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CN1688581A - [1,2,4]－三唑二环腺苷A2ａ受体拮抗剂 - Google Patents

[1,2,4]－三唑二环腺苷A2ａ受体拮抗剂 Download PDF

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CN1688581A
CN1688581A CNA028239679A CN02823967A CN1688581A CN 1688581 A CN1688581 A CN 1688581A CN A028239679 A CNA028239679 A CN A028239679A CN 02823967 A CN02823967 A CN 02823967A CN 1688581 A CN1688581 A CN 1688581A
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CN
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alkyl
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alkoxyl group
mmol
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CNA028239679A
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B·R·纽斯塔德特
H·刘
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Merck Sharp and Dohme LLC
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Schering Corp
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Abstract

本发明涉及具有结构式(I)的化合物，其中n为0、1、2或3；A为C(R1)或N；R1和R1a为H、(C1－C6)烷基、卤素、CN或－CF3；X为－C(O)－、－O－、－SO0－2－或任意取代亚甲基、亚氨基、亚芳基或杂芳二基；Y为－O－、－SO0－2－或任意取代亚芳基、杂芳二基或含氮杂环烷基或有条件地为键；R为任意取代芳基或杂芳基；以及R2为任意取代芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R2－Y为稠合哌啶基、取代哌嗪基或取代哌啶基。本发明也涉及将本发明化合物单独或与治疗帕金森氏症的其它试剂结合用于治疗帕金森氏症的用途，含有它们的药物组合物以及包含组合物成分的药盒。

Description

[1，2，4]-三唑二环腺苷A2a受体拮抗剂
背景
本发明涉及取代[1，2，4]-三唑二环腺苷A2a受体拮抗剂，所述化合物用于治疗中枢神经系统疾病，特别是帕金森氏症的用途，以及含有所述化合物的药物组合物。
腺苷是公知的许多生理学机能的内在调节因子。在心血管系统中，腺苷是一种强血管舒张剂和心脏抑制剂。在中枢神经系统中，腺苷可诱导镇静止痛、抗焦虑和抗癫痫作用。在呼吸系统中，腺苷可诱导支气管缩小。在肾脏系统中，其具有两个阶段的作用，即在低浓度时可诱导血管收缩，而在高剂量时可诱导血管舒张。腺苷在脂肪细胞中可用作脂解抑制剂，在血小板中可用作抗凝聚剂。
腺苷作用是通过与不同膜特定受体的相互作用而引起的，所述受体属于与G蛋白偶联的受体族系。生化和药理研究及分子生物学的进展可以鉴别至少四种腺苷小类：A1、A2a、A2b和A3。A1和A3具有高亲合力，可抑制酶转化为腺苷酸环酶的活性；A2a和A2b具有低亲合力，可激发相同酶的活性。人们也可鉴别能够作为拮抗剂与A1、A2a、A2b和A3受体发生相互作用的腺苷类似物。
A2a受体的选择性拮抗剂具有药物作用，理由是其可降低所述作用的水平。在中枢神经系统中，A2a拮抗剂可具有抗抑郁剂性能，可刺激认知功能。再者，数据已经表明，A2受体以高强度存在于基础神经中枢中，这对于控制运动是非常重要的。因此，A2拮抗剂可改善由神经退化疾病(如帕金森氏症)、老年痴呆(如阿尔茨海姆综合症)和器官血统精神病引起的神经系统损伤。
一些与黄嘌呤相关的化合物被发现可用作A1受体选择性拮抗剂，黄嘌呤和非黄嘌呤化合物被发现具有高A2a亲合力，具有不同程度的A2a与A1选择性。一些咪唑和吡唑取代的三唑嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂先前已经公开，如公开在WO 95/01356、WO 97/05138和WO 98/52568中。某些吡唑取代的三唑嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂公开在2001年5月24申请的US 09/207,143中。某些咪唑取代的三唑嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂公开在2001年10月15日申请的临时申请60/329,567中。US5,565,460公开了一些用作抗忧郁剂的三唑并三嗪；EP0976753和WO99/43678公开了一些用作腺苷A2a受体拮抗剂的三唑并嘧啶；以及WO01/17999公开了一些用作腺苷A2a受体拮抗剂的三唑并吡啶。
发明概要
本发明涉及结构式I表示的化合或其可药用盐，
其中：
A为C(R1)或N；
R1和R1a独立地选自H、(C1-C6)烷基、卤素、CN和-CF3；
Y为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、R5-杂芳二基、R5-亚芳基或
Figure A0282396700092
p和q独立地为2～3；
Q和Q′独立地选自
Figure A0282396700094
和
Figure A0282396700097
条件是至少Q和Q′之一为
Figure A0282396700098
R为R5-芳基、R5-杂芳基、R6-(C2-C6)链烯基或R6-(C2-C6)炔基；
R2为R5-芳基、R5-杂芳基、R5-芳基(C1-C6)烷基或R5-杂芳基(C1-C6)烷基；或R2-Y为
U、V和W独立地选自N和CR1，条件是至少U、V和W之一为CR1；
n为1、2或3；以及
(a)A为C(R1)，X为-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、R4-亚芳基、R4-杂芳二基或-N(R9)-；或A为C(R1)，Y为键，X为-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、R4-亚芳基、-N(R9)-或R4-杂芳二基，条件是当X为-N(R9)-或R4-杂芳二基时，R2不是苯基或苯基-(C1-C6)烷基；或
(b)A为N，X为-N(R9)-，Y为R5-亚芳基及R2为
或n为2或3；以及
(c)A为N，X为-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R9)-、R4-亚芳基或R4-杂芳二基；或A为N，Y为键，X为-C(O)-、-N(R9)-、R4-亚芳基或R4-杂芳二基；或A为N，Y为-N(R9a)-、-C(O)N(R9a)-或-O-(CH2)2-N(R9a)-，X为-N(R9)-；或A为N，X为-N(R9)-，Y和R2一起为
或n为0；以及
(d)A为N，Y为键，X为-N(R9)-，R2为
Figure A0282396700111
或
或
(e)A为N，X为-N(R9)-，Y和R2一起为
其中Z为-C(O)-CH2-、-C(O)-CH(C1-C6烷基)-、-CH2-CH(C1-C6烷基)-或-CH(C1-C6烷基)-CH2-；
R3和R3a独立地选自H、-OH、C1-C6烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基和二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基；
R4为选自H、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、-CF3和-CN的1至3个取代基；
R5为选自H、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、-CF3和-CN、-NH2、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷醇基氨基、(C1-C6)烷磺酰氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、R6-(C2-C6)链烯基、R6-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基-C(O)-氨基或杂环烷基(C1-C6)烷基的1至3个取代基；
R6为选自H、-OH、(C1-C6)烷氧基和卤素的1至3个取代基；
R7和R7a独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、R8-芳基和R8-杂芳基，或相同碳上的R7和R7a取代基可形成＝O；
R8为独立地选自H、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、-CF3和-CN的1至3个取代基；
R9和R9a独立地选自H、(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基(C2-C6)烷基、二(C1-C6)烷氨基(C2-C6)烷基、卤素-(C3-C6)链烯基、CF3-(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基；以及R10为H、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、R5-芳基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(R5-芳基)或R5-芳基-(C1-C6)烷基。
本发明另一方面涉及包含于可药用载体中的治疗有效量的至少一种式I化合物的药物组合物。
本发明再一方面涉及治疗中枢神经系统疾病，如忧郁症，认知疾病和神经退化疾病，如帕金森氏症、老年痴呆和器官血统精神病，或中风的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物服用至少一种式I化合物。特别地，本发明涉及治疗帕金森氏症的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物服用至少一种式I化合物。
本发明再另一方面涉及利用至少一种式I化合物与一种或多种用于治疗帕金森氏症的药剂组合治疗帕金森氏症的方法，所述治疗帕金森氏症的药剂如多巴胺、多巴胺能激动剂、一元胺抑制剂B类(MAO-B)、DOPA脱羧酶抑制剂(DCI)，或acatechol-O-甲基转化酶(COMT)抑制剂。本发明也要求保护药物组合物，该组合物包括于可药用载体中的至少一种式I化合物和一种或多种公知用于治疗帕金森氏症的药剂。在包括本发明组合给药的方法中，一种或多种式I化合物和一种或多种其它抗帕金森氏症药剂可同时给药或以独立的剂量形式顺序给药。因此，本发明要求保护一种药盒，该药盒包括单个包装用于组合治疗帕金森氏症的药物组合物的不同容器，其中一个容器包括含有于可药用载体中的有效剂量式I化合物的药物组合物，而另外的容器中包括一种或多种各自包含于可药用载体中的用于治疗帕金森氏症的治疗有效量药剂的药物组合物。
详细描述
对于上述式I化合物，优选其中A为N的那些化合物。R优选为呋喃基。R1a优选为氢。在优选化合物的其它基团中，X为-O-、-S-、-N(R9)-或R4-亚芳基，其中X为-N(R9)-的化合物为更优选。R9优选地为C1-C6烷基，最优选甲基和乙基。
Y优选的定义为键或哌嗪基(如下式基团，
其中Q和Q′各自为氮，p和q各自为2，各个R7和各个R7a为H)。R2优选为R5-芳基，更优选R5-苯基。
当Y和/或R2为
或
Figure A0282396700133
时，Q优选为N，Q′优选为N，p和q各自优选为2，各个R7和R7a优选为氢，以及R10优选为-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基或-C(O)-(R5-芳基)。
R5优选为选自H、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素和-CF3中的1或2个取代基。更优选为H、甲氧基、甲氧基乙氧基、氟和氯。
R4优选为H、卤素或(C1-C6)烷基。R3和R3a独立地优选选自H和(C1-C6)烷基。R9a优选为H或(C1-C6)烷基。R6优选为氢。
正如这里所使用，术语烷基包括饱和直或支碳链。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
链烯基是指含有至少一个双键的直或支烃链。类似地，炔基是指含有至少一个三键的直或支烃链。
芳基是指含6至10个碳原子的单个芳族碳环或二环稠合碳环，如苯基或萘基。
杂芳基是指含有包含2至5个碳原子和1至3个独立选自N、O或S的杂原子的5至6个原子的单个杂芳族基团，或指含有包含1至9个碳原子和1至3个独立选自N、O或S的杂原子的5至10个原子的二环杂芳族基团，条件是这些环不包括邻近的氧和/或硫原子。单环杂芳基的实例为吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。二环杂芳基的实例为二氮杂萘基(如1，5或1，7)、咪唑并吡啶基、吡啶并嘧啶基和7-氮杂吲哚基。杂芳基定义中也包括含上文定义的杂芳基环在邻近碳原子与苯环稠合的苯并稠合杂芳基。苯并凑合杂芳基的实例为吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噻吩基(如硫代萘甲川基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基和苯并呋咱基。所有位置性异构体都是可预期的，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。也包括所有杂芳基的环氮的N-氧化物。R4-和R5-取代杂芳基是指其中可取代的环碳原子带有上文定义的取代基的这类基团。
杂芳二基是指与两个不同基团键合的杂芳环。例如在本发明上下文中，当Y为R5-杂芳二基时，一个环与基团-(CH2)n-相连，另一个环与可变的R2相连；R5取代基与一个或多个剩余的环碳相连。作为实例，吡啶二基环示于下式：
Figure A0282396700141
类似地，亚芳基是指二价芳环，即芳环与两个不同的基团相连，如亚苯基。
杂环烷基是指含2至5个碳原子和1或2个选自N、S和O的杂原子的3至6元饱和环，条件是两个杂原子彼此不相连。典型的杂环烷基环为哌啶基、哌嗪基、吗啉基、单杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和硫代吗啉基。
当Y和/或R2包括
或
Figure A0282396700143
各个R7和R7a取代基独立地选自包括在上文定义中的基团，优选这些基团中不超过两个取代基不为氢。
本发明的一些化合物可以以不同的立体异构体形式(如对映体、非对映异构体和阿托品异构体(atropisomers))存在。本发明试图包括所这类立体异构体，包括纯的异构体形式及混合物，也包括外消旋混合物。
有些化合物可实质上为酸性，如具有酚羟基基团的那些化合物。这些化合物可生成可药用盐。这类盐的实例包括钠、钾、钙、铝、金和银盐。
有些碱性化合物也可生成可药用盐。例如吡啶并氮可与强酸形成盐，而含有碱性官能团如氨基的化合物与弱酸也可生成盐。能够成盐的适宜酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸及其它本领域公知的无机酸和羧酸。所述盐可通过常规方法，将游离碱形式与足够量的所需酸接触生成盐。游离碱可通过利用适宜的稀碱水溶液，如稀NaOH、碳酸钾、氨和碳酸氢钠水溶液，处理所述盐而再生。游离碱形式与其各自的盐形式在物理性能上有所不同，如在极性溶剂中的溶解度；而对于本发明的目的，所述酸和碱盐与其各自的游离碱形式是等同的。
所有这些酸和碱均可用于制备本发明范围的可药用盐，且对于本发明目的，所有酸和碱均被认为等同于相应化合物的游离形式。
式I化合物可通过本领域公知的一般方法制备。优选地，式I化合物可通过下述反应流程制备。在这些反应流程中，使用了下列缩略语：Ph为苯基，Me为甲基，Et为乙基，TFA为三氟乙酸，BSA为N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，DMF为二甲基甲酰胺，EtOAc为乙酸乙酯，THF为四氢呋喃，以及DBU为1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
其中A为C(R1)的式I化合物可通过专利申请WO 01/11799中描述的方法制备。另外，其中Y不为键的化合物可通过反应流程1所示的方法制备。
反应流程1：
Figure A0282396700161
其中X为亚芳基，类型2中间体可被活化成如氯化物，然后将其与亲核试剂4反应(如Y＝哌嗪基)，得到IIa。另外，溴化物3可与类型5亲核试剂，的的IIa。
其中A为N且X为-O-、-S-或-N(R9)-的式IIb化合物可通过反应流程2和3描述的方法制备。
反应流程2：
在存在碱的条件下，利用胺、醇或硫醇处理氯化物6，得到7。与适当的酰肼反应，得到8。然后与试剂，如BSA进行脱水环化反应，得到所需的式IIb化合物。
在该反应流程参数中，酰肼RCONHNH2中的R可以是可离去保护基团，如叔丁氧基或苄氧基。在这种情况下，将8脱保护，可得到8a，
将其与RCOOH或对应的酰氯、酸酐或混合酸酐进行酰化。这可生成新的8，再将其转变成所需的式IIb化合物。
在反应流程3中，为了制备式IIb化合物，将反应步骤的顺序颠倒。
反应流程3：
Figure A0282396700172
在反应流程4中，制备其中A为N且X为-C(R3)(R3a)-的式IIc化合物。
反应流程4：
Figure A0282396700181
将酮酯11转化成嘧啶12，然后转化成氯化物13。与酰肼反应，得到14；进行BSA环化，得到15。裂解烯烃键，得到醛16。当IIc中的Y通过氮原子与亚烷基链连接时，还原胺化16，得到所需的化合物IIc。
制备其中A为N且X为-S-、-SO-或-SO2-的式IId化合物的方法描述在反应流程5中。
反应流程5：
氯化物6与Na2S反应，中间体然后与氯化物或等同物进行烷基化反应，得到7a，再如反应流程2，将其转化成IId。接着进行氧化，制备式IIe亚砜或砜。
如反应流程6所示，对于其中R2包含R10部分的化合物IIf，所述部分可进行修饰。当R10为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基等时，可以分别通过利用酸，如三氟乙酸，或利用氢解反应处理，将该基团转化氢。然后可将所得17转化成不同的化合物IIf。对于R10＝烷氧基羰基或芳酰基，可与氯甲酸烷基酯或芳酰氯或类似酰化剂进行酰化反应。对于R10＝芳烷基，可与芳醛和NaBH(OAc)3进行17的还原烷基化反应。
反应流程6：
Figure A0282396700192
类似的方法也可用于制备式IIg化合物。
Figure A0282396700201
制备1
步骤1：向2-(4-氟苯基)乙醇(2.80g，20.0mmol)中加入SOCl2(7.14g，60mmol)。加入两滴DMF，在70℃下加热3小时。浓缩，将其分配在己烷与冰水之间，干燥(MgSO4)并浓缩，得到氯化物，为几乎无色的油状物。
步骤2：将步骤1氯化物(1.00g，6.3mmol)与40％CH3NH2(20g，260mmol)水溶液合并。在65℃下，于密封试管中加热2.5小时。允许冷却，利用水稀释，利用EtOAc提取。利用0.5M HCl提取EtOAc，利用20％NaOH碱化，利用CH2Cl2提取。干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。
类似地，可将对应的醇转化成下述胺：
Figure A0282396700203
类似地，通过甲磺酰化反应，可将对应的醇转化成下述胺：
Figure A0282396700211
制备2
在THF(5ml)中合并1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(0.50g，2.5mmol)、2-溴乙醇(0.37g，3.0mmol)和Et3N(0.30g，3.0mmol)。回流加热4小时，允许冷却，将其分配在水与CH2Cl2之间。利用盐水洗涤CH2Cl2，干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题醇，为黄色油状物。
类似地制备：
制备3
步骤1：向于CH2Cl2(10ml)中的制备2产物(0.50g，2.1mmol)中加入SOCl2(0.49g，4.2mmol)。加入两滴DMF，搅拌4小时。浓缩，分配在EtOAc与水之间，干燥(MgSO4)并浓缩得到氯化物，为几乎无色油状物。
步骤2：在EtOH(10ml)中合并步骤1产物(0.51g，2.0mmol)与40％水合CH3NH2(10ml，130mmol)。在80℃下，于密封试管中加热2小时，允许冷却，浓缩，分配在EtOAc与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题胺，为黄色油状物。
类似地制备：
Figure A0282396700221
制备4
Figure A0282396700231
在甲苯(40ml)中合并2，4-二氟溴苯(4.0g，20.7mmol)、2-甲基哌嗪(24.9g，249mmol)、NaO-tBu(2.79g，29.0mmol)、±-BINAP(0.77g，1.2mmol)和Pd2(dba)3(0.24g，0.41mmol)。回流加热16小时，允许冷却，利用1N HCl(4×50ml)提取。利用NaOH碱化至pH13，利用CH2Cl2提取。干燥(MgSO4)并浓缩，得到产物，为棕色油状物。
制备5
步骤1：在甲苯(100ml)中合并2，4-二氟苯胺(10.0g，77.4mmol)和2-溴乙胺·HBr(15.9g，77.4mmol)。回流加热16小时，允许冷却，除去甲苯层。将油层溶解在水中，利用NaOH碱化至pH11，利用CH2Cl2提取。干燥(MgSO4)，浓缩并在120～130℃下蒸馏(1mm)。硅胶色谱纯化，得到产物，为棕色油状物。
步骤2：将步骤1产物(3.0g，17mmol)溶解在CH2Cl2(25ml)中。在冰浴中冷却并加入Et3N(5.3ml，38mmol)，接着加入2-溴丙酰氯(2.1ml，19mmol)。允许温热至室温，搅拌16小时，在冰中冷却，加入另外的溴化物(1.1g)和Et3N(1.0g)。允许温热至室温，搅拌2小时，利用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗的棕色油状物。
步骤3：在DMF(15ml)中，利用DIPEA(2.97g，23mmol)和Kl(1.58g，9.5mmol)处理步骤2产物(5.86g，19mmol)。在80℃下加热18小时，允许冷却，浓缩并进行硅胶色谱纯化，得到产物，为棕色固体。
步骤4：将步骤3产物(1.33g，5.86mmol)溶解在THF(20ml)中，在冰中冷却。慢慢加入1.0M BH3·THF溶液(15ml，15mmol)。允许冷却至室温，搅拌1小时，加入另外的BH3·THF溶液(7ml)，搅拌2小时。在冰中冷却，利用MeOH慢慢地骤冷。浓缩并分配在CH2Cl2与0.5N NaOH之间。干燥(MgSO4)，浓缩并进行PLC纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
制备6
Figure A0282396700241
步骤1：合并N-苄基-4-哌啶酮(3.57ml，20mmol)、3-乙氧基异丁烯醛(3.76ml，30mmol)、NH4OAc(0.82g，11mmol)和28％氨水(4.17ml，62mmol)。在90℃下，于密封试管中加热48小时，允许冷却，分配在Et2O和1N NaHCO3之间。利用1N HCl提取Et2O，利用NaOH碱化提取液至pH13。利用Et2O提取，干燥(MgSO4)并浓缩。将油状物在0.5mm中进行Kugelrohr蒸馏，在90～160℃下收集，得到产物，为桔黄色油状物。
步骤2：将步骤1产物(1.73g，7.3mmol)溶解在10∶1 MeOH/浓HCl(44ml)中。加入10％Pd/C(0.40g)，在60psi下氢化18小时。通过硅藻土过滤，浓缩得到固体。将其溶解在95％EtOH中，加入NaO-tBu(0.70g)。浓缩，利用EtOH处理，过滤并浓缩，留下粗产物，为黄色固体。
步骤3：在DMF(10ml)中合并步骤2产物(0.200g，1.35mmol)、1-溴-2-氯乙烷(0.45ml，5.4mmol)和DIPEA(0.28ml，1.6mmol)。搅拌48小时，加入1N NaOH(5ml)，利用Et2O提取。干燥(MgSO4)，浓缩PLC纯化，得到产物，为黄色油状物。
步骤4：合并步骤3产物(0.22g，1.0mmol)与40％水合MeNH2(5.0ml)和EtOH(5ml)。在100℃下，于密封试管中加热3小时，允许冷却，加入1N NaOH(3ml)，浓缩，分配在CH2Cl2与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物。
制备7
Figure A0282396700251
在EtOH(20ml)中合并4-氟苄基氯(1.74g，12.0mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(3.17g，36mol)、KI(0.20g，1.2mmol)和NaHCO3(1.51g，18mmol)。回流加热4小时，过滤并浓缩，分配在1N HCl和EtOAc之间，利用NaOH碱化水层。利用CH2Cl2提取，干燥(MgSO4)并浓缩，在0.5mm中蒸馏至100℃，得到标题化合物，为无色液体。
制备8
Figure A0282396700252
在MeOH(10ml)中合并2，4-二氟氟-N-甲基苯胺(1.00g，6.98mmol)和4M HCl/二噁烷(10ml)。浓缩得到白色固体。加入3-甲基-2-噁唑烷酮(0.60g，6.98mmol)。在160℃下加热18小时。允许冷却，利用NaOH碱化，利用CH2Cl2提取。干燥(MgSO4)，浓缩，硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。这包含了一些除去苯胺甲基的产物。
实施例1
Figure A0282396700253
步骤1：
在EtOH(8ml)中合并2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.50g，3.0mmol)、2-(4-甲氧基苯基)乙胺(0.51g，3.4mmol)和K2CO3(0.46g，3.4mmole)。在90℃下，于密封试管中加热1小时，再搅拌16小时，利用水(15ml)稀释，过滤并进行PLC纯化，得到氯嘧啶，为白色固体。
步骤2：在EtOH(3ml)中合并步骤1产物(0.30g，1.08mmol)、2-呋喃酸酰肼(0.16g，1.3mmol)和1.0N HCl(0.4ml)。在90℃下，于密封试管中加热16小时。利用NH3碱化，利用EtOAc提取，PLC纯化，得到酰肼，为黄色固体。
步骤3：向BSA(4.0ml)中加入步骤2产物。在120℃下加热18小时。将其注入到CH3OH中，浓缩，PLC纯化，得到标题化合物，为白色固体，MS：m/e351(M+1)。
类似地制备下列化合物(Et3N用作步骤1的碱)：
其中R2-Y-(CH2)n-N(R9)-如表中定义：
Figure A0282396700262
类似地，通过利用苯甲酸酰肼替代呋喃酸酰肼，制备实施例1-15，为黄色固体。
Figure A0282396700272
1-15：MS：m/e 503(M+1)
实施例2
Figure A0282396700281
步骤1：向于THF(6ml)中的NaH(60％，于油中，0.16g，4.0mmol)中加入2-(4-甲氧基苯基)乙醇(0.46g，3.0mmol)。搅拌0.5小时，加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.50g，3.0mmol)。回流加热24小时。过滤，利用CH2Cl2洗涤，浓缩并进行PLC纯化，得到氯嘧啶，为白色固体。
进行如实施例1中的步骤2和3，得到标题化合物，为白色固体，MS：m/e352(M+1)。
根据类似的方法制备下式化合物，
Figure A0282396700283
其中R2-Y-(CH2)n-O-如表中定义：
类似地，利用5-氯-2-呋喃酸酰肼替代呋喃酸酰肼，制备实施例2-为黄色固体：
Figure A0282396700292
2-7：MS m/e 514，516(M+1)
实施例3
Figure A0282396700293
步骤1：
Figure A0282396700294
在DMF(30ml)中合并3-碘代苯甲醇(2.00g，8.5mmol)、丙烯腈(0.67ml，10.2mmol)和Et3N(4.3ml，26mmol)。利用N2净化，加入(Ph3P)2PdCl2(0.12g，0.17mmol)。在120下，于密封容器中加热3天，允许冷却，分配在CH2Cl2与饱和NaHCO3之间。干燥(MgSO4)并浓缩。硅胶色谱纯化，得到腈，为黄色油状物。
步骤2：
Figure A0282396700301
在DMF(15ml)中合并步骤1产物(1.25g，7.9mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.42g，9.4mmol)和咪唑(0.69g，10.2mmol)。搅拌7小时，分配在Et2O与水之间，干燥Et2O(MgSO4)并浓缩，得到甲硅烷基醚，为无色油状物。
步骤3：
在5小时内，向叔丁醇钾(2.34g，24.4mmol)的THF(20ml)的沸腾悬浮液中滴加步骤2产物(2.15g，7.9mmol)和3-(2-呋喃基)-5-苯基磺酰基甲基[1，2，4]三唑(2.27g，7.9mmol)的THF(20ml)溶液。加热18小时，允许冷却，加入水(30ml)，利用5％CH3OH/CH2Cl2提取三次。干燥(MgSO4)，浓缩并进行硅胶色谱纯化，得到二环，为黄色固体。
步骤4：
向步骤3产物(0.75g，1.8mmol)的THF(5ml)溶液中加入四丁基氯化铵(1.0M，于THF中，2.14ml)。搅拌2小时，浓缩，PLC纯化，得到醇，为黄色固体。
步骤5：
向于CH2Cl2(10ml)中的步骤4产物(0.200g，0.65mmol)中加入SOCl2(0.19ml，2.6mmol)和两滴吡啶。回流加热1小时，允许冷却，利用1N NaOH洗涤，浓缩，干燥(MgSO4)，浓缩得到粗氯化物，为黄色固体。
步骤6：
在DMF(4ml)中合并步骤5产物(0.090g，0.28mmol)与1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(0.065g，0.33mmol)和二异丙基乙胺(0.058ml)。搅拌3天，加热至60℃3小时，允许冷却，浓缩并PLC纯化，得到标题化合物，为白色固体：MS m/e＝487(M+1)。
类似的方法，利用1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪，得到实施例3-2，为白色固体。
Figure A0282396700312
3-2：MS m/e 525
实施例4
Figure A0282396700322
步骤1：在DMF(6ml)中合并2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.50g，3.0mmol)和Na2S(0.29g，3.7 mmol)。搅拌1小时。加入4-甲氧基苯乙基氯(0.64g，3.77mmol)，在80℃下加热18小时。加入水，利用EtOAc提取。PLC纯化得到氯嘧啶，为白色固体。
步骤2和3：根据实施例1的方法进行步骤2和3，得到标题化合物，为白色固体，MS：m/e 368(M+1)。
根据类似的方法，由制备3-2步骤1和制备3-6步骤1的产物，制备下列化合物：
4-2：MS：m/e 496
4-3：MS：m/e 564
Figure A0282396700325
4-4：MS m/e 458
实施例5
Figure A0282396700327
步骤1：在EtOH(6ml)中合并2-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.00g，6.10mmol)、2-呋喃酸酰肼(0.97g，7.7mmol)和K2CO3(1.13g，8.2mmol)。在100℃下，于密封试管中加热18小时。允许加热，过滤，利用水洗涤，得到产物。利用EtOAc提取滤液，浓缩并由EtOAc重结晶，得到另外的产物，为黄色固体。
步骤2：将步骤1产物(0.50g，2.13mmol)加入到BSA(15ml)中。在120℃下加热18小时，允许冷却，将其注入到CH3OH(20ml)中。浓缩并在50％EtOH(40ml)中回流加热1小时。除去EtOH，利用CH2Cl2提取。干燥并浓缩，得到产物，为白色固体。
步骤3：在DMF(2ml)中合并步骤2产物(0.093g，0.39mmol)、制备3-2产物(0.127g，0.43mmol)和DBU(0.059ml，0.42mmol)。在140下加热2小时，浓缩并PLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体，MS：m/e 493(M+1)。
根据类似的方法，利用制备1或制备3适当的胺，制备下列化合物：
Figure A0282396700331
Figure A0282396700332
Figure A0282396700341
Figure A0282396700351
根据类似的方法，使用2-氨基-4，5，6-三氯嘧啶作为起始原料，得到实施例5-44，为黄色固体
Figure A0282396700362
5-44：MS m/e 489，491(M+1)
实施例6
Figure A0282396700371
Figure A0282396700372
步骤1：在DMF(5ml)中合并2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.477g，2.73mmol)、制备3-2产物(0.800g，2.73mmol)和DIPEA(0.57ml，3.27mmol)。于90℃下，在密封试管中加热14小时。允许冷却，浓缩并进行硅胶色谱纯化，得到产物，为黄色固体。
步骤2：在EtOH(12ml)中合并步骤1产物(1.07g，2.54mmol)、肼基甲酸叔丁酯(1.01g，7.61mmol)和4.0M HCl/二噁烷(0.76ml，3.04mmol)。于100℃下，在密封试管中加热18小时，允许冷却，加入2NNH3/MeOH M(10ml)。浓缩并进行硅胶色谱纯化，得到产物，为黄色固体。
步骤3：将步骤2产物(0.90g，1.74mmol)溶解在CH2Cl2-MeOH(1∶17，20ml)中。加入4.0M HCl/二噁烷(5.0ml，20mmol)。搅拌18小时，浓缩，加入1N NaOH(10ml)，利用CH2Cl2提取。干燥(MgSO4)，浓缩并进行硅胶色谱纯化，得到产物，为黄色固体。
步骤4：向3-氰基苯甲酸(0.047g，0.32mmol)的DMF(3ml)溶液中加入步骤3产物(0.110g，0.26mol)、EDCI(0.061g，0.32mol)、HOBt·H2O(0.043g，0.32mmol)和NMM(0.035ml，0.32mmol)。搅拌3小时，浓缩并进行PLC纯化，得到产物，为黄色固体。
步骤5：将步骤4产物(0.101g，0.18mmol)加入到BSA(6.0ml)中。在120℃下加热18小时，允许冷却，浓缩，加入MeOH(20ml)，搅拌0.5小时，浓缩并PLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体，MS：m/e528(M+1)。
根据类似的方法，利用制备3产物作为起始原料，得到实施例6-2，为白色固体。
EX.6-2：MS：m/e 490(M+1)
实施例7
Figure A0282396700383
步骤1：在DMF(3ml)中合并2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.515g，3.14mmol)和Na2S(0.294g，3.76mmol)。搅拌1小时。加入制备3步骤1产物(0.900g，3.45mmol)，在80℃下加热18小时。允许冷却，加入CH2Cl2，过滤，浓缩并硅胶色谱纯化，得到产物，为黄色固体。
步骤2～5：根据实施例6步骤2～5方法，处理步骤1产物，得到标题化合物，为灰白色固体，MS：m/e 493(M+1)。
实施例8
Figure A0282396700392
步骤1：在EtOH(100ml)中合并3-氧代-6-庚烯酸乙酯(6.68g，39.2mmol)和碳酸胍(12.7g，70.6mmol)。回流加热20小时，允许冷却，加入CH2Cl2(100ml)。过滤，浓缩并进行硅胶色谱纯化，得到白色固体。
步骤2：利用POCl3(20ml)处理步骤1产物(2.35g，14.2mmol)。回流加热2小时，浓缩，将其注入到冰水中，利用NaOH碱化至pH9。利用CH2Cl2提取，干燥(MgSO4)，浓缩并进行硅胶色谱纯化，得到黄色油状物。
步骤3：在EtOH(10ml)中合并步骤2产物(0.90g，4.9mmol)、2-呋喃酸酰肼(0.865g，6.86mmol)和4.0M HCl/二噁烷(1.47ml，5.88mmol。于100℃下，在密封试管中加热18小时，允许冷却，加入2NNH3/MeOH(10ml)。浓缩并硅胶色谱纯化，得到产物，为黄色固体。
步骤4：将步骤3产物(0.8g，2.9mmol)加入到BSA(10ml)中。在130℃下加热6小时，允许冷却，浓缩。利用水洗涤，得到黄色固体。
步骤5：将步骤4产物(0.10g，0.39mmol)溶解在THF(8ml)中，在冰中冷却，加入水(5ml)，然后加入NaIO4(0.419g，1.96mmol)。加入两颗OsO4晶体并搅拌5小时。将其分配在CH2Cl2与水之间，干燥(MgSO4)，浓缩并PLC纯化，得到黄色固体。
步骤6：将步骤5产物(0.080g，0.31mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中。加入1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(0.185g，0.93mmol)、AcOH(0.30ml)和NaCNBH3(0.066g，0.31mmol)。搅拌18小时，浓缩并PLC纯化，得到标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝440(M+1)。
根据类似的方法，使用适当的芳基哌嗪，得到实施例8-2，为黄色粉末状物。
Figure A0282396700401
EX.8-2：MS：m/e＝478(M+1)
实施例9
Figure A0282396700402
步骤1：将1-(2-羟乙基)哌嗪(3.25g，25mmol)溶解在THF(40ml)中，在冰中冷却。滴加Boc2O(5.45g，25mmol)。允许温热，搅拌3小时，浓缩并利用热己烷(50ml)处理。冷却至-15℃，滗析己烷，留下桔黄色油状物。
步骤2：在CH2Cl2(40ml)中合并步骤1产物(3.49g，15.0mmol)和Et3N(1.72g，17.0mmol)，冰冷却。滴加于CH2Cl2(10ml)中的MsCl(1.96g，17.0mmol)。允许温热，搅拌0.5小时，并浓缩。分配在Et2O与水之间，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗产物，为油与固体的粘稠状物。
步骤3：合并步骤2粗产物(4.6g，115mmol)与40％水合MeNH2(35g，0.45mol)和EtOH(35ml)。1小时后，浓缩，将其分配在CH2Cl2与1N NaOH之间。干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。
步骤4：在DMF(8ml)中合并步骤3粗产物(0.46g，～1.5mmol)与实施例5步骤2产物(0.236g，1.00mmol)和K2CO3(0.207g，1.50mmol)。在130℃下，于密封试管中加热18小时，浓缩，分配在EtOAc(10％MeOH)与水之间。干燥(MgSO4)，浓缩并进行硅胶色谱纯化，利用Et2O研磨，得到标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝443(M+1)。
实施例10
Figure A0282396700411
步骤1：在甲苯(40ml)中合并2-(4-溴苯基)乙醇(4.88g，24.3mmol)、哌嗪(12.5g，146mmol)、NaO-tBu(3.27g，34.0mmol)、±-BINAP(0.91g，1.5mmol)和Pd2(dba)3(0.28g，0.49mmol)。回流加热2小时，允许冷却，利用1N HCl(4×50ml)提取。利用NaOH碱化至pH13，利用CH2Cl2提取。干燥(MgSO4)并浓缩，得到棕色油状物。
步骤2：将步骤1产物(4.02g，19.5mmol)溶解在CH2Cl2(50ml)中。加入Boc2O(4.51g，20.5mmol)，然后再加入Et3N(3.26ml，23.4mmol)。搅拌1小时，利用1N NaOH洗涤。干燥(MgSO4)，浓缩并进行硅胶色谱纯化，得到棕色油状物。
步骤3：在CH2Cl2(20ml)中合并步骤2产物(1.00g，3.26mmol)和Et3N(0.73ml，5.2mmol)。在冰中冷却，渐渐加入MsCl(0.30ml，3.9mmol)。搅拌1小时，利用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状物。
步骤4：将步骤3产物(1.15g，2.99mmol)溶解在EtOH(10ml)中。加入40％水合MeNH2(10ml)，于100℃下，在密封试管中加热16小时，允许冷却，浓缩，分配在CH2Cl2与1N NaOH之间。干燥(MgSO4)，浓缩并PLC纯化，得到黄色油状物。
步骤5：在DMF(8ml)中合并步骤4产物(0.466g，1.46mol)、实施例5步骤2产物(0.229g，0.97mmol)和K2CO3(0.202g，1.46mmol)。于140下，在密封试管中加热18小时，浓缩并进行PLC纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫状物，浓缩并进行PLC纯化，得到产物，为黄色油状物，MS：m/e＝519(M+1)。
实施例11
将实施例10化合物(0.215g，0.41mmol)溶解在1∶1CH2Cl2-MeOH(10ml)中，加入4M HCl/二噁烷(2.0ml)。搅拌18小时，加入7MNH3/MeOH(4.0ml)。浓缩并进行硅胶色谱纯化，得到产物，为白色泡沫状物，MS：m/e＝419(M+1)。
实施例12
将实施例11化合物(0.050g，0.12mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中。加入DIPEA(0.031ml，0.18mmol)和AcCl(0.010ml，0.14mmol)。搅拌1小时，浓缩并进行PLC纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状物，MS：m/e＝461(M+1)。
实施例13
Figure A0282396700423
步骤1：将1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(1.00g，5.05mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中。在冰中冷却，加入N-甲基吗啉(0.66ml，6.05mmol)和氯乙酰氯(0.45ml，5.6mmol)。搅拌2小时，浓缩，分配在EtOAc与水之间。干燥(MgSO4)，浓缩并得到黄色油状物。
步骤2：将步骤1产物(1.49g，5.4mmol)溶解在EtOH(10m)中。加入40％水合MeNH2(15m)，于100℃下，在密封试管中加热48小时，允许冷却，浓缩并分配在CH2Cl2与1N NaOH之间。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状物。
步骤3：在DMF(4ml)中合并步骤2产物(0.137g，0.51mmol)、实施例5步骤2产物(0.080g，0.34mmol)和K2CO3(0.070g，0.51mmol)。于140℃下，在密封试管中加热18小时，浓缩并PLC纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫状物，浓缩并进行PLC纯化，得到产物，为黄色固体，MS：m/e＝469(M+1)。
根据类似的方法，利用步骤1的2-溴代丙酰溴，制备实施例13-2，为灰白色粉末状物。
Figure A0282396700431
Ex.13-2：MS：m/e＝483(M+1)
实施例14
步骤1：将实施例13-2步骤2产物(0.405g，1.43mmol)溶解在THF(10ml)中。加入1.0MLiAlH4/Et2O(0.86ml，0.86mol)。在60℃下加热4小时，允许冷却，加入水(0.065ml)，然后加入15％NaOH(0.065ml)，水(3×0.065ml)。过滤并浓缩，分配在CH2Cl2与1N HCl之间。利用NaOH碱化水合物至pH12，利用CH2Cl2提取，干燥(MgSO4)并浓缩。PLC纯化得到无色油状物。
步骤2：根据实施例13步骤3的方法，利用实施例5步骤2产物处理步骤1产物，得到标题化合物，为黄色油状物，MS：m/e＝469(M+1)。
实施例15
步骤1：在EtOH(15ml)中合并1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(1.98g，10.0mmol)、2-溴丙酸乙酯(1.81g，10.0mmol)和K2CO3(1.38g，10.0mmol)。在80下加热18小时，加入更多的溴化物(0.07g)，再加热5小时，允许冷却，过滤并浓缩。分配在Et2O与水之间，干燥(MgSO4)，浓缩得到无色液体。
步骤2：合并步骤1产物(2.38g，8.0mmol)与40％水合MeNH2(9.3g，0.12mol)和EtOH(5ml)。在80℃下，于密封试管中加热18小时，允许冷却，浓缩，并分配在EtOAc与水之间。干燥(MgSO4)，浓缩得到黄色固体。由MeOH-水重结晶，得到白色针状物，m.p.112～3℃。
步骤3：如实施例14步骤1，利用LiAlH4处理(24小时加热)步骤2产物，得到黄色油状物。
步骤4：根据实施例13步骤3的方法，利用实施例5步骤2产物处理步骤3产物，得到标题化合物，为无色油状物，MS：m/e＝451(M+1)。
实施例16
将实施例5-41化合物(0.206g，0.50mmol)溶解在1∶1MeOH-CH2Cl2(10ml)中。加入4.0M HCl/二噁烷(4.0ml)。搅拌2小时，利用2M NH3/MeOH使反应骤冷。浓缩并进行硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为黄色油状物，MS：m/e 314(M+1)。
根据类似的方法，制备实施例16-2和16-3。
Ex.16-2：MS：m/e 314(M+1)
Ex.16-3：MS：m/e 300(M+1)
实施例17
在DMF(4ml)中合并实施例16化合物(0.070g，0.22mmol)、4-甲氧基苯甲酰氯(0.058g，0.34mmol)和DIPEA(0.058g，0.45mmol)。搅拌2小时，浓缩并进行PLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体，MS：m/e 448(M+1)。
根据类似的方法，将实施例16化合物分别转化成实施例17-2和17-3的化合物。
Ex.17-2：MS：m/e 448(M+1)
Ex.17-3：MS：m/e 434(M+1)
实施例18
Figure A0282396700463
在CH2Cl2(10ml)中合并实施例17-2化合物(0.119g，0.38mmol)、2，4-二氟苯甲醛(0.054g，0.38mmol)和NaBH(OAc)3(0.157g，0.74mmol)。搅拌3小时，加入另外的醛(0.016g)和硼氢化物(0.045g)。搅拌18小时，利用CH2Cl2稀释，利用饱和NaHCO3洗涤，再用盐水洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩。PLC纯化，得到标题化合物，为无色油状物，MS：m/e 440(M+1)。
实施例19
Figure A0282396700464
步骤1：在甲苯(10ml)中合并2，4-二氟溴苯(2.00g，10.4mmol)、4-哌嗪酮亚乙基缩醛(2.27g，15.5mmol)、NaO-tBu(1.39g，14.5mmol)、±-BINAP(0.387g，0.65mmol)和Pd2(dba)3(0.119g，0.21mmol)。回流加热18小时，允许冷却并浓缩。硅胶色谱纯化，得到棕色油状物。
步骤2：在THF(25ml)中合并步骤1产物(2.55g，10.0mmol)和5NHCl(40ml)。搅拌5小时，利用NH4OH碱化。浓缩并分配在CH2Cl2与水之间。利用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到棕色油状物。
步骤3：在冰中冷却于MeOH(15ml)中的步骤2产物，加入NaBH4(0.16g，4.1mmol)。搅拌1小时，注入到冰中，利用CH2Cl2提取。利用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状物。
步骤4：在CH2Cl2(30ml)中合并步骤3产物(1.65g，7.7mmol)和Et3N。在冰中冷却，加入甲磺酰氯(1.07g，9.4mmol)。搅拌1小时，利用饱和NaHCO3洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状物。
步骤5：将步骤4产物(1.00g，3.4mmol)溶解在EtOH(10ml)中。加入40％水合MeNH2(20ml，0.2mol)。于100℃下，在密封试管中加热3小时，允许冷却并浓缩。分配在CH2Cl2与水之间。利用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。PLC纯化，得到黄色油状物。
步骤6：在DMF(3ml)中合并步骤5产物(0.035g，0.15mmol)与实施例5步骤2产物(0.041mg，0.18mmol)和K2CO3(0.031g，0.23mmol)。在140℃下加热18小时。浓缩并进行PLC纯化，得到标题化合物，为无色胶状物，MS：m/e 426(M+1)。
由于其腺苷A2a受体拮抗剂活性，本发明化合物可用于治疗如忧郁症，认知疾病和神经退化疾病，如帕金森氏症、老年痴呆(如阿尔茨海姆综合症)和器官血统精神病。特别地，本发明化合物可改善由神经退化疾病(如帕金森氏症)引起的神经系统损伤。
可用于与式I化合物结合给药治疗帕金森氏症的其它公知药剂包括：L-DOPA；多巴胺能激动剂，如喹吡罗、罗平尼咯、普拉克索、培高利特和溴隐亭；MAO-B抑制剂，如deprenyl和司来吉兰；DOPA脱羧酶抑制剂，如卡比多巴和苄丝肼；以及COMT抑制剂，如托卡朋和恩他卡朋。一至三种其它药剂可用于与式I化合物结合，优选一种。
本发明化合物的药理活性可通过下文测定A2a受体活性的体外和体内测定来确定。
人腺苷A2a和A1受体竞争结合测定原始记录
膜源：
A2a：人A2a腺苷受体膜，目录#RB-HA2a，Receptor Biology，Inc.，Beltsville，MD。在膜稀释缓冲液(见下文)中稀释至17μg/100μl。
测定缓冲液：
膜稀释缓冲液：Dulbecco′s Phosphate Buffered Saline(Gibco/BRL)+10mM MgCl2。
化合物稀释缓冲液：Dulbecco′s Phosphate Buffered Saline(Gibco/BRL)+10mM MgCl2，补充有1.6mg/ml甲基纤维素和16％DMSO。每天制备新鲜原料。
配体：
A2a：[3H]-SCH 58261，常规合成，AmershamPharmacia Biotech，Piscataway，NJ。原料在膜稀释缓冲液中以1nM制备。最终测定浓度为0.5nM。
A1：[3H]-DPCPX，AmershamPharmacia Biotech，Piscataway，NJ。原料在膜稀释缓冲液中以2nM制备。最终测定浓度为1nM。
非特定结合：
A2a：为了测定非特定结合，加入100nM CGS 15923(RBI，Natick，MA)。操作原料在化合物缓冲液中以400nM制备。
A1：为了测定非特定结合，加入100μM NECA(RBI，Natick，MA)。操作原料在化合物缓冲液中以400μM制备。
化合物稀释：
在100％DMSO中制备1mM化合物原料溶液。在化合物稀释缓冲液中稀释。在3μM至30pM之间测试10种浓度。在化合物缓冲液中制备4×最终浓度的操作溶液。
测定方法：
在深孔96孔板中进行测定。总测定体积为200μl。加入50μl化合物稀释缓冲液(总配体结合)或50μl CGS 15923操作溶液(A2a非特定结合)或50μl NECA操作溶液(A1非特定结合)或50μl药物操作溶液。加入50μl配体原料([3H]-SCH 58261，用于A2a；[3H]-DPCPX，用于A1)。加入100μl含有适当受体的的稀释膜。将其混合。在室温下孵育90分钟。利用Brandel细胞收集器，将其收集至Packard GF/B过滤板。加入45μl Microscint 20(Packard)，利用Packard TopCountMicroscintillation计数器计数。利用迭代曲线拟合程序(Excel)，通过拟合位移曲线确定IC50值。利用Cheng-Prusoff方程确定Ki值。
大鼠中由氟哌丁苯诱导的全身僵硬症
使用体重为175-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver，Calco，Italy)。在垂直栅格试验中测试动物前90分钟，通过皮下给用多巴胺受体拮抗剂氟哌丁苯(1mg/kg，sc)，使大鼠处于全身僵硬状态。对于该试验，大鼠被置于25×43树脂玻璃笼的丝网盖上，所述树脂玻璃笼放置在与长条桌成大约70°的位置上。大鼠垂直放置，四条腿被捆绑并伸出(“青蛙姿势”)。使用这种不自然的姿势，实质上是为了该全身僵硬症试验的特殊性。从放置大鼠脚爪至一个脚爪第一次完全切除所测定的时间跨度(下降潜伏期(descent latency))大约为120秒。
在评价过程中，选择性A2a腺苷拮抗剂的口服给药量范围为0.3至3mg/kg，在记录动物前1至4小时给药。
大鼠中前脑束6-OHDA损伤
在所有实验中使用体重为275～300g的成年雄性Sprague-Dowley大鼠(Charles River，Calco，Como，Italy)。将大鼠分成4只一组，装在一个笼子中，可自由地到达食物和饮水，温度受到控制且每12小时白昼轮回。在对大鼠进行手术的前一天，禁食一夜，但可随意给水。
根据Ungerstedt et al，Brian Research，24(1970)，p.485-493和Ungerstedt，Eur.J.Pharmacol.，5(1968)，p.107-110描述的方法(只有一点变化)，完成中前脑束单侧6-羟基多巴胺(6-OHDA)损伤。简单地，利用三氯乙二醇水合物(400mg/kg，ip)麻醉动物。为了阻滞通过产生去甲肾上腺素的末端摄入毒素，在注射6-OHDA之前30分钟，利用地昔帕明处理(10mpk，ip)。然后，将动物置于立体定位框架中。根据Pellegrino et al的地图集(Pellegrino L.J.，Pellegrino A.S.and CushmanA.J.，A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain，1979，New York：PlenumPress)，反射头骨上的皮肤并完成立体定位(前囱晚-2.2(AP)，前囱偏+1.5(ML)，硬脑膜腹侧7.8(DV))。在损伤部位的头骨中钻一个洞，将与Hamilton洗涤器相连的针降低至左侧MFB。然后，将8μg6-OHDA-HCl溶解在4μl含有0.05％作为抗氧化剂的抗坏血酸的生理盐水中，利用灌输泵，以1μl/1min恒定流速灌输。再过5分钟后，取出该针，闭合手术伤口，使动物恢复2周。
损伤两周后，给大鼠服用L-DOPA(50mg/kg，ip)和苄丝肼(25mg/kg，ip)。通过自动旋转式流量计，基于2小时测试时间内全部对侧翻转的数量进行选择(灌注试验)。在此研究中，结果表明，所有大鼠在2小时内至少存在一个200完全翻转。
被选择的大鼠在灌注试验后3天接收试验药物(最大多巴胺受体超敏感性)。在注射低于最低限度剂量L-DOPA(4mpk，ip)和苄丝肼(4mpk，ip)且评价翻转行为之前，于不同时间点(即1、6、12小时)，以0.1至3mg/kg剂量范围口服新的A2a受体拮抗剂。
利用上述试验方法，得到本发明优选和/或有代表性化合物的下述测试结果。
本发明化合物结合测定结果表明，A2a Ki值大约为0.3至大约50nM，优选化合物Ki值为0.3至10nM。
通过A1受体Ki除以A2a受体Ki，确定选择性。本发明化合物选择性范围为大约1至大约1600。优选其中选择性＞100的那些化合物。
当在大鼠中经口试验1～3mg/kg抗全身僵硬症活性时，结果表明优选化合物的下降潜伏期下降大约50～75％。
在本发明方法中，可给用一至三种式I化合物，优选给用一种式I化合物。
对于由本发明描述的化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁形胶囊和栓剂。粉剂和片剂可包括大约5至大约70％活性成分。适宜的固体载体在本领域中是公知的，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、食糖、乳糖。片剂、粉剂、扁胶囊剂和胶囊可以是适用于经口给药的固体剂型。
对于制备栓剂，将低熔点石蜡(如脂肪酸甘油酯或可可脂混合物)首先熔化，活性成分通过搅拌均匀分散在其中，然后将熔化的均质混合物注入道常规尺寸模具中，允许冷却并由此固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液。作为实例，可提及用作非肠道注射的水或水-丙二醇溶液。
液体形式的制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入法给药的气溶胶制剂包括溶液和以粉状形式存在的固体，它们可与可药用载体，如惰性压缩气体结合。
本发明也包括在使用前短时间内转变成可供口服或非肠道给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这类液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明化合物也可经皮传递。经皮组合物可以是面霜、洗液、气溶胶和/或溶液形式，可包括本领域为此目的的常规基质经皮补片或贮器类。
优选地，化合物经口给药。
优选地，药物组合物以单位剂量形式存在。在这类形式中，制剂可分成含有适量活性成分的单位剂量，例如含有达到所需目的的有效量。
单位剂量制剂中的式I化合物量可以改变或根据特定应用在大约0.1mg至1000mg之间调整，更优选大约1mg至300mg。
实际使用的剂量可根据患者的需求及待治疗的疾病的严重程度而改变。特定条件下适当剂量的确定是本领域技术人员所公知的。一般地，治疗可从小于最佳化合物剂量的较少剂量开始。由此，剂量以小的增量增加，直至获得这种情况下的最佳效果。为方面起见，总的日剂量可以分开，可根据需要在一天内分次服用。
本发明化合物及其可药用盐的给药剂量和频率可由临床医生根据患者的年龄、身体状况和体重及待治疗疾病的严重程度而调整使用。式I化合物的典型推荐剂量规则如下：为了缓解中枢神经系统疾病(如帕金森氏症)，口服剂量为10mg至2000mg/天，优选10至1000mg/天，分二至四次服用。在这种剂量范围内给药，化合物没有毒性。
用于治疗帕金森氏症的其它药剂的剂量及剂量规则可由临床医生根据被证明的包装插入物剂量及剂量规则且考虑到患者的年龄、性别和身体状况和疾病严重程度而确定。人们期望，当式I化合物与其它抗帕金森氏症药剂结合给药时，与单独治疗所需的给药剂量相比，更低的药物剂量即可有效。当组合给药时，式I化合物与治疗帕金森氏症的其它药剂可以同时给药或顺序给药。下述方式特别有用，即组合的药剂优选地以不同的剂量时间表给用，如一种药剂每天给用，而另一种每六小时给用，或者优选的药物组合物不同，如一种优选地为片剂，而另一种为胶囊，由此可见，包含不同剂量形式的药盒是有利的。
下文给出了含有本发明化合物的药物制剂实例。本领域技术人员将会认识到，药剂可改进成既包含式I化合物，又包含多巴胺药剂。本发明药物组合物的范围不局限于下列实施例。
药物制剂实施例
实施例A-片剂
序号 成  分    mg/片     mg/片
  1 活性化合物    100     500
  2 乳糖USP    122     113
  3 玉米淀粉，食物级，10％纯水糊状物    30     40
  4 玉米淀粉，食物级    45     40
  5 硬脂酸镁    3     7
        合    计    300     700
制备方法
将序号1和2在适当混合器中混合10～15分钟。将序号3成颗粒状。根据需要，可通过粗筛(如1/4″，0.63cm)研磨湿颗粒。干燥湿颗粒。根据需要，可将干燥的颗粒进行过筛，混合序号4，混合10～15分钟。加入序号5，混合1～3分钟。在适宜片机中，将混合物压成适当的尺寸并称重。
实施例B-胶囊
 序号 成  分    mg/片     mg/片
  1 活性化合物    100     500
  2 乳糖USP    106     123
  3 玉米淀粉，食物级    40     70
  4 硬脂酸镁NF    7     7
        合    计    253     700
制备方法
在适宜掺混器中混合序号1、2和3 10～15分钟。加入序号4，混合1～3分钟。在适宜的制胶囊机器中，将混合物填入适宜的两个硬胶囊中。
尽管本发明结合一些上述特定实施方案进行了描述，其许多选择、改进和变化都是本领域普通技术人员所显而易见的。所有这些选择、改进和变化均属于本发明精神，均在本发明范围内。

Claims (14)

1.由下述结构式表示的化合物或其可药用盐，
其中：
A为C(R1)或N；
R1和R1a独立地选自H、(C1-C6)烷基、卤素、CN和-CF3；
Y为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、R5-杂芳二基、R5-亚芳基或
p和q独立地为2～3；
Q和Q′独立地选自
和
Figure A028239670002C4
条件是至少Q和Q′之一为
Figure A028239670002C5
R为R5-芳基、R5-杂芳基、R6-(C2-C6)链烯基或R6-(C2-C6)炔基；
R2为R5-芳基、R5-杂芳基、R5-芳基(C1-C6)烷基或R5-杂芳基(C1-C6)烷基；或R2-Y为
U、V和W独立地选自N和CR1，条件是至少U、V和W之一为CR1；
n为1、2或3；以及
(a)A为C(R1)，X为-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、R4-亚芳基、R4-杂芳二基或-N(R9)-；或A为C(R1)，Y为键，X为-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、R4-亚芳基、-N(R9)-或R4-杂芳二基，条件是当X为-N(R9)-或R4-杂芳二基时，R2不是苯基或苯基-(C1-C6)烷基；或
(b)A为N，X为-N(R9)-，Y为R5-亚芳基及R2为
或n为2或3；以及
(c)A为N，X为-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R9)-、R4-亚芳基或R4-杂芳二基；或A为N，Y为键，X为-C(O)-、-N(R9)-、R4-亚芳基或R4-杂芳二基；或A为N，Y为-N(R9a)-、-C(O)N(R9a)-或-O-(CH2)2-N(R9a)-，X为-N(R9)-；或A为N，X为-N(R9)-，Y和R2一起为
或n为0；以及
(d)A为N，Y为键，X为-N(R9)-，R2为
Figure A028239670003C3
或
或
(e)A为N，X为-N(R9)-，Y和R2一起为
其中Z为-C(O)-CH2-、-C(O)-CH(C1-C6烷基)-、-CH2-CH(C1-C6烷基)-或-CH(C1-C6烷基)-CH2-；
R3和R3a独立地选自H、-OH、C1-C6烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基和二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基；
R4为选自H、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、-CF3和-CN的1至3个取代基；
R5为选自H、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、-CF3和-CN、-NH2、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷醇基氨基、(C1-C6)烷磺酰氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、R6-(C2-C6)链烯基、R6-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基-C(O)-氨基或杂环烷基(C1-C6)烷基的1至3个取代基；
R6为选自H、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基和卤素的1至3个取代基；
R7和R7a独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、R8-芳基和R8-杂芳基，或相同碳上的R7和R7a取代基可形成＝O；
R8为独立地选自H、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、-CF3和-CN的1至3个取代基；
R9和R9a独立地选自H、(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基(C2-C6)烷基、二(C1-C6)烷氨基(C2-C6)烷基、卤素-(C3-C6)链烯基、CF3-(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基；以及
R10为H、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、R5-芳基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(R5-芳基)或R5-芳基-(C1-C6)烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中A为N。
3.根据权利要求1的化合物，其中X为-O-、-S-、-N(R9)-或R4-亚芳基。
4.根据权利要求1的化合物，其中Y为键或哌嗪基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2为R5-芳基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R为呋喃基。
7.选自下式化合物的权利要求1化合物，
Figure A028239670005C1
其中R2-Y-(CH2)n-N(R9)-定义如下表：
8.一种药物组合物，该组合物包含于可药用载体中的治疗有效量的权利要求1化合物。
9.权利要求1化合物用于制备适于治疗中枢神经疾病或中风的药物的用途。
10.根据权利要求9的用途，该用途包括治疗忧郁症、认知疾病或神经退化疾病。
11.根据权利要求10的用途，该用途包括治疗帕金森氏症、老年痴呆症或器官血统精神病。
12.一种药物组合物，该组合物包含于可药用载体中的治疗有效量的权利要求1化合物与用于治疗帕金森氏症的一至三种其它药剂的组合。
13.权利要求1化合物与用于治疗帕金森氏症的一至三种其它药剂的组合用于制备适于治疗帕金森氏症的药物的用途。
14.一种药盒，该药盒包括单个包装用于组合治疗帕金森氏症的药物组合物的不同容器，其中一个容器包括含有于可药用载体中的有效剂量式I化合物的药物组合物，而另外的容器中包括一种或多种各自包含于可药用载体中的用于治疗帕金森氏症的治疗有效量药剂的药物组合物。
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