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KR840002001B1 - 시스-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌 아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

시스-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌 아민 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR840002001B1
KR840002001B1 KR1019800004176A KR800004176A KR840002001B1 KR 840002001 B1 KR840002001 B1 KR 840002001B1 KR 1019800004176 A KR1019800004176 A KR 1019800004176A KR 800004176 A KR800004176 A KR 800004176A KR 840002001 B1 KR840002001 B1 KR 840002001B1
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KR
South Korea
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acid
tetrahydro
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phenyl
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KR1019800004176A
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Inventor
맥코완 웰크 윌라드
알몬 하버트 챨스
켄네스 코에 빌리
리챠드 크라스카 알렌
Original Assignee
화이자 인코포 레이트
테렌스 제어, 갈라겔
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Application filed by 화이자 인코포 레이트, 테렌스 제어, 갈라겔 filed Critical 화이자 인코포 레이트
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Abstract

내용 없음.

Description

시스-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌 아민 유도체의 제조방법
본 발명은 항우울제로 유용한 하기 일반식 (I)의 신규 시스-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 R1은 수소 및 C1내지 C3의 n-알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고 ; R2는 C1내지 C3의 알킬이며 ;
X는
Figure kpo00002
(여기에서, X 및 Y는 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, C1내지 C3의 알콕시 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 각각 선택되는데, 단, X 및 Y중 적어도 하나는 수소가 아니어야 한다)이고 ;
W는 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 및 C1내지 C3의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
우울증 및 무감각증 치료에 유용한 약물은 통상적으로 다음 3가지 부류중 적어도 하나에 속하는 것이다 ;
(1) 신경근 연접체세포에서 노르 에피네프린 흡수를 차단하는 차단제 ;
(2) 모노아민옥시다제 억제제 및
(3) 정신운동 홍분제
노르에피네프린과 마찬가지로 세로토닌은 뇌에서 신경자극의 전달에 관여하는 중요한 화학적 메신저로 알려져 있다. 이들 메신저들은 시냅스전 세포상의 특정부위에서 유리되며 시냅스후 세포상의 특정부위에 도달하여 자극의 전달을 수행한다.
이들 메신저의 효과는 대사되거나 시냅스전 세포로 흡수됨에 따라 소실된다. 최근 두가지 신규약물인 자멜리딘 및 플루복사민의 항우울 작용은 세로토닌 흡수를 선택적으로 차단하는 능력에 기인되어 왔다(노르에피네프린 차단과 비교). 뇌에서 세로토닌의 전신경근 세포체 흡수를 차단함으로써 인접한 후 신경근 수용체부위에서 세로토닌 이상을 완화시킬 수 있는 약물은 또다른 범주의 항우울제의 대부분을 차지할 것이라는 것이 약품화학 분야에서는 널리 받아들여지고 있다.
항우울제로 유용한 4-페닐-1,2,3,4-테트라 하이드로나프탈렌-1-아민 및 치환된 아민의 일종들이 미합중국 특허 제4,029,731호와 제4,045,488호에 발표되었다. 이와 같은 선행 분야에서 제조된 화합물의 트랜스-이성체 형태는 상응하는 시스-이성체 형태보다 항우울작용이 훨씬 더 크다. 바람직한 화합물인 트랜스-(1R)-N-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 에난티오머 및 약학적으로 무독한 그의 산부 가염은 시냅스 부위에서 노르에피네프린 흡수를 차단하는 활성이 탁월한 것으로 나타났다.
시스-이성체란 용어는 사이클로헥센환상에 있어서 NR1R2및 Z 기의 상대적 배치를 뜻한다. (즉 이들은 환의 동일 측면상에 배치되어 있는 것이다) 일반식(I)의 1- 및 4번 탄소가 비-대칭적으로 치환되었으므로 각각의 시스-화합물들에는 광학적으로 활성인 2개의 에난티오머(1-탄소에 대해) (즉 시스-(1R)과 시스-(1S) 에난티오머임)가 존재한다. 바람직한 화합물은 시스-(1S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌 아민 에난티오머 및 약학적으로 무독한 그의 산부 가염이다.
본 발명은 일반식(I)의 신규 항우울제, 약학적으로 무독한 담체중에 활성성분으로 정신우울증을 효과적으로 퇴치시킬 수 있는 양의 일반식(I)화합물을 함유하는 신규의 약제학적 조성물, 유효량의 상술한 일반식(I) 화합물을 투여함을 특징으로 하여 우울증을 투치시킬 수 있는 신규의 방법을 포함하고 있다.
본 발명의 화합물은 사람을 포함한 포유 동물중의 생체내에서 항우울작용 및 식욕감퇴작용을 나타낸다. 근본적으로 신경근 연접체세포에서 노르에피네프린 또는 세로토닌(5-하이드록시-트립타민) 또는 이둘 모두의 흡수가 차단됨으로써 이러한 효과가 나타난다. 본 발명의 화합물들의 모노 아민옥 시다아제 억제작용, 콜린 억제작용은 거의 무시할만 하다.
"약학적으로 무독한" 산부 가염이란 투여용량에서 무독한 염을 의미한다. 본 발명 유리염기의 약학적으로 무독한 산부 가염들은 유리염기를 여러가지 광산 및 비독성 산부 가염을 생성하는 유기산(예를들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산, 아황산, 인산, 산인산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸말산, 구연산, 산구연산, 주석산, 아주석산, 숙신산, 글루콘산 및 삭카린산 등)으로 간단히 처리하여 제조한다.
일반식(I)의 시스-이성체 화합물의 탁월한 약학적 활성은 (1S)-에난티오머에 기인한다. 따라서, 일반식(I)화합물의 바람직한 그룹은 (1S)-에난티오머와 상기 화합물의 (1S)- 및 (1R)-에난티오머의 라세미체 혼합물로 이루어진다. 이러한 바람직한 그룹은 하기에서 그룹 A로 표기한다.
그룹 A의 화합물중 바람직한 그룹은 R1이 수소 또는 메틸이고, R2는 메틸이며, Z는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-메톡시페닐 및 3-트리플루오로메틸-4-클로로-페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물이다. 이러한 화합물들은 노르에피네프린보다 세로토닌에 대해 매우 선택적으로 시냅스 부위에서의 흡수를 차단하는 활성을 나타낸다. 이것은 중요한 약리학적인 활성을 가지고 있는데, 그 이유로는 세로토닌이 시냅스 부위에서 흡수되는 것을 선택적으로 차단하므로 일종의 정신적 우울증 형태의 질병을 치료하는 데 유리하다. 그룹 A의 화합물중 또다른 바람직한 그룹은 R1이 수소 또는 메틸이며, R2가 메틸이고, W가 수소이며, Z가 3,4-디클로로페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐-4-클로로페닐, 4-브로모 페닐과 3-트리플루오로메틸-4-클로로-페닐로 된 그룹에서 선택된 화합물이다. 이 화합물들은 탁월한 세로토닌흡수 차단작용과 탁월한 선택작용이 복합되어 있으므로 매우 바람직한 것이다.
하기 화합물의(1S)-에난티오머 또는 (1S)(1R)라세미형과 약학적으로 무독한 그들의 산부 가염들이 특히 유용하다.
시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민,
시스-N-메틸-4-(4-브로모페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민,
시스-N-메틸-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민,
시스-N-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민,
시스-N-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민,
시스-N,N-디메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민,
시스-N,N-디메틸-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민,
시스-N,N-디메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 및 시스-N-메틸-4-(4-클로로페닐)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민.
놀라우리만큼 우수한 노르에피네프린 및 세르토닌 흡수을 차단하는 작용을 나타내는 시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민의(1R)-에난티오머 또한 관심을 끄는 화합물이다.
본 발명은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산촉매의 존재하에 일반식 HNR1R2(R1및 R2는 하기에 정의하는 바와 같다)의 아민과 축합시켜 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물을 생성시킨 후 생성물을 환원시켜 일반식(I)의 시스-및 트랜스-이성체 염기 혼합물을 수득하고 수득된 혼합물로 부터 일반식(I)의 시스-이성체를 분리시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 시스-이성체염기 및 그의 약학적으로 무독한 산부 가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
에 관한 것이다.
상기식에서 R1은 수소 및 C1내지 C3의 n-알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고 ; R2는 C1내지 C3의 n-알킬이며 ;
Z는
Figure kpo00005
(여기에서, X 및 Y는 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 각각 선택되는데 단, X 및 Y중 적어도 하나는 수소가 아니어야 한다)이고 ; W는 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 및 C1내지 C3의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
본 발명 화합물은 본 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. R1의 수소이고, X와 Y가 모두 알콕시가 아닌 일반식(I)의 화합물은 하기 반응도식에 따라 적절히 치환된 벤조페논을 출발물질로 하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기 합성에서 첫단계는 치환된 벤조페논을 디에틸석시네이트와 염기-촉매화된 스토베(stobbe) 축합시키는 것이다. 그 다음 단계는 가수분해와 탈탄산화(예를 들면 브롬화 수소사용)시키는 반응이다. 생성된 4,4-디아릴부트-3-에노산을 촉매상에서 수소로 환원시키거나 HI 및 적린으로 환원시켜 4,4-디아릴 부타노산을 수득한다. 다음 단계는 HF, 다가인산 또는 티오닐 클로라이드 존재하에서 계속하여 AlCl3로 폐환시켜 치환된 테트라론을 수득한다. 치환된 테트라톤을 산촉매(예 ; TiCl4)의 존재하에서 적당한 1급아민 H2NR2와 축합시켜 1-이민을 수득한 후, 촉매적 수소화 반응으로 환원시키거나 금속하이드라이드 착화합물물로 환원시켜 1-아킬아민(시스-및 트랜스-라세메이트의 혼합물)을 수득한다.
R1이 알킬이고 X와 Y가 알콕시가 아닌 화합물 또한 상술한 반응도식에 따라 제조할 수도 있다. 치환된 테트라론을 산촉매(예 ; TiCl4)의 존재하에서 적합한 2급 아민 NHR1R2와 축합시켜 3,4-디하이드로-1-디알킬아민 화합물을 수득한 후, 아세트산 존재하에서 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜서 1,2,3,4-테트라하이드로-1-디알킬아민(시스-및 트랜스-라세메이트화합물)을 수득한다.
4-클로로-벤조페논, 4,4'-디클로로-벤조페논, 4-플루오로벤조페논 및 4-브로모벤조페논을 포함하여 특정의 치환된 벤조페논 출발물질들은 시중에서 구입할 수 있다. 시중에서 구입할 수 없는 화합물은 치환된 벤조일클로라이드를 AlCl3의 존재하에서 벤젠과 반응시키거나 (임의 치환된)페닐 마그네슘 브로마이드를 치환된 벤조니틀릴과 반응시키는 것과 같이 공지된 여러가지 방법으로 제조할 수도 있다.
상술한 합성법의 생성물은 시스- 및 트랜스-이성체 혼합물이다. 이러한 성체들은 분별결정 또는 크로마토그라피와 같은 본 분야에서 잘 알려져 있는 방법으로 분리할 수 있다. 트랜스-이성체 화합물들은 "항우울성 트랜스-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체란 명칭으로 동일 날짜에 출원된 특허원에 더욱 상세히 기술되어 있다.
본 발명의 시스-이성체 화합물의 라세미체를 (1S)-및 (1R)-에난티오머로 단리시키는 공정은 트랜스-라세미체 유리염기 용액을 D-(-)-만델산, L-(＋)-만델산-(+)-만델산, (+)-10-캄퍼설폰산 또는 (-)-10-캄퍼설폰산과 같은 광학적으로 활성이며, 선택적으로 침전되는 산으로 처리시켜 수행할 수 있으며, 여기에서 생성된 다소 불용성인 부분입체 이성체는 결정성 침전으로 분리된다.
일반식(I)의 유리염기의 산부 가염은(라세미체이든 광학적 활성형이든간에) 적합한 용매중에서 아민염기를 적당한 산과 혼합시키고 증발에 의해 염을 회수하거나 비용매를 가하여 염을 침전시키는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 염산염은 유기용매중에서 아민염기의 용액에 염화수소를 통해줌으로써 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 항우울작용 및 관련된 약물학적 활성은
(1) 마우스가 물탱크에서 도피하려고 노력하는 데에 영향을 주는 능력(폴솔트(Porsolt)마우스 "행동포기"시험).
(2) 마우스의 생체내에서 5-하이드록시 트립토판으로 유도된 행동적 증상을 강화시키는 능력.
(3) 래트의 뇌에 있어서 생체내적으로 p-클로로 암페타민 하이드로클로라이드의 세로토닌 고갈작용을 길항시킬 수 있는 능력.
(4) 래트의 뇌세포에 있어서 생체내적으로 신경근 연접 체세포에 의해 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 흡수를 차단하는 능력, (Koe. B., Journal of Pharmacology 및 Experimental Therapeutic 199(3), pp. 649-661(1976)의 방법).
(5) 마우스의 생체내에서 저체온증을 유발시키는 레제르핀 상호작용에 대한 능력(미합중국 특허 제4,029,731호) 등의 연구로 항우울제 및 약학적으로 관련된 성질을 가진 본 발명 화합물의 활성을 측정하였다.
상술한 바와 같이 본 발명의 시스 이성체 화합물은 항우울제로서 용이하게 사용된다. 본 명세서에서 기술하는 본 발명의 시스이성체는 이들을 투여시 투여된 동물에서 약리학적인 부작용이 야기되지 않으므로 항우울제로서 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 일반적으로 이러한 항우울성 화합물은 하루에 체중 1kg당 약 0.3 내지 10mg의 범위내에서 투여하며, 투여경로 및 치료하고자 하는 동물의 상태에 따라 용량을 조절할 수 있다.
우울증을 치료하기 위해 본 발명 화합물을 사용할 시 본 화합물을 단독으로 투여하거나 약학적으로 무독한 담체와 혼합하여 전술한 2가지 경로로 투여할 수 있다. 더욱 특이하기로는, 본 발명의 신규 화합물은 여러가지의 서로 다른 체형으로 투여할 수 있는데 이들은 약학적으로 무독한 여러가지 불활성 담체와 혼합하여 정제, 캅셀, 로젠지, 트로키, 경질캔디, 산제, 스프레이, 수성 현탁액, 주사용액, 엘릭서, 시럽 등의 제형으로 제조할 수 있다. 이와 같은 담체에는 고체희석제 또는 충진제, 멸균수성 매질 및 여러가지의 비독성 유기용매 등이 있다. 더우기, 이와 같은 경구용 약학적 제제는 통상적으로 사용되는 여러형태의 시약을 사용하여 적절히 감미하고 하거나 향미할 수 있다. 일반적으로 본 발명의 화합물을 조성물 총량의 약 0.5내지 90중량% 범위로 함유할 수 있으며, 이것은 바람직한 단위 용량을 공급하기에 충분한 양이다. 본 발명의 화합물은 여러가지의 다형으로 존재할 수 있으며 즉 이것은 다양한 결정성 형태이다.
경구투여용으로 정제는 여러가지 부형제(예 ; 구연산 나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘)와 붕해제(예 ; 전분 바람직하기는 감자 또는 돼지감자 전분, 알긴산 및 특정 실리케이트 복합물) 및 결합제(예 ; 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아) 등을 함유할 수 있다. 또한 타정을 위해 활제(예 ; 스테아린산 마그네슘, 나트륨 라우실 설페이트 및 탈크)가 종종 사용되고 있다. 유사한 형태의 고체 조성물을 연질 및 경질 젤라틴 캅셀에 충진제로 사용할 수도 있으며, 바람직한 충진제는 유당 또는 밀크 슈가 및 고분자폴리에틸렌글리콜 등이다. 수성 현탁액 및 또는 엘릭서를 경구 투여할 경우, 필수적인 활성성분을 여러가지의 감미제 또는 풍미제, 색소 또는 염료, 필요시 유화제 및 또는 현탁화제와 혼합할 수 있으며, 또는 희석제(예 ; 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 이들의 혼합물)와 혼합시킬 수 있다.
비경우 투여용으로 제조하기 위해서, 참기름 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜 또는 N,N-디메틸포름 아미드 중에 용해시킨 본 발명 화합물의 용액 및 수용성이며 상술한 비독성의 무기 및 유 기산부 가염의 멸균수용액을 사용할 수 있다. 그와 같은 수용액은 필요시 적당히 완충화시켜야 하며 액체 희석제를 첫째로 충분한 식염 및 글루코즈로 등장화시켜야 한다. 이와 같은 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내주사용으로 적합하다. 이와 관련하여, 여기에서 사용하는 멸균된 수성 매질은 본 분야의 숙련가에게 잘 알려진 표준 기법에 의해 용이하게 수득된다.
대표적인 건조된 고형 약학 조성물은 하기 중량 비율로 하기 물질을 혼합하여 제조한다 ;
시스-(1R)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)
폴리비닐 피를리돈 10
-1,2,3,4,-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 50
스테아린산 마그네슘 5
구연산 나트륨 25
알긴산 10
건조시킨 조성물을 완전히 혼합한 후 생성된 혼합물로 정제를 타정하고 각 정제는 활성성분이 100mg 함유되도록 한다. 활성성분이 5,10,25 및 50mg 함유되도록 유사한 방법으로 다른 정제를 제조하며 이때 각각의 경우에 나프탈렌아민염의 사용량을 적당히 조절한다.
시스-(1R)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1234-테트라 하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드
탄산칼슘 폴리에틸렌글리콜(평균 분자량 4000)
다른 대표적인 건조된 고형 약학조성물은 하가 증량비율로 하기 물질을 혼합하여 제조한다 ;
스캔
건조시킨 고체 혼합물을 완전히 교반하여 모든면에서 균일한 분말상의 생성물을 수득한다. 상기의 약학조성물을 함유하는 연질 및 경질 젤라틴 캅셀을 제조하며 이때 각 캅셀에 활성성분이 50mg 함유되도록 한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명해 주며 본 발명이 이것에만 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
시스-(1S)(1R-)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드
A) 3,4-디클로로벤조페논
3,4-디클로로벤조일 클로라이드(315.5g, 1.50몰)를 벤젠(1.25ℓ) 및 디클로로멘탄(75ml)에 용해시켜 교반한 용액에, 3 내지 5℃로 유지시키면서 무수 AlCl3(219g, 1.64몰)를 35 내지 40분간에 걸쳐 조금씩 가한다 : 반응혼합몰을 1시간 동안 0 내지 5℃로 유지시킨 후 얼음/물 2.5ℓ에주 가하고 복합물이 분해될 때까지 교반시킨다. 그후 유기층 및 수층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 1회 세척한 것과 유기층을 합한다. 생성된 유기용액을 물로 2회 세척하고 포화염수용액으로 1회 세척하여 무수황산마그네슘상에서 건조하고 활성탄으로 처리한 다음 진공하에서 증발시키면 회백색의 고체가 수득되며 이를 열 에틸아세테이트-펜탄 400ml로 재결정시키면 융점 100 내지 102℃인 생성물 156.8g (수율 41%)이 수득된다.
원소분석 ;
Figure kpo00008
B) 3-에톡시카보닐-4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부트-3-에노산
3,4-디클로로벤조페논 398g(1.58몰)을 t-부틸알콜(1,500ml)에 용해시킨 용액을 칼륨 t-부톡사이드 169g(1.5몰)과 디에틸 석시네이트 402ml(2.4몰)로 처리한다. 온화한 발열반응이 수반되며 처음으로 맑은 용액이 고체 덩어리로 된다. 반응용액을 서서히 환류하에 가열시켜 교반할 수 있는 백색 현탁액을 수득한 후 질소 대기하에 16시간 동안 환류하에 교반시킨다. 그후 반응혼합물을 냉각시키고 얼음/물 2ℓ에 주가한다. 생성된 반응 혼합물을 10% 염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트(3×1ℓ)로 추출한다. 에틸아세테이트(3×1ℓ)추출물을 합하여 1N암모니아수(3×1ℓ)로 추출한 다음 수성의 염기성 추출물을 합하여 에틸아세테이트(2ℓ)로 세척하고 0°내지 5℃로 냉각한 다음 농염산으로 pH를 1 이하로 서서히 산성화시키고 에틸아세테이트(4×2ℓ)로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조하고 진공하에서 증발시켜 디에틸석시네이트로 약간 오염된 연황색오일 4477g(수율 80%)을 수득한다. 분석시료를 석유 에테르로 결정화한다.
융점 ; 128 내지 130℃
원소분석 ;
Figure kpo00009
Figure kpo00010
C) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부트-3-에노산
3-에톡시카보닐-4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부트-3-에노산 277g(0.60몰)을 48% 보롬화수소
용액 : 빙초산( 1: 1, 1.80ℓ)에 현탁시킨 현탁액을 36시간 동안 환류하에 교반시킨 후 실온까지 냉각시킨다. 반응혼합물에서 고무상물질을 분리시키고 수층을 경사하여 분리한 후 에틸아세테이트 2ℓ에 용해시킨다. 생성된 유기용액을 10% 암모니아수용액(2×2ℓ)로 추출한다. 추출물을 합쳐서 0 내지 5℃까지 냉각하고 농염산으로 pH를 1 이하로 서서히 산성화시키고 에틸아세테이트(4×1ℓ)로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 합하여 수세하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공하에서 증발시키면 연갈색오일 120g이 수득되며 이를 헥산으로 결정시키면 융점 115 내지 120℃인 표제생성물 91.4g(수율 50%)이 수득된다. 분석시료를 열 에틸아세테이트-헥산으로 재결정시킨다.
원소분석 :
Figure kpo00011
D) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산
4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부트-3-에노산 223g(0.73몰)을 에틸아세테이트 2ℓ에 용해시킨 용액을 수소 흡수가 끝날 때까지 (약 24시간) 대기압하 및 실온에서 5% pd/c 8g상에서 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 진공하에서 증발시키면 미량의 용매가 혼합되어 있는 연갈색오일이 수득된다(수율 약 100%). 표제화합물의 분석시료는 헥산으로 결정화시킨다. 융점 118 내지 120℃.
원소분석 :
Figure kpo00012
E) 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1-(2H)-나프탈레논
4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산228g(0.74몰)을 톨루엔 1.2ℓ에 용해시킨 용액을 티오닐 클로라이드 66ml(0.9몰)로 처리하여 생성된 용액을 75분간 환류하여 가열시키는데, 이때 환류되는 반응 용액에서 염화수소 가스를 제거하여야 한다. 그후 반응용액을 진공하에서 증발시키면 연갈색오일 약 230g이 수득된다 오일을 이황화탄소 360ml에 용해하고 생성된 용액을 이황화탄소 1.20ℓ에 현탁시킨 AlCl31.5kg(12.5몰)의 현탁액에 8℃이하로 유지 하면서 가하여 잘 교반하면 갈색 덩어리가 형성된다. 첨가를 끝낸후, 반응혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반시킨 후 서서히 얼음에 주가한다(격렬한 반응). 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(2×4ℓ)로 추출한다. 추출물을 합쳐서 수세하고 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하고 건조한후 진공하에서 증발시키면 잔사가 수득되며 이것을 헥산으로 결정화시키면 융점이 99 내지 101℃인 표제화합물 104.1g(수율 48%)이 수득된다.
원소분석 :
Figure kpo00013
F) 표제화합물(시스-라세메이트)
4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1-(2H) 나프탈레논 50g(0.17몰)을 테트라하이드로푸란 800ml에 용해시킨 용액을 0 내지 5℃로 냉각하고 메틸아민 52ml(1.20몰)로 처리한다. (0℃에서 축합). 10℃이하에서 반응혼합물을 교반시키면서 사염화티타니움 10ml(00.87몰)을 생성용액에 서서히 가한다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 질소 대기하에서 실온으로 17시간 동안 교반한 후 여과한다. 고체를 테트라하이드로푸란으로 철저히 세척하고 여액을 합쳐 감압하에 600ml로 농축시켜서 과량의 메틸아민을 제거한다. 용액을 더 증발건조시켜서 헥산과 함께 연마하면 융점 145 내지 146℃인 쉬프(schiff)염기가 수득된다.
쉬프염기가 함유된 농축물을 실온 및 대기압에서 10% pd/c 촉매 5.0g으로 2시간 동안 수소화시킨다. 2시간내에 수소화를 완결시킨다. 촉매를 여과하여 제거한 후 반응혼합물을 진공하에서 증발시켜서 잔사를 수득한다. 잔사를 무수에테르(1ℓ)에 용해시키고 생성된 용액을 염화수소가스로 처리하면 흰색의 침전이 생성된다.
4-(3,4-디클로로페놀)-3,4-디하이드로-1-(2H) 나프탈레논 0.15몰을 출발물질로 하여 수득한 생성물과 상기 침전을 합한다. N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드의 시스-라세메이트 약 70%와 트랜스-라세머이트 약 30%를 함유하는 염산염을 합하여 열 메탄올 2ℓ에 용해시킨다. 에테르 1200ml를 가하여 철야 냉각시키면 표제화합물 47g(융점 290 내지 291℃)이 침전된다. 상등액을 진공하에 증발건조시키고 잔사를 아세톤과 함께 연마한다. 연마시킨 잔사(시스-라세메이트 약 90%, 트랜스-라세메이트 10%)를 메탄올 : 에테르(1 : 1)로 재결정시키면 표제화합물 20g(융점 289 내지 290℃)이 수득된다. 총수득량은 67g으로 나프탈레논으로 부터의 수율은 68%이다.
원소분석 :
Figure kpo00014
[실시예 2]
시스-(1S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페놀)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드
시스-(1S)(1R)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 67.1g을 20% 수산화나트륨 용액과 에틸아세테이트에 분배시켜 에틸 아세테이트 중의 시스 라세메이트 유리염기 60.2g(0.197몰)을 수득한다. 이 용액을 무수에탄올 600ml에 용해하고 생성된 용액을 D-(-)-만델산 29.94g(0.197몰)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 증기욕에서 가온하여 용액으로 만들고 실온에서 철야 방치시키면 백색의 결정성 고체가 수득된다. 여과하여 고체를 분리하고 에테르로 세척하여 공기중에서 건조한후 (38.7g, 융점 188 내지 189℃) 열무수에탄올로 재결정한다(32.6g, 융점 190 내지 191℃)모액을 진공하에서 증발시켜 잔사로 부산물(4.4g, 융점 190 내지 191℃)을 수득하고, 잔사를 비등 에탄올 150ml로 결정화시킨다.
만델레이트염 생성물을 합쳐서 에틸아세테이트 약 2ℓ에 현탁시킨다. 에틸 아세테이트 현탁액을 10% 수산화나트륨 수용액으로 처리하면 아민이 유리염기로 전환된다. 그후 생성된 에틸아세테이트 용액을 건조시키고 에테르 2ℓ로 희석한 후 과량의 염화수소가스로 처리하면 젤라틴성의 현탁액이 수득되며 이를 철야 결정화시킨다. 결정성 염산염 생성물을 여과하여 분리하고 에테르로 세척하여 건조시킨다.
[(25.96g, 수율 39%, 융점 243 내지 245℃, [α]33 D=+37.9°(메탄올, C=2)]
원소분석 :
Figure kpo00015
[실시예 3]
시스-(1R)-N-페틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드
실시예 2와 유사한 방법으로 선택적인 침전제로 D-(-)-만델산 대신에 L-(+)-만델산을 사용하여 표제화합물을 제조한다.
융점 243 내지 245℃, [α]33 D=-37.25°(메탄올)
원소분석 :
Figure kpo00016
[실시예 4-6]
시스-N-메틸-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드
실시예 1 내지 3에 기술된 바와 유사한 방법으로 시판되는 4-클로로벤조페논으로 부터 표제화합물을 제조하고 그의 에난티오머 형태로 단리시킨다 :
Figure kpo00017
[실시예 7]
시스-(1S)(1R)-N-메틸-4-(4-플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드
A) 3-에톡시카보닐-4-(4-플루오로페닐)-4-페닐-부트-3-에노산
시판되는 4-플루오로벤조페논 42g(0.21몰)디에틸석시네이트 43.6g(0.25몰)과 칼륨 t-부톡사이드 23.7g(0.21몰)를 T-부탄올 250ml에 용해시킨 용액을 6시간 동안 환류하에 교반하고 실온에서 16시간 더 교반한다. 그후 반응혼합물을 6N 염산 200ml로 산성화시킨다. 에테르 추출물을 합쳐 10% 암모니아수 2×350ml로 추출한후 추출물을 합쳐서 에테르 2×200ml로 세척하고 6N 염산으로 다시 산성화시킨 후 에테르 2×400ml로 다시 추출한다. 에테르 추출물을 합쳐 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 진공하에서 증발시키면 오일이 수득되며 이 오일을 헥산 100ml에 용해시켜 플라스크를 긁어 결정화한다. (48g, 수율 70%, 융점 98 내지 99℃)
원소분석 :
Figure kpo00018
B) 4-(4-플루오로페닐)-4-페닐부트-3-에노산
3-에톡시카보닐-4-(4-플루오로페닐)-4-페닐부트-3-에노산 47g(0.143몰)을 빙초산 1000ml 및 48% 브롬화 수소산 수용액 500ml 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반한다. 반응혼합물을 진공하에 농축시키고 농축물을 에테르 3×500ml로 추출한다. 혼합된 에테르 추출물을 4% 암모니아수 5×200ml로 추출하고 6N 염산으로 산성화시켜 pH를 6.5로 조절하고 에테르 3×250ml로 다시 추출한다. 혼합된 에테르 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 진공에서 증발시키면 오일이 수득되고 이를 방치시켜 고화시킨다. 헥산으로 처리하면 표제 생성물 15g( 수율 47% 융점 98 내지 100℃)이 수득된다.
원소분석 :
Figure kpo00019
Figure kpo00020
C) 4-(4-플루오로페닐)-4-페닐부타노산
4-(4-플루오로페닐)-4-페닐부트-3-에노산 15g(0.068몰)을 에탄올 용액 200ml에 용해시킨 용액을 실온 및 2시간 동안 10% pd/c 촉매 1.0g상에서 50psi Hz로 수소화시킨다. 다음에 반응 혼합물을 여과하고 진공하에서 증발시키면 고체가 수득되며 이를 에테르/석유 에테르 혼합물로 재결정 시킨다(10.6g, 수율 70%, 융점 75 내지 75.5℃).
원소분석 :
Figure kpo00021
D) 4-(4-플루오로페닐)-알파-테트라론
4-(4-플루오로페닐)-4-페닐부타노산 5g(0.019몰)을 무수 플루오로화 수소산 20ml로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 그후 반응혼합물을 물 100ml로 희석하고 에테르 200ml로 추출한다. 에테르 추출물을 중탄산나트륨 포화용액 50ml로 세척하고 물 50ml로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 진공하에서 증발시키면 고체가 생성되며 비등헥산으로 재결정시키면 3.2g(수율 69%, 융점 74 내지 75℃)이 수득된다.
원소분석 :
Figure kpo00022
E) 표제화합물(시스-라세메이트)
4-(4-플루오로페닐)-알파-테트라론 3.0g(0.012몰)을 톨루엔 50ml에 용해시킨 용액을 10℃까지 냉각하고 이 온도에서 메틸아민 2.0g(0.064몰)으로 처리한 후 사염화티타늄 1.73g(0.009몰)으로 처리한다. 그 후 반응혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 여과하여 진공하에서 증발시키면 조1-이민 고체가 수득된다. 조 이민을 메탄올 50ml에 용해하고 메탄올 용액을 나트륨 보로하이드라이드 1.0g(0.026몰)로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 다음에 반응혼합물을 진공하에서 증발시켜 오일성고체를 수득하고, 이를 에테르 200ml에 용해시킨다. 에테르 용액을 물 3×50ml로 세척하고 여과한후 진공하에서 증발시켜 오일을 수득한다. 용출제로 에틸아세테이트/헥산/디에틸아민(16/16/0.3)을 사용하여 실리카겔상에서 오일을 크로마토그라피하면 시스- 및 트랜스-이성체가 분리된다. 시스 이성체가 먼저 용출되어 나오므로 이것을 염화수소가스로 처리하여 그의 염산염으로 전환시킨다. 염산염을 메탄올 및 에테르의 혼합물로 재결정시키면 표제화합물 380mg (수율 11%, 융점 281 내지 282℃, 시스-라세메이트)가수득된다.
원소분석 :
[실시예 8 내지 14]
실시예 2, 3 및 7에 기술된 것과 유사한 방법으로 적절히 치환된 벤조 페논으로부터 다음 화합물(시스-이성체)을 제조하는데, 어떤 경우에는 그의 에난티오머 형태로 단리된다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
a-D-(-)-만델산과 L-(+)-만델산 대신에 (+)-10-캄파 설폰산과 (-)-10-캄파 설폰산을 사용하여 실시예 8의 라세메이트를 각각 실시예 9 및 10의 에난티오머로 단리시킨다.
실시예 8 내지 14에서 출발물질로 사용되는 적절히 치환된 벤조 페논을 4-트리플루오로메틸 벤조페논의 제조공정에 대해 하기에 기술된 바와 같이 제조한다.
A) 4-트리플루오로메틸-벤조페논
2.91M 페닐 마그네슘브로마이드(90ml, 0.26몰)을 45분에 걸쳐 에테르(400ml)중의 4-트리 플루오로메틸-벤조니트릴(40g, 0.23몰) 용액에 적가하고 생성된 혼합물은 실온에서 3일간 교반한다. 반응혼합물은 이어 빙욕에서 냉각하여, 포화 염화암모늄 수용액(150ml)로 서서히 처리하고 또 이어 1N HCl(100ml)로 처리한다. 에테르층을 제거하고 수층을 에테르로 추출한다(2×200ml). 세개의 에테르층을 합하여 1N HCl(2×100ml)로 세척하고 물로 세척(2×200ml)한 다음 건조시키고(MgSO4) 활성탄으로 처리하여 여과하고 진공하에서 증발시켜 고체를 수득한 다음 200ml의 열헥산으로 결정화시킨다(36g, 62% 수율, 융점 107 내지 108℃). 표제화합물의 분석시료는 헥산으로 재결정한다(융점 116 내지 118℃).
[실시예 15]
시스-(1S)(1R)-N-메틸-4-(4-클로로페닐)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드
실시예 7A 내지 C 및 E 에 기술한 것과 유사한 방법으로 표제화합물(시스-라세메이트)을 시판되는 4,4'-디클로로벤조페논으로부터 제조한다.
융점 : 300 내지 301℃
원소분석 : 계산치 : C 59.58% H 5.29% N 4.09%
실측치 : C 59.64% H 5.06% N 4.13%
7D 단계대신 다음 공정을 사용한다.
D) 4-(4-클로로페닐)-7-클로로-알파-테트라론
4,4-디(4-클로로페닐)부타노산(3.5g, 0.0113몰)을 다가인산으로 처리하고 수득된 혼합물을 120℃에서 4시간 처리한다. 반응혼합물을 얼음조각에 쏟아붓고 생성물을 에테르(3×150ml)로 추출한다. 에테르 추출물을 합하여 중탄산나트륨 포화수용액(3×100ml)로 세척한 후 물(100ml)로 세척하여 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 진공하에서 증발시켜 원하는 테트라론을 수득한다(2.2g, 67% 수율 융점 106°내지 107℃).
[실시예 16]
시스-(1S)(1R)-N-메틸-4-(4-브로모페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드
실시예 7A,B,E 및 실시예 15D에 기술한 것과 유사한 방법으로 표제화합물(시스-라세메이트)을 시판되는 4-브로모벤조페논으로부터 제조한다. (융점 : 274 내지 275℃,
원소분석 : 계산치 : C 57.8% H 5.43% N 3.97%
실측치 : C 57.48% H 5.29% N 3.95%)
7C 단계 대신에 다음 공정을 사용한다 :
C) 4-(4-브로모페닐)-4-페닐부타노산
빙초산(50ml)중의 4-(4-브로모페닐)-4-페닐부트-3-에노산(5.0g, 0.0157몰)의 액을 56.9%, 요오드화수소산수용액(22.5ml) 및 적린(4.5g)으로 처리하고 수득된 혼합물을 16시간 동안 환류 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염화나트륨 포화수용액(250ml)으로 희석시키고 메틸렌클로라이드(250ml)로 추출한다. 추출물을염화나트륨 포화수용액(2×100ml)으로 세척하여 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 원하는 부타노산 유도체를 수득하며 그것은 더이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용된다. (5g, 오일 약 99% 수율).
[실시예 17]
시스-(1S)(1R)-N-메틸-4-(2,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드
실시예 15에 기술된 것과 유사한 방법으로 표제화합물(시스-라세메이트, 융점 288 내지 289℃)을 2,4-디클로로벤조페논으로 부터 제조한다.
[실시예 18]
시스-(1S)(1R)-N,,N-디메틸-4-(3-트리-플루오로메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민밀리에이트
실시예 7A 내지 D에 기술된 것과 유사한 방법으로 표제화합물(시스-라세메이트)을 3-트리플루오로메틸-벤조 페논으로 부터 제조한다(융점 120 내지 121℃, 표제화합물 1몰당 1/4몰의 H2O,
원소분석 : 계산치 : C 62.79% H 5.61% N 3.18%
실측치 : C 62.97% H 5.49% N 3.11%
7E 단계 대신 다음 공정을 사용한다.
E) 표제화합물(시스-라세메이트)
틀루엔(50ml) 중의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-알파-테트라졸(3.0g, 0.010몰) 용액을 빙욕에서 냉각시키며 디메틸아민(3ml, 0.045몰)으로 처리하고 계속하여 사염화티타늄(적가, 1.2ml, 0.011몰)으로 처리한다. 다음에 반응혼합물을 실온에서 16시간 교반하고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 조 3,4-디하이드로-1-디메틸아미노-4-아릴-나프탈렌 고체를 수득한다. 조 엔아민을 빙초산(5ml), 나트륨 보로하이드라이드(1.3g, 0.034몰) 및 테트라하이드로푸란(50ml)의 혼합물에 가하고 수득된 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 오일상의 고체를 수득한 다음 물(100ml)로 처리하고 에테르(200ml)로 추출한다. 에테르 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일은 0.5% 디에틸아민 헥산용매혼합물을 용출제로 하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 시스-및 트랜스-이성체를 분리한다. 시스-이성체가 첫번째로 용출된다. 용출된 분획물을 진공하에서 증발시키고 메탄올중에 수회용해시킨 후 진공하에서 다시한번 증발시켜 오일 0.99g을 수득한다. 오일을 메탄올 15ml 중에 용해시키고 메탄올 용액을 말레산(0.36g, 0.0031몰)으로 처리한 다음 산을 용해시키기 위하여 가열하고 진공하에서 증발시켜 반고체의 표제화합물을 수득한 다음 에틸아세테이트에 용해시키고 에테르를 첨가하여 결정화시킨다(0.80g, 수율 18%).
[실시예 19 내지 20a]
실시예 18에 기술한 것과 같은 방법으로 다음화합물(시스-라세메이트)을 적절히 치환된 벤조페논으로 부터 제조한다.
Figure kpo00026
[실시예 21]
시스-(1S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드에 의한 시험관내 세로토닌(5HT), 도파민(DA) 및 노르에피네프린(NE)의 신경근 연접체세포 흡수의 억제
체중(180 내지 220g)의 스프레이그-돌레이(Sprague-Dawley) 숫컷래트(Charles, River Laboratories, Inc. Wilmington, Mass)를 이 공정에 사용한다. 쥐의 선조체(5HT 및 DA 흡수를 위한 것) 또는 시상하부(NE 흡수를 위한 것) 조직의 조 신경근연접체세포 분획을 1mg/ml 글루코즈, 0.001M EDTA 및 트리스(하이드록시메틸) 아미노 메탄을 함유하는 pH 7.4의 빙냉 0.32M 슈크로즈중에 조직을 균질화(25ml/g, 습윤)시켜 제조한다. 균질화물을 10분간 0 내지 4℃에서 1000×g로 원심분리하고 펫렛을 버리고 상등액을 0
Figure kpo00027
내지 4℃에서 20분간 17,000×g로 원심 분리한다. 수득된 펫렛을 선조 체로는 10ml/g의 원래조직(습윤)을 그리고 사상하부로는 5ml/g의 원래조직(습윤)을 빙냉한 0.32M 슈크로즈(pH 7.4 용액)중에 재현탁시킨다. HCl로서 pH 7.4로 조절한 26밀리몰 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄, 124밀리몰 NaCl, 4.5밀리몰 KCl, 1.2밀리몰 KH2PO4, 1.3밀리몰 MgCl2.6H2O, 0.001미리몰 아스코빈산, 0.0125밀리몰 니알아미드 하이드로 클로라이드 및 2.8밀리몰 CaCl2를 함유하는 배양완충액은 다음과 같이 제조한다 : 조직현탁물의 2회분 0.1ml 분취량을 37℃에서 10분간 미리 정한 양의 시험화합물을 함유하는 0.02ml의 용액 및 부가적으로 1mg/ml의 글루코즈 및 0.0001mM 표지된 모노아민 (14C-5HT,14C-DA 또는3H-NE)을 함유하는 1.0ml의 배양 완충용액과 함께 배양한다. 배양후 혼합물을 0.45마이크론 밀리포어 여과기를 통해 여과하고 여과기를 배양 완충액으로 세척한다. 여과된 물질을 1.0ml의 2-메톡시에탄올중에 용해시키고 액체 섬광계수법(방사공시료로서 0℃에서 흡수)에 의해 방사능을 분석한다. 흡수는 단백질 1mg당 5HT, DA 또는 NE 피코몰로서 계산된다(단백질을 폴린 페놀 시약으로 측정한다). 시험화합물이 없는 대조 분취액에 대해 계산된 것으로 부터 흡수를 50% 억제하는 시험화합물의 농도인 IC50(약 1ml의 배약 혼합물중에 리터당 마이크로몰로서 나타냄)은 5HT에 대해서는 0.060마이크로몰, DA에 대해서는 1.3마이크로몰이고, 그리고 NE에 대해서는 0.54마이크로몰임이 세미로그 지상에 흡수억제 %대 농도의 플롯으로 부터 평가된다.
IC50(5HT)와 IC50(NE)의 비는 0.11이다.
[실시예 22 내지 41]
실시예 21에서 기술한 것과 같이 신경근연접 세포체 흡수억제를 시험관내에서 시험하여 측정한 결과는 다음과 같다 :
Figure kpo00028
a-H=높은 활성, M=보통의 활성,
L=낮은 활성, 5HT 및 DA에 대한 흡수억제 :
H=IC50이 1마이크로몰이하 IC50;
M=IC50이 1 내지 5마이크로몰 ; L=IC50이 5마이크로몰 이상 IC50: NE에 대한흡수억제 : H=IC50이 0.1마이크로몰 이하 ; M=IC50이 0.1 내지 0.5 마이크로몰 ; L=IC50이 0.5마이크로몰 이상.
b-시스-(1S)(1R)-N-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로 클로라이드(미합중국 특허 제4,029,731호).
[실시예 42]
시스-(1S)(1R)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로 클로라이드에 의한 상체내에서의 5-하이드록 시트립토판으로 야기된 행동적 증상의 강화.
체중이 17 내지 21g인 다섯마리의 절식시킨 스위스-웹스터 CD 숫컷 마이스의 그룹(Charles River Laboratories, Inc. ; Wilmington, Mass)에 표제 시험화합물을 여러가지 용량으로 경구투여하고 1시간 후 100mg/kg의 5-하이드록시트립토판(5HTP)을 복강내 투여한다. 투여된 용량으로 5HTP는 아무런 뚜렷한 행동적 효과를 나타내지 않지만 세로토닌 흡수 억제제로 처리한 것은 전율을 포함한 증상을 나타낸다. 마이스는 5HTP 처리후 10 내지 20분 사이에 "시험과정을 모르는 관찰자"에 의해 이증상의 발현여부를 평가한다. 전율을 위한 ED50치(증상이 발생되는 경구투여량)는 1.0mg/kg(체중)인 것으로 평가된다.
[실시예 43 내지 58]
실시예 42에 기술한 것과 같은 방법으로 5-하이드록 시트립토판으로 유도된 전율의 강화도를 하기한 화합물에 대해 생체내 시험으로 측정한다.
Figure kpo00029
a-시험된 최고 투여량인 100mg/kg에서 아무런 전율도 관찰되지 않음.
b-시험된 최고 투여량인 32mg/kg에서 아무런 전율도 관찰되지 않음.
C-시스(1S)(1R)-N-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(미합중국 특허 제4,029,731호 참조).
[실시예 59]
쥐의 생체내에서 레제르핀으로 유도된 체온강하를 억제하는 시스-(1S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드의 작용
스위스-웹스터 CD 숫컷 마우스(17 내지 21g, 찰스 리버) 몇마리를 20℃의 방에 넣어둔다. 바닥이 판지로 된 플라스틱 챔버에 각각의 마우스를 사육시킨다. 모든 마우스에 레제르핀을 2mg/kg으로 피하주사하고 20℃로 18시간동안 방치한다. 그후 마우스의 직장온도를 측정하고 즉시 마우스를 5개의 그룹으로 나누어 시험한다. 각 그룹에 생리적식염수(대조군) 또는 표제시험화합물(10mg/kg)을 경구투여하고 2시간 후 직장온도를 측정한다. 표제시험화화물로 처리한 5마리의 마우스에 대한 직장의 평균 온도(±S.D.)는 2시간안에 20.3±3℃에 달하였고, 대조군(20마리의 마우스)의 평균온도는 2시간안에 20.4±1.2℃에 달하였다. 이와같은 결과는 레제르핀으로 유도된 체온강하를 억제하는 것은 세로토닌 흡수를 억제하는 것이 아니라 노르에피네프린 흡수를 억제하는 것과 상호관계가 있다는 본 분야에서 알려져 있는 결과와 일치한다.
[실시예 60]
래트의 뇌세포에서 파라-클로로 암페타민(PCA)으로 유도된 세로토닌 고갈에 대한 시스-(1S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드의 길항효과
세로토닌 흡수차단제는 5HT가 5HT 신경세포로 흡수되어 효과를 나타내는 데 필요로 하는 약물인 PCA의 세로토닌 고갈작용에 대한 용량의존성 길항작용을 나타낸다. 스프레이그 돌레이 CD 숫컷래트(180내지 220g, 찰스리버)5마리로 이루어진 그룹에 하기의 2가지 화합물을 동시에 피하투여한다 : [표제시험화합물(복용량을 서로 달리함)+PCA 6.6mg/kg(체중), 물+PCA 6.6mg/kg, 또는 물+물(대조)]. 4시간후 래트롤 참수시키고 보그단스키(Bogdanski) 방법으로 래트의 뇌중 세로토닌함량을 분석한다. 0.1N 염산중의 뇌균질물을 붕산염 완충액으로 알칼리화하고 부탄올로 추출한다. 그후 용매층을 0.1N 염산으로 추출한다. 수성의 추출물을 농염산으로 산성화하고 세로토닌의 고유형광을 형광 광도계로 측정한다.
PCA에 의해 유발된 세로토닌의 고갈을 50%로 역전시키는 용량인 ED50은 세미로그지상에서 그래프식으로 측정한 결과 체중 1kg당 0.2mg이었다.
[실시예 61]
시스-(1S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로 클로라이드에 의한 생체내에서의 우울증세의 감소
폴솔트 등이 발표한 방법을 변형시켜 사용하였다(Arch, Int, Pharmacodyn 229, pp. 327-336(1977)). 체중 25 내지 30g의 스위스-웹스터 CD 숫컷 마이스 수마리를 시험하기전 최소 일주간을 표준시험 조건하에서 사육시킨다. 그후 10마리로 구성된 마이스군에 주어진 양의 표제시험화합물 또는 담체(5% Emulphor : 5% 에탄올 ; 90% 식염수)를 피하주사 한다. 한시간 후 수심이 7cm인 25℃의 물이 들었는 1ℓ비커에 마이스를 각각 집어 넣는다. 물에 넣은지 2분후 부터 30초 간격으로 물안에서 운동하지 않고 떠 있는 것을 특징으로 하는 부동성을 관찰한다. 모두 10회 관찰을 하였으며, 0은 움직이거나 헤엄치거나 도피하기 위하여 시도하는 것을 의미하며, 1은 정지를 의미한다. 그후 모든 쥐에서 관찰한 결과를 합하여 10마리로 구성된 군에 대해 평균부등수를 계산한다. 용량-반응을 분석하기 위해, 이 데이타를 다음과 같이 MPE %(최대가능효과)치로 전환시킨다.
Figure kpo00030
표제시험 화합물을 여러가지의 용량으로 복용시켜 하기의 MPE %치를 수득한다.
Figure kpo00031
상기 데이타로 부터 대조군에 대한 부동을 50% 감소시키는 용량인 MPE50%는 표제시험 화합물에 대해 선형 희귀 분석방법으로 측정하면 1.2mg/kg (체중)이다.
[실시예 62 내지 67]
실시예 61에 기술된 방법과 유사하게, 상체내에서 행동의 포기를 감소시키는 것을 하기 화합물에 대해 측정한다 ;
Figure kpo00032
a : 과량복용(32mg/kg %에서 MPE는 45이고 56mg/kg에서 % MPE는 10)으로 나타난 % MPE, 상기 32.0mg/kg 복용의 % MPE 결과는 MPE50의 계산에 포함되지는 않는다.
b : 정지상태에서 56mg/kg을 투여해도 아무런 효과(대조군과 비교)가 없다.
c : 시스-(1S)(1R)-N-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌 아민 하이드로클로라이드(미합중국 특허 제4,029,731호).
d : 정지상태에서 32mg/kg을 투여해도 아무런 효과(대조군과 비교)가 없다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산촉매의 존재하에 일반식 HNR1R2(R1및 R2는 하기에 정의하는 바와 같다)의 아민과 축합시켜 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물을 생성시킨 후, 생성물을 환원시킴을 특징으로 하여 시스- 및 트랜스-이성체 염기 혼합물을 수득하고 수득된 혼합물로 부터 시스-이성체를 분리시켜 일반식(I)의 시스-이성체 염기 및 그의 약학적으로 무독한 산부 가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    상기식에서 R1은 수소 및 C1내지 C3의 n-알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고 ; R2는 C1내지 C3의 n-알킬이며 ;
    Z는
    Figure kpo00035
    (여기에서, X 및 Y는 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 각각 선택되는 데 단, X 및 Y중 적어도 하나는 수소가 아니어야 한다)이고 ; W는 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 및 C1내지 C3의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
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