DE1200799B - Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-alkyl-2-alkyl-1, 3-propandioldicarbamaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07c

Deutsche KL: 12 ο-17/01

Nummer: 1200 799

Aktenzeichen: A 42759IV b/12 ο

Anmeldetag: 29. März 1963

Auslegetag: 16. September 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenalkyl-2-alkyl-l,3-propandioldicarbamaten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2-Halogenalkyl-2-alkyl-l,3-propandiol a) mit Phosgen umsetzt und das erhaltene Dichlorcarbonatderivat anschließend mit wäßrigem Ammoniak behandelt oder b) mit einem niedermolekularen Alkylurethan unter eventuellem Zusatz eines wasserfreien Lösungsmittels und von Aluminiumisopropylat erhitzt.

Dicarbamate von 2,2-dialkylsubstituierten 1,3-Propandiolen besitzen bekanntlich muskelentspannende und krampflösende Wirkung und werden weitgehend als Beruhigungsmittel verwendet. Als wesentliches Merkmal der Erfindung wurde jedoch festgestellt, daß durch Einführung eines Chlorsubstituenten in die Propylseitenkette des 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldicarbamats (Meprobamat) eine Verbindung entsteht, die bei erhalten gebliebener muskelentspannender und krampflösender Wirkung eine überraschend niedrigere Toxizität besitzt. Darüber hinaus besitzt die neue Verbindung im Gegensatz zu am Stickstoffatom unsubstituierten oder nicht halogenierten Dicarbamaten eine wertvolle, analgetische Wirkung. So sind in einem Molekül in überraschender Weise zwei äußerst erwünschte Wirkungen bei gleichzeitig geringsten Nebenwirkungen vereint.

Versuchsbericht

Das verfahrensgemäß hergestellte 2-(3'-Chlorpropyl> 2-methyl-l,3-propandioldicarbamat wurde mit Meprobamat bezüglich Toxizität sowie analgetischer und muskelentspannender Wirkung verglichen, wobei folgende Werte erhalten wurden:

Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenalkyl-2-alkyl-l,3-propandioldicarbamaten

Anmelder:

American Home Products Corporation, New York, N.Y. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. phil. G. Henkel

und Dr. rer. nat. W.-D. Henkel, Patentanwälte, München 9, Eduard-Schmid-Str. 2

Als Erfinder benannt:

Joseph Seifter, Berwyn, Pa.;

Cathryn Helen Gudmundsen, Narberth, Pa.

(V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 29. März 1962 (183 348)

Muskelentspannende Wirkung

a) Wirkung auf den polysynaptischen Beugemuskelreflex bei chloraloseanästhesierten Katzen

Toxizität

Bei Mäusen war bei intraperitonealer Verabreichung die

LD₅₀ von Meprobamat 800 mg/kg,

LD₅₀ von gemäß Beispiel 1 hergestellter Verbindung >1000 mg/kg ohne Auftreten von Todesfällen bei 800 mg/kg.

Analgetische Wirkung

Beim abgewandelten D'Amour-Smith-Test wurde thermisch induzierter Schmerz ohne sichtbare Verhaltensänderung durch 2-(3'-Chlorpropyl)-2-methyl-1,3-propandioldicarbamat durch 32 bis 100-mg/kg-Dosen unterdrückt, während sich Meprobamat demgegenüber als inaktiv erwies.

Das 2-(3'-Chlorpropyl)-2-methyl-l ,3-propandioldicarbamat zeigte in einer Dosis von 50 mg/kg bei Minuten maximale Reflexverhinderung, während sie bei Meprobamat in einer Dosis von 40 mg/kg schon bei 30 Minuten eintrat. Also hielt bei der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung die Wirkung länger an.

b) Einfluß von Meprobamat (I) bzw. 2-(3'-Chlorpropyl)-2-methyl-l,3-propandioldicarbamat (II) auf die Zeitdauer der Duldung der Seitenlage bei mit Pentobarbitalnatrium behandelten Mäusen in % der bei nicht mit I oder II behandelten Mäuse

Dosis

10 mg/kg
mg/kg
mg/kg

39% 38% 30%

90% 138% 169%

509 687/465

Auch bei diesem Test ist also das Erfindungsprodukt vielfach wirkungsstärker als Meprobamat.

Wie bereits oben ausgeführt, können die erfindungsgemäßen Alkylhalogenalkylpropandioldicarbamate auch durch Esteraustausch eines 2-Halogenalkyl-2-alkyl-l,3-propandiols mit einem niedrigmolekularen Alkylurethan hergestellt werden. Bei dieser Reaktion wird das Urethan in einm wasserfreien Lösungsmittel, wie Toluol, aufgelöst. Eine geringe Menge Aluminiumisopropylat wird zugefügt und das Gemisch zwecks Entfernung des bei der Kondensation des Alkylurethans mit dem Diol gebildeten Alkohols destilliert. Der Alkohol destilliert azeotropisch mit dem Toluol ab. Die Destillation wird bis zur Entfernung der theoretischen Alkoholmenge fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird dann aus dem Gemisch unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einem heißen wasserhaltigen Lösungsmittel, wie Isopropanol, aufgelöst. Die heiße Lösung wird filtriert und beim Abkühlen scheidet sich dann das entsprechende Dicarbamat ab.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 2-Alkyl-2-halogenalkyl-l,3-propandiole können durch selektive Reduktion des Dialkylesters der entsprechenden Alkylhalogenalkylmalonsäure hergestellt werden. Dabei muß dafür gesorgt werden, daß bei der Reduktion der Estergruppen nicht der Halogensubstituent entfernt wird. Für diesen Zweck sind Aluminiumhydridkomplexe, wie Lithium-aluminiumhydrid und AIuminiumchlorid-aluminiumhydrid geeignet.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden vorzugsweise als orale Medikamente in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht, obwohl auch Lösungen, Suspensionen oder Syrupe verwendet werden können.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 2-(3-Chlorpropyl)-2-methyl-1,3-propandioldicarbamat

a) Das Natriumsalz des Diäthylmethylmalonats wird durch portionsweises Zugeben von 4,6 g (0,2 Mol) Natrium zu einer Lösung von 34,8 g (0,2 Mol) Ester in 150 ml Benzol hergestellt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung unter Erwärmen 1 Stunde gerührt. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, gibt 40,8 g (0,2 Mol) l-Chlor-3-jodpropan zu und erwärmt weiter. Das Gemisch wird 9 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit Wasser zum Entfernen des Natriumjodids geschüttelt. Danach wird die Benzolschicht abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Nach Entfernung des Benzols und Fraktionierung des Rückstands erhält man etwa 20,5 g Diäthyl-2-(3'- chlorpropyl)-2-methylmalonat, Κρ._{0)111)ΐΒ0>16} = 79 bis 81⁰C, was einer Ausbeute von 41 % entspricht.

b) In einen 250-ml-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflußkühler mit aufgesetztem Chlorcalciumrohr und Tropftrichter werden 20 g (0,08 Mol) Diäthyl-2-(3'-chlorpropyl)-2-methylmalonat nach und nach zu einer gekühlten Suspension von 3,4 g (0,09 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wird nach beendeter Zugabe des Esters 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Der Komplex wird mit einem Gemisch aus 10%iger wäßriger Schwefelsäure und Eis hydrolysiert, der Äther_ abgetrennt und die wäßrige Schicht wiederholt mit Äther extrahiert. Die vereinten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet.

Nach Abtrennung des Trockenmittels und Entfernung des Lösungsmittels wird 2-(3'-Chlorpropyl)-2-methyl-l,3-propandiol als weiße Festsubstanz erhalten. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äther— Petroläther wird eine Ausbeute von etwa 9,5 g (72%)

ίο vom Schmelzpunkt 59 bis 62° C erhalten. Die Beilsteinprobe dieser Substanz auf Halogen ist positiv.

c) 13 g (0,13 Mol) Phosgen werden kondensiert und in 40 ml —10°C kaltes Tetrahydrofuran eingegeben, das sich in einem 150-ml-Dreihalskolben mit Rührer, Trockeneiskühler nebst aufgesetztem Chlorcalciumrohr und Tropftrichter befindet. Im Verlauf einer halben Stunde werden 9 g 2-(3'-Chlorpropyl)-2-methyl-l,3-propandiol (0,06 Mol) in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei —5 bis —10° C gerührt und dann auf 8° C erwärmt. Die Umwandlung des Chlorcarbonats in das Carbamat erfolgt durch Eingießen des Reaktionsgemisches in 30 ml kaltes, konzentriertes wäßriges Ammoniak, dem etwas Eis zugegeben war. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt, mit 25 ml Wasser versetzt und dann auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans werden weitere 25 ml Wasser zugegeben. Das Produkt kristallisiert aus der kalten wäßrigen Lösung aus. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Wasser erhält man eine Ausbeute von etwa 9 g (67 %) vakuumgetrocknetem 2-(3'-Chlorpropyl) - 2 - methyl -1,3 - propandioldicarbamat vom Schmelzpunkt 127 bis 128⁰C.

Analyse für C₉H₁₇O₄N₂Cl:

Berechnet ... C 42,78, H 6,78, N 11,08, C 14,03 %; gefunden ... C 42,83, H 6,85, N 10,90,Cl 14,07%.

Beispiel 2

Herstellung von 2-(2'-Chloräthyl)-2-methyl-1,3-propandioldicarbamat

a) Zu einer Suspension des Natriummenolats von Diäthylmethylmalonat in Benzol, das durch portionsweises Zugeben von 6,9 g (0,3 Mol) Natrium zu 87 g (0,5 Mol) Ester gewonnen war, werden 85,8 g (0,6 Mol) l-Brom-2-chloräthan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei 70⁰C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und in seinem pH-Wert durch ein paar Tropfen Eisessig auf 5 eingestellt. Dem Kolbeninhalt wird Wasser zugegeben, das entstandene Gemisch in einen Scheidetrichter übergeführt, die Benzolschicht abgetrennt und die organische Phase nochmals mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung

wird über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Ein Ätherextrakt der wäßrigen Waschlösung wird ebenfalls über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Beim Fraktionieren der vereinten Rückstände von Benzol- und Ätherlösung erhält man 36 g Diäthyl-2-(2'-chloräthyl)-2-methylmalonat vom Kp._0>3 = 74 bis 78° C.

b) Die Reduktion des Chloralkylmalonsäureesters in das entsprechende Diol unter Verwendung von LiAlH₄ als Reduktionsmittel wird in üblicher Weise durchgeführt: 22 g Ester werden durch einen Tropf trichter zu einer kalten, gerührten Suspension von 3,7 g LiAlH₄ in 150 ml wasserfreiem Äther zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Rühren zwei Stunden fortgesetzt, währenddessen sich das Gemisch auf

5 6

Zimmertemperatur abkühlt. Nicht umgesetztes LiAlH₄ gleichen Volumteilen Äther extrahiert. Die vereinte

wird durch vorsichtiges Zugeben von Wasser zersetzt. Ätherlösung wird mit etwas NaHCO₃-Lösung ge-

Das Gemisch wird dann sorgfältig in ein Gemisch von waschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet.

Eis und 10% Schwefelsäure eingerührt. Die wäßrige, Nach Verdampfen des Äthers verbleibt ein öliger,

saure Phase wird abgetrennt und wiederholt mit 5 langsam kristallisierender Rückstand, der aus Äther—·

Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit der Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält so das

ursprünglichen Ätherlösung vereint und über wasser- 2 - Chlormethyl - 2 - η - propyl -1,3 - propandiol vom

freiem MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernung des Schmelzpunkt 50 bis 52° C.

Äthers und Umkristallisierung des Rückstandes aus c) Das Diol wird, wie bereits beschrieben, über das Äther—Petroläther (1:10) erhält man etwa 2,6 g io Chlorcarbonat in das Dicarbamat umgewandelt. 2 - (2' - Chloräthyl) - 2 - methyl -1,3 - propandiol vom Eine Lösung von 2,5 g (0,015 Mol) Diol in etwa 10 ml Schmelzpunkt 53° C. Nochmals Ig Produkt vom Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren zu Schmelzpunkt 51 bis 52° C kann aus der Mutterlauge einer Lösung von (leicht überschüssigem) Phosgen isoliert werden. Die Gesamtausbeute beträgt 26%. in -1O⁰C kaltem Tetrahydrofuran zugegeben. Im c) Ein 300-cm³-Zweihalskolben mit Magnetrührer, *5 Verlauf von 2 Stunden wird die Temperatur langsam einem durch Trockeneis—Aceton gekühlten Kühler auf 8°C erhöht. Die Reaktionsmischung wird dann nebst aufgesetztem Chlorcalciumrohr und einem in etwa 15 ml eiskaltes 28%ig^es Ammoniak gegossen, druckausgleichenden Tropftrichter wird in ein Kälte- Die Mischung wird weiterhin kalt gehalten und bad von — 15 ° C eingetaucht und mit 30 ml Tetrahydro- etwa 15 Minuten gerührt. Darauf wird das Tetrahydrofuran und 4 ml Phosgen beschickt. Die Diollösung, ²⁰ furan durch Erwärmen auf dem Dampfbad entfernt, nämlich 4,25 g 2-(2'-Chloräthyl)-2-methyl-l,3-propan- Das Produkt, das sich aus der wäßrigen Lösung diol in 20 ml Tetrahydrofuran, wird tropfenweise anfänglich als Öl abschied, kristallisierte beim Abzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden kühlen. Beim mehrmaligen Umkristallisieren dieses gerührt und die Temperatur dabei allmählich auf Rohprodukts aus 18%igem wäßrigem Alkohol erhält 0°C erhöht. Beim Erreichen von 8°C wird das Ge- 25 man 2-Chlormethyl-2-n-propyl-l,3-propandioldicarbmisch in 25 ml 28%iges eiskaltes Ammoniak ein- amat vom Schmelzpunkt 119 bis 120°C.
gegossen, dem etwas Eis zugegeben war. Das Gemisch

wird 10 Minuten gerührt und danach zum Entfernen Analyse tür C₉H₁₇ClN₂O₄:

des Tetrahydrofurans auf einem Dampfbad erwärmt. Berechnet ... C 42,78, H 6,78, N 11,08, Cl 14,03 %; Das Rohprodukt erstarrt beim Abkühlen der wäßrigen 30 gefunden ... C 43,16, H 6,67, N 11,10, Cl 13,63 %. Lösung. Nach Umkristallisieren aus 15%igem wäßrigem Äthanol erhält man etwa 2,5 g (36 %) 2-(2'-Chlor- Beispiel 4
äthyl)-2-methyl-l,3-propandioldicarbamat mit einem

Schmelzpunkt von 105 bis 106,5⁰C. In einen Kolben mit einer Vorrichtung zum Ent-

35 fernen des Äthanol-Toluol-Azeotrops werden Äthyl-Analyse tür C₈H₁₅ClN₂O₄: carbamat, 2-(3'-Chlorpropyl)-2-methyl-l,3-pro-Berechnet ... C 40,27, H 6,29, N 11,75, Cl 14,85%; pandiol und wasserfreies Toluol eingebracht. Dieser gefunden ... .C 40,35, H 6,36, N 11,66, Cl 14,95%. Mischung wird dann eine katalytische Menge von

Aluminiumisopropylat zugegeben und bis zum Ab-

B e i s ρ i e 1 3 ⁴° destillieren der theoretisch berechneten Äthanolmenge

erhitzt. Anschließend wird das Toluol unter ver-

a) Das Natriumsalz von Diäthyl-n-propylmalonat mindertem Druck abdestilliert und das 2-(3'-Chlorwird durch Zugeben von 2,3 g (0,1 Mol) kleinstückigem propyl) - 2 - methyl -1,3 - propandiolcarbamat vom Natrium unter Rühren zu einer Lösung von 20,2 g Schmelzpunkt 127 bis 128° C aus dem Rückstand durch (0,001 Mol) Ester in etwa 150 ml Benzol hergestellt. 45 Extrahieren mit Äther gewonnen.

Die Lösung wird bis zur Auflösung der gesamten Die gleiche Verbindung kann man auch aus einer Natriummenge unter Rückfluß gekocht. Nach Ab- Mischung des Diols, n-Butylcarbamat und Alukühlen auf Zimmertemperatur wird die Mischung mit miniumisopropylat herstellen, wobei man die Tempe-26 g (0,2 Mol) Methylenchlorbromid versetzt und ratur so einstellt, daß der n-Butylalkohol kontinuierdann über Nacht erwärmt und gerührt. Die abgekühlte 5° lieh abdestilliert.
Reaktionsmischung wird mit Essigsäure neutralisiert, B e i s η i e 1 5
Wasser zugegeben und die Benzolschicht abgetrennt.

Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die In ein mit einer Vorrichtung zum Entfernen des

vereinigte Benzol-Äther-Lösung wird über wasser- Äthanol-Toluol-Azeotrops versehenes Reaktionsgefäß

freiem Na₂SO₄ getrocknet. Nach Entfernen des 55 werden Äthylcarbamat, 2-(2'-Chloräthyl)-2-methyl-

Lösungsmittels bleibt ein Öl zurück, das bei Unter- 1,3-propandiol und wasserfreies Toluol eingebracht,

druck fraktioniert wird. Das erhaltene Diäthyl- Dieser Mischung wird eine katalytische Menge

2-chlormethyl-2-n-propylmaIonat destilliert bei Kp._0>05 Aluminiumisopropylat zugesetzt. Dann wird bis zum

= 70 bis 73°C. Abdestillieren der theoretisch berechneten Äthanol-

b) 10 g Diäthyl-2-chlormethyl-2-n-propylmalonat 60 menge erhitzt und anschließend das Toluol im (0,04 Mol) werden tropfenweise unter Umrühren zu Vakuum abdestilliert. Das 2-(2'-Chloräthyl)-2-methyleiner gekühlten Suspension von 1,6 g LiAlH₄(0,04 Mol) 1,3-propandioldicarbamat vom Schmelzpunkt 105 bis in 75 ml wasserfreiem Äther gegeben. Nach beendeter 106,5⁰C wird aus dem Rückstand durch Extrahieren Zugabe wird das Gemisch auf Zimmertemperatur mit Äther erhalten.

erwärmt und 1 Stunde gerührt. Der Komplex wird 65

durch Eingießen in ein Gemisch aus Eis und 10%iger Analyse tür C₈H₁₅UN₂O₄:

Schwefelsäure zersetzt. Die ätherische Schicht wird Berechnet ... C 40,27, H 6,29, N 11,75, Cl 14,85%;

abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit gefunden ... C 40,25, H 6,30, N 11,65, Cl 14,90%.

Claims (1)

1. 7 . 8

   Patentanspruch: ^unc* das erhaltene Dichlorcarbonatderivat anschließend mit wäßrigem Ammoniak behandelt

   Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenalkyl- oder b) mit einem niedermolekularen Alkylurethan

   I-alkyl-l^-propandioldicarbamaten, dadurch unter eventuellem Zusatz eines wasserfreien Lö-

   gekennzeichnet, daß man 2-Halogenalkyl- 5 sungsmittels und von Aluminiumisopropylat er-

   2-alkyl-l,3-propandiol a) mit Phosgen umsetzt hitzt.

   509 687/465 9.65 © Bundesdruckerei Berlin