MXPA06012777A

MXPA06012777A - Formulaciones de sabor enmascarado que contienen sertralina y eter sulfoalquilico-ciclodextrina.

Info

Publication number: MXPA06012777A
Application number: MXPA06012777A
Authority: MX
Inventors: Gerold L Mosher; Atef A Gayed; Rebecca L Wedel
Original assignee: Cydex Inc
Priority date: 2004-05-06
Filing date: 2005-04-19
Publication date: 2007-02-14
Also published as: JP2007536228A; US20050250738A1; EP1742535A4; KR20070009671A; BRPI0509592A; CN1980574A; WO2005117911A3; AU2005249372A1; WO2005117911A2; CA2565159A1; EP1742535A2; IL179060A0

Abstract

La presente invencion proporciona formulaciones orales acuosas que contienen sertralina, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y un eter sulfoalquilico-ciclodextrina. Las formulaciones liquidas tiene un sabor agradable, son convenientes para el uso y son quimica y fisicamente estables. Las formulaciones liquidas pueden administrarse directamente o pueden diluirse antes de la administracion. A diferencia de la formulacion ZOLOFTMR comercialmente disponible, las formulaciones liquidas de esta invencion no se precipitan al diluirlas con agua, jugos de frutas, refrescos u otros portadores liquidos orales farmaceuticamente aceptables. La formulacion que contiene eter sulfoalquilico-ciclodextrina proporciona ventajas significativas sobre la formulacion no acuosa comercializada y otras formulaciones de sertralina que contienen ciclodextrina. La formulacion puede conservarse por si misma contra el crecimiento microbiano. La formulacion de sertralina que contiene SAE-CD puede proporcionarse en forma liquida o como un polvo reconstituible. Se pueden preparar formulaciones liquidas tanto listas para utilizarse como concentradas. La formulacion esta disponible como un solucion clara o una suspension.

Description

FORMULACIONES DE SABOR ENMASCARADO QUE CONTIENEN SERTRALINA Y ÉTER SULFOALQUÍLICO-CICLODEXTRINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones antideprimentes, mejoradas y en particular a una formulación de solución, oral con sabor enmascarado que contiene sertralina y una éter sulfoalquílico-ciclodextrina y al uso de la misma en el tratamiento de trastornos y enfermedades sensibles a fármacos antideprimentes.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El clorhidrato (HCl) de sertralina ((lS-cis)-4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-N-metil-l-naftalenamina) es un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés) que no está relacionado químicamente con otros SSRIs, agentes antideprimentes tricíclicos, tetracíclicos u otros agentes antideprimentes disponibles. Con relación a los antideprimentes de primera generación tales como los inhibidores de monoamina oxidasa (MAO) o tricíclicos, los cuales afectan los niveles tanto de norepinefrina como de dopamina, los SSRIs poseen un perfil más benigno de eventos adversos debido a su selectividad por el sistema serotonérgico, volviéndolos opciones de tratamiento atractivas para adultos así como también para poblaciones pediátricas . El HCl de sertralina es comercializado actualmente en los Estados Unidos bajo el nombre comercial ZOLOFT1^. Es suministrado como tabletas revestidas con película de 25, 50 y 100 mg y como un concentrado oral (20 mg/mL) en botellas de múltiples dosis de 60 mL. Debido a la solubilidad limitada y al sabor amargo del HCl de sertralina en agua, el Concentrado Oral ZOLOFT1 es suministrado como un concentrado en solución no acuoso en envases de múltiples dosis de 60 mL. Cada mililitro de la formulación contiene clorhidrato de sertralina equivalente a 20 mg de sertralina, glicerina, alcohol (12%) , mentol e hidroxitolueno butilado (BHT) . De los cinco SSRIs en el mercado estadounidense con formas de dosificación líquidas, solo el Concentrado Oral ZOLOFTMR debe ser diluido antes de la administración, debido al sabor amargo de la formulación. De acuerdo con las instrucciones de uso, los pacientes son instruidos para mezclar la dosis solo con agua, ginger ale, refresco gaseoso de lima/limón, limonada o jugo de naranja y tomar la dosis inmediatamente. Desafortunadamente, con la dilución se observa frecuentemente la precipitación de la sertralina de la formulación de ZOLOFT1111 con la mayoría de esas bebidas . Debido a su contenido de alcohol, el Concentrado Oral ZOLOFTMR está contraindicado con disulfiram (ANTABUSEMR) . El HCl de sertralina está indicado en los Estados Unidos para el trastorno de ansiedad social, trastorno depresivo mayor, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD, por sus siglas en inglés) , trastorno disfórico premenstrual (PMDD, por sus siglas en inglés) y trastorno de tensión pos-traumática (PTSD, por sus siglas en inglés) en adultos y OCD en niños (6-12 años de edad) y adolescentes (12-17 años de edad) . La sertralina y algunas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma, tal como la sal de clorhidrato, son descritas en la Patente Norteamericana No. 4,536,518 (la patente 518), la descripción de la cual es incorporada por este acto a manera de referencia en s totalidad. La sertralina es útil en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades y trastornos. La patente ?518 describe que la sertralina y derivados de la misma son útiles como agentes antideprimentes. La Patente Norteamericana No. 5,130,338 describe el uso de sertralina en el tratamiento de dependencias a sustancias químicas, inclusive dependencias al alcohol, tabaco y cocaína. La Patente Norteamericana No. 4,962,128 describe el uso de sertralina en el tratamiento de trastornos relacionados con la ansiedad tales como trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, trastorno de tensión pos-traumática y trastorno de personalidad evasiva. La Patente Norteamericana No. 4,940,731 describe el uso de sertralina en el tratamiento de la eyaculación precoz. La Publicación Internacional del PCT No. WO 96/22085 describe el uso de sertralina en el tratamiento del cáncer. La Patente Norteamericana No. 6,245,782 describe el uso de sertralina en el tratamiento del infarto miocardíaco posterior. La sertralina se puede utilizar en combinación con otros agentes para el tratamiento de una gama de enfermedades y trastornos. La Patente Norteamericana No. 5,597,826 describe composiciones que contienen un inhibidor de la reabsorción selectiva de serotonina (SSRI) , tal como sertralina, y un agonista o antagonista del receptor de serotonina 1 (5-HT.sub.l) y el uso de estas composiciones para tratar o prevenir una condición seleccionada de trastornos del estado de ánimo, inclusive la depresión, trastornos afectivos temporales y distimia, trastornos de ansiedad, inclusive trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de pánico; agorafobia, trastorno de personalidad evasiva; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de tensión pos-traumática; trastornos de memoria inclusive demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociado con la edad; trastornos de comportamiento de alimentación, inclusive anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; obesidad; cefalea histamínica: migraña; dolor; enfermedad de Alzheimer; hemicránea paroxísmica crónica; cefalea asociada con trastornos vasculares, enfermedad de Parkinson, inclusive demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías; trastornos endocrinos tales como hiperprolactinemia; espasmos vasculares (particularmente en la vasculatura cerebral) ; hipertensión; trastornos en el tracto gastrointestinal donde están implicados cambios en la motilidad y secreción; disfunción sexual, inclusive eyaculación precoz, y dependencias a sustancias químicas. La patente ?518 describe que la sertralina y compuestos relacionados se pueden administrar en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, es decir, se pueden combinar con varios portadores inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de tabletas, cápsulas, pastillas rombóticas, trociscos, caramelos macizos, polvos, pulverizaciones, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. De acuerdo con la patente ?518, cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo, esencial en los mismos se puede combinar con varios agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o tintes y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión también, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones similares de los mismos. No se describe la inclusión de ciclodextrinas en formulaciones que contienen sertralina. También, de acuerdo con la patente ? 518, cuando se desea la administración parenteral, las soluciones de los compuestos de la invención se pueden preparar en aceite de ajonjolí o cacahuate o en propilenglicol acuoso o N,N-dimetilformamida, así como también una solución acuosa, estéril de las sales de adición de ácido minerales y orgánicas, no tóxicas, solubles en agua, estas soluciones son amortiguadas de manera adecuada si es necesario y se hacen isotónicas. El desarrollo de una forma de dosificación líquida, oral de sertralina es complicado por el sabor reprensible y la sensación de severidad concedida por el fármaco en forma líquida. Las soluciones o suspensiones líquidas, orales de sertralina tales como aquellas descritas en la patente ? 518 tienen un sabor reprensible. La Patente Norteamericana Ño. 6,727,283 (referida en lo sucesivo como la patente '283) describe una solución del concentrado líquido, filtrable, esencialmente no acuosa de clorhidrato de sertralina para la administración oral que contiene clorhidrato de sertralina, etanol y glicerina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El valor propuesto del concentrado fue para preparar una formulación con un sabor aceptable que pudiera ser ingerida fácilmente. La patente ?283 describe además un método para utilizar el concentrado con lo cual el concentrado es diluido con un diluyente acuoso antes de la administración a un paciente . Las formulaciones preparadas de acuerdo con la patente ?283 continúan teniendo un sabor reprensible pero son menos reprensibles que las formulaciones preparadas de acuerdo con la patente ?518. Las ciclodextrinas son bien conocidas por su capacidad para enmascarar el sabor de compuestos con escaso sabor. Las ciclodextrinas no derivatizadas, precursoras y algunos de sus derivados han sido sugeridas o demostraron ser útiles. Schmidt y colaboradores (Pharmazie, (Noviembre de 1993) 48(1), 837-41) describen el uso de PH-ß-CD en una formulación oral, acuosa que comprende agua y hexetidina, un agente antimicrobiano. Según se informa, la formulación tiene un sabor mejorado en presencia de HP-ß-CD. Miyaj i y colaboradores (Acta Pharm. Nord. , (1992), 4(1), 17-22) describen formulaciones líquidas, acuosas que comprenden fenbufeno con a-CD, ß-CD y ?-CD. Según se informa, las formulaciones exhiben una biodisponibilidad mejorada y amargor reducido. Han (Zhongguo Zhong Yao Za Zhi . (Diciembre de 1990), 15(12), 729-13, 765) describe la formación de un complejo entre ß-CD y ácido biliar que reduce según se informa el sabor amargo del ácido biliar. La Patente Norteamericana No. 5,024,997 expedida a Motóla y colaboradores describe una solución acuosa, apetecible de ibuprofeno que es adecuada para la administración oral la cual tiene un pH de aproximadamente 3 a 5 que comprende de aproximadamente 2% a 5% en peso de ibuprofeno en volumen de la composición total, de aproximadamente 20% a aproximadamente 70% en peso en volumen de al menos un ingrediente edulcorante enmascarador de sabor y de aproximadamente 22% a aproximadamente 65% en peso en volumen de hidroxipropil-beta-ciclodextrina que tiene un grado de sustitución de hidroxipropilo de aproximadamente 6 a aproximadamente 7.5, la relación en peso de ibuprofeno con respecto a hidroxipropil-beta-ciclodextrina es 1:11 a 1:15 y una cantidad suficiente de agua para 100% en volumen de la composición. La Patente Norteamericana No. 5,019,563 expedida a Hunter y colaboradores describe complejos de ß-CD con varias sales de ibuprofeno. La relación molar de ibuprofeno con respecto a ß-CD está dentro del intervalo de 1:0.20 a 1:0.75. La sal preferida de ibuprofeno es la sal de sodio. Según se informa, los complejos tienen un perfil de sabor y biodisponibilidad mejorados. Sin embargo, la capacidad de una CD para enmascarar el sabor desagradable de un compuesto es sumamente impredecible cuando se va de una clase de ciclodextrinas a otra o cuando se va de un fármaco a otro dentro de la misma clase de ciclodextrinas. Por lo tanto, se requieren combinaciones específicas de compuestos y clases de ciclodextrinas . Las ciclodextrinas son carbohidratos cíclicos derivados de almidón. Las ciclodextrinas no modificadas difieren por el número de unidades de glucopiranosa unidas conjuntamente en la estructura cilindrica. Las ciclodextrinas precursoras contienen 6, 7 u 8 unidades de glucopiranosa y son referidas como a- , ß-, ?-ciclodextrina, respectivamente . Cada subunidad de ciclodextrina tiene grupos hidroxilo secundarios en las posiciones 2 y 3 y un grupo hidroxilo primario en la posición 6. Las ciclodextrinas pueden representarse como conos truncados, huecos con superficies exteriores, hidrófilas y cavidades interiores, hidrófobas. En soluciones acuosas, estas cavidades hidrófobas proporcionan un refugio para compuestos orgánicos, hidrófobos, los cuales pueden ajustar toda o parte de su estructura dentro de estas cavidades . Este proceso, conocido como complejación por inclusión, puede dar por resultado una solubilidad y estabilidad acuosa, aparente, incrementada para el fármaco complej ado. El complejo es estabilizado por medio de interacciones hidrófobas y no implica la formación de un enlace covalente . La modificación química de las ciclodextrinas precursoras (usualmente en las porciones de hidroxilo) ha dado por resultado derivados con seguridad algunas veces mejorada mientras que retiene o mejora la capacidad de complejación de la ciclodextrina. De las numerosas ciclodextrinas derivatizadas que se han preparado hasta la fecha, solo dos parecen ser comercialmente viables; los derivados de 2-hidroxipropilo (HP-ß-CD o HPCD) , moléculas neutras que son desarrolladas comercialmente por Jannsen y otros y los derivados de éter sulfoalquílico (SAE-ß-CD o SAE-CD), que son desarrollados por CyDex, Inc. Éter Sulfobutílico-ß-Ciclodextrina (CaptisolMR) Las SAE-CDs son una clase de ciclodextrinas con carga negativa, las cuales varían en el carácter del separador de alquilo, la forma de sal, el grado de sustitución y la ciclodextrina precursora, inicial. La de sodio del derivado de éter sulfobutílico de beta-ciclodextrina, con un promedio de aproximadamente 7 sustituyentes por molécula de ciclodextrina (SBE7-ß-CD) , está siendo comercializada por CyDex, Inc. (Kansas) como la ciclodextrina CAPTISOL^. El sustituyente aniónico de éter sulfobutílico mejora dramáticamente la solubilidad acuosa de la ciclodextrina precursora. La complejación reversible, no covalente de fármacos con la ciclodextrina CAPTIS01MR permite generalmente la solubilidad y estabilidad incrementadas de algunos fármacos en soluciones acuosas . Sin embargo, las propiedades mejoradas de la SAE-CD sobre HP-ß-CD en términos de enlace a fármacos específicos son algo impredecibles . Se sabe que muchos fármacos se enlazan mejor con la SAE-CD, mientras que se sabe que otros se enlazan mejor con HP-ß-CD. Además, la ciclodextrina CAPTIS0LMR es relativamente nueva y su uso combinado con HCl de sertralina para la administración oral no ha sido evaluado o sugerido en la técnica anterior. La Patente Norteamericana No. 6,267,985 expedida a Chen y colaboradores describe un método para mejorar la solubilización de triglicéridos y el suministro mejorado de agentes terapéuticos. Las formulaciones descritas comprenden una combinación de dos surfactantes, un triglicérido y un agente terapéutico que es capaz de solubilizarse en el triglicérido, el portador o tanto el triglicérido como el portador. La patente ? 985 sugiere el uso de sertralina y de un agente solubilizante opcional, tal como una ciclodextrina, el cual puede incluir derivados de ciclodextrina tales como hidroxipropil-ciclodextrina (HPCD) , éter sulfobutílico-ciclodextrina y conjugados de éter sulfobutílico de ciclodextrinas. La HPCD es la ciclodextrina preferida. No se sugiere una forma de dosificación oral, líquida, acuosa con sabor enmascarado que comprende SAE-CD, sertralina y agua. La Patente Norteamericana No. 6,294,192 expedida a Patel y colaboradores describe composiciones farmacéuticas, orales, libres de triglicéridos que . son capaces de solubilizar cantidad terapéuticamente efectivas de agentes terapéuticos, hidrófobos. Las formulaciones descritas incluyen un portador que comprende una combinación de un surfactante hidrófilo y un surfactante hidrófobo en donde la composición está sustancialmente libre de agua y triésteres de gilicerol de ácidos grasos seleccionados. La patente H92 sugiere el uso de sertralina y de un agente solubilizante opcional, tal como una ciclodextrina, el cual puede incluir derivados de ciclodextrina tales como HPCD y éter sulfobutílico-ciclodextrina. La HPCD es la ciclodextrina preferida. No es sugerida una forma de dosificación oral, líquida, acuosa con sabor enmascarado que comprende SAE-CD, sertralina y agua. La Patente Norteamericana No. 6,383,471 expedida a Chen y colaboradores describe composiciones farmacéuticas, las cuales pueden ser soluciones, que comprenden un agente terapéutico, hidrófobo que tiene al menos un grupo funcional ionizable y un portador. El portador comprende un agente ionizante que es capaz de ionizar el grupo funcional, un surfactante y opcionalmente solubilizadores, triglicéridos y agentes neutralizantes. La patente '471 describe que una ciclodextrina, la cual puede incluir derivados de ciclodextrina tales como hidroxipropil-ciclodextrina (HPCD) , éter sulfobutílico-ciclodextrina y conjugados de éter sulfobutílico de ciclodextrinas, puede ser un agente solubilizante adecuado. La sertralina se lista como un fármaco que puede incluirse en la composición farmacéutica. No se sugiere una . forma de dosificación oral, líquida, acuosa con sabor enmascarado que comprende SAE-CD, sertralina y agua. La Solicitud de Patente Norteamericana No. 20020192302 expedida a Hsu y colaboradores describe métodos para mejorar el flujo de un fármaco antideprimente a través de una superficie del cuerpo, al administrar un fármaco antideprimente y un mejorador de la permeación básica. Se reclama que el pH de las formulaciones utilizadas para el método está entre 8.0 y 13.0. La solicitud '302 describe soluciones acuosas y describe a la sertralina como un ejemplo de un fármaco antideprimente. Se puede agregar un segundo mejorador de la permeación, inclusive mejoradores de ciclodextrina. La solicitud '302 no describe el uso de la ciclodextrinas o derivados de ciclodextrinas para la solubilización o enmascaramiento del sabor. No se sugiere una forma de dosificación oral, líquida, acuosa con sabor enmascarado que comprende SAE-CD, sertralina y agua. La Solicitud de Patente Norteamericana No. 20020156066 expedida a Chen y colaboradores describe un proceso para preparar una dispersión sólida que comprende un ingrediente activo y un polímero soluble en agua. El proceso incluye preparar una solución en la cual un ingrediente activo y un polímero soluble en agua se disuelven en un co-solvente de un solvente orgánico, volátil y agua. Se reclama la sertralina y sus sales de adición de ácido. La solicitud '066 también reclama un proceso en donde la solución es pulverizada sobre un portador farmacéuticamente aceptable. Los portadores reclamados incluyen alfa-, beta- y gama-ciclodextrinas e hidroxipropil-beta-ciclodextrina. La solicitud '066 describe pero no reclama o enseña el uso de ciclodextrinas como un polímero soluble en agua en la solución del proceso. No se sugiere una forma de dosificación oral, líquida, acuosa con sabor enmascarado que comprende SAE-CD, sertralina y agua. La Solicitud de Patente Norteamericana No. 20020150616 expedida a Vandecruys describe composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fármaco escasamente soluble en agua, una ciclodextrina, un ácido soluble en agua fisiológicamente tolerable y un polímero orgánico soluble en agua fisiológicamente tolerable. La solicitud '616 describe, pero no enseña, el posible uso de composiciones acuosas y describe una preferencia por composiciones sustancialmente libres de agua. La solicitud '616 describe a la sertralina como un fármaco escasamente soluble en agua y ciclodextrinas sustituidas o no sustituidas, solubles en agua, fisiológicamente tolerables. Las éter sulfobutílico-ciclodextrinas son descritas en la solicitud. No se sugiere una forma de dosificación oral, líquida, acuosa con sabor enmascarado que comprende SAE-CD, sertralina y agua. La Patente Norteamericana No. 6,720,001 expedida a Chen y colaboradores describe emulsiones farmacéuticas de aceite en agua para el suministro de ingredientes activos, polifuncionales, en donde las emulsiones incluyen una fase acuosa, un emulsionante y una fase oleosa. La sertralina es reclamada como un ingrediente activo, polifuncional . La patente '001 también reclama como un emulsionante, una mezcla de reacción de un poliol y un ácido graso, glicérido, aceite vegetal, aceite vegetal hidrogenado o esterol. Las ciclodextrinas son descritas como ejemplos de polioles. No se sugiere una forma de dosificación oral, líquida, acuosa con sabor enmascarado que comprende SAE-CD, sertralina y agua. La Solicitud de Patente Norteamericana No. 20020012680 expedida a Patel y colaboradores describe composiciones farmacéuticas libres de triglicéridos que comprenden un agente terapéutico, hidrófobo y un portador que comprende al menos un surfactante hidrófilo y al menos un surfactante hidrófobo. La solicitud reclama pero no enseña el uso de sertralina como un agente terapéutico, hidrófobo, adecuado. La formulación reclamada puede comprender además un solubilizador, el cual puede ser un éter sulfobutílico-ciclodextrina. No se sugiere una forma de dosificación oral, líquida, acuosa con sabor enmascarado que comprende SAE-CD, sertralina y agua. La Patente Norteamericana No. 6,720,003 expedida a Chen y colaboradores describe un proceso para preparar clorhidrato de paroxetina o clorhidrato de sertralina amorfo. El proceso comprende los pasos que consisten en preparar una solución en la cual el clorhidrato de paroxetina o clorhidrato de sertralina y un polímero soluble en agua son disueltos en un co-solvente de un solvente orgánico, volátil y agua. La solución entonces es secada para obtener una composición que comprende clorhidrato de paroxetina o clorhidrato de sertralina amorfo y la matriz soluble en agua. Las ciclodextrinas son sugeridas para el uso como el polímero soluble en agua o como un portador sobre el cual es pulverizada la solución que contiene el fármaco. No se sugiere una forma de dosificación oral, líquida, acuosa con sabor enmascarado que comprende SAE-CD, sertralina y agua. Las Patentes Norteamericanas No. 5,134,127 y No. 5,376,645 expedidas a Stella y colaboradores describen composiciones que contienen una SAE-CD y un fármaco. La sertralina no está incluida en la lista de fármacos que se pueden utilizar. Además, Stella y colaboradores no sugiere una forma de dosificación oral, líquida, acuosa con sabor enmascarado que comprende SAE-CD, sertralina y agua. Una forma de dosificación oral, líquida de sertralina con un sabor mejorado sería valiosa con respecto a la cuestión de la falta de conformidad con el tratamiento, lo cual se cree que afecta hasta 50% de pacientes no hospitalizados y parece ser un problema particular con pacientes de edad avanzada, pediátricos y psiquiátricos (B. Black ell, Drug Therapy: Patient Compilance, N. Engl. J. Med. 1973, 289 (5) : 249-52) . Una formulación de sertralina libre de alcohol también sería valiosa ya que eliminaría las interacciones en sujetos que toman concurrentemente ANTABUSE1111 (disulfiram) u otros agentes terapéuticos que tienen el potencial para interacciones entre fármacos peligrosas o de otro modo inaceptables con el alcohol. Una formulación líquida lista para utilizarse (una formulación que no requiere la dilución antes de la administración) también sería valiosa debido a que se requeriría menos manipulación de la dosis antes de la administración, no se requeriría la adquisición y/o disponibilidad de un solvente de dilución y se eliminarían las interacciones químicas y físicas, potenciales de la formulación con el diluyente. Por lo tanto, existe la necesidad en el campo de una forma de dosificación líquida, lista para utilizarse, alternativa de sertralina que tenga sabor y propiedades aceptables. Ninguno de los documentos de la técnica anterior ha sido capaz de superar las desventajas inherentes en la presente formulación del concentrado oral ZOLOFT^ y permanece la necesidad de una formulación mejorada. Permanece la necesidad de una formulación mejorada con un sabor más aceptable, sin el requerimiento de la dilución antes del uso, un potencial reducido de interacción con otros fármacos y formulaciones que se sabe que interactúan con alcohol, que permanezca estable química y físicamente bajo una variedad de condiciones de almacenamiento y uso y que sea resistente al crecimiento microbiano. Adicionalmente, ningún documento de la técnica describe o sugiere la invención como se reclama en este documento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención busca superar algunas o la totalidad de las desventajas inherentes en otras formulaciones conocidas. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una formulación líquida, oral, acuosa con sabor enmascarado que comprende agua, éter sulfoalquílico-ciclodextrina (SAE-CD) , sertralina (o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma) y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La SAE-CD es responsable principalmente de enmascarar el sabor de la sertralina. Las sales específicas farmacéuticamente aceptables de sertralina incluyen la sal de clorhidrato y la sal de mesilato. La formulación con sabor enmascarado de la invención puede ser una formulación de dosis individual o múltiples dosis. Los inventores también han determinado que la formulación reclamada también es conservada por sí misma contra la proliferación de microbios cuando la SAE-CD está presente en cantidades suficientes para detener o reducir la velocidad del crecimiento microbiano una vez que la formulación ha sido contaminada con un microbio. La presente formulación también posee estabilidad fotoquímica mejorada sobre la formulación oral ZOLOFT™1 y sobre otras formulaciones basadas en ciclodextrina. A fin de que la formulación líquida de la invención sea clara, la relación molar de la SAE-CD con respecto a la sertralina debe ser al menos aproximadamente 0.98. Esta relación molar es suficiente para proporcionar un enmascaramiento del sabor aceptable; sin embargo, las relaciones molares más altas darán por resultado un enmascaramiento del sabor aún más mejorado, puesto que se ha descubierto que el sabor es mejorado al incrementar el porcentaje de sertralina enlazada por la SAE-CD. De acuerdo con las modalidades específicas, la relación molar de SAE-CD con respecto a sertralina es al menos aproximadamente 1.1:1, 1.5:1, 2.0:1, 5.0:1, 10:1 o 20:1. La presente invención también proporciona una solución oral basada en SAE-CD de sertralina que tiene un sabor agradable y es farmacéuticamente aceptable y que no requiere la dilución antes de la administración. Las modalidades específicas incluyen aquellas en donde: 1) la éter sulfoalquílico-ciclodextrina está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una solución clara; 2) la sertralina está presente en cantidades terapéuticamente efectivas; 3) la relación molar de SAE-CD con respecto a sertralina está en el intervalo de aproximadamente 0.95 a 10; 4) la sertralina está presente en una concentración de aproximadamente 2-40 mg/mL; 5) la SAE-CD está presente en una concentración de aproximadamente 20-700 mg/mL (o 2-70% peso/volumen) ; 6) la formulación líquida ha sido preparada por medio de la reconstitución de un sólido reconstituible que comprende al menos una SAE-CD y sertralina con una solución acuosa, en donde el sólido reconstituible es como se define en este documento; 7) la formulación no requiere la dilución antes de la administración oral a un sujeto; 8) la SAE-CD es éter sulfobutílico-4-ß-CD o éter sulfobutílico-7-ß-CD; 9) la SAE-CD es un compuesto de la fórmula 1 (infra.) o una mezcla de compuestos del mismo; 10) la formulación comprende además un agente solubilizante, agente saborizante, agente edulcorante, agente inductor de la viscosidad, antioxidante, agente amortiguador, agente acidificante, agente mejorador de la complejación, auxiliar de liofilización (por ejemplo, agentes para el aumento de volumen o agentes estabilizadores) , electrolito, otro agente terapéutico, agente alcalinizante, agente antimicrobiano, agente antifungal o una combinación de los mismos; 11) la formulación líquida es liofilizada o de otro modo deshidratada para formar un sólido reconstituible; 12) la formulación tiene un sabor más aceptable que la formulación del concentrado oral ZOLOFT1^, la cual no es acuosa y comprende glicerina, alcohol (12%) , mentol (sabor) e hidroxitolueno butilado; 13) la formulación tiene un sabor más aceptable que una formulación acuosa que no contiene una ciclodextrina; 14) la formulación tiene un sabor más aceptable que una formulación acuosa que comprende una concentración molar, equivalente de otra ciclodextrina derivatizada o no derivatizada; 15) la formulación líquida es diluible con un diluyente basado en agua sin la precipitación de la sertralina; 14) la formulación líquida tiene una estabilidad fotoquímica mejorada y se somete a menos degradación cuando se expone a la luz ultravioleta o luz fluorescente en comparación con la formulación del concentrado oral ZOLOFT™; 15) la formulación líquida es diluible con bebida gaseosa de lima/limón comercialmente disponible, ginger ale, cola, jugo de naranja o jugo de manzana sin precipitación significativa; 16) la formulación demuestra una farmacocinética equivalente con la formulación del concentrado oral ZOLOFTMR cuando se administra a un paciente; y/o 17) la formulación líquida se somete a menos degradación química cuando se expone a la luz ultravioleta o la luz de fuentes de luz fluorescente que las formulaciones en donde la SAE-CD ha sido reemplazada por cantidades equimolares de otra ciclodextrina, tal como HP-ß-CD. La formulación también tiene un sabor más aceptable (apetecible) que la formulación del concentrado oral ZOLOFTMR cuando se diluye con agua, ginger ale, bebida gaseosa de lima/limón, limonada o jugo de naranja. Otro aspecto de la invención proporciona un método para preparar una formulación oral, líquida, acuosa con sabor enmascarado a partir de un sólido reconstituible, el método comprende los pasos que consisten en: proporcionar un sólido reconstituible que comprende sertralina, SAE-CD y opcionalmente al menos otro excipiente farmacéutico, en donde el sólido es reconstituible con un líquido acuoso y la relación molar de SAE-CD con respecto a sertralina es al menos aproximadamente 0.95 o al menos aproximadamente 0.98; y reconstituir el sólido con una cantidad suficiente de portador líquido, acuoso que es suficiente para suspender al menos el sólido reconstituible, formando con lo cual la formulación oral, líquida, acuosa con sabor enmascarado . Las modalidades específicas de la invención incluyen aquellas en donde: 1) la formulación líquida es una suspensión; 2) la cantidad de portador líquido agregado es suficiente para volver clara la formulación líquida; 3) el método comprende además el paso que consiste en mezclar el sólido reconstituible y un portador líquido, acuoso; 4) después de la reconstitución, la formulación líquida está lista para la administración a un sujeto sin requerir dilución adicional; 5) la formulación es un concentrado que tiene una concentración de sertralina en el intervalo de 1 a 110 mg/mL, 2-50 mg/mL o 2-20 mg/mL: 6) el pH de la formulación se aproxima o es menor que el valor pKa de la sertralina; 7) el pH de la formulación está en el intervalo de aproximadamente 2 a 7. La invención también proporciona un método para administrar sertralina que comprende el paso que consiste en administrar por la ruta oral una formulación líquida lista para utilizarse que comprende una éter sulfoalquílico-ciclodextrina y sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Las modalidades específicas de los métodos de la invención incluyen aquellas en donde: 1) la formulación líquida se administra por la ruta oral; 2) el método comprende además el paso que consiste en diluir un concentrado, de acuerdo con la invención, con un portador líquido, acuoso antes de la administración, proporcionando con lo cual la formulación líquida lista para utilizarse; 3) el método comprende además el paso que consiste en formar la formulación líquida al mezclar un portador líquido, acuoso con un sólido reconstituible de acuerdo con la invención; 4) la formulación líquida es formulada como se describe en este documento; 5) la formulación líquida causa una interacción farmacológica, indeseable menor o nula con disulfiram u otros agentes farmacológicamente activos que se sabe que tienen interacciones indeseables con el alcohol en comparación con la formulación del concentrado oral ZOLOFT^; 6) la formulación líquida proporciona características de estabilidad química equivalentes o mejoradas en comparación con la formulación del concentrado oral ZOLOFT^; y/o 7) la formulación líquida proporciona un perfil farmacocinético y/o farmacodinámico similar a aquel de la formulación del concentrado oral ZOLOFTMR. La presente invención también proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades o condiciones que son causadas por trastornos del sistema serotonérgico, el método comprende el paso que consiste en administrar por la ruta oral la solución acuosa de la invención a un paciente en necesidad de la misma. Las modalidades específicas de la invención incluyen aquellas en donde: 1) la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de depresión, anorexia, dependencias a sustancias químicas, trastornos relacionados con la ansiedad (tal como trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, trastorno de tensión pos-traumática y trastorno de personalidad evasiva) , eyaculación precoz, cáncer e infarto miocardíaco posterior; 2) la formulación es administrada de acuerdo con las prácticas de dosificación y administración para el concentrado oral ZOLOFTMR. La presente invención también proporciona métodos para preparar una solución acuosa basada en SAE-CD de sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Otro aspecto de la invención proporciona un equipo que comprende una primera composición farmacéutica que comprende SAE-CD y una segunda composición farmacéutica que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Otras características, ventajas y modalidades de la invención llegarán a ser aparentes para aquellas personas expertas en el campo por medio de la siguiente descripción y ejemplos adjuntos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Los siguientes dibujos son parte de la presente especificación y se incluyen para demostrar adicionalmente ciertos aspectos de la invención. La invención puede ser mejor entendida por referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de las modalidades específicas presentadas en este documento. La FIGURA 1 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fases a temperatura ambiente conducido con clorhidrato de sertralina y SBE7-ß-CD, gamma-CD o 2-hidroxipropil-ß-CD en agua. La FIGURA 2 representa la concentración de sertralina en el plasma de sujetos humanos después de la dosificación con formulaciones que contienen sertralina. La FIGURA 3 representa la solubilidad de HCl de sertralina en soluciones que contienen 0, 10 o 20% p/v de éter sulfobutílico-7-ß-ciclodextrina (Captisol^) en diversos valores de pH.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una formulación de acuerdo con la invención que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una éter sulfoalquílico-ciclodextrina supera algunas o la totalidad de desventajas conocidas que están presentes en las formulaciones de sertralina de la técnica anterior. La presente formulación está sustancialmente libre de cualquier alcohol etílico agregado intencionalmente, es estable física y químicamente y tiene un sabor mejorado en comparación con formas de dosificación oral, líquidas, acuosas, que no están basadas en ciclodextrina, comercialmente disponibles y otras formas de dosificación oral, líquidas, acuosas que están basadas en ciclodextrina. Cuando se prepara en una forma lista para utilizarse (es decir, lista para administrarse) , la formulación líquida de la invención no requiere la dilución antes de la administración. Además, la presente formulación exhibe una farmacocinética sustancialmente equivalente a la formulación del concentrado oral ZOLOFT"11 cuando se administra por la ruta oral a los pacientes. Cuando está presente como un concentrado, la presente formulación también es diluible en una amplia gama de diluyentes basados en agua sin la formación de materiales precipitados . Como se utiliza en este documento y a menos que se especifique de otra manera, el término "sertralina" incluye todas las formas neutras, de bases libres, de sales, cristalinas, no cristalinas, amorfas y/o polimórficas de la misma; la sertralina puede estar presente en forma anhidra o hidratada antes del uso en la presente formulación. La sal preferida de sertralina es una sal farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en este documento, una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a derivados de sertralina en donde el agente activo es modificado al hacerlo reaccionar con un ácido como sea necesario para formar un par enlazado iónicamente. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas, convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos, no tóxicos. Las sales no tóxicas, adecuadas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y otros ácidos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Otras sales se preparan a partir de ácidos orgánicos tales como aminoácidos, ácido acético, propiónico, butírico, succínico, glicólico, glucónico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico benzoico, salicílico, sufanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, isetiónico y otros ácidos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Las listas de otras sales adecuadas se encuentran en Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17th. Ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, la descripción relevante del cual es incorporada por este acto a manera de referencia. Como se utiliza en este documento, el término sólido reconstituible (composición reconstituible) se toma para referirse a un sólido con la capacidad de disolución en un medio líquido, acuoso para formar un líquido reconstituido, en donde después de la disolución el medio líquido es adecuado para la administración. En una modalidad, el sólido reconstituible forma una formulación líquida con sabor enmascarado que es visiblemente clara. En otra modalidad, la formulación líquida es una suspensión con sabor enmascarado. Una formulación farmacéutica, reconstituible de acuerdo con la presente invención comprende sertralina, SAE-CD y opcionalmente, al menos otro excipiente farmacéutico, en donde la relación molar de SAE-CD con respecto a sertralina es como se define en este documento. Un sólido reconstituible se puede preparar por medio de la remoción del medio líquido de una solución líquida, acuosa que comprende SAE-CD y sertralina y opcionalmente otros componentes para formar el sólido. La composición de sólido reconstituible puede comprender una mezcla de una SAE-CD sólida y un sólido que contiene sertralina y opcionalmente al menos otro excipiente farmacéutico, de tal manera que una porción mayor de la sertralina no es complejada con la SAE-CD antes de la reconstitución. Alternativamente, la composición puede comprender una mezcla sólida de una SAE-CD, sertralina y opcionalmente al menos otro excipiente farmacéutico, en donde una porción mayor de la sertralina es complejada con la SAE-CD antes de la reconstitución. Un sólido reconstituible comprenderá generalmente menos de 8% en peso de agua. La formulación sólida, reconstituible proporciona estabilidad química equivalente o mejorada de la sertralina en comparación con la formulación del concentrado oral ZOLOFTMR comercializado. Esta composición es reconstituida con una solución acuosa para formar una formulación líquida que contiene sertralina y otros agentes que pueden administrarse por la ruta oral a un sujeto. La formulación líquida que se utiliza en la preparación de una formulación reconstituible se puede preparar como se describe en este documento para las formulaciones líquidas, diluidas o concentradas . También se puede preparar para contener una SAE-CD y la sertralina en concentraciones mayores que aquellas utilizadas típicamente en la formulación líquida de la invención, mientras que se mantiene la misma relación molar de SAE-CD con respecto a sertralina. Los solicitantes observan que cualquier composición de acuerdo con la invención puede disolverse o diluirse con otro líquido que contenga SAE-CD. La composición reconstituible se puede preparar de acuerdo con cualquiera de los siguientes procesos . Una formulación líquida de la invención se prepara primero, luego se forma un sólido por medio de la liofilización (secado por congelamiento) , secado por pulverización, secado por pulverización-congelamiento, secado al vacío, precipitación antisolventes, varios procesos que utilizan fluidos supercríticos o casi supercríticos y otros métodos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo de la formulación de líquidos para hacer un polvo o un sólido adecuado para la reconstitución. Como se observa anteriormente, el sólido reconstituible puede ser una mezcla de los componentes secos, la cual se prepara al combinar físicamente los componentes en ausencia de un exceso de humedad, es decir la humedad debe ser menor que aproximadamente 60% de HR. Un sólido reconstituible puede ser un polvo, un sólido vitreo, sólido poroso, granulado, pelotilla, perla, sólido comprimido o material particulado. Como se utiliza con respecto a una composición o formulación que contiene SAE-CD de acuerdo con la invención, el término diluible se refiere a una formulación líquida que contiene SAE-CD y sertralina, en donde la formulación puede diluirse adicionalmente con un portador líquido, acuoso, claro a temperatura ambiente, por ejemplo, temperatura ambiente tal como una temperatura de aproximadamente 20°-28°C, preferiblemente sin precipitación significativa de sertralina, es decir si ocurre la precipitación ésta es menor que o igual a aproximadamente 3% en peso de sertralina, mientras que se proporciona una solución clara, final cuando se diluye a una concentración de sertralina de aproximadamente 0.15 a 5 mg/mL. Cuando una formulación diluible que contiene SAE-CD y sertralina es diluida con una solución que no es clara, la mezcla resultante puede ser clara o no. Un líquido diluible que contiene SAE-CD y sertralina se puede diluir con otra solución que no contenga SAE-CD y la solución diluida, resultante tendrá una concentración más baja de sertralina solubilizada preferiblemente sin causar una precipitación significativa de la sertralina. Los líquidos ejemplares para diluir una formulación líquida de la invención incluyen bebidas comercialmente disponibles tales como bebidas carbonatadas, bebidas no carbonatadas y jugos. Las bebidas carbonatadas, ejemplares incluyen bebidas gaseosas con sabor y sin sabor, en donde el sabor es cola, limón, lima, cerveza de raíz, chicle, cereza, naranja y otros sabores o mezclas de los mismos. Los jugos ejemplares incluyen jugo de manzana, limón, lima, naranja, uva, cereza, arándano, toronja, fresa, kiwi, frambuesa, mora azul, mora negra, zarzamora, mandarina, pina, sandía, melón, jengibre, guayaba, mango, papaya, ciruela, chabacano, pera, durazno, nectarina, granada y otros jugos o mezclas de los mismos. Por consiguiente, una solución que contiene SAE-CD y sertralina que no es diluible de acuerdo con la invención formará una cantidad significativa (>3% en peso de agente activo) de producto precipitado cuando se diluye con otra solución. Se debe observar que una solución que no es diluible con agua a temperatura ambiente se puede volver diluible con una solución acuosa que contiene SAE-CD siempre y cuando la relación molar, final de sertralina con respecto a SAE-CD en la solución diluida esté dentro del intervalo requerido como se describe en este documento. Por lo tanto, la invención proporciona una método para volver diluible una solución que contiene sertralina no diluible previamente (como se define en este documento) que comprende el paso que consiste en diluir la solución no diluible previamente con una segunda solución que contiene SAE-CD de tal manera que la relación molar de SAE-CD con respecto a sertralina en la solución diluida sea como se define en este documento. La temperatura puede tener un efecto sobre la tasa de dilución de una solución. En general, la determinación si una solución es diluible o no se hace a aproximadamente 25 °C o la temperatura ambiente, por ejemplo 20°-28°C. Una solución que no es diluible a aproximadamente 25 °C se puede hacer diluible con agua a temperatura ambiente por medio de la dilución a una temperatura elevada, tal como >30°C, >40°C, >50°C o más alta. Esta dilución calentada se puede realizar al diluir la primera solución a 25 °C con una solución calentada o al mezclar y calentar dos soluciones las cuales están inicialmente a temperatura ambiente. Alternativamente, las dos soluciones se pueden calentar por separado y luego pueden mezclarse. La tasa de dilución de una solución que contiene SAE-CD y sertralina a temperatura ambiente es particularmente importante en el entorno clínico en donde las soluciones no son calentadas típicamente antes del mezclado. Por consiguiente, la presente invención proporciona soluciones de sertralina que pueden diluirse a temperatura ambiente sin la necesidad de un surfactante, solvente orgánico, jabón, detergente u otro compuesto de este tipo. Como se utiliza en este documento, un portador líquido farmacéuticamente aceptable es cualquier medio acuoso que se utiliza en la ciencia farmacéutica para la dilución o disolución de formulaciones orales o perorales. La formulación de la invención comprende sertralina y una éter sulfoalquílico-ciclodextrina de la fórmula 1 : Fórmula 1 en donde : n es 4 , 5 o 6 ; Ri, R2, R3, R4, R5, Rs, R7, Re y R9 son cada uno, independientemente, -0- o un grupo -0- (alquileno C2-C6)-S03~, en donde al menos uno de Ri y R2 es independientemente un grupo -0- (alquileno C2-C6) -S03", preferiblemente un grupo -O- (CH2)mS03~, en donde m es 2 a 6, preferiblemente 2 a 4 (por ejemplo 0CH2CH2CH2S03" o -OCH2CH2CH2CH2S03~) ; y Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable que incluye, por ejemplo, H+, metales alcalinos (por ejemplo Li+, Na+, K+) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, Ca+2, Mg+2) , iones de amonio y cationes de amina tales como los cationes de alquilaminas de 1 a 6 átomos de carbono, piperidina, pirazina, alcanolamina de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalcanolamina de 4 a 8 átomos de carbono. La SAE-CD utilizada en la formulación líquida o sólida es descrita en las Patentes Norteamericanas No. 5,376,645 y No. 5,134,127 expedidas a Stella y colaboradores, las descripciones completas de las cuales son incorporadas por este acto a manera de referencia. El proceso de preparación puede comprender la disolución de la ciclodextrina en una base acuosa a una temperatura apropiada, por ejemplo de 70° a 80°C, a la concentración más alta posible. Por ejemplo, para preparar los derivados de ciclodextrina en este documento, una cantidad de una alquil -sultona apropiada, que corresponde al número de moles del grupo hidroxilo primario de CD presente, se agrega con agitación vigorosa para asegurar el contacto máximo de la fase heterogénea. Los términos "alquileno" y "alquilo" , como se utiliza en este documento (por ejemplo en el grupo -0- (alquileno C -C6) S03" o en las alquilaminas) incluyen grupos alquileno divalentes, saturados o insaturados (es decir que contienen un enlace doble) , lineales, cíclicos y ramificados y grupos alquilo monovalentes, respectivamente. El término "alcanol" en este texto incluye del mismo modo componentes de alquilo saturados e insaturados, lineales, cíclicos y ramificados de los grupos alcanol, en los cuales los grupos hidroxilo pueden ser colocados en cualquier posición en la porción de alquilo. El término "cicloalcanol" incluye alcoholes cíclicos, sustituidos o no sustituidos (por ejemplo, por metilo o etilo) . Los derivados de SAE-CD ejemplares incluyen SBE4-ß-CD, SBE7-ß-CD (ciclodextrina CAPTISOL^) , SBEll-ß-CD, SBE5-?-CD, SBE9-?-CD los cuales corresponden a derivados de SAE-CD de la Fórmula 1 en donde n = 5, 5, 5, 6 y 6, respectivamente; m es 4; y existen en promedio 4, 7, 11, 5 y 9 sustituyentes de éter sulfoalquílico presentes, respectivamente. Se ha descubierto que estos derivados de SAE-CD incrementan la solubilidad de fármacos pobremente solubles en agua, tales como sertralina, a grados variantes en formas que no han sido sugeridas o descritas por la técnica anterior. Otros derivados ejemplares de SAE-CD incluyen aquellos de la fórmula SAEx-R-CD (Fórmula 2) , en donde SAE es éter sulfometílico (SME) , éter sulfoetílico (SEE) , éter sulfopropílico (SPE) , éter sulfobutílico (SBE) , éter sulfopentílico (SPtE) o éter sulfohexílico (SHE) ; x (grado promedio o específico de sustitución) es 1-18, 1-21, 1-24, cuando R (estructura de anillo de la ciclodextrina precursora) es a, ß o ?, respectivamente, y CD es ciclodextrina . La presente invención proporciona composiciones que contienen una mezcla de derivados de ciclodextrina, que tienen la estructura establecida en la fórmula (1) , donde la composición contiene en total el promedio de al menos 1 y hasta 3n + 6 porciones de ácido alquilsulfónico por molécula de ciclodextrina. La presente invención también proporciona composiciones que contienen un tipo individual de derivado de ciclodextrina o al menos 50% de un tipo individual de derivado de ciclodextrina. Se debe entender que otros compuestos de SAE-CD de la fórmula 1 se pueden utilizar en la formulación líquida de la invención. Estas otras formulaciones de SAE-CD difieren de la SBE7-ß-CD en su grado de sustitución por grupos sulfoalquilo, el número de átomos de carbono en la cadena de sulfoalquilo, su peso molecular, el número de unidades de glucopiranosa contenidas en la ciclodextrina base utilizada para formar la SAE-CD y/o sus patrones de sustitución. Además, la derivatización de ß-ciclodextrina con grupos sulfoalquilo ocurre de una manera controlada, aunque no exacta. Por esta razón, el grado de sustitución es realmente un número que representa el número promedio de grupos sulfoalquilo por ciclodextrina (por ejemplo, SBE7-ß-CD, tiene un promedio de 7 sustituciones por ciclodextrina) . Además, la regioquímica de sustitución de los grupos hidroxilo de la ciclodextrina es variable con respecto a la sustitución de grupos hidroxilo específicos del anillo de hexosa. Por esta razón, la sustitución de sulfoalquilo de los diferentes grupos hidroxilo es probable que ocurra durante la manufactura de la SAE-CD y una SAE-CD particular poseerá un patrón de sustitución preferente, aunque no exclusivo o específico. Dado lo anterior, el peso molecular de una SAE-CD particular puede variar de lote en lote y variará de SAE-CD en SAE-CD. Todas estas variaciones pueden conducir a cambios en la constante de equilibrio de complejación lo cual afectará a su vez las relaciones molares, requeridas de la SAE-CD con respecto a sertralina.

La constante de equilibrio también es algo variable con la temperatura y se requieren concesiones en la relación de manera que el agente permanezca solubilizado durante las fluctuaciones de temperatura que pueden ocurrir durante la manufactura, almacenamiento, transporte y uso. La constante de equilibrio también es variable con el pH y se requieren concesiones en la relación de tal manera que el agente permanezca solubilizado durante las fluctuaciones de pH que pueden ocurrir durante la manufactura, almacenamiento, transporte y uso. La constante de equilibrio también es variable por la presencia de otros excipientes (por ejemplo, amortiguadores, conservadores, antioxidantes) . Por consiguiente, puede ser necesario que la relación de SAE-CD/sertralina sea variada (±) de las relaciones expuestas en este documento a fin de compensar las variables mencionadas anteriormente. Los derivados de ciclodextrina de la presente invención se obtienen como composiciones purificadas, es decir composiciones que contienen al menos 90% en peso o 95% en peso de derivado (s) de ciclodextrina en términos de la cantidad total de la ciclodextrina presente, el balance de ciclodextrina que comprende ciclodextrina precursora sin reaccionar. En una modalidad preferida, se obtienen composiciones purificadas que contienen al menos 98% en peso de derivado (s) de ciclodextrina. En algunas de las composiciones de la invención, la ciclodextrina sin reaccionar ha sido retirada sustancialmente, con las impurezas restantes (es decir, < 5% en peso de la composición) que son inconsecuentes para el desempeño de la composición que contiene derivados de ciclodextrina. De acuerdo con otras modalidades, la cantidad de ciclodextrina precursora sin reaccionar que está presente en la SAE-CD es de hasta aproximadamente 50% en peso de la SAE-CD, menos de aproximadamente 40% en peso, menos de 30% en peso o menos de 20% en peso en base al peso total en seco de ciclodextrina. Por "complejo de sertralina/SAE-CD" se propone generalmente un compuesto clatrado o complejo por inclusión de un derivado de éter sulfoalquílico-ciclodextrina de la fórmula (1) y sertralina. El complejo puede ser un complejo binario o ternario (la forma de sal de sertralina es complejada). La relación de SAE-CD: sertralina presente en el complejo molecular puede variar y puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.95 a 750, en una base molar. En otra modalidad de las formas de dosificación descritas en este documento, la relación de SAE-CD: sertralina está en el intervalo de aproximadamente 0.95 a aproximadamente 20 en una base molar. De esta manera, la SAE-CD estará presente en general, pero no necesariamente, en un exceso de la sertralina. La cantidad del exceso será determinada por la solubilidad intrínseca del agente, la dosis esperada del agente y la constante de enlace para la complejación por inclusión entre el fármaco específico (agente) y la SAE-CD específica. Por "porción mayor" se propone al menos aproximadamente 50% en peso del compuesto terapéutico. En varias modalidades específicas, más de 50%, 60%, 75%, 90% o 95% en peso de la sertralina se puede complej ar con una SAE-CD mientras está en la formulación farmacéutica. El porcentaje real de fármaco que es complej ado variará de acuerdo con la constante de equilibrio de complejación que caracteriza la complejación de una SAE-CD específica a la sertralina y de acuerdo con las concentraciones de SAE-CD y sertralina disponibles para la complejación. En una relación molar, constante de SAE-CD: sertralina, la fracción libre de sertralina incrementa a medida que disminuye la concentración de SAE-CD y sertralina. Una fracción libre se refiere a la cantidad de sertralina no complejada en una solución que contiene SAE-CD. La fracción libre de sertralina debe ser minimizada a fin de mejorar el enmascaramiento del sabor. En concentraciones más bajas, tal como a 5 mg de sertralina/mL, y en una relación molar de SAE-CD: sertralina de 0.95, la fracción libre de sertralina es aproximadamente 25% (aproximadamente 1.25 mg/mL) . En concentraciones altas, tal como a 64 mg de sertralina/mL y en una relación molar de SAE-CD: sertralina de 0.98, la fracción libre de sertralina es aproximadamente 8% (aproximadamente 5.5 mg/mL). Por ejemplo, la formulación del Ejemplo 7 contuvo sertralina (20 mg/mL) , SBE7-ß-CD (17% en peso/volumen) , agua y una relación molar de SAE-CD: sertralina de aproximadamente 1.3. Esa formulación, la cual tuvo un enmascaramiento de sabor aceptable, tiene una fracción libre de sertralina de aproximadamente 5% (1.0 mg/mL) . Por consiguiente, la SAE-CD debe estar presente en la formulación en una cantidad suficiente para minimizar la fracción libre (concentración) de sertralina al grado que sea aceptable el sabor de la formulación. En general, la concentración de sertralina libre debe ser menor que aproximadamente 2.0 mg/mL, menor que aproximadamente 1.5 mg/mL, menor que aproximadamente 1.0 mg/mL, menor que aproximadamente 0.5 mg/mL, menor que 0.1 mg/mL, menor que 0.05 mg/mL, menor que 0.005 mg/mL. La FIGURA 1 representa una curva de solubilidad de fases para el enlace de sertralina a la SBE7-ß-CD, ?-CD o HP-ß-CD (sin ajustar el pH) a aproximadamente 25 °C. En concentraciones molares más bajas de ciclodextrina (menores que aproximadamente 0.08 M) , la curva de solubilidad de fases para cada ciclodextrina es muy similar. A medida que incrementa la concentración de ciclodextrina y sertralina, la SBE7-ß-CD y la HP-ß-CD funcionan mejor que la ?-CD. Una formulación lista para utilizarse se preparó de acuerdo con el Ejemplo 7 y se administró por la ruta oral a pacientes sin dilución antes de la administración. Para comparación, la formulación del concentrado oral ZOLOFT^ también se administró a los pacientes. Un período de lavado por arrastre de catorce días se utilizó entre dosis. La concentración en el plasma de sertralina en los pacientes se supervisó durante un período de aproximadamente 72 horas después de la dosis. La FIGURA 2 representa el perfil de concentración en el plasma para la sertralina después de la administración de las formulaciones a los pacientes. Los datos demuestran que, en términos de farmacocinética, la formulación basada en SAE-CD es sustancialmente equivalente a la formulación del concentrado oral ZOLOFTMR. Los datos farmacocinéticos se resumen con mayor detalle en el Ejemplo 9. Los sujetos evaluaron el sabor de la formulación basada en SAE-CD y la formulación de ZOLOFT1411 de acuerdo con el método del Ejemplo 10. La formulación de la invención funcionó significativamente mejor que la formulación de ZOLOFTMR. Se realizó otra prueba de sabor para comparar el enmascaramiento de sabor de la SAE-CD a aquella de la HP-ß-CD. Puesto que, como se observa anteriormente, los inventores han descubierto que la HP-ß-CD y CAPTISOL^ poseen aproximadamente la misma constante de enlace para sertralina bajo las condiciones sometidas a prueba, se asumió inicialmente que ambas proporcionarían sustancialmente el mismo nivel de enmascaramiento de sabor. Sorprendentemente, la SAE-CD proporcionó un enmascaramiento de sabor mejorado sobre la HP-ß-CD. Se condujeron estudios adicionales para evaluar la Na-SAE-CD (sal de sodio de SAE-CD), HP-ß-CD y ?-CD. La Na-SAE-CD funcionó significativamente mejor que la HP-ß-CD (Ejemplo 10) y la ?-CD aún a concentraciones bajas de CD, donde las constantes de enlace para sertralina fueron similares . Como se observa anteriormente, el desempeño de la SAE-CD, en términos de enmascaramiento de sabor, puede variar de acuerdo con el contraión particular para el grupo sulfonato. Las formas de sales de sodio, calcio y amonio de SAE-CD se evaluaron y se determinaron para proporcionar el enmascaramiento de sabor. La sal de sodio proporcionó el nivel más alto de enmascaramiento de sabor bajo las condiciones de prueba empleadas. La estabilidad fotoquímica de dos formulaciones basadas en SAE-CD (Formulaciones B y C) , una formulación basada en HP-ß-CD (Formulación A) , una formulación basada en ?-CD (Formulación D) y la formulación del concentrado oral ZOLOFTMR (Formulación E) se evaluaron como se detalla en el Ejemplo 8. Una porción de cada formulación se expuso a la luz ultravioleta o luz fluorescente durante un período de quince días. En los puntos en el tiempo "0 días" y "15 días" , las alícuotas de la solución se retiraron y se analizaron por medio de la CLAR para determinar su perfil de impurezas. Cualquier nuevo pico que apareciera en los cromatogra as se designó como que correspondía a productos de degradación formados durante el almacenamiento. La SAE-CD funcionó mejor tanto que las otras ciclodextrinas así como también la formulación del concentrado oral ZOLOFT141*. Un número más bajo de productos de degradación se formó en y una cantidad más baja de los productos de degradación se obtuvo en la formulación que contenía SAE-CD. Es sorprendente que la SAE-CD se desempeñará mejor que las dos ciclodextrinas dada la similitud en las constantes de enlace de esas otras ciclodextrina por la sertralina. Tanto la SBE4-ß-CD como la SBE7-ß-CD exhibieron una estabilidad fotoquímica mejorada sobre las otras formulaciones. Las presentes formulaciones que comprendían SAE-CD se evaluaron de acuerdo con el Ejemplo 14 para determinar si podrían ser conservadas o no aunque un conservador convencional agregado a la formulación pudiera ser enlazado por la SAE-CD. Los resultados indican que las formulaciones de sertralina preparada de acuerdo con la invención poseen propiedades retardantes o preventivas del crecimiento microbiano y pasan los criterios establecidos en la USP y la EP para soluciones orales conservadas. En otras palabras, una formulación líquida, acuosa como se prepara en este documento puede conservarse, al menos con respecto a los microbios sometidos a prueba y bajo las condiciones de prueba empleadas . Los datos se resumen en el Ejemplo 14. Las instrucciones de uso para el concentrado oral ZOLOFTMR indican que la formulación debe ser diluida con una bebida antes de la administración. Sin embargo, la dilución es problemática ya que frecuentemente es seguida por la precipitación de ZOLOFT™. La tasa de dilución de las presentes formulaciones con una variedad de diferentes bebidas se evaluó y se comparó con la tasa de dilución de la formulación de Z0L0FTMR bajo las mismas condiciones. La evaluación se condujo como se detalla en el Ejemplo 15. Los resultados se muestran en la siguiente tabla.

En casi cada caso individual, no se observó una precipitación significativa después de la dilución de la formulación de ciclodextrina de la invención con las bebidas indicadas. Por otra parte, el concentrado oral ZOLOFT"11 exhibió una precipitación significativa en casi cada caso sometido a prueba. Por consiguiente, la invención proporciona una formulación líquida, oral, acuosa, clara de sertralina que es estable respecto a la dilución con bebidas comunes. La estabilidad química de las formulaciones líquidas de la invención, en términos de formación de un material precipitado, se puede mejorar al ajustar el pH del portador líquido. La estabilidad química también se puede mejorar al convertir la formulación líquida a una formulación sólida o en polvo. El pH de la formulación líquida variará generalmente de aproximadamente pH 3.0 a aproximadamente pH 7.0; sin embargo, las formulaciones líquidas que tienen valores de pH más altos o más bajos también se pueden preparar. La Figura 3 representa los resultados de un estudio para determinar el efecto del pH de la solución sobre la solubilidad de sertralina en soluciones que contienen cantidades variantes de SAE-CD. Los resultados muestran que la solubilidad del fármaco es independiente del pH sobre el intervalo evaluado. La solubilización de sertralina por la ciclodextrina es dependiente del contenido de ciclodextrina pero no del pH sobre este mismo intervalo. La invención también proporciona un equipo farmacéutico que comprende un primer envase que contiene un vehículo líquido y un segundo envase que contiene una composición farmacéutica, sólida, reconstituible como se describiera anteriormente. El vehículo líquido comprende un portador líquido, acuoso, tal como agua, dextrosa, solución salina, solución lactada de Ringer o cualquier otro vehículo líquido, acuoso, farmacéuticamente aceptable para la preparación de un compuesto farmacéutico, líquido. Aunque no sea necesario, la formulación de la presente invención puede incluir un antioxidante, agente acidificante, agente alcalinizante, agente amortiguador, agente para el aumento de volumen, crioprotector, modificador de la densidad, electrolito, saborizantes, fragancias, glucosa, estabilizador, plastificante, agente para mejorar la solubilidad, edulcorantes, modificador de la tensión superficial, modificador de la volatilidad, modificador de la viscosidad, otros excipientes conocidos por aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo para el uso en formulaciones conservadas, o una combinación de los mismos. Un agente para mejorar la complejación se puede agregar a la formulación líquida, acuosa de la invención. Un agente para mejorar la complejación es un compuesto, o compuestos, que mej ora (n) la complejación de sertralina con la SAE-CD. Cuando el agente para mejorar la complejación está presente, puede ser necesario que la relación requerida de SAE-CD con respecto a sertralina sea cambiada de tal manera que se requiere menos SAE-CD. Los agentes para mejorar la complejación adecuados incluyen uno o más polímeros solubles en agua farmacológicamente inertes, ácidos hidroxi y otros compuestos orgánicos que se utilizan típicamente en formulaciones líquidas para mejorar la complejación de un agente particular con ciclodextrinas. Los polímeros solubles en agua, adecuados incluyen polímeros naturales solubles en agua, polímeros semisintéticos solubles en agua (tales como los derivados de celulosa solubles en agua) y polímeros sintéticos solubles en agua. Los polímeros naturales incluyen polisacáridos tales como insulina, pectinas, derivados de algina y agar y polipéptidos tales como caseína y gelatina. Los polímeros semisintéticos incluyen derivados de celulosa tal como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sus éteres mezclados tales como hidroxipropilmetilcelulosa y otros éteres mezclados tales como hidroxietiletilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa y sus sales, especialmente carboximetilcelulosa de sodio. Los polímeros sintéticos incluyen derivados de polioxietileno (polietilenglicoles) y derivados de polivinilo (alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y sulfonato de poliestireno) y varios copolímeros de ácido acrílico (por ejemplo carbómero) . Los ácidos hidroxi adecuados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico y ácido tartárico y otros ácidos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo.

Los polímeros hidrófilos se pueden utilizar para mejorar el desempeño de las formulaciones que contienen una ciclodextrina. Loftsson ha descrito una variedad de polímeros adecuados para el uso combinado con una ciclodextrina (derivatizada o no derivatizada) para mejorar el desempeño y/o propiedades de la ciclodextrina. Los polímeros adecuados se describen en Pharmazie (2001) , 56(9), 746-747; International Journal of Pharmaceutics (2001), 212(1), 29-40; Cyclodextrin: From Basic Research to Market, International Cyclodextrin Symposium, lOth, Ann Arbor, MI, Estados Unidos, 21-24 de Mayo de 2000 (2000) , 10-15 (Wacker Biochem Corp.: Adrián, Mich.); Publicación Internacional del PCT No. WO 9942111; Pharmazie, 53(11), 733-740 (1998); Pharm . Technol . Eur. , 9(5), 26-34 (1997); ". Pharm . Sci . 85(10), 1017-1025 (1996); Solicitud de Patente Europea EP0579435; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 9th, Santiago de Comostela, España, 31 de Mayo-3 de Junio de 1998 (1999) , 261-264 (Editor(es): Labandeira, J. J. Torres; Vila-Jato, J. L. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Neth) ; S. T. P. Pharma Sciences (1999 ) , 9(3), 237-242; ACS Symposium Series (1999), 737 (Polysaccharide Applications), 24-45; Pharmaceutical Research (1998), 15(11), 1696-1701; Drug Development and Industrial Pharmacy (1998), 24(4), 365-370; International Journal of Pharmaceutics (1998 ) , 163(1-2), 115-121; Book of Abstracts, 216th ACS National Meeting, Boston, 23-27 de Agosto (1998) , CELL-016, American Chemical Society; Journal of Controlled Reléase, (1991) , 44/1 (95-99); Pharm. Res . (1997) 14(11), S203; Investigative Ophthalmology & Visual Science, (1996) , 37(6), 1199-1203; Proceedings of the International Symposium on Controlled Reléase of Bioactive Materials (1996), 23rd, 453-454; Drug Development and Industrial Pharmacy (1996), 22(5), 401-405; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 8th, Budapest, 31 de Marzo-2 de Abril, (1996), 373-376. (Editor(es): Szejtli, J. ; Szente, L.

Kluwer: Dordrecht, Neth.); Pharmaceutical Sciences (1996), 2(6), 277-279; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1996) 4 (SUPPL.), S144; Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh, Escocia, UK 15-17 de Septiembre de 1996; Pharmazie, (1996 ) , 51(1), 39-42; Eur. J. Pharm . Sci . (1996), 4 (Suppl.), S143; Patentes Norteamericanas No. 5,472,954 y No. 5,324,718; International Journal of Pharmaceutics (Países Bajos) , (29 de Diciembre de 1995) 126, 73-78; Abstracts of Papers of the American Chemical Society, (2 de Abril de 1995) 209(1), 33-CELL; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1994) 2, 297-301; Pharmaceutical Research (Nueva York), (1994) 11(10), S225; International Journal of Pharmaceutics (Países Bajos), (11 de Abril de 1994) 104, 181-184 e International Journal of Pharmaceutics (1994), 110(2), 169-77, las descripciones completas de las cuales son incorporadas por este acto a manera de referencia. Otros polímeros adecuados son excipientes bien conocidos que se utilizan comúnmente en el campo de las formulaciones farmacéuticas y están incluidos en, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Alfonso R. Gennaro (editor) , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, páginas 291-294; Alfred Martin, James Swarbrick y Arthur Commarata, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principies in Pharmaceutical Sciences, 3a edición (Lea & Febinger, Filadelfia, PA, 1983, páginas 592-638) ; A.

T. Florence y D. Altwood, (Physicochemical Principies of Pharmacy, 2a Edición, MacMillan Press, Londres, 1988, páginas 281-334. Las descripciones completas de las referencias citadas en este documento son incorporadas por este acto a manera de referencia. Todavía otros polímeros adecuados incluyen polímeros naturales solubles en agua, polímeros semi-sintéticos solubles en agua (tales como los derivados de celulosa solubles en agua) y polímeros sintéticos solubles en agua. Los polímeros naturales incluyen polisacáridos tales como insulina, pectina, derivados de algina (por ejemplo, alginato de sodio) y agar y polipéptidos tales como caseína y gelatina. Los polímeros semi-sintéticos incluyen derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sus éteres mezclados tales como hidroxipropil-metilcelulosa y otros éteres mezclados tales como hidroxietil-etilcelulosa e hidroxipropil-etilcelulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa y carboximetilcelulosa y sus sales, especialmente carboximetilcelulosa de sodio. Los polímeros sintéticos incluyen derivados de polioxietileno (polietilenglicoles) y derivados de polivinilo (alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y sulfonato de poliestireno) y varios copolímeros de ácido acrílico (por ejemplo carbómero) . Otros polímeros naturales, semisintéticos y sintéticos que no son nombrados en este documento los cuales satisfacen los criterios de solubilidad en agua, aceptabilidad farmacéutica e inactividad farmacológica se consideran del mismo modo dentro del ámbito de la presente invención. Un agente para mejorar la solubilidad se puede agregar a la formulación líquida, acuosa de la invención. Un agente para mejorar la solubilidad es un compuesto, o compuestos, que mej ora (n) la solubilidad de sertralina en la formulación líquida. Cuando está presente un agente para mejorar la complejación, puede ser necesario que la relación de SAE-CD con respecto a sertralina sea cambiada de manera que se requiere menos SAE-CD. Los agentes para mejorar la solubilidad, adecuados incluyen uno o más solventes orgánicos, detergentes, jabones, surfactantes y otros compuestos orgánicos que se utilizan típicamente en las formulaciones de soluciones orales para mejorar la solubilidad de un agente particular. Los solventes orgánicos, adecuados incluyen, por ejemplo, etanol, glicerina, polietilenglicoles, propilenglicol, poloxómeros y otros solventes conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "saborizante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para conceder un sabor agradable y frecuentemente olor a una preparación farmacéutica. Los agentes saborizantes o saborizantes ejemplares incluyen aceites saborizantes, sintéticos y compuestos aromáticos, saborizantes y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutos y así sucesivamente y combinaciones de los mismos. También pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hojas de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros saborizantes útiles incluyen vainilla, aceite de frutas cítricas, inclusive limón, naranja, uva, lima y toronja y esencias de frutas que incluyen manzana, pera, durazno, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, pina, chabacano y así sucesivamente. Los saborizantes los cuales se ha descubierto que son particularmente útiles incluyen sabores de fresa, naranja, uva, cereza, vainilla, menta y frutas cítricas comercialmente disponibles y mezclas de los mismos. La cantidad de saborizante puede depender de una variedad de factores, que incluyen el efecto organoléptico deseado. Los saborizantes estarán presentes en cualquier cantidad deseada por aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Particularmente, los saborizantes son de fresa y cereza y saborizantes de frutas cítricas tales como naranja. Como se utiliza en este documento, el término "edulcorante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para conceder dulzura a una preparación. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina de sodio, sorbitol, xilitol, fructosa, jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, malotodextrina, sucralosa, sacarosa, otros materiales conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo y combinaciones de los mismos. Como se utiliza en este documento, una fragancia es una sustancia relativamente volátil o una combinación de sustancias que producen un aroma, olor o esencia detectable. Las fragancias ejemplares incluyen aquellas aceptadas generalmente como FD&C.

Como se utiliza en este documento, el término "agente alcalificante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para proporcionar un medio alcalino. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, una solución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, dietanolamina, base de amina orgánica, aminoácidos alcalinos y trolamina y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agente acidificante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para proporcionar un medio ácido. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido acético, aminoácidos ácidos, ácido cítrico, ácido fumárico y otros ácidos alfa-hidroxi, ácido clorhídrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y ácido nítrico y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "conservador" se propone para referirse a un compuesto utilizado para prevenir el crecimiento de microorganismos. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, 5 ácido benzoico, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, timerosal, metacresol, cloruro de miristilgamma-picolinio, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timol y parabenos de metilo, etilo, propilo o butilo y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "antioxidante" se propone para referirse a un agente que inhibe la oxidación y se utiliza de esta manera para impedir el deterioro de preparaciones por el proceso oxidativo. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, acetona, bisulfato de sodio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido cítrico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hidrofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, citrato de sodio, sulfuro de sodio, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído-sulfoxilato de sodio, ácido tioglicólico, metabisulfito de sodio, EDTA (edetato) , pentetato y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo . Como se utiliza en este documento, el término "agente amortiguador" se propone para referirse a un compuesto utilizado para resistir el cambio en el pH con la dilución o adición de ácido o álcali. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido acético, acetato de sodio, ácido adípico, ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido cítrico, ácido maleico, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, ácido láctico, ácido tartárico, glicina, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico, bicarbonato de sodio, tartrato de sodio y citrato de sodio anhidro y dihidrato y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "estabilizador" se propone para referirse a un compuesto utilizado para estabilizar un agente terapéutico contra procesos físicos, químicos o bioquímicos que reducirían de otro modo la actividad terapéutica del agente. Los estabilizadores adecuados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, albúmina, ácido siálico, creatinina, glicina y otros aminoácidos, niacinamida, acetiltriptofonato de sodio, óxido de zinc, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, manitol, glicerol, polietilenglicoles, caprilato de sodio y sacarina de sodio y otros estabilizadores conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo . Como se utiliza en este documento, el término "modificador de la viscosidad" se propone para referirse a un compuesto o combinación de compuestos capaces de incrementar o disminuir la viscosidad de la formulación líquida. Algunos de los polímeros descritos en este documento se pueden utilizar como modificadores de la viscosidad. Como se utiliza en este documento, el término "modificador de la tonicidad" se propone para referirse a un compuesto o compuestos que se pueden utilizar para ajustar la tonicidad de la formulación líquida. Los modificadores de la tonicidad adecuados incluyen glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, cloruro de sodio, sulfato de sodio, sorbitol, trehalosa y otros modificadores de la tonicidad conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo . Como se utiliza en este documento, el término "agente antiespumante" se propone para referirse a un compuesto o compuestos que impiden o reducen la cantidad de espumación que se forma sobre la superficie de la formulación líquida. Los agentes antiespumantes adecuados incluyen a manera de ejemplo y sin limitación, dimeticona, simeticona, octoxinol y otros agentes antiespumantes conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo . Como se utiliza en este documento, el término "agente para el aumento de volumen" se propone para referirse a un compuesto utilizado para agregar volumen al sólido reconstituible y/o para ayudar en el control de las propiedades de la formulación durante la preparación. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, dextrano, trehalosa, sacarosa, polivinilpirrolidona, lactosa, inositol, sorbitol, sulfóxido de dimetilo, glicerol, albúmina, lactobionato de calcio y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "crioprotector" se propone para referirse a un compuesto utilizado para proteger un agente terapéutico, activo de la degradación física o química durante la liofilización. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, sulfóxido de dimetilo, glicerol, trehalosa, propilenglicol, polietilenglicol y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Se debe entender que los compuestos utilizados en los campos farmacéuticos sirven generalmente para una variedad de funciones o propósitos. De esta manera, si un compuesto nombrado en este documento se menciona solo una vez o se utiliza para definir más de un término en este documento, no se debe considerar que su propósito o función está limitado únicamente a ese (estos) propósito (s) o función (es) nombrado (s) . La formulación líquida de la invención se puede preparar por medio de numerosos métodos diferentes. De acuerdo con un método, se prepara una primera solución acuosa que comprende SAE-CD. Luego, se prepara una segunda solución que comprende sertralina. Finalmente, la primera solución y la segunda solución se mezclan para formar la formulación líquida. La primera solución y la segunda solución pueden comprender independientemente otros excipientes y agentes descritos en este documento. Adicionalmente, la segunda solución puede ser agua y/o una solución basada en solventes orgánicos . Otro método de preparación es similar al método descrito anteriormente excepto que la sertralina se agrega directamente a la primera solución sin la formación de una segunda solución. Un tercer método para preparar la formulación líquida es similar al primer método descrito anteriormente excepto que la SAE-CD se agrega directamente a una segunda solución acuosa que contiene la sertralina sin la formación de la primera solución. Un cuarto método para preparar la formulación líquida comprende los pasos que consisten en agregar una solución acuosa que comprende sertralina a una SAE-CD en polvo o particulada y mezclar la solución hasta que la SAE-CD se ha disuelto. Un quinto método para preparar la formulación líquida comprende los pasos que consisten en agregar la sertralina directamente a la SAE-CD en polvo o particulada y luego agregar una solución acuosa y mezclar hasta que la SAE-CD y la sertralina se han disuelto. Un sexto método para preparar la formulación líquida comprende los pasos que consisten en calentar ya sea la primera solución o calentar la segunda solución o calentar una combinación de las mismas de cualquier solución descrita en los métodos anteriores seguido por el paso que consiste en enfriar la solución calentada respectivamente. Un séptimo método para preparar la formulación líquida comprende el paso que consiste en ajustar el pH de ya sea la primera solución o ajustar el pH de la segunda solución a ajustar el pH de una combinación de cualquier solución descrita en cualquiera de los métodos anteriores . Un octavo método comprende los pasos que consisten en crear la formulación líquida por medio de cualquiera de los métodos descritos anteriormente seguido por el paso que consiste en aislar un material sólido por medio de la liofilización, secado por pulverización, secado por pulverización-congelamiento, secado al vacío, precipitación antisolventes o un proceso que utiliza un fluido supercrítico o casi supercrítico. Cualquiera de las soluciones anteriores puede contener otros excipientes o ingredientes farmacéuticos como se describe en este documento . Las modalidades específicas del método para preparar la formulación líquida incluyen aquellas en donde el método comprende además el paso que consiste en: 1) filtrar la formulación a través de un medio de filtración en donde el tamaño de poro es aproximadamente 5 µm o más pequeño; 2) esterilizar la formulación líquida por medio de la irradiación; 3) esterilizar la formulación líquida por medio del tratamiento con óxido de etileno; 4) aislar un polvo estéril de la formulación líquida, esterilizada; 5) purgar el líquido con un gas inerte para reducir la cantidad de oxígeno disuelto en el líquido; y/o 6) una o más de las soluciones utilizadas para preparar la formulación líquida se calienta. La formulación líquida de la invención puede proporcionarse en un equipo . El equipo comprenderá una primera composición farmacéutica que comprende una SAE-CD y una segunda composición farmacéutica que comprende sertralina. La primera formulación y la segunda formulación pueden mezclarse y formularse como una forma de dosificación liquida antes de la administración a un sujeto. Ya sea una o ambas respecto a la primera composición farmacéutica y la segunda composición farmacéutica pueden comprender excipientes farmacéuticos adicionales. El equipo está disponible en varias formas.

En un primer equipo, la primera composición farmacéutica y la segunda composición farmacéutica son proporcionadas en envases separados o cámaras separadas de un envase que tiene dos o más cámaras . La primera composición farmacéutica y la segunda composición farmacéutica pueden proporcionarse independientemente en forma ya sea sólida o en polvo o líquida. Por ejemplo, la SAE-CD puede proporcionarse en una forma de polvo reconstituible y la sertralina puede proporcionarse en una forma en polvo. De acuerdo con una modalidad, el equipo comprendería además un portador líquido farmacéuticamente aceptable que se utiliza para suspender y disolver la primera composición farmacéutica y/o segunda composición farmacéutica. Alternativamente, un portador líquido se incluye independientemente con la primera composición farmacéutica y/o segunda composición farmacéutica. Sin embargo, el portador líquido también puede proporcionarse en un envase o cámara separada de la primera composición farmacéutica y la segunda composición farmacéutica. Como antes, la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica y el portador líquido pueden comprender independientemente un conservador, antioxidante, agente amortiguador, agente acidificante, electrolito, otro agente terapéutico, agente alcalinizante, agente antimicrobiano, agente antifungal, agente para mejorar la solubilidad, agente para modificar la viscosidad, agente saborizante, agente edulcorante o una combinación de los mismos . Las modalidades específicas del equipo incluyen aquellas en donde: 1) la primera composición farmacéutica y la segunda composición farmacéutica están contenidas en envases separados o cámaras separadas de un envase que tiene dos o más cámaras; 2) el equipo comprende además un portador líquido, separado, farmacéuticamente aceptable; 3) un portador líquido es incluido con la primera composición farmacéutica y/o segunda composición farmacéutica; 4) los envases para las composiciones farmacéuticas se seleccionan independientemente en cada acontecimiento de un envase, bolsa, valija, frasquito, botella evacuada o cualquier dispositivo f rmacéuticamente aceptable que sea conocido para aquellas personas expertas en el campo para el suministro de formulaciones líquidas; 5) la primera composición farmacéutica y/o segunda composición farmacéutica y/o portador líquido comprenden además un antioxidante, agente amortiguador, agente acidificante, agente solubilizante, agente para mejorar la complejación, auxiliares de liofilización (por ejemplo, agentes para el aumento de volumen o agentes estabilizadores) , electrolito, otro agente terapéutico, agente alcalinizante, agente antimicrobiano, agente antifungal, agente para modificar la viscosidad, agente saborizante, agente edulcorante o una combinación de los mismos; 6) el equipo se proporciona congelado; 8) el portador líquido y/o cámara ha sido purgado con un gas inerte farmacéuticamente aceptable para retirar sustancialmente todo el oxígeno disuelto en el portador líquido; 9) las cámaras están sustancialmente libres de oxígeno; 10) el portador líquido comprende además un agente amortiguador capaz de mantener un pH de aproximadamente 2-7; 11) las cámaras y soluciones son estériles. El término "forma de dosificación unitaria" se utiliza en este documento para referirse a una forma de dosis individual o múltiple que contiene una cantidad del ingrediente activo y el diluyente o portador, la cantidad es tal que se requieren normalmente uno o más unidades predeterminadas para una administración terapéutica, individual. En el caso de las formas de dosis múltiples, tales como botellas llenadas con líquidos, la unidad predeterminada será una fracción tal como una mitad o un cuarto de la forma de dosis múltiple. Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente dependerá de una variedad de factores que incluyen la indicación que es tratada, agente terapéutico empleado, actividad del agente terapéutico, gravedad de la indicación, salud del paciente, edad, sexo, peso, dieta y respuesta farmacológica, la forma de dosificación específica empleada y otros de estos factores . La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación los cuales son, dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas u otro problema o complicación, conmensurado con una relación razonable de beneficio/riesgo . Como se utiliza en este documento, el término "paciente" se toma para referirse a animales de sangre caliente tales como mamíferos, por ejemplo gatos, perros, ratones, cobayos, caballos, ganado bovino, ovejas y humanos . La formulación líquida de la invención comprenderá una cantidad efectiva de sertralina. Por el término "cantidad efectiva" se entiende que está contemplada una cantidad terapéuticamente efectiva. Una cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad de sertralina que es suficiente para producir la respuesta terapéutica requerida o deseada, o en otras palabras, la cantidad que es suficiente para producir una respuesta biológica, apreciable cuando se administra a un sujeto.

Las dosis diarias, típicas para la sertralina, expresada como la base libre, varían de 50-200 mg, creciendo en incrementos de 50 mg. Una dosis de titulación de 25 mg/día durante la fase inicial de la terapia puede garantizarse en algunas indicaciones. Puesto que las presentes formulaciones son sustancialmente bioequivalentes a la formulación del concentrado oral ZOLOFT™, éstas pueden administrarse como se orienta en las instrucciones de uso para la formulación del concentrado oral ZOLOFTMR. The Physician's Desk Reference 56th ed. (páginas 2751-2756; Eds. Lori Murray, Gwynned L. Kelly; Medical Economics Company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742, 2002), el texto relevante del cual es incorporado por este acto a manera de referencia, describe las instrucciones uso para ZOLOFT™ y particularmente la dosificación y administración para la solución del concentrado oral . En vista de la descripción anterior y los ejemplos posteriores, una persona de experiencia ordinaria en el campo será capaz de practicar la invención reclamada sin experimentación indebida. Lo anterior será mejor entendido con referencia a los siguientes ejemplos que detallan ciertos procedimientos para la preparación de formulaciones de acuerdo con la presente invención. Todas las referencias hechas a estos ejemplos son con el propósito de ilustración. Los siguientes ejemplos no deben considerarse como exhaustivos, sino solo ilustrativos de únicamente algunas de las muchas modalidades contempladas por la presente invención. EJEMPLO 1 Las curvas de solubilidad de fases para sertralina con SAE-CD, HP-ß-CD y ?-CD se determinaron de acuerdo con procedimientos bien conocidos en el campo (Higuchi y colaboradores, en Phase Solubility Techniques, in Advances in Analitycal Chemistry and Instrumentation (Ed. C.N. Reilly, John Wiley & Sons Inc., Vol. 4 (1965), páginas 117-212) la descripción relevante del cual es incorporada por este acto a manera de referencia) . Los resultados son representados en la FIGURA 1.

EJEMPLO 2 Una solución acuosa, sin saborizante, endulzada de clorhidrato de sertralina se preparó a un pH nativo. La formulación comprendió Captisol411 (SBE7-ß-CD) (15% peso/volumen) y el polimorfo II de clorhidrato de sertralina. Las cantidades utilizadas se especifican en la siguiente tabla. Ingredientes Cantidad Clorhidrato de sertralina 1.0 g (equivalente a 0.894 g de sertralina) SBE7-ß-CD 7.5 g (base anhidra) Xilitol 15 g Sacarina de sodio 0.05 g Agua c.s. para 50 mL El siguiente procedimiento se utilizó para preparar la formulación. Siete y medio gramos de SBE7-ß-CD se agregaron a aproximadamente 30 mL de agua y se disolvieron con mezclado a temperatura ambiente. Los siguientes ingredientes entonces se agregaron individualmente y se disolvieron en la solución con agitación; 1.0 g de clorhidrato de sertralina y 0.50 g de sacarina de sodio. Quince gramos de xilitol se agregaron junto con 10 mL adicionales de agua con agitación continua.

La solución entonces se calentó a aproximadamente 50 grados C para facilitar la disolución del xilitol . La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente (22-25 grados C) entonces se llevó a un volumen final de 50 mL con agua. La solución tuvo un pH de 5.45. EJEMPLO 3 Una solución acuosa, sin saborizante, endulzada de clorhidrato de sertralina se preparó a un pH nativo. La solución contuvo Captisol™1 (17% peso/volumen) y clorhidrato de sertralina (polimorfo II a una concentración de 20 mg/mL) . Los siguientes ingredientes se utilizaron en las cantidades indicadas.

Ingredientes Cantidad Clorhidrato de sertralina 1.119 g SBE7-ß-CD 8.5 g (base anhidra) Xilitol 15 g Sacarina de sodio 0.05 g Agua c.s. para 50 mL La formulación líquida se preparó como sigue. 8.5 gramos de SBE7-ß-CD se agregaron a aproximadamente 30 mL de agua y se disolvieron con mezclado a temperatura ambiente. Los siguientes ingredientes entonces se agregaron individualmente y se disolvieron en la solución con agitación; 1.119 g de clorhidrato de sertralina y 0.50 g de sacarina de sodio. Quince gramos de xilitol se agregaron junto con 10 mL adicionales de agua con agitación continua. La solución entonces se calentó a aproximadamente 50 grados C para facilitar la disolución del xilitol. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente (22-25 grados C) luego se llevó a un volumen final de 50 mL con agua. La solución tuvo un pH de 5.35. EJEMPLO 4 Se preparó una solución acuosa, sin saborizante, endulzada de clorhidrato de sertralina. La formación líquida contuvo ácido benzoico como conservador antimicrobiano. La formulación contuvo SBE7-ß-CD (17% peso/volumen), xilitol y sorbitol. Los siguientes ingredientes se utilizaron en las cantidades indicadas. Ingredientes Cantidad Clorhidrato de sertralina 1.119 g SBE7-ß-CD 8.5 g Xilitol 15 g Sacarina de sodio 0.05 g Ácido cítrico 0.150 g Ácido benzoico 0.05 g Glicerina 5 g Sorbitol 5 g Hidróxido de sodio (ÍN) como sea necesario para pH 4.0 Agua c.s. para 50 mL La formulación se preparó como sigue . Ocho y medio gramos de SBE7-ß-CD se agregaron a aproximadamente 20 mL de agua disuelta con agitación. Los siguientes ingredientes se agregaron individualmente y se disolvieron en la solución con mezclado; 0.05 g de ácido benzoico, 1.119 g de clorhidrato de sertralina, 0.05 g de sacarina de sodio y 0.15 g de ácido cítrico. Se agregó glicerina (5 g) , xilitol (15 g) y sorbitol (5 g) a la solución y se disolvió con agitación continua. La solución se calentó a aproximadamente 50 grados C para facilitar la disolución.

La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente (22-25 grados C) luego el pH se ajustó a 4.0 con hidróxido de sodio 1 N. La solución se llevó a un volumen final de 50 mL con agua, se mezcló bien y se filtro a través de un filtro con tamaño de poro de 5 mieras . EJEMPLO 5 Se preparó una solución acuosa, sin saborizante, endulzada de clorhidrato de sertralina. La formulación contuvo SBECD (15% peso/volumen) . El procedimiento fue idéntico a aquel del Ejemplo 4 excepto que se utilizaron 7.5 g de SBECD en lugar de 8.5 g . EJEMPLO 6 Una solución acuosa, sin saborizante, endulzada de clorhidrato de sertralina se preparó' utilizando el polimorfo I de clorhidrato de sertralina. Los siguientes ingredientes se utilizaron en las cantidades indicadas. Ingredientes Cantidad Clorhidrato de sertralina 1.12 g SBE7-ß-CD 8.5 g Xilitol 22.5 g Sacarina de sodio 0.05 g Ácido cítrico 0.15 g Ácido benzoico 0.05 g Glicerina 5 g Hidróxido de sodio (ÍN) como sea necesario para pH 4.0 Agua c.s. para 50 mL Se utilizó el siguiente procedimiento. Ocho y medio gramos de SBE7-ß-CD se agregaron a aproximadamente 18 mL de agua y se disolvieron con la ayuda de una mezcladora aérea de alta velocidad. El ácido benzoico (0.05 g) se agregó y se disolvió, luego se agregó el clorhidrato de sertralina (polimorfo I, 1.12 g) . El mezclado a alta velocidad continuó durante 3.5 horas hasta que se disolvió la sertralina. Los siguientes ingredientes se agregaron individualmente y se disolvieron en la solución; 0.05 g de sacarina de sodio y 0.15 g de ácido cítrico, glicerina (5 g) y xilitol (22.5 g) con agitación continua. La solución se calentó a aproximadamente 5 grados C para facilitar la disolución del xilitol. La disolución se dejó enfriar a temperatura ambiente (22-25 grados C) luego el pH se ajustó a 4.0 con hidróxido de sodio 1 N. La solución se llevó a un volumen final de 50 mL con agua y se mezcló bien. EJEMPLO 7 Una solución acuosa, sin saborizante, endulzada de clorhidrato de sertralina se preparó utilizando el polimorfo I de clorhidrato de sertralina. Los siguientes ingredientes se utilizaron en las cantidades mostradas.

Ingredientes Cantidad Clorhidrato de sertralina 2.238 g SBE7-ß-CD 17.0 g Xilitol 40 g Sacarina de sodio 0.10 g Ácido cítrico 0.30 g Glicerina 10 g Hidróxido de sodio (ÍN) como sea necesario para pH 4.0 Agua c.s. para 100 mL Las formulaciones se prepararon como sigue.

Aproximadamente 40 mL de agua se calentaron a 55 grados C.

Diecisiete gramos de SBE7-ß-CD se agregaron y se disolvieron con mezclado. El clorhidrato de sertralina (polimorfo I, 2.238 g) se agregó y se disolvió con agitación continua. El tiempo de disolución fue de aproximadamente 45 minutos. Los siguientes ingredientes se agregaron individualmente y se disolvieron en la solución con mezclado; 0.10 g de sacarina de sodio y 0.30 g de ácido cítrico, glicerina (10 g) y xilitol (40 g) con agitación continua. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente (22-25 grados C) luego se llevó a un volumen final de 100 mL con agua y se mezcló bien. El pH resultante fue 4.08. La solución se pasó a través de un filtro de nilón de mieras . EJEMPLO 8 La estabilidad de cinco formulaciones líquidas de sertralina se determinó después de la exposición a la tensión ya sea por luz fluorescente o luz ultravioleta. Las formulaciones incluyeron el Concentrado Oral, no acuoso, comercializado ZOLOFTMR y cuatro formulaciones que contenían cantidades equimolares de diferentes ciclodextrinas o derivados de ciclodextrina y sertralina. Todas las formulaciones contuvieron 22.5 mg/mL de HCl de sertralina, equivalente a 20 mg/mL de base libre de sertralina y ciclodextrina a 0.078 M. Las formulaciones de ciclodextrina se prepararon al disolver la cantidad apropiada de ciclodextrina en ~9 mL de agua con grado CLAR, agregar la sertralina y mezclar hasta que toda la sertralina se disolvió. Las soluciones se llevaron a un volumen final de 10 mL con agua, luego se pasaron a través de un filtro Millex-GV DuraporeMR de 0.22 mieras. Cada una de las soluciones se analizó por el contenido de sertralina y la presencia de productos de degradación por medio de la CLAR. Las alícuotas (1.5 mL) de cada solución A-E se colocaron en frasquitos de vidrio de 1 dracma con tapas roscadas recubiertas con Teflón y se almacenaron expuestas a la luz fluorescente de alta intensidad (~ 25 cm de un banco de lámparas de 15 vatios Sylvania Cool White1411) durante 15 días. Las alícuotas (1.5 mL) de cada solución A-E también se colocaron en vasos de precipitados de vidrio de 10 mL, se cubrieron herméticamente con una envoltura de plástico delgada y se centraron ~10 cm debajo de lámparas SilverLite XL F20W Blacklight Blue (ultravioleta) de 2-20 vatios durante 15 días . Al final del período de almacenamiento de 15 días, cada una de las muestras se sometió a ensayo por medio del método de CLAR y las cantidades de cada uno de los productos de degradación principales se calculó como un porcentaje del área pico de sertralina que aparece en el cromatograma . Formulaciones sometidas a prueba : Formulación A: Sertralina más 2-hidroxipropil-ß- ciclodextrina (DS=6.7) Formulación B: Sertralina más Éter sulfobutílico-ß- ciclodextrina (DS=5.5) Formulación C: Sertralina más Éter sulfobutílico-ß- ciclodextrina (DS=6.7) Formulación D: Sertralina más gamma-CD Formulación E: Concentrado Oral ZOLOFT™ Los resultados se proporcionan en la siguiente tabla para cada formulación y se cuantificaron para cada producto de degradación mayor encontrado en el cromatograma y también se sumaron como las cantidades totales de productos de degradación. La cantidad de cada producto de degradación formado con el almacenamiento se reporta como la relación de su área pico con respecto con al área pico de sertralina. El área pico de sertralina no cambió significativamente durante el curso del estudio . Los productos de degradación son identificados por sus tiempos de retención cromatográficos, tr, en un sistema de CLAR utilizando una columna CN Phenomenex Luna™ 5 µm, 250 x 4.6 mm y una fase móvil que contiene fosfato de monosodio 0.05 M al 50%, pH 6 y acetonitrilo al 50% que fluye a 1.0 mL/minuto. La detección fue por medio de la absorción de luz ultravioleta a 220 nm. El tiempo de retención de sertralina fue ~21 minutos en este sistema analítico.

EJEMPLO 9 Un estudio clínico se condujo en 12 sujetos adultos de género mezclado comparando la farmacocinética de la sertralina después de la dosis con una formulación de la invención, preparada de acuerdo con el Ejemplo 7, o como un Concentrado Oral ZOLOFTMR. El estudio se diseñó de tal manera que cada sujeto recibiera cada formulación en una manera de cruzamiento con un lavado por arrastre de 14 días entre las dosis. La formulación de la invención se dosificó directamente a los sujetos como una alícuota de 5 mL de líquido (100 mg de sertralina) . Los sujetos entonces consumieron 120 mL de bebida gaseosa de lima/limón y 120 mL de agua. La dosis del Concentrado Oral ZOLOFT^ de 5 mL (100 mg de sertralina) se diluyó en 120 mL de bebida gaseosa de lima/limón, luego se administró a los sujetos. Cada sujeto entonces recibió 120 mL de agua. Se retiraron muestras de sangre de cada sujeto en 72 horas después de la dosis de cada formulación y se analizaron por el contenido de sertralina. Los parámetros farmacocinéticos entonces se calcularon a partir del perfil de nivel en la sangre de sertralina-tiempo. Los resultados, mostrados en la siguiente tabla, indican que las dos formulaciones proporcionan parámetros farmacocinéticos equivalentes .

EJEMPLO 10 Método 1. Los voluntarios en el estudio del Ejemplo 9 clasificaron el sabor de cada una de las formulaciones inmediatamente después de la ingestión, en una escala del 1 al 5 utilizando la siguiente guía; l=muy malo, 2=malo, 3=ni bueno ni malo, 4=bueno, 5=muy bueno. La formulación de ciclodextrina de la invención (clasificación promedio de 3.91 +/- 0.83 s.d.) tuvo un mejor sabor que el Concentrado Oral ZOLOFT141 (promedio de 2.64 +/- 1.03 s.d.). La diferencia fue significativa a p<0.05. Método 2. Se prepararon dos formulaciones acuosas que contenían 20 mg/mL de sertralina: una con éter sulfobutílico-ß-CD (SBECD, grado de sustitución (DS)=6.7) y una con 2-hidroxipropil-ß-CD (HPCD, DS=6.7). Cada solución se preparó al disolver la ciclodextrina en agua, luego agregar la sertralina (como 22.4 mg/mL de la sal de HCl) con agitación hasta que se disolvió. La formulación de SBECD fue etiquetada como A y la formulación de HPCD fue etiquetada como B. Ocho voluntarios, segados para la identidad de las formulaciones, probaron cada una de las formulaciones en orden aleatorio con una espera de 1 hora entre formulaciones . Los voluntarios colocaron 0.5 mL de cada formulación en su boca, agitaron la solución durante hasta 15 segundos y luego escupieron la solución. Entonces clasificaron el sabor de la solución en una escala del 1 al 5 (1-muy malo, 2-malo, 3 -ni bueno ni malo, 4-bueno y 5-muy bueno) . La formulación A recibió una clasificación promedio de 2.6 ± 0.5 y la formulación B recibió una clasificación promedio de 1.8 ± 0.6 indicando que la formulación de SBECD sabía mejor que la formulación de HPCD. Método 3 : Se prepararon soluciones acuosas que contenían 22.4 mg/mL de HCl de sertralina (equivalente a 20 mg/mL de sertralina) y 0.069 M de varias ciclodextrinas. Las ciclodextrinas utilizadas fueron: I-gamma-ciclodextrina 11-2-hidroxipropi1-ß-CD III-éter sulfobutílico-ß-ciclodextrina, sal de calcio (Ca-SAE-CD) IV-éter sulfobutílico-ß-ciclodextrina, sal de amonio (NH4-SAE-CD) V-éter sulfobutílico-ß-ciclodextrina, sal de sodio (Na- SAE-CD) Una alícuota de 1/2 mL de cada solución fue probada en orden aleatorio por tres voluntarios, segados para la selección de la ciclodextrina. Los voluntarios registraron sus observaciones. EJEMPLO 11 Una solución acuosa, saborizada, endulzada de clorhidrato de sertralina se prepara utilizando el polimorfo I de clorhidrato de sertralina. Los siguientes ingredientes se utilizan en las cantidades mostradas. Ingredientes Cantidad Clorhidrato de sertralina 2.238 g SBE4-ß-CD 14.0 g Xilitol 40 g Sacarina de sodio 0.10 g Ácido cítrico 0.30 g Glicerina 10 g Saborizante de sandía 1.5 g Hidróxido de sodio (ÍN) como sea necesario para pH 4.0 Agua c.s. para 100 mL La formulación se prepara al calentar aproximadamente 40 mL de agua a 55 grados C. Catorce gramos de SBE4-ß-CD se agregan y se disuelven con mezclado. El clorhidrato de sertralina (polimorfo I, 2.238 g) se agrega y se disuelve con agitación continua. Los siguientes ingredientes se agregan individualmente y se disuelven en la solución con mezclado; 0.10 g de sacarina de sodio y 0.30 g de ácido cítrico, glicerina (10 g) y xilitol (40 g) con agitación continua. La solución se deja enfriar a temperatura ambiente (22-25 grados C) . Se agrega saborizante de sandía (1.5 g) a la solución la cual entonces se lleva a un volumen final de 100 mL con agua y se mezcla bien. EJEMPLO 12 Se preparó una solución acuosa, sin saborizante, endulzada de clorhidrato de sertralina la cual contenía ácido benzoico como conservador antimicrobiano . Los siguientes ingredientes se utilizaron en las cantidades indicadas. Ingredientes Cantidad Clorhidrato de sertralina 5.595 g SBE7-ß-CD 42.5 g Xilitol 100 g Sacarina de sodio 0.25 g Ácido cítrico 0.75 g Ácido benzoico 0.25 g Glicerina 25 g Hidróxido de sodio (ÍN) como sea necesario para pH 4.0 Agua c.s. para 250 mL La formulación se preparó como sigue .

Aproximadamente 100 mL de agua se calentaron bajo agitación suave a 55-60 grados C luego se agregaron 42.5 gramos de SBE7-ß-CD y se disolvieron con mezclado continuo. Los siguientes ingredientes se agregaron individualmente y se disolvieron en la solución; 0.25 g de ácido benzoico, 5.595 g de clorhidrato de sertralina, 0.25 g de sacarina de sodio y 0.75 g de ácido cítrico. La glicerina (25 g) y el xilitol (100 g) se agregaron a la solución y se disolvieron con agitación continua. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente (22-25 grados C) luego el pH se ajustó a 4.0 con hidróxido de sodio 1 N. La solución se llevó a un volumen final de 250 mL con agua, se mezcló bien y se filtró a través de un filtro con tamaño de poro de 5 mieras. EJEMPLO 13 Se preparó una solución acuosa, sin saborizante, endulzada de clorhidrato de sertralina la cual contenía ácido sórbico como conservador antimicrobiano. Los siguientes ingredientes se utilizaron en las cantidades indicadas . Ingredientes Cantidad Clorhidrato de sertralina 5.595 g SBE7-ß-CD 42.5 g Xilitol 100 g Sacarina de sodio 0.25 g Ácido cítrico 0.75 g Ácido sórbico 0.50 g Glicerina 25 g Hidróxido de sodio (ÍN) como sea necesario para pH 4.0 Agua c.s. para 250 mL La formulación se preparó como sigue. Una solución se preparó como en el Ejemplo 12 excepto que se utilizó 0.5 g de ácido sórbico como el conservador en lugar de 0.25 g de ácido benzoico. EJEMPLO 14 La capacidad para retardar el crecimiento microbiano de formulaciones de los Ejemplos 12 y 13 se sometió a prueba de acuerdo con los procedimientos resumidos en la Farmacopeia de los Estados Unidos 27, 2004 (USP) , <51> Antimicrobial Effectiveness Testing, y la Farmacopoeia Europea 4 a Edición 2003 (EP) . Las formulaciones se evaluaron por duplicado empleando una matriz de líquido a líquido contra cinco organismos de prueba, luego se cuantificaron utilizando la filtración a través de membrana. Aproximadamente lxlO5 a lxl0s unidades formadoras de colonias (CFU, por sus siglas en inglés) por mL de cinco organismos estándar recomendados por la USP para pruebas de eficacia de conservación se inocularon en cada formulación. Estos cinco organismos son identificados como Staphylococcus aureus (ATCC 6538) , Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) , Escherichia coli (ATCC 8739) , Aspergillus niger (ATCC 16404) y Candida albicans (ATCC 10231) . La actividad antimicrobiana de las dos formulaciones se ilustra en la siguiente tabla como una reducción logarítmica en el conteo microbiano desde el conteo en el tiempo cero.

Disminución en supervivientes viables (logio CFU/mL) A. niger C. albicans E.coli P. aeruginosa S. aureus Formulación del Ejemplo 11 14 días 1.93 1.06 >4.76 >4.80 >4.85 28 días >4.37 >4.79 >4.76 >4.80 >4.85 Aprobación/ Desaprobación Aprobación Aprobación Aprobación Aprobación Aprobación de la USP Aprobación/ Desaprobación Aprobación Aprobación Aprobación Aprobación Aprobación de la EP Formulación del Ejemplo 12 14 días >4.37 >4.79 >4.76 >4.80 >4.85 28 días >4.37 >4.79 >4.76 >4.80 >4.85 Aprobación/ Desaprobación Aprobación Aprobación Aprobación Aprobación Aprobación de la USP Aprobación/ Desaprobación Aprobación Aprobación Aprobación Aprobación Aprobación de la EP Criterios de la USP 14 días sin incremento sin incremento 1 1 1 28 días sin incremento sin incremento sin incremento sin incremento sin incremento Criterios de la EP 14 días 1 1 3 3 3 28 días sin incremento sin incremento sin incremento sin incremento sin incremento EJEMPLO 15 La tasa de dilución de las presentes formulaciones en comparación con aquella de la formulación comercial ZOLOFTMR se comparó como sigue . Una formulación de la invención se preparó de acuerdo con el Ejemplo 7. Las alícuotas de cinco mililitros de la formulación o del Concentrado Oral ZOLOFTMR, equivalente a 100 mg de sertralina, se agregaron a 120 mL de cada uno de varios diluyentes. Las soluciones resultantes se revisaron visualmente en 5 minutos y 30 minutos después de la preparación por la apariencia de cambios físicos tales como cambios en el color o la formación de un material precipitado u otra fase inmiscible. EJEMPLO 16 Una solución acuosa, saborizada, endulzada de clorhidrato de sertralina se prepara utilizando el polimorfo I de clorhidrato de sertralina y la éter sulfobutílico-gamma-ciclodextrina con un grado de sustitución (DS) de ~5. Los siguientes ingredientes se utilizan en las cantidades indicadas. Ingredientes Cantidad Clorhidrato de sertralina 1.12 g SBE5-?-CD 8.12 g Xilitol 22.5 g Sacarina de sodio 0.05 g Ácido cítrico 0.15 g Ácido benzoico 0.05 g Glicerina 5 g Saborizante de frambuesa 0.75 g Hidróxido de sodio (ÍN) como sea necesario para pH 4.0 Agua c.s. para 50 mL Se utilizó el siguiente procedimiento. La éter sulfobutílico-gamma-ciclodextrina (DS=5) , 8.12 gramos, se agrega a aproximadamente 18 mL de agua y se disuelve con la ayuda de una mezcladora aérea de alta velocidad. Se agrega ácido benzoico (0.05 g) y se disuelve, entonces se agrega el clorhidrato de sertralina (polimorfo I, 1.12 g) . El mezclado a alta velocidad continua durante 3.5 horas hasta que se disuelve la sertralina. Los siguientes ingredientes se agregan individualmente y se disuelven en la solución; 0.05 g de sacarina de sodio y 0.15 g de ácido cítrico, glicerina (5 g) y xilitol (22.5 g) con agitación continua. La solución se calienta a aproximadamente 50 grados C para facilitar la disolución del xilitol. La solución se deja enfriar a temperatura ambiente (22-25 grados C) , se agregan 0.75 gramos de saborizante de frambuesa. El pH se ajusta a 4.0 con hidróxido de sodio 1 N y la solución se lleva un volumen final de 25 mL con agua y se mezcla bien. EJEMPLO 16 Los amortiguadores acuosos 0.01 M se prepararon en valores de pH de 1 (HCl) , 3 y 5 (ácido cítrico/citrato de sodio) y 7 (fosfato de potasio monobásico) y se utilizaron para preparar soluciones que contenían 0, 10% o 20% de éter sulfobutílico-ß-ciclodextrina (DS=6.7). Un exceso de HCl de sertralina se agregó a cada una de las soluciones y se dejó mezclar durante tres días. Las soluciones se centrifugaron y los sobrenadantes se analizaron por el contenido de sertralina y el pH final, [¿resultados de referencia?] EJEMPLO 17 Se preparó una solución acuosa, endulzada y saborizada de clorhidrato de sertralina (equivalente a 10 mg/mL de sertralina) la cual contenía ácido benzoico como conservador antimicrobiano y un amortiguador de ácido cítrico/citrato de sodio. Los siguientes ingredientes se utilizaron en las cantidades indicadas.

Ingredientes Cantidad SBE7-ß-CD (corregido por el contenido de agua) 11 g Clorhidrato de sertralina 1.12 g * Ácido benzoico 0.15 g Monohidrato de ácido cítrico 0.274 g Dihidrato de citrato de sodio 0.317 g Glicerina 10 g Xilitol 20 g Saborizante de fresa 0.17 g Hidróxido de sodio (ÍN) como sea necesario para pH 4.0 Agua c.s. para 100 mL * Equivalente a 10 mg/mL de sertralina La formulación se preparó como sigue. Aproximadamente 50 mL de agua se calentaron bajo agitación suave a 55-60 grados C luego se agregaron 11 gramos de SBE7-ß-CD y se disolvieron con mezclado continuo. Los siguientes ingredientes se agregaron individualmente y se disolvieron en la solución; 1.12 g de clorhidrato de sertralina, 0.15 g de ácido benzoico, 0.274 g de monohidrato de ácido cítrico y 0.317 g de dihidrato de citrato de sodio. La glicerina (10 g) y el xilitol (20 g) se agregaron a la solución y se disolvieron con agitación continua. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente (22-25 grados C) luego el pH se ajustó a 4.0 con hidróxido de sodio 1 N. Se agregó saborizante de fresa (0.171 g) a la solución y se agitó hasta que se disolvió. La solución se llevó a un volumen final de 100 mL con agua, se mezcló bien y se filtró a través de un filtro con tamaño de poro de 5 mieras . Lo anterior es una descripción detallada de las modalidades particulares de la invención. Se apreciará que, aunque en este documento se han descrito las modalidades específicas de la invención con propósitos de ilustración, se pueden hacer varias modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones anexas. Todas las modalidades descritas y reclamadas en este documento se pueden hacer y ejecutar sin experimentación indebida en vista de la presente descripción.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una formulación líquida, oral, acuosa con sabor enmascarado, caracterizada porque comprende sertralina, SAE-CD, un portador líquido acuoso, en donde la relación molar de SAE-CD con respecto a sertralina es al menos 0.95 y la formulación posee un sabor mejorado sobre una formulación acuosa de otro modo similar que excluye la SAE-CD.
2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación tiene sabor mejorado en comparación con una formulación acuosa de otro modo similar que comprende HP-ß-CD presente en lugar de SAE-CD en cantidades equimolares con la misma.
3. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sertralina se proporciona como una sal farmacéuticamente aceptable .
4. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la SAE-CD es un compuesto, o mezcla de compuestos, de la Fórmula 1 Fórmula 1 en donde: n es 4, 5 o 6; R , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y g son cada uno, independientemente, -0- o un grupo -0- (alquileno C2-C6) -S03~, en donde al menos uno de Rx y R2 es independientemente un grupo -0- (alquileno C2-C6)-S03"; y Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable.
5. La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el compuesto de la Fórmula 1 tiene un grado de sustitución de aproximadamente 4 o 7.
6. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un agente acidificante, agente alcalinizante, agente antifungal, agente antimicrobiano, antioxidante, otro agente terapéutico, agente amortiguador, agente para el aumento de volumen, agente para mejorar la complejación, crioprotector, modificador de la densidad, electrolito, saborizante, fragancia, auxiliar de liofilización, conservador, plastificante, agente para mejorar la solubilidad, agente estabilizador, edulcorante, modificador de la tensión superficial, modificador de la volatilidad, modificador de la viscosidad o una combinación de los mismos .
7. La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el agente amortiguador es un ácido orgánico o inorgánico, base orgánica o inorgánica o una sal de los mismos.
8. La formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el agente amortiguador se selecciona del grupo que consiste de ácido acético, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico o una sal de los mismos .
9. La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la formulación comprende sertralina, SBE7-ß-CD, xilitol, ácido cítrico, citrato de sodio, glicerina, ácido benzoico, saborizante y agua y el pH de la formulación está en el intervalo de aproximadamente 2-7.
10. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un saborizante .
11. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación posee una estabilidad fotoquímica mayor hacia la luz fluorescente y/o ultravioleta que una formulación de tipo no acuoso que comprende glicerina, etanol, metanol, hidroxitolueno butilado (BHT) y una cantidad comparable de sertralina.
12. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sertralina está presente en una concentración de aproximadamente 1-110 mg/mL .
13. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación posee un sabor más aceptable que una formulación de tipo no acuoso que comprende glicerina, etanol, mentol, hidroxitolueno butilado (BHT) y una cantidad comparable de sertralina.
14. La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el conservador es ácido sórbico o ácido benzoico.
15. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación proporciona una farmacocinética sustancialmente equivalente como una formulación de tipo no acuoso que comprende glicerina, etanol, metanol, hidroxitolueno butilado (BHT) y una cantidad comparable de sertralina.
16. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la SAE-CD está presente en una concentración de aproximadamente 5 a 700 mg/mL .
17. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la SAE-CD es un compuesto, o una mezcla de compuestos, de la fórmula SAEx-R-CD (Fórmula 2) , en donde a. el SAE se selecciona del grupo que consiste de éter sulfometílico, éter 9 sulfoetílico, éter sulfopropílico, éter sulfobutílico, éter sulfopentílico y éter sulfohexílico; y b. x está en el intervalo de aproximadamente 1-18, 1-21 o 1-24, cuando R es , ß o ?, respectivamente.
18. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación líquida ha sido preparada por medio de la reconstitución de un sólido reconstituible que comprende al menos una SAE-CD y sertralina con una solución acuosa.
19. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación es una formulación lista para utilizarse que no requiere la dilución antes de la administración oral a un sujeto.
20. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación es diluible con un diluyente acuoso sin una precipitación significativa de la sertralina.
21. La formulación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el diluyente se selecciona del grupo que consiste de una bebida gaseosa de lima/limón, bebida gaseosa de ginger ale, bebida gaseosa de cola, jugo de naranja o jugo de manzana.
22. Un método para preparar una formulación oral, líquida, acuosa con sabor enmascarado a partir de un sólido reconstituible, el método está caracterizado porque comprende los pasos que consisten en: a. proporcionar un sólido reconstituible que comprende sertralina, SAE-CD y opcionalmente al menos otro excipiente farmacéutico, en donde el sólido es reconstituible con un líquido acuoso y la relación molar de SAE-CD con respecto a sertralina es al menos aproximadamente 0.95; y b. reconstituir el sólido con una cantidad suficiente de un portador líquido, acuoso que es suficiente para suspender al menos el sólido reconstituible, formando con lo cual la formulación oral, líquida, acuosa, con sabor enmascarado.
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el sólido reconstituible comprende una mezcla de sertralina, SAE-CD y opcionalmente uno o más excipientes, en donde una porción mayor de la sertralina no es complejada con la SAE-CD.
24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el sólido reconstituible comprende un complejo preformado de sertralina y SAE-CD y opcionalmente uno o más excipientes, en donde una porción mayor de la sertralina es complejada con la SAE-CD.
25. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque después de la reconstitución, la formulación líquida está lista para la administración oral a un sujeto sin requerir una dilución adicional .
26. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la formulación líquida es una suspensión.
27. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la cantidad de portador líquido agregado es suficiente para volver clara la formulación líquida.
28. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la formulación es un concentrado que comprende al menos 1 mg de sertralina en un volumen de 1 ml .
29. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque
30. Un método para tratar la depresión, caracterizado porque comprende administrar por la ruta oral a un sujeto en necesidad del mismo una formulación de conformidad con la reivindicación 1.
31. Un método para tratar o prevenir enfermedades o condiciones que son causadas por trastornos del sistema serotonérgico, el método está caracterizado porque comprende el paso que consiste en administrar por la ruta oral a un sujeto en necesidad del mismo una formulación de conformidad con la reivindicación 1.
32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de depresión, anorexia, dependencias a sustancias químicas, trastorno relacionado con la ansiedad, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad generalizada, fobia, trastorno de tensión postraumática, trastorno de personalidad evasiva, eyaculación precoz, cáncer e infarto miocardíaco posterior.
33. Un método para administrar sertralina por la ruta oral a un sujeto en una formulación líquida, acuosa con sabor enmascarado, el método está caracterizado porque comprende los pasos que consisten en: a. proporcionar un líquido acuoso que comprende SAE-CD, sertralina y un portador acuoso, en donde la relación molar de SAE-CD con respecto a sertralina es al menos aproximadamente 0.95; b. diluir el líquido con un diluyente acuoso farmacéuticamente aceptable para formar una formulación líquida, acuosa con sabor enmascarado lista para administrarse; y c. administrar por la ruta oral a un sujeto al menos una dosis unitaria de la formulación lista para administrarse.
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la éter sulfoalquílico-ciclodextrina es un compuesto o una mezcla de compuestos de la Fórmula 1.
35. Una formulación líquida, oral, acuosa, clara con sabor enmascarado, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de sertralina, SAE-CD, un portador líquido acuoso, uno o más edulcorantes y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la relación molar de SAE-CD con respecto a sertralina es al menos 0.95.
36. La formulación de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque además comprende uno o más saborizantes.
37. La formulación de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque además comprende uno o más agentes amortiguadores.
38. La formulación de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque además comprende uno o más conservadores.
39. La formulación de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque además comprende uno o más agentes para mejorar la solubilidad.
40. La formulación de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque además comprende uno o más agentes para mejorar la complejación.