DE1125933B - Verfahren zur Herstellung von 7-(ª-Hydroxypropyl)-theophyllin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7-(ª-Hydroxypropyl)-theophyllinInfo
- Publication number
- DE1125933B DE1125933B DES66374A DES0066374A DE1125933B DE 1125933 B DE1125933 B DE 1125933B DE S66374 A DES66374 A DE S66374A DE S0066374 A DES0066374 A DE S0066374A DE 1125933 B DE1125933 B DE 1125933B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- theophylline
- hydroxypropyl
- reaction
- propylene oxide
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 229960004674 theophylline anhydrous Drugs 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- KYHQZNGJUGFTGR-UHFFFAOYSA-N Proxyphylline Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CC(O)C KYHQZNGJUGFTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
S66374IVd/12p
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 22. MÄRZ 1962
Die Erfindung betrifft ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 7-(/?-Hydroxypropyl)-theophyllin.
7-f/?-Hydroxypropyl)-theophyllin findet als Arzneimittel,
insbesondere als Therapeutikum z. B. zur Beeinflussung der Gefäß- und Ausscheidungsorgane
Verwendung.
Es ist bekannt, 7-(/?-Hydroxypropyl)-theophyllin
durch Umsetzung von Theophyllin mit einem 1 -Halogenpropanol-(2) in alkalischer wäßriger Lösung
herzustellen. Dieses Verfahren weist jedoch den Nachteil auf, daß das Verfahrensprodukt auf Grund
seiner großen Wasserlöslichkeit nur unvollständig kristallisiert.
Aus der deutschen Patentschrift 193 799 ist ferner bekannt, daß sich oxyalkylsubstituierte Derivate von
Xanthinbasen durch Umsetzung von Alkylenoxyden oder Glycolen mit solchen Xanthinbasen, die in den
Imidgruppen vertretbare Wasserstoffatome enthalten, im geschlossenen Gefäß bei erhöhter Temperatur
herstellen lassen. Wendet man diese Umsetzung auf gewöhnliches Theophyllin und Propylenoxyd an, so
wird 7-(/?-Hydroxypropyl)-theophyllin nur in geringer
Ausbeute und in unreiner Form erhalten.
Es wurde nun gefunden, daß sich 7-(/?-Hydroxypropyl)-theophyllin
aus Theophyllin und Propylenoxyd bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur
in Abwesenheit von Lösungsmitteln in ausgezeichneter Ausbeute und großer Reinheit herstellen läßt, wenn
man als Ausgangsmaterial kristallwasserfreies Theophyllin verwendet.
Bei der Durchführung des Verfahrens wird Propylenoxyd mit etwa der äquivalenten oder einer
geringeren Menge Theophyllin umgesetzt, wobei Während der Umsetzung für Durchmischung der
Reaktionskomponenten gesorgt wird. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßigerweise zwischen 120
und 200° C und vorzugsweise zwischen 130 und 180° C.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren 7-(/?-Hydroxypropyl)-theophyllin
mit einer Reinausbeute von mehr als 80% erhalten wird, während sich nur etwa 5% 7-(/?-Hydroxyisopropyl)-theophyllin bilden und sich
beide Verbindungen überdies einfach gewinnen lassen. Das direkt erhaltene 7-(/?-Hydroxypropyl)-theophyllin
weist hierbei bereits eine Reinheit auf, die derjenigen von Feinchemikalien entspricht, so daß
eine wiederholte Umkristallisation nicht erforderlich ist.
Die Einfachheit des erfindungsgemäßen Verfahrens, das Vermeiden eines größeren Propylenoxydüber-Verfahren
zur Herstellung von 7-( j3-Hydroxypropyl)-theophyllin
Anmelder:
Dr. Adolf Seebach vorm. C. H. Otto, Zürich (Schweiz)
Vertreter:
Dr.-Ing. Dr. jur. F. Lehmann, Patentanwalt, München 5, Papa-Schmid-Str. 1
Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 30. Dezember 1958 (Nr. 67 846)
Schusses und der Wegfall eines Lösungsmittels verleihen dem erfindungsgemäßen trockenen Verfahren
eine überlegene Wirtschaftlichkeit gegenüber dem bekannten nassen Herstellungsverfahren, bei welchem
Theophyllin mit einem l-Halogenpropanol-(2) in alkalischer Lösung umgesetzt wird. Gegenüber der
Umsetzung von kristallwasserhaltigem Theophyllin mit Propylenoxyd besitzt das erfindungsgemäße
Verfahren den Vorteil, daß das gewünschte Verfahrensprodukt in viel höherer Ausbeute und viel
höherer Reinheit erhalten wird. So wurde beispielsweise bei 7stündiger Umsetzung von Theophyllin
· 1 H2O mit 7 Mol Propylenoxyd bei 130° C und 13 atü nach Umkristallisieren des Rohprodukts
aus Isopropanol 7- (/?- Hydroxypropyl)- theophyllin vom Schmelzpunkt 129/130 bis 131° C in einer Ausbeute
von nur 66% der Theorie erhalten, während die erfindungsgemäße Umsetzung von kristallwasserfreiem
Theophyllin unter den gleichen Bedingungen 7-(/?-Hydroxypropyl)-theophyllin vom Schmelzpunkt
131 bis 132° C in einer Ausbeute von 83,2% der Theorie lieferte; ein Mischschmelzpunkt dieses
Produktes mit authentischem 7-(/?-Hydroxypropyl)-theophyllin ergab keine Depression.
Die gleichen Verfahrensverbesserungen bei Verwendung von kristallwasserfreiem Theophyllin gegenüber
der Verwendung von kristallwasserhaltigem Theophyllin zeigten sich auch bei Verwendung eines
Überschusses an Propylenoxyd von nur 20%, wobei in diesem Falle bei der erfindungsgemäßen Arbeits-
209 520/420
weise eine noch bessere Reinheit des Produkts erzielt wurde.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
36 Gewichtsteile wasserfreies Theophyllin und 13,9 Gewichtsteile Propylenoxyd (20% Überschuß
gegenüber der Theorie) werden im Autoklav während 4 bis 12 Stunden unter Rühren auf 135° C erhitzt.
Bei Einsetzen der exothermen Reaktion steigt die Temperatur des Reaktionsgutes kurzzeitig bis auf
175° C. Die zunächst flüssige Reaktionsmasse kristallisiert rasch. Sie wird nach kurzem Trocknen aus etwa
100 Volumteilen Äthanol umkristallisiert, wobei 40,5 Gewichtsteile — das sind 85% der Theorie —
reines 7- (ß-Hydroxypropyl)- theophyllin erhalten
werden. Schmelzpunkt 132 bis 133° C.
In der Mutterlauge finden sich unter anderem etwa 5% der Theorie an 7-(/?-Hydroxyisopropyl)-theophyllin.
Dieses läßt sich durch Einengen und Umkristallisieren aus Isopropanol in reiner Form mit
einem Schmelzpunkt von 205 bis 206° C erhalten.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 7-(/?-Hydroxypropyl)-theophyllin
aus Theophyllin und Propylenoxyd bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur in Abwesenheit von Lösungsmitteln,
dadurch gekennzeichnet, daß kristallwasserfreies Theophyllin als Ausgangsverbindung verwendet
wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen
zwischen 120 und 200° C vorgenommen wird.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 193 799;
»Archiv für Pharmazie«, Bd. 29 (1959), S. 234 bis 238.
Deutsche Patentschrift Nr. 193 799;
»Archiv für Pharmazie«, Bd. 29 (1959), S. 234 bis 238.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.
Q 209 520/420 3.62
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1125933X | 1958-12-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1125933B true DE1125933B (de) | 1962-03-22 |
Family
ID=4558888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DES66374A Pending DE1125933B (de) | 1958-12-30 | 1959-12-21 | Verfahren zur Herstellung von 7-(ª-Hydroxypropyl)-theophyllin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1125933B (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE193799C (de) * |
-
1959
- 1959-12-21 DE DES66374A patent/DE1125933B/de active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE193799C (de) * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3613944C1 (de) | Verfahren zur Herstellung einer hochkonzentrierten,fliess- und pumpfaehigen Betainloesung | |
| DE1695753A1 (de) | Verbesserungen in der Herstellung von 4-Oxopiperidinverbindungen und gewisser neuer 4-Oxopiperidinverbindungen | |
| DE1170417B (de) | Verfahren zur Herstellung eines Diphenyl-butylamins mit die Coronargefaesse erweiternder Wirkung | |
| DE2610225A1 (de) | Neue aluminiumsalze, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen | |
| DE1125933B (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-(ª-Hydroxypropyl)-theophyllin | |
| DE948687C (de) | Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthinabkoemlingen | |
| DE904895C (de) | Verfahren zur Herstellung von Salzen von Sulfonamiden | |
| DE965325C (de) | Verfahren zur Herstellung des Streptomycinisonicotinsaeurehydrazons und seinen Salzen | |
| DE213155C (de) | ||
| DE3733754C2 (de) | ||
| DE802880C (de) | Verfahren zur Herstellung von Natrium-Penicillin | |
| CH373759A (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen herzwirksamen Salzes | |
| DE2433746A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-hydrazino-4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol | |
| AT343680B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1-(n-butyl)-3-alkyl -7- oxoalkylxanthinen | |
| AT214447B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Trifluormethyl-benzothiadiazinsulfonamidderivate | |
| DE1073477B (de) | Verfahren zur Herstellung von als Beruhigungsmittel wirksamen 2-Phenyl- und 2-p-Chlorphenyl- 3- methyl- 2,3- dihydroxy- hexenen-(5) | |
| DE1041490B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-sek.-butyl-1, 3-propandiol-dicarbaminat | |
| DE1037443B (de) | Verfahren zur Herstellung von narkotisch wirkenden Carbamaten | |
| CH364789A (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-(ss-Hydroxy-n-propyl)-theophyllin | |
| CH404646A (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Benzol-m-disulfonamide | |
| DE1018858B (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Carbodiimids | |
| DE1191818B (de) | Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Isonicotinoylhydrazons | |
| DE2112212A1 (de) | D-Galactopyranoside und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1111194B (de) | Verfahren zur Herstellung des Piperazinsalzes der N-Acetyl-ª‡-aminoisocapronsaeure | |
| DE1108700B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd |