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DD203045A5 - Verfahren zur herstellung von cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-napthalinamin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-napthalinamin-derivaten Download PDF

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DD203045A5
DD203045A5 DD80240118A DD24011880A DD203045A5 DD 203045 A5 DD203045 A5 DD 203045A5 DD 80240118 A DD80240118 A DD 80240118A DD 24011880 A DD24011880 A DD 24011880A DD 203045 A5 DD203045 A5 DD 203045A5
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DD
German Democratic Republic
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meaning
cis
hydrogen
methyl
formula
Prior art date
Application number
DD80240118A
Other languages
English (en)
Inventor
Willard M Welch
Charles A Harbert
Billie K Koe
Allen R Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22221931&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DD203045(A5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DD203045A5 publication Critical patent/DD203045A5/de

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cis-4-Phenyl-1,2,3,4,-tetrahydro-1-naphthalinamin-Derivaten. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als Antidepressiva. Das erfindungsgemaesze Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnet sich dadurch aus, dasz man a) eine Verbindg. d. Formel V zu einem Gemisch cis- u. trans-isomerer Basen d. Formel I hydriert, b9 eine cis-isomere Base d. Formel I aus dem Gemisch der Stufe (a) abtrennt und c) wenn gewuenscht, die cis-isomere Base der Formel I aus Stufe (b) in ein pharmazeutisch annehmbares Saeureadditionssalz ueberfuehrt. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit verbesserter antidepressiver Wirkung und ohne unerwuenschte Nebenwirkungen, welche die synaptosomale Aufnahme von Serotonin (5-Hydroxy-tryptamin) blockieren, wodurch sie die Serotonin-Anomalitaeten an zentralen Rezeptorstellen lindern.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cis-4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Derivaten. Die erfindungsgemäß hergestellten. Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als Antidepressiva.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bei der Behandlung von seelischen Depressionen und Apathie brauchbare Wirkstoffe sind allgemein in wenigstens eine der folgenden drei Kategorien gefallen: (1) die synaptosomale Aufnahme von Norepinephrin blockierende Mittel, (2) Monoaminoxidase-Inhibitoren und (3) psychomotorische Stimulantlen. Serotonin ist wie Norepinephrin bekanntlich ein wichtiger chemischer Bote (messenger), der an der übertragung von Nervenimpulsen im Gehirn teilnimmt. Diese Messenger werden an spezifischen Stellen präsynaptischer Zellen freigesetzt und zur Vervollkommnung der Übertragung des Impulses an spezifischen Stellen postsynaptischer Zellen aufgenommen. Ihr Einfluß wird dann durch den Stoffwechsel oder durch die Aufnahme in die präsynaptischen Zellen beendet. In jüngerer Zeit ist die antidepressive Aktivität zweier neuer Wirkstoffe, Zimelidin und Fluvoxamin, ihrer Fähigkeit zur selektiven Blockierung der Aufnahme von Serotonin (verglichen mit der Norepinephrin-Blockade) zugeschrieben worden. So ist es auf dem Gebiet der medizinischen Chemie zu der weit ver-
ZAUl I ö ö
breiteten Ansicht gekommen, daß Wirkstoffe, die die präsynaptosomale Aufnahme von Serotonin im Gehirn zu blockieren vermögen und dadurch die Serotonin-Anomalitäten an benachbarten postsynaptischen Rezeptorstellen lindern, eine weitere Hauptkategorie antidepressiver Mittel umfassen.
Die ÜS-Patentschriften 4 029 731 und 4 045 488 offenbaren eine Reihe von 4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-iaminen und substituierten Aminen, die als Antidepressiva brauchbar sind. Die trans-isomeren Formen dieser bekannten Verbindungen besitzen viel größere antidepressive Aktivität als die entsprechenden cis-isomeren Formen. Die bevorzugte Ausführungsform, das Enantiomere trans-(1R)-N-methy1-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze entwickeln ausgezeich nete synaptosomale Norepinephrin-Aufnahme-Blockieraktivität.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit verbesserter antidepressiver Wirkung und ohne unerwünschte Nebenwirkungen, welche die synaptosomale Aufnahme von Serotonin (5-Hydroxy-tryptamin) blockieren, wodurch sie die Serotonin-Anomalitäten an zentralen Rezeptorstellen lindern.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 4-Phenyl-1,2,3 4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Derivate aufzufinden, die verbesserte antidepressive Wirkung aufweisen.
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Nun wurde überraschend gefunden, daß bestimmte neue cisisomere Derivate von 4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin als Antidepressiva brauchbar sind. Die Reihe erfindungsgemäßer neuer Verbindungen besteht aus cis-isomeren Basen der Formel
NR1R2
CCis)
und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, worin R. unter Wasserstoff und n-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist> R_ n-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ,
ist,
i ! ö ö
X und Y jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Cyano gewählt ist, wobei wenigstens eine der Gruppen X und Y eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat,
und
W unter Wasserstoff und Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gewählt ist,
wobei wenigstens .einer der Reste W, X und Y ein solcher Alkoxyrestist.
Der Begriff "cis-isomer" bezieht sich auf die relative Orientierung der Reste NR1R2 und Z am Cyclohexenring (d.h., sie stehen beide auf derselben Seite des Ringes). Da sowohl die 1- als auch die 4-Kohlenstoffatome der Formel I asymmetrisch substituiert sind, hat jede cis-Verbindung zwei optisch aktive enantiomere Formen, die (bezüglich dem C-1) als cis-(1R)- und eis-(1S)-Enantiomere bezeichnet werden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt die neuen antidepressiven Verbindungen der Formel I, die neuen Arzneimittel, die eine zur Bekämpfung seelischer Depressionen wirksame Menge einer Verbindung der Formel I als wesentlichen aktiven Bestandteil in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, und das neue Verfahren zur Bekämpfung seelischer Depression bei einem Patienten mit seelischer Depression, wozu diesem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht wird,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entwickeln antidepressive und anorektale Aktivität in vivo bei Säugetieren, den Menschen eingeschlossen. Zumindest ein wesentlicher Teil dieser Aktivität ergibt sich aus dem Blockiervermögen der synaptosomalen Aufnahme von Serotonin (5-.Hydroxytryptamin). Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen vernachlässigbare Monoaminoxidase-Hemmung, anticholinergische und psychomotorische Stimulationsaktivitäten. Einflüsse auf das kardiovaskuläre System sind minimal.
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Mit "pharmazeutisch annehmbaren" Säureadditionssalzen sind solche Salze gemeint/ die bei den verabreichten Dosen nicht toxisch sind. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der freien Basen gemäß der Erfindung werden durch einfaches Behandeln der freien Basen mit verschiedenen Mineral- und organischen Säuren hergestellt, die nicht-*toxische Säureadditi-onssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, saure Phosphat, Acetat, Lactat, Maleat, Fumarat, Citrat, saure Citrat, Tartrat, Bitartrat, Succinat, Gluconat und Saccharat, bilden.
Das Übergewicht der pharmazeutischen Aktivität der cis-isomeren Verbindungen der Formel I liegt in den (1S)-enantiomeren Formen. So besteht eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I aus den (1S)-Enantiomeren und den racemischen Gemischen von (1S)- und (1R)-Enantiomeren der Verbindungen. Diese bevorzugte Gruppe wird nachfolgend als Gruppe A bezeichnet.
Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Gruppe A besteht aus solchen, bei denen R1 Wasserstoff oder Methyl, R~ Methyl und Z 4-Methoxyphenyl ist. Diese Verbindungen zeigen synaptosomale Aufnahmeblockieraktivität, die für Serotonin gegenüber Norepinephrin hoch selektiv ist. Dies ist eine wichtige pharma kologische Eigenschaft, weil z.B. angenommen wird, daß die selektive Blockierung der synaptosomalen Aufnahme von Serotoni bei der Behandlung bestimmter Arten seelischer Depression von Vorteil ist.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem Fachmann vertrauten Methoden hergestellt werden. Insbesondere werden Verbindungen der Formel I erfindungsgemäß in der Weise hergestellt, daß
(a) eine Verbindung der Formel
zu einem Gemisch eis- und trans-isomerer Basen der Formel I hydriert,
(b) eine cis-isoniere Base der Formel I aus dem Gemisch der Stufe (a) abgetrennt und
(c) wenn gewünscht, die cis-isomere Base der Formel I aus Stufe (b) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt wird.
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Verbindungen, bei denen R1 Wasserstoff ist und
entweder X oder Y (oder beide) Alkoxy bedeutet/ können auch aus 1-Tetraion oder einem substituierten Derivat hiervon nach folgendem Reaktionsschema hergestellt we den:
MgBr
TiCl4 W
NHR-
PCL w
fs
j Säure
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(cis-/trans Racematgemisch)
Die erste Stufe bei der obigen Synthese ist eine Umsetzung des Tetraions mit einem geeigneten Grignard und anschließende Hydrolyse. Die erhaltene Verbindung wird mit Säure dehydratisiert, dann zu einer 1 -(substituiertes Phenyl)-Tetralin-Verbindung (gegebenenfalls durch W substituiert) hydriert- Diese Verbindung wird mit Kaliumpermanganat in Gegenwart von Wasser zu einem 4-Hydroxy-1-tetralon-Derivat oxidiert. Dieses substituierte Tetraion wird mit dem geeigne-· ten primären Amin H2NR- in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. von TiCl4, zu, einem 1-Imin kondensiert, das dann zu einem 1-Alkylamin, z.B. mit einem Metallhydridkomplex, reduziert wird. Das anfallende 4-Hydroxy-1-alkylamin wird mit Säure dehydratisiert und dieses Produkt zu der 1,2,3 , 4-Tetrahydro-1-alkylamin-Verbindung (cis-Ztrans-Racematgemisch) hydriert.' In bestimmten Fällen können die zweite (Dehydratisierung) und dritte (Hydrierung) Stufe der obigen Synthese entfallen.
Verbindungen, bei denen R.. Alkyl ist, können auch nach dem unmittelbar vorstehend wiedergegebenen Reaktionsschema hergestellt werden. Die Kondensation des 4-Hydroxy-1-tetralon-Derivats mit dem geeigneten sekundären Amin HNR.. R_ in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. von TiCl4, liefert ein 3,4-Dihydro-4-aryl-4-hydroxy-1-dialkylnaphthalinamin, das dann zum 1,2,3,4-Tetrahydro-4-aryl-4-hydroxy-1-dialkylnaphthalinamin, z.B. mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Essigsäure, reduziert wird. Der Rest des Syntheseweges bleibt unverändert.
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Bestimmte der gegebenenfalls substituierten Tetralon-Ausgangsmaterialien sind im Handel erhältlich, dazu gehört 1-Tetraion. Die im Handel nicht erhältlichen können nach dem Fachmann gut bekannten Synthesemethoden hergestellt werden.
Die Produkte der oben beschriebenen Synthesemethoden sind eis- und trans-Isomerengemische. Diese Isomeren können nach dem Fachmann bekannten Methoden getrennt werden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder chromatographisch. Transisomere Verbindungen werden im einzelnen in der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung mit dem Titel "Antidepressive Derivate von trans-4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin" beschrieben.
Die Aufspaltung der racemischen, cis-isomeren Verbindungen gemäß der Erfindung in die (1S)- und (1R)-Enantiomeren erfolgt durch Behandeln einer Lösung der freien cis-Racematbase mit einer optisch aktiven, selektiv fallenden Säure, wie D-(-)-Mandelsäure ,. L-( + )-Mandelsäure, { + )-1O-Camphersulfonsäure oder (-)-1O-Camphersulfonsäure, wodurch das weniger lösliche, diastereomere Salz dann als kristalliner Niederschi isoliert wird.
Säureadditionssalze der freien Basen der Formel I (entweder in racemischer oder optisch aktiver Form) können nach herkömn liehen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Mischen der Aminbase in einem geeigneten Lösungsmittel mit der geeigneten Säure und Gewinnen des Salzes durch Verdampfen oder durch Fällen nach Zusatz eines Nichtlösungsmittels für das Salz. Hydrochloride können leicht durch Hindurchleiten von Chlorwasserstoff durch eine Lösung der Aminbase in einem org< nischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antidepressiva und zu ähnlichen pharmakologisehen Eigenschaften
wurde bestimmt durch Untersuchung (1) ihres Vermögens, die Fluchtversuche von Mäusen aus einem Schwimmbehälter (Porsolt-Maus-"verhaltensmäßiger Verzweiflungs"-Test), (2) ihres Vermögens zur Verstärkung von durch 5-Hydroxytryptophan induzierten Verhaltenssymptomen in Mäusen in vivo, (3) ihres Vermögens, der Serotonin-verarmenden Aktivität von p-Chloramphetamin-Hydrochlorid im Rattenhirn in vivo entgegenzuwirken, (4) ihres Vermögens zum Blockieren der Aufnahme von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin durch synaptosomale Rattenhirnzellen in vitro nach der Methode von B. Koe, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 199 (3), S. 649-661 (1976), entgegenzuwirken, und (5) ihres Vermögens, der Reserpin-Hypothermie bei Mäusen in vivo entgegenzuwirken (US-PS 4 029 731).
Wie zuvor angegeben,, sind die erfindungsgemäßen cis-isomeren Verbindungen leicht an die therapeutische Verwendung als Antidepressiva anzupassen. Die hier beschriebenen erfindungsgemäßen cis-isomeren können als Antidepressiva entweder oral oder parenteral verabreicht werden, ohne irgendwelche wesentlichen ungünstigen pharmakologischen Nebenwirkungen im behandelten Wesen hervorzurufen- Im allgemeinen werden diese Antidepressiva normalerweise in Dosierungen im Bereich von etwa 0,3 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wenngleich Schwankungen notwendigerweise in Abhängigkeit vom Zustand des Behandelten und vom speziellen Verabreichungsweg auftreten. . ·
Im Zusammenhang mit der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung deprimierter Patienten ist festzustellen, daß diese Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern nach irgendeinem der zuvor angegebenen Wege verabreicht werden können und daß eine solche Verabreichung sowohl in Einzel- als auch Mehrfachdosen erfolgen kann. Im einzelnen können die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen nach einer großen Vielfalt verschiedener
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- ίο -
Dosierungsformen verabreicht werden, d.h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Rund- oder Rautenpastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen u.dgl. kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel usw. Ferner können solche oralen Arzneimittelzusammenstellungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden, und zwar mit Hilfe verschiedener Mittel, wie sie gewöhnlich für solche Zwecke eingesetzt werden. Im allgemeinen liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in solchen Dosierungsformen in einer Konzentration im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% des Gesamtmittels vor, d.h., in Mengen, die ausreichen, die gewünschte Dosierungseinheit zu liefern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen polymorphen Formen vorkommen, d.h. in verschiedenen Kristallformen.
Für orale Verabreichung können Tabletten mit verschiedenen Excipientien wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen ,mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon,. Saccharose, Gelatine und Akazienharz, verwendet werden. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig sehr brauchbar für die Zwecke des Tablettieren: Feste Mittel ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang wären z.B. auch Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare PoIyäthylenglykole. Werden wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht, kann der wesentliche aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungs- und
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Aromatisierungsinitteln, färbendem Material oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen hiervon, kombiniert werden.
Für parenterale Verabreichung können Lösungen von erfindungsgemäßen Verbindungen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglykol oder Ν,Ν-Dimethylformamid, sowie sterile wässrige Lösungen der wasserlöslichen, nicht-toxischen Mineral- und organischen Säureadditionssalze, wie zuvor aufgezählt, verwendet werden. Solche wässrigen Lösungen sollten, wenn nötig, geeignet gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit genügend Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht sein. Diese besonderen wässrigen Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Injektion. Die in diesem Zusammenhang verwendeten sterilen wässrigen Medien sind alle leicht nach Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, erhältlich.
Ein typisches trockenes, festes Arzneimittel wird durch Zusammenmischen der folgenden Materialien in den nachfolgend angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:
erfindungsgemäße Verbindung
als
Hydrochlorid · 50
Natriumeitrat 25
Alginsäure 10
Polyvinylpyrrolidon 10
Magnesiumstearat 5
Nach dem gründlichen Mischen der getrockneten Masse werden Tabletten aus dem Gemisch gestanzt, jede von solcher Größe,·
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daß sie 100 mg des aktiven Bestandteils enthält. Auch andere Tabletten werden ebenso hergestellt, die 5, 10, 25 bzw. 50 mg des aktiven Bestandteils enthalten, indem die geeignete Menge des Naphthalinaminsalzes in jedem Falle eingesetzt wird.
Eine weitere typische pharmazeutische Trockenfestmasse wird durch Kombinieren der folgenden Bestandteile in den nachfolge: angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:
erf indung sgemäße Verbindung als
Hydrochlorid 50
Calciumcarbonat 20
Polyäthylenglykol (durchschnittliches MG, 4000) . 30
Das so hergestellte feste Trockengemisch wird dann gründlich bewegt, um ein gepulvertes Produkt zu erhalten, das in jeder Hinsicht völlig gleichförmig ist.-Weichelastische und hartgefüllte Gelatinekapseln, die dieses Arzneimittel enthalten, werden dann hergestellt, wozu in jedem Falle eine genügende Materialmenge eingesetzt wird, um jede Kapsel mit 50 mg des aktiven Bestandteils zu versehen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, sind jedoch nicht als eingrenzend anzusehen.
2401 18
Beispiel 1
eis- (1S) (1R)-N-Methy1-4-(4-methoxyphenyl)-1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid
A) 1-Hydroxy-i-(4-methoxyphenyl)tetralin
Eine Lösung von 4-Bromanisol (25 g, 0,134 Mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde hergestellt. Magnesium (3,24 g, 0,123 Mol) wurde mit einem kleinen Teil dieser Lösung behandelt und erwärmt, bis eine Reaktion einsetzte (55 C). Der Rest der Lösung wurde zugetropft, und nach beendetem Zutropfen wurde das Gemisch 2 h bei 55 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, und eine Lösung von 1-Tetralon (17,92 g, 0,123 Mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde langsam zugesetzt. Es wurde bei Raumtemperatur 16h nach beendeter Zugabe weiter gerührt. Äther (200 ml) und Wasser (200 ml) wurden dann dem Reaktionsgemisch zugesetzt, darauf eine 10%ige wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml). Die Ätherschicht wurde abgetrennt, (über MgSO,) getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem öl eingeengt, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde (18, g, 58 % Ausbeute).
B) 1- (4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-naphthalin
Eine Lösung von 1-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-tetralin (18 g, 0,071 Mol) in Toluol (250 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (5 mg) behandelt und die erhaltene Lösung 16 h bei Rückfluß gerührt, wobei mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle Wasser vollständig entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, nacheinander mit 10%iger wässriger
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Natriumbicarbonatlösung (100 ml), Wasser (100 ml) und gesättiger wässriger Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und unter Vakuum zu einem öl eingeengt, das durch Kieselgelchromatographie gereinigt wurde (Elution mit einem Hexan/Toluol-Gradienten), um 12 g der genannten Verbindung (67 % Ausbeute, öl) zu ergeben.
C) 1-(4-Methoxyphenyl)tetralin
1-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-naphthalin (12 g, 0,051 Mol) wurden zu einem Gemisch aus 10 % Pd/C-Katalysator (1,0 g) und Äthanol (250 ml) gegeben und 4 h bei Raumtemperatur und 3,4 bar (50 psi) H2 hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und unter Vakuum zu einem öl eingeengt, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde (11,2 g 92,5 % Ausbeute).
D) 4-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-tetralon
1-(4-MethoxyphenyDtetralin (11,2 g, 0,047 Mol) wurde in einer Lösung von Kaliumpermanganat (36,7 g) in Aceton (1,6 1) und Wasser (33 ml) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 16h bei Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, wieder mit Kaliumpermanganat (36,7 g) behandelt und weitere 16 h bei Rückfluß gerührt. Dieses Verfahren wurde fortgesetzt, bis insgesamt drei Reaktionszyklen abgelaufen waren. Nach der dritten 16 h-Reaktionsdauer wurde das Reaktionsgemisch filtriert, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (200 ml) aufgenommen und die Äthylacetat lösung mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (200 m] gewaschen, filtriert, wieder mit gesättigter wässriger Natrii chloridlösung (200 ml) gewaschen, (über MgSO.) getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan umkristallisiert wurde (3,9 g, 23 % Ausbeute).
240118 8
E) N-Methyl-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin
Eine Lösung von 4-Hydroxy-^-4-{4-methoxyphenyl-1-tetralon (3,9 g, 0,0138 Mol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde auf 00C gekühlt und die gekühlte Lösung mit Methylamin (5 ml) behandelt, dann erfolgte tropfenweise Zugabe von Titantetrachlorid (1 ml). Das erhaltene Gemisch wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und unter Vakuum zu einem öl eingeengt, das in absolutem Äthanol (20 ml) gelöst wurde. Die Äthanollösung wurde mit Natriumborhydrid (1,0 g, 0,0264 Mol) behandelt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat (125 ml) aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser (125 ml), mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (125 ml) gewaschen, (über MgSO.) getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem öl eingeengt, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde (3,4 g, 83 % Ausbeute, Gemisch aus eis- und trans-Isomerem).
F) N-Methyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid
Eine Lösung von N-Methyl-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1 ,2,3 , 4-tetrahydro-1-naphthalinamin (1,9 g, 0,0069 Mol, Gemisch aus eis- und trans-Isomerem) in Äther (50 ml) wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösung wurde dann unter Vakuum zu einem weißen Feststoff eingeengt, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde (1,5 g, 72 % Ausbeute, Schmp. 221-222°C).
G) Titelverbindung (cis-Racemat)
N-Methyl-4-(4-methoxyphenyl)-1 ,2-dihydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid (1,5 g, 0,0049 Mol) wurde mit Äthanol (30 ml)
240118 8
und 10 % Pd/C-Katalysator (250 mg) gemischt und 4 h bei Raumtemperatur und 3,1 bar (45 psi) H2 hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromate— graphiert (Elution mit Äthylacetat, das 1 % Ammoniumhydroxid enthielt), um das eis- und trans-Isomere zu trennen. Das cis-Isomere wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus einem Gemisch aus Chloroform und Äther umkristallisiert wurde (221 mg, 15 % Ausbeute, Schmp. 224-226°C, Elementaranalyse: ber.: 71,15 % Cf 7,29 % H, 4,61 % N; gef.: 70,61 % C, 7,52 % H, 4,64 % N).
Beispiele 2 bis 3
Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen (cis-Racemate) aus 2-Bromanisol und 3-Bromanisol hergestellt:
NHCH3'HCX
Beispiel
2 3
2-OCH.
3-och:
Schii(ip(oc.
247-248 226-227
Formel
0N'HCl'1/3 H9O
Elementaranalyse
her.
gef. (%)
69,99 7.37 4.53 70.12 7.35 4.54
70.10 7.33 4.76 70.29 7.67 4.60
240118 8
Beispiel ,4
eis-(1S) (1R)-N-Methyl-4- (4-chlorphenyl)-7-methoxy-i,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid
Wie in Beispiel 1 A, D bis F beschrieben, wurde die genannte Verbindung (das cis-Racemat) aus handelsüblichem 4-Bromchlorbenzol und 6-Methoxy-1-tetralon hergestellt. Die Stufen B und C des Beispiels 1 wurden weggelassen. Folgende Arbeit: weise wurde anstelle der Stufe 1 G angewandt:
G) Titelverbindung (cis-Racemat)
Eine Lösung von N-Methy1-4-(4-chlorphenyl)-7-methoxy-1 ,2-dihydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid (1,6 g, 4,8 mMol) in Äthanol/Tetrahydrofuran wurde mit Pt02-Katalysator (1,0 g) behandelt, mit gasförmigem HCl gesättigt und 2 h bei Raumtemperatur und 3,4 bar (50 psi) H2 hydriert. Das isolierte Reaktionsprodukt wurde in die freie Base überführt und an Kieselgel chromatographxert (Elution mit Äthylacetat, das 1 % Ammoniumhydroxid enthielt) , um das eis- und trans-Isomer zu trennen. Das cis-Isomere wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus Äthylacetat kristallisiert wurde (3 00 mg, 19 % Ausbeute, Schmp. 276-277°C, Elementaranalyse: ber.: 63,91 % C, 6,26 % H, 4,14 % N; gef.: 63,60 % C, 6,40 % H, 3,99 % N).
2401 1 8
Beispiele 5 bis 6
- 19 -
Wie in Beispiel 1 beschrieben, können die folgenden Verbindungen (cis-Racemate) und ihre Säureadditionssalze aus 2-Fluor-4-bromanisol bzw. 2-Fluor-5-bromanisol hergestellt werden:
Beispiel Verbindung
5 eis- (1S) (1R)-N-Methyl-4-(3-fluor-
4-methoxyphenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-1-naphthalinamin
- 6 eis-(1S)(1R)-N-Methyl-4-(3-methoxy-
4-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin.
Beispiel 7
Blockade der synaptosomalen Aufnahme von Serotonin (5HT), Dopamin (DA) und Norepinephrin (NE) in vitro durch das Hydrochlorid einer erfindungsgemäßen Verbindung
Männliche Sprague-Dawley CD-Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) wurden bei dieser Arbeitsweise verwendet. Eine synaptosomale Rohfraktion des Corpus striatum der Ratte (für 5HT-und DA-Aufnahme) oder Hypothalmus (für NE-Aufnähme)-Gewebe wurde durch Homogenisieren von Gewebe (25 ml/g naß) in eiskalter 0,32 m- Saccharose mit 1 mg/ml Glucose, 0,0001 m ÄDTA und Tris(hydroxymethyl)aminomethan zu pH 7,4 hergestellt. Das -Homogenat wurde mit 1000 g 10 min bei 0-4 C zentrifugiert, das Pellet verworfen und die überstehende Flüssigkeit mit 17.000 g 20 min bei 0-40C zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wurde wieder in eiskalter 0,32 m Saccharoselösung vom pH 7,4 zu 10 ml/g ursprünglichem Gewebe (naß)
240118 8
für Corpus striatum und 5 ml/g ursprünglichem Gewebe (naß) für Hypothalmus suspendiert. Ein Inkubationspuffer wurde hergestellt: 26 mMol Tris(hydroxymethyl)aminomethan, auf pH 7,4 mit HCl eingestellt, mit 124 mMol NaCl, 4,5 mMol KCl, 1,2 mMol KH2PO4, 1,3 mMol MgCl2*6 H2O, 0,001 mMol Ascorbinsäure, 0,0125 mMol Nialamid-Hydrochlorid und 2,8 mMol CaCl2. Doppelt angesetzte 0,1 ml-Teilmengen der Gewebesuspension wurden 10 min bei 37 C mit 0,02 ml einer Lösung inkubiert, die eine bekannte Menge der genannten Testverbindung enthielt, und 1,0 ml des Inkubationspuffers, der zusätzlich 1 mg/ml Glucose und 0,0001 mMol markiertes Monoamin (14C-5HT, 14C-DA oder 3H-NE) enthielt. Nach Inkubation wurden die Gemische durch Milliporenfilter von 0,45 um filtriert und die Filter mit dem Inkubationspuffer gewaschen. Die filtrierten Materialien wurden in 1,0 ml 2-Methoxyäthanol gelöst und durch Flüssigszintillationszählung auf Radioaktivität analysiert (Aufnahme bei 00C als Strahlungsblindprobe genommen). Die Aufnahme wurde als Picomol (pMol) 5HT, DA oder NE pro mg Protein berechnet (Protein wurde durch Messen mit Folin-Phenol-Reagens bestimmt). Die IC1.-, die Konzentration der genannten Testverbindung (ausgedrückt als-μΜοΙ/l in ca. 1 ml Inkubationsgemisch), die die Aufnahme um 50 % gegenüber dem Wert hemmt, der für von der Testverbindung freie Kontrollmengen berechnet wurde, wurde aus Diagrammen des Prozentsatzes der Aufnahmehemmung gegen die Konzentra tion auf halblogarithmischem Papier zu 0,060 umolar für , 5HT, 1,3 μΐηοΐ3Γ für DA und 0,54 umolar für NE bestimmt. Das Verhältnis von IC50(5HT) zu IC50 (NE) war 0,11.
Beispiel 3 bis 10
Ähnlich wie in Beispiel 7 wurde die Blockade der synaptosomalen Aufnahme in vitro für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen bestimmt:
1 8 8
Beispiel
,Verbindung hergestellt in Beispiel
(μΜοΙ/l) a
Corpus Striatum.Hypothalinus "5HT DA NE
IC50 (5HT)
Τ 0.70 4.2
-Z. 4.2 11 3, 7.6 5.0
.•j 1 Vergleichs- 3.5 5.1 beispiel
4 0,19 0,44
3.0 2.3 1.4
1.9
0.23
1.8
5.4
1.8
0,47 0,40
a - H = hohe Aktivität, M = mäßige Aktivität, L = geringe Aktivität. Für 5HT und DA-Aufnahmeblockade: H, IC50 <
M, IC
50
Für NE-Aufnahmeblockade:
L, IC50 > 50 M, IC50
< 0,1 umolar; 0,1-0,5
L, IC50 > 0,5 umolar.
240118 8
b - cis-dS) (1R)-N-Methyl-4-phenyl-1/2,3/4-tetrahydro-1 naphthalinainin-Hydrochlorid (US-PS 4 029 731).
Beispiel 13
Verstärkung von 5-Hydroxytryptophan-induzierten Verhaltenssymptomen in vivo durch die Verbindung des Beispiels 2
Gruppen von zehn nüchternen männlichen Swiss-Webster CD- ' Mäusen mit 17 - 21 g (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) erhielten verschiedene orale Dosen der genannten Testverbindung und 100 mg/kg Körpergewicht intraperitoneale Dosen von 5-Hydroxytryptophan (5HTP) 1 h danach Diese SHTP-Dosis verursacht selbst keine eindeutigen Verhaltenseinflüsse, aber ein Syndrom mit Tremor in mit Serotonin-Aufnahmeblockern behandelten Mäusen. Die Mäuse wurden nach dem Auftreten dieses Symptoms durch einen, "blindgemachten Beobachter" 10 bis 2 0 min nach der 5HTP-Behandlung bewertet.
Beispiel Verbindung hergestellt ED (mg/kg - oral)
bU
in Beispiel
13 2 a
14 Vergleichsbeispiel a
a - kein Tremor bei 32 mg/kg, der höchsten getesteten Dosis,
beobachtet.,
b - cis-dS) (1R)-N-Methyl-4-phenyl-1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Hydrochlorid (US-PS 4 029 731).
2A01 1
extrahiert- Die Lösungsmittelphase wurde dann mit 0,1 η HCl extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden mit konzentrierter HCl angesäuert und die gegebene Fluoreszenz des Serotonins in einem Spektrophotofluorometer gemessen. Die ED , d.h. die Dosis, die 50%ige Umkehr der PCA-induzierten Serotonin-Verarmung ergibt, wurde graphisch auf halblogarithmischem Papier zu 0,2 mg/kg Körpergewicht bestimmt.
Beispiel 15 .
Verringerung verzweifelten Verhaltens in vivo (modifizierte Porsolt-Methode) durch die Verbindung-des Beispiels 2 als Hydrochlorid · ·-· - .
Eine Abwandlung der durch Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 229, S. 327-336 (1977) beschriebenen Arbeitsweise wurde angewandt.'Eine Anzahl männlicher Swiss-Webster-CD-Mäuse mit 25-30 g Gewicht (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) wurden unter Standardlaborbedingungen wenigstens eine Woche vor dem Versuch gehalten. Gruppen von 10 Mäusen erhielten dann subkutane Injektion entweder einer gegebenen Dosis der genannten Testverbindung oder eines Trägers (5 % Emulphor: 5 % Äthanol : 90 % normale Salzlösung). Eine Stunde später wurden die Mäuse einzeln in 1 1-Bechergläser gesetzt, die 7 cm Wasser von 25°C enthielten. Zwei Minuten nach dem Eintauchen beginnend wurde jede Maus alle 30 s auf das Vorhandensein von Unbeweglichkeit beobachtet, das sich als bewegungsloses Treiben im Wasser darstellt. Insgesamt erfolgten 10 Beobachtungen, jeweils bewertet als "0 = Bewegung des Tieres, Schwimmen, Versuch zum Entkommen" oder "1 = Tier unbeweglich". Die Zahl der positiven Beobachtungen für jede Maus wurde dann summiert und ein mittlerer Unbeweglichkeitswert für die Zehnergruppe errechnet. Für die Analyse der Dosisreaktion wurde dieser Wert in % mmW (maximal möglicher Wert) umgewandelt, definiert als :
£. 4 U I I O O
Kontrollmittel - Testmittel
% mmW = : x 100 %.
Kontrollmitte1
Die folgenden % mmW-Werte wurden für verschiedene Dosierungen der genannten Testverbindung erhalten:
Dosis (mg/kg) % mmW
0,10
0,32
1 ,00
3,20
1 0,0
1 7,8
32,0
7,9 24 17 41 57 57 66
Aus den obigen Angaben wurde einiWert für % mmW,--, d.h. die Dosis, die 50%ige Verringerung der Unbeweglichkeit relativ zur Kontrolle hervorruft, durch lineare Regressionsanalyse bestimmt.
Beispiel Verbindung hergestellt mmW5Q (mg/kg)
in Beispiel
15 2 >3'2
16 Vergleichsbeispiel . c
a - kein Einfluß auf die Unbeweglichkeit beobachtet (relativ zur Kontrolle) bei 56,0 mg/kg Dosis
b- eis-(1S) (1R)-N-Methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-1 naphthalinamin-Hydrochlorid (US-PS 4 029 731).
c - kein Einfluß auf die Unbeweglichkeit (relativ zur Kontrolle) bei 32,0 mg/kg Dosis beobachtet.

Claims (8)

  1. 2401 18
    Erfindungsanspr-uch
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung aus der Gruppe der cis-isomeren Basen der Formel
    und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin R.. ausgewählt ist unter Wasserstoff und n-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    n-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    ist,
    X und Y jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Cyano gewählt sind, wobei wenigstens eine der Gruppen X und Y eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und
    W unter Wasserstoff
    und Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gewählt ist,
    wobei wenigstens einer der Reste W, X und Y ein solcher Alkoxyrest ist,
    gekennzeichnet dadurch, daß
    2401 1
    (a) eine Verbindung der Formel
    NR1R2
    zu einem Gemisch eis- und trans-isomerer Basen der Formel I hydriert,
    (b) eine cis-isomere Base der Formel I aus dem Gemisch der Stufe (a) abgetrennt und
    (c) wenn gewünscht, die cis-isomere Base der Formel I aus Stufe (b) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt wird.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet,· daß es für R.J in der Bedeutung Wasserstoff oder Methyl, R2 in der Bedeutung Methyl und Z in der Bedeutung 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Trifluormethy!phenyl, 4-Trifluormethy!phenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl oder 3-Trifluormethy1-4-chlorphenyl durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren 'nach Punkt 2, _ dadurch gekennzeichnet, daß es für W in der Bedeutung Wasserstoff durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß es für Z in der Bedeutung 3,4-Dichlorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl oder 3-Trifluormethy1-4-chlorphenyl durchgeführt wird.
    24 0118 8
  5. 5. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß es fü:
    wird.
    es für R- in der Bedeutung Wasserstoff durchgeführt
  6. 6. Verfahren nach Punkt 5, . dadurch gekennzeichnet, daß es für W in der Bedeutung Wasserstoff und für Z in der Bedeutung 3,4-Dichlorphenyl durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet, daß es für W in der Bedeutung Wasserstoff und für Z in der Bedeutung 3-Trifluormethylphenyl durchgeführt wird.
  8. 8. Verfahren -nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß es für R.. in der Bedeutung Methyl und für Z in der Bedeutung 3,4-Dichlorphenyl durchgeführt wird.
    9_ Verfahren nach Punkt 3, ' dadurch gekennzeichnet, daß es für R1 in der Bedeutung Methyl und für Z in der Bedeutung 3-Trifluormethylphenyl durchgeführt wird.
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