DE1132914B

DE1132914B - Verfahren zur Herstellung von Carbaminsaeureestern von Aralkyl-alkoholen

Info

Publication number: DE1132914B
Application number: DES53424A
Authority: DE
Inventors: Dr Marc Haering; Dr Hans Saner; Dr Richard Von Capeller; Dr Werner Surber; Dr Theodor Wagner-Jauregg
Original assignee: Siegfried AG
Current assignee: Siegfried AG
Priority date: 1957-05-09
Filing date: 1957-05-09
Publication date: 1962-07-12
Also published as: CH374980A

Description

Es wurde gefunden, daß man zu pharmakologisch wertvollen neuen Verbindungen gelangt, wenn man geradkettige oder verzweigte, neun oder mehr Kohlenstoffatome enthaltende, araliphatische, primäre Alkohole, die im aliphatischen Teil olefinische Doppelbindungen aufweisen können und die im aromatischen Teil durch Chlor- oder Bromatome oder Methoxygruppen und im aliphatischen Teil durch Chloratome substituiert sein können, entweder

a) mit Phosgen in Gegenwart einer tertiären Base umsetzt und dann den so erhaltenen Chlorameisensäureester mit Ammoniak reagieren läßt oder

b) mit Harnstoffchlorid zur Reaktion bringt oder

c) bei erhöhter Temperatur mit Harnstoff umsetzt oder

d) mit Carbaminsäureäthylester reagieren läßt
und gegebenenfalls anschließend erhaltene Verbindungen, die im aliphatischen Teil eine Doppelbindung enthalten, in an sich bekannter Weise zu den gesättigten Verbindungen hydriert. Einige dieser Carbaminsäureester besitzen bei sehr geringer Giftigkeit sedative und stark antikonvulsive Eigenschaften und kommen in ihren pharmakologischen Wirkungen denjenigen der Tranquilizer gleich, andere wieder rufen an Versuchstieren Erregung hervor. In geeigneter Dosierung verhindern sie das Auftreten von Elektroschock sowie von Cardiazol- und Strychninkrämpfen. Sie vermögen auch die Barbituratnarkose zu verlängern. Versuche an Mäusen zeigten, daß die mit dem Na-SaIz der Äthyl-isoamylthiobarbitursäure erzeugte Narkose durch gleichzeitig peroral verabreichtes y-Phenylpropylcarbamat schon bei niedriger Dosierung von 25 mg/kg von normal 4 Minuten auf 10,5 Minuten oder bei Dosierung von 75 mg/kg auf 35 Minuten verlängert wird, während bei entsprechender Verabreichung des jS-Phenyläthylcarbamats oder des Carbaminsäurediestersdes2,2-Methyl-n-propyl-l,3-propandiols wesentlich geringere Verlängerungszeiten erhalten werden.

Die Herstellung der obengenannten Verbindungen geschieht vorzugsweise in der Art, daß man die entsprechenden, zum Teil bisher noch nicht beschriebenen Alkohole durch Umsetzung mit Phosgen und Ammoniak oder mit Harnstoffchlorid oder mit Harnstoff bzw. dessen Salzen oder Urethan in die Carbaminate überführt. Diese Carbaminsäureester stellen kristalline Stoffe dar, von denen die meisten in Wasser nur schwer löslich sind. Sie sind Arzneimittel und können zur Herstellung solcher Verwendung finden.

von Carbaminsäureestern von Aralkyl-

alkoholen

Anmelder:

Siegfried Aktiengesellschaft,
ίο Zofingen (Schweiz)

Vertreter:

Dr. W. Beil und A. Hoeppener, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Dr. Marc Häring, Zofingen,
Dr. Hans Saner, Oberbuchsiten,
Dr. Richard von Capeller, Dr. Werner Surber
und Dr. Theodor Wagner-Jauregg, Zofingen

(Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

Beispiele

1. 2-Phenylbutanol-(l) wurde durch Reduktion von a-Phenylbuttersäurechlorid oder -ester mit Lithiumaluminiumhydrid oder aus dem Ester durch Reduktion mit Natrium und Alkohol nach Bouveault-Blanc hergestellt. Siedepunkt 112 bis 113°C/12mm; wS = 1,5195.

Das so gewonnene 2-Phenylbutanol-(l) wird in absolutem Äther gelöst und mit etwas mehr als der berechneten Menge Harnstoffchlorid 8 bis 12 Stunden stehengelassen. Man wäscht _ dann die

Lösung mit Wasser, verdampft den Äther und kristallisiert den Rückstand, z. B. aus Benzin, um. Der erhaltene Carbaminsäure-(2-phenyl-butyl-l)-ester schmilzt bei 107° C.

Analyse:

Berechnet N 7,24<>/₀;

gefunden N7,12<>/₀.

2. Der nach Beispiel 1 erhaltene Carbaminsäureester kann aus 2-Phenylbutanol-(l) auch durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge Phosgen und Pyridin in Toluollösung erhalten werden. Man filtriert vom gebildeten Pyridin-Hydrochlorid ab

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und schüttelt den im Toluol enthaltenen Chlorameisensäure-(2-phenyl-butyl-l)-ester mit wäßrigem Ammoniak, wobei man zur besseren Lösung des Reaktionsproduktes die Toluollösung zweckmäßig mit etwas Äther verdünnt. Nach Abdampfen der beiden organischen Lösungsmittel hinterbleibt der gewünschte Carbaminsäureester.

3. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des Esters des Beispiels 1 ist die Umsetzung von 2-Phenylbutanol-(l) mit Harnstoff in Gegenwart von etwas Zinntetrachlorid durch mehrstündiges Erhitzen auf etwa 160° C. Nach dem Erkalten wird die Schmelze mit Wasser und Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung liefert den Carbaminsäureester des 2-Phenylbutanols-(l).

4. 2-Äthyl-2-phenyl-butanol-(l) (j9-Phenyl-jS-diäthyläthanol) kann durch Reduktion der Ester der a-Äthyl-a-phenylbuttersäure, z. B. mit Natrium und Alkoholen nach Bouveault-Blanc bzw. aus dem Ester oder Säurechlorid mittels Lithiumaluminiumhydrid gewonnen werden. Siedepunkt 128 bis 129°C/12mm; ng = 1,5034.

Der Carbaminsäure-(/S-phenyl-/3-diäthyl)-äthylester schmilzt bei 81 bis 82° C. Er ist aus dem entsprechenden Alkohol, z. B. durch Umsetzung mit Harnstoffchlorid (z. B. in abs. Äther) oder durch Darstellung des entsprechenden Chlorameisensäureesters mit Phosgen (z. B. in Toluol) und Umsetzung dieses Esters mit Ammoniak erhältlich.

5. 134 Teile Zimtalkohol werden in 500 Teilen absolutem Äther gelöst und unter leichter Kühlung 85 g festes Harnstoffchlorid eingetragen. Nach 20 Stunden setzt man 100 Teile Wasser zu, trennt die Ätherschicht ab und dampft ein. Der Rückstand ergibt, aus Benzol umkristallisiert, 91 g Zimtalkoholcarbaminsäureester vom Schmelzpunkt 122 bis 123⁰C.

Analyse: C₁₀H₁₁O₂N (177,2)

Berechnet N 7,91%;

gefunden N 8,03%.

In Äther ist die Verbindung nur mäßig löslich.

6. 10 Teile des nach Beispiel 5 erhältlichen Zimtalkohol-carbaminats werden in etwa 150 Teilen Methanol mit Raney-Nickel bei Normaldruck hydriert. Den erhaltenen y-Phenylpropylcarbaminatsäureester wird aus Wasser—Alkohol umkristallisiert und schmilzt dann bei 102⁰C (Ausbeute 7,2 Teile).

Analyse: C₁₀H₁₃O₂N (179,2)

Berechnet N 7,82%;

gefunden N 7,94%.

esters ab. Nach dem Trocknen erhält man 517,3 g farblose Kristalle. Das Filtrat wird, nach Abtrennung der wässerigen Phase, ohne Trocknung im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt beim Kühlen zu blätterigen Kristallen, die zwischen Filterpapier trocken gepreßt werden, sodann schwach gelblich gefärbt sind und einen leichten Geruch nach Dimethylanilin besitzen. Das Gewicht dieser zweiten Fraktion beträgt 45 g. Die Gesamtausbeute ist somit 562,3 g (98,5% der Theorie). Die vereinigten Fraktionen werden einmal aus einer Mischung von 21 95%igem denaturiertem Alkohol und 3,51 Leitungswasser unter Zusatz von 10 g Aktivkohle umkristallisiert. Nach 5stündigem Kühlen mit Wasser von 15 bis 19° C saugt man ab und wäscht die Kristalle mit der Mischung von 150 ecm 95%igem denaturiertem Alkohol und 350 ecm destilliertem Wasser in zwei Portionen nach. Man preßt gründlich ab, trocknet 15 Stunden bei 3 mm, dann noch 3 Stunden bei 3 mm/50 bis 60° C. Das Produkt (497,0 g, 86,7% der Theorie) ist rein weiß, in glänzenden fettig anzufühlenden Blättern kristallisiert und schmilzt bei 101 bis 102° C unkorr. (Kupferblock).

Analyse:

Berechnet ₄ C 67,03, H 7,32%;

gefunden C 66,8, H 7,33%.

8. Aus p-Chlorbenzylchlorid wurde über die Grignardverbindung mittels Äthylenoxyd das 3-(p-Chlorphenyl)-propanol-(l) erhalten. Siedepunkt 138 bis 148°C/6mm; ni° = 1,5432.

Analyse:

Berechnet 20,75<>/₀ Cl:

gefunden 21,0% Cl.

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7. Das nach Beispiel 6 erhaltene Carbaminat ist auch direkt aus y-Phenylpropanol-(l), z. B. nach folgendem Verfahren, erhältlich. Die Mischung von 435 g y-Phenylpropanol-(l) und 401,5 g Dimethylanilin wird unter Eiskühlung während 2 Stunden zu 2,3761 20prozentiger Phosgenlösung in Toluol unter intensivem Rühren zugetropft. Nach einer weiteren Stunden entfernt man die Eiskühlung und rührt 20 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann filtriert man vom ausgefallenen Dimethylanilin-Hydrochlorid ab, wäscht gut mit Toluol nach, preßt den Kristallkuchen gründlich ab und tropft das Filtrat unter Eiskühlung und sehr starkem Rühren zu 3,51 25prozentiges NH₃. Man rührt 7 Stunden bei Zimmertemperatur weiter und filtriert dann den ausgefallenen Anteil des Carbaminsäure-Aus diesem Alkohol wurde durch Einwirkung von HarnstofFchlorid der y-(p-Chlorphenyl)-propylcarb· aminsäureester erhalten.
Fp. 83 bis 87° C.

Analyse:

Berechnet 16,6% Cl;

gefunden 17,0% Cl.

9. Ähnlich wie im Beispiel 8 wurde aus dem 3-(p-Bromphenyl-propanol-(l) vom Siedepunkt 105 bis 115°C/0,O05mm (pi° = 1,5620) der y-(p-Bromphenyl)-propylcarbaminsäureester erhalten. Fp. 94 bis 97° C.
Analyse:

Berechnet 31,00/₀ Br;

gefunden ,. 31,4% Br.

10. In ähnlicher Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben,wurde aus 4-Phenyl-butanol-( 1) der entsprechende Carbaminsäureester mit dem Fp. 66,5 bis 67° C erhalten.

11. In ähnlicher Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, wurde aus 5-Phenyl-pentanol-(l) der entsprechende Carbaminsäureester mit dem Fp. 75 bis 76° C erhalten.

12. /J-Methyl-zimtsäureäthylester wird in den entsprechenden gesättigten Alkohol verwandelt, z. B.

durch Reduktion mit Natrium und Isopropylalkohol. Die Überführung in das Carbamat kann z. B. mittels HarnstofFchlorid erfolgen. Fp. 78 bis 79⁰C (Kristallisation aus Benzol und Benzin).

13. y-Phenylpentanol vom Kp. = 127 bis 129⁰C (12 mm) wurde aus/S-Phenyl-/3-äthyl-propionylchlorid durch Reduktion mit LiAlH* erhalten. Der Alkohol wurde mit Phosgen in Toluol zum Chlorameisensäureester umgesetzt und anschließend mit wässerigem Ammoniak der Carbaminsäureester dargestellt. Fp. 78 bis 80° C (Kristallisation aus verdünntem Methanol).

14.1 -(o-Chlorphenyty-propyl-S-carbaminsäureester:

CH₂CH₂CH₂ — 0OCNH₂

109 g l-(o-Chlorphenyl)-propanol-(3) (Siedepunkt = 88° C/0,1 Torr, ni° = 1,5447, dargestellt durch Grignardsynthese aus o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid und Äthylenoxyd) werden mit 57 g NH₂COCl in Äther umgesetzt. Neben 5,4 g des Allophanates (Schmelzpunkt 185° C) erhält man den Carbaminsäureester nach Kristallisation aus Benzol—Benzin in kleinen Kristallenen vom Schmelzpunkt 92 bis 93° C (Ausbeute 81,4 g).

Berechnet C 56,3, H 5,6, N 6,6<>/₀;

gefunden C 56,1, H 5,6, N 6,6%.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern araliphatischer Alkohole, dadurch gekenn zeichnet, daß man geradkettige oder verzweigte, neun oder mehr Kohlenstoffatome enthaltende, araliphatische, primäre Alkohole, die im aliphatischen Teil olefinische Doppelbindungen aufweisen können und die im aromatischen Teil durch Chlor- oder Bromatome oder Methoxygruppen und im aliphatischen Teil durch Chloratome substituiert sein können, entweder

a) mit Phosgen in Gegenwart einer tertiären Base umsetzt und dann den so erhaltenen Chlorameisensäureester mit Ammoniak reagieren läßt oder

b) mit Harnstoffchlorid zur Reaktion bringt oder

c) bei erhöhter Temperatur mit Harnstoff umsetzt oder

d) mit Carbaminsäureäthylester reagieren läßt
und gegebenenfalls anschließend erhaltene Verbindungen, die im aliphatischen Teil eine Doppelbindung enthalten, in an sich bekannter Weise zu den gesättigten Verbindungen hydriert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Österreichische Patentschrift Nr. 180 566;
britische Patentschrift Nr. 736 340;
Bull. Soc. Chim. France [4] 27, S. 857.