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CN1150165C - 用于治疗中枢神经系统紊乱的1-芳基磺酰基-2-芳基-吡咯烷衍生物 - Google Patents

用于治疗中枢神经系统紊乱的1-芳基磺酰基-2-芳基-吡咯烷衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表氢、低级烷基或羟基-低级烷基；R2代表可以被1到3个选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、CF3或-N(R4)2的取代基选择性取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯基；R3代表可以被1到3个选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、乙酰基、氰基、羟基-低级烷基、-CH2-吗啉-4-基、低级烷基-氧基-低级烷基、低级烷基-N(R4)2或CF3的取代基选择性取代的萘基或苯基；R4各自独立地代表氢或低级烷基，(RS)-2-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-p-甲苯基-吡咯烷除外，以及它们的可药用盐。上面描述的化合物是代谢向性(metabortropic)谷氨酸受体拮抗剂或兴奋剂，因此可用于治疗相应的中枢神经系统紊乱。

Description

用于治疗中枢神经系统紊乱 的1-芳基磺酰基-2-芳基-吡咯烷衍生物
本发明涉及通式为(I)的1-芳基磺酰基-2-芳基-吡咯烷衍生物
Figure C0080553000051
其中
R1代表氢或低级烷基；
R2代表可以被1到3个选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、CF3或-N(R4)2的取代基选择性取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯基；
R3代表可以被1到3个选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、乙酰基、氰基、羟基-低级烷基、-CH2-吗啉-4-基、低级烷基-氧基-低级烷基、低级烷基-N(R4)2或CF3的取代基选择性取代的萘基或苯基；
R4各自独立地代表氢或低级烷基，
以及它们的可药用盐。
除了(RS)-2-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷、(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-对-甲苯基-吡咯烷、N-甲苯磺酰基-顺式-3-甲基-2-苯基吡咯烷、3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]吡啶或N-甲苯磺酰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷之外的式(I)的化合物是新的化合物。在J.Org.Chem.，51，(1986)4089-4090中描述了这些化合物的制备。另外，在Liebigs Ann.Chem.，762，(1972)93-105中描述了(RS)-2-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷的制备。
令人吃惊地发现通式(I)的化合物是一种代谢向性(metabotropic)谷氨酸受体拮抗剂和/或兴奋剂。式(I)的化合物因为其有价值的治疗特性而受到关注。
在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传导是通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用而实现的。
L-谷氨酸，在CNS中最普遍的一种神经递质，在大量生理活动中起到关键作用。谷氨酸依赖性刺激受体分成两大族。第一大族形成配体控制的离子通道。metabotropic谷氨酸受体(mGluR)属于第二大族，还属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，这些mGluR中已知八种不同的成员，它们中的一些甚至还有亚型。在结构参数的基础上，对于次生代谢物的合成的不同影响，和对低分子量化合物的不同的亲合力，可以将这八种受体再分成三个亚族。
mGluR1和mGluR5属于族I，mGluR2和mGluR3属于族II，mGluR4和mGluR6、mGluR7和mGluR8属于族III。
属于第一族的metabotropic谷氨酸受体的配体可用于治疗和预防诸如精神病、精神分裂症、早老性痴呆、认知紊乱和记忆缺失这类急性和/或慢性神经紊乱，以及慢性和急性疼痛。
与此相关的其它治疗指征是由旁路手术或移植引起的大脑功能受限、脑供血不足、脊髓受伤、头部受伤、由于妊娠引起的组织缺氧、心脏停搏和低血糖。另外的治疗指征是亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS(艾滋病)引起的痴呆、眼睛受伤、视网膜病变、自发性帕金森综合症或药物引起的帕金森综合症，以及导致谷氨酸功能缺陷的情况，诸如肌肉痉挛、惊厥、偏头疼、尿失禁、烟碱成瘾、鸦片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。
本发明的目标是式(I)的化合物和它们自身的可药用盐，和作为药用活性物质，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物，和它们的产品，以及根据本发明的化合物在控制或预防前面所述种类的疾病方面的用途，和分别用于相应的药物的制备。
在本发明的领域内优选的式(I)的化合物是，其中
R1代表氢或甲基；
R2代表可以被卤素、低级烷基CF3或-N(CH3)2的取代基选择性取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯基；
除了(RS)-2-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷、(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-对-甲苯基-吡咯烷、N-甲苯磺酰基-顺式-3-甲基-2-苯基吡咯烷、3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]吡啶和N-甲苯磺酰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷和它们的盐之外。
下面是这种化合物的例子：
(RS)-2-(3-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(3-氟-苯基)-吡咯烷，
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-苯基-吡咯烷，
(RS)-2-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷，
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-1-苯磺酰基-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷，
(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)2-(4-氟-苯基)-吡咯烷，
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-2-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-对-甲苯基-吡咯烷，
(RS)-1-(4-乙基-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷，
(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-间-甲苯基-吡咯烷，
(RS)-2-(3-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-2-(3，4-二氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-(4-二甲基氨基-3-氯-苯基)-吡咯烷，
(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷，
(RS)-2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-2-(N，N-二甲氨基-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷，
(R)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷，
(S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷，
(RS)-2-(4-乙基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-2-(4-乙基-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷，
(S)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(R)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-甲氧甲基-苯磺酰基)-吡咯烷，和
(2RS，3RS)-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
还优选式I的化合物中
R1代表氢，和
R2代表呋喃基、噻吩基或吡啶基；
下面是这些化合物的例子：
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-噻吩-2-基-吡咯烷，
(RS)-2-噻吩-2-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和
(RS)-2-噻吩-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷。
本发明除外消旋物之外还包括所有立体异构的形式。
用于本说明书中的术语“低级烷基”表示有1-7个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃残基，如甲基、乙基、正丙基，异丙基等。
术语“低级烷氧基”表示前面定义的低级烷基残基经氧原子结合。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
通式I的化合物和它们的可药用盐可通过式II的化合物
和式III的化合物反应来制备。
并且，如果需要，将式I的化合物中的官能团转化成为另一个官能团，并且，如果需要，将式I的化合物转化成为可药用盐。
根据本发明，被适当取代的式II的化合物，例如(RS)-2-(3-氟-苯基)-吡咯烷，与适当的式III的化合物，例如甲苯-4-磺酰氯进行反应。反应根据已知的方法，在室温下、惰性溶剂(如二氯甲烷)中进行16个小时。在溶剂蒸发后，将混合物溶解在水中，并用适当的溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，然后用已知方法纯化。
特别情况下，氰基可被氢化成为氨基或在卤代低级烷基中的卤素原子可以被胺基取代，或转化成醚。
氢化优选与阮内镍在室温常压下反应，并且可用已知方法使氨基烷基化。
苄基氯衍生物的醚的形成可用如下方法很方便的进行：包含卤代低级烷基的通式I的化合物，例如(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-氯甲基-苯磺酰基)-吡咯烷与MeOH(甲醇)中的甲醇钠在50℃下反应80个小时，然后用已知方法纯化。
用胺基取代卤代低级烷基中的卤素原子可按如下方式很容易地进行：包含卤代低级烷基的通式I的化合物，例如(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-氯甲基-苯磺酰基)-吡咯烷与DMF(二甲基甲酰胺)中的吗啉在80℃下反应17个小时，然后用已知方法纯化。
可根据已知的方法并考虑到待转换成盐的化合物的特性，很容易地制备可药用盐。无机或有机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等适合用于碱性通式I的化合物的可药用盐的形成。包含碱金属或碱土金属的化合物，例如钠、钾、钙、镁等，碱性胺或碱性氨基酸适合用于形成酸性化合物的可药用盐。
流程图1给出了从已知化合物开始制备通式I的化合物的概要。
根据本领域技术人员所熟知的方法引入通式I的化合物的取代基R1。实施例1-91将详细描述通式I的代表性化合物的制备。
流程图2和流程图3给出了在实施例85-87中详细描述的通式I的化合物中的官能团的转化的概要。
                   流程图1
R1是氢或低级烷基，而其它取代基具有前面给出的意义。
                       流程图2
                       流程图3
如上面提到的，式I的化合物和它们的可药用盐是metabotropic谷氨酸受体兴奋剂和/或拮抗剂，可用于治疗或预防诸如精神病、精神分裂症、早老年性痴呆、认知紊乱和记忆缺失这类急性和/或慢性神经紊乱，以及慢性和急性疼痛。其它治疗指征是由旁路手术或移植引起的大脑功能受限、脑供血不足、脊髓受伤、头部受伤、由于妊娠引起的组织缺氧、心脏停搏和低血糖。另外的治疗指征是早老性痴呆、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS(艾滋病)引起的痴呆、眼睛受伤、视网膜病变、自发性帕金森综合症或药物引起的帕金森综合症，以及导致谷氨酸功能缺陷的情况，诸如肌肉痉挛、惊厥、偏头疼、尿失禁、烟碱成瘾、精神病、鸦片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。
本发明的化合物是族I的mGlu受体兴奋剂和/或拮抗剂。已经显示实施例1-4，6，8，9，11-14，16，19，21，25，26，28，29，31，38，39，40，42，48，55，56，58，60，69，72，76，77，78，81，82，83，84，85，88，89和90的化合物显示有兴奋活性，其它特别的实施例对mGlu受体具有拮抗活性。用下面描述的分析进行测定这些化合物显示活性，用量为小于或等于50μM，一般是小于或等于30μM，理想的是小于或等于0.5μM的。
下面的表显示一些比活性数据：
  实施例号   兴奋剂/拮抗剂  IC50(μM)
  3   兴奋剂  8.22
  4   兴奋剂  0.23
  88   兴奋剂  0.62
  7   拮抗剂  8.00
  18   拮抗剂  1.37
  36   拮抗剂  0.56
从S.Nakanishi教授(Kyoto，Japan)那里获得的编码大鼠mGlu1a受体的cDNA用Schlager等，New Dev.New Appl.Anim.CellTechn.，Proc.ESACT Meet.，15th(1998)，105-112和117-120描述的方法瞬间转染到EBNA细胞。mGlu 1a转染的EBNA细胞与Fluo-3 AM(终浓度为0.5μM)37°下温育1小时，然后用测定缓冲液(补充Hank`s盐和20mM HEPES.的DMEM)洗4次，进行[Ca2+]i的测量。用荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)进行[Ca2+]i的测定。当化合物作为拮抗剂进行评估时，它们以10μM谷氨酸作为兴奋剂作对照进行测试。
用输入Origin软件(微软公司，Northampton，MA，USA)的迭代非线性曲线，抑制(拮抗剂)或兴奋(兴奋剂)曲线符合一个有四个参数的对数等式给出EC50、IC50和Hill系数。
式I的化合物和它的可药用盐可用作药物，例如，以药剂的形式。该药剂可以以例如片剂、包衣片、糖丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式口服。然而，也可以经直肠，例如以栓剂的形式，或胃肠道外，例如以注射液的形式服用。
式I的化合物和它的可药用盐可以用药用的惰性、无机或有机载体进行处理，以生产药剂。乳糖、玉米淀粉或它的衍生物、滑石粉、硬脂酸或它的盐等可被用作例如片剂、包衣片、糖丸和硬明胶胶囊的载体。适合用作软胶囊的载体的是，例如，菜油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等，这取决于活性物质的特性，然而，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适的载体是，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。诸如乙醇、多元醇、甘油、菜油等辅料，可用于式I的化合物水溶性盐的水性注射液，但是通常不需要。栓剂所用的适当的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，该药剂可包含保存剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其它有价值的治疗用物质。
如前面所提到的，本发明的还一个目标是包含式I的化合物和它的可药用盐和治疗用惰性赋形剂的药物，关于生产这种药物的方法包括：将一种或多种式I的化合物或它的可药用盐，如果需要，还有一种或多种其它治疗用有价值的物质与一种或多种治疗用惰性载体一起形成盖仑制剂形式。
剂量可在一个较宽的范围内变化，当然，将满足每种特定情况的个体需要。一般来说，对所有描述的指征，口服或肠胃外服用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天之间，优选0.1-10mg/kg/天的剂量。因此，用于体重70公斤的成人的日服剂量在每天0.7-1400毫克之间，优选每天7到700毫克之间。
最后，如前所述，本发明的还一个目标是用式I的化合物和它的可药用盐生产特别是控制或预防前面所述种类的急性和/或慢性神经紊乱的药物。
                       实施例1
(RS)-2-(3-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
a)3-二甲氨基-1-(3-氟-苯基)-丙-1-酮氢氯化物(1∶1)
3-氟-乙酰苯(10.5克，75.7毫摩尔)，低聚甲醛(3.79克，126毫摩尔)，二甲胺氢氯化物(6.17克，75.7毫摩尔)，HCl(0.2毫升)和乙醇(17毫升)搅拌的混合物回流1.5个小时。澄清的溶液冷却到0℃，加入乙醚(100毫升)。收集形成的白色固体，用乙醚洗涤和从EtOH/乙醚再结晶，以生成为白色固体的产品(10.2克，58％)，m.p.152°和MS：m/e＝195(M+)。
b)4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁腈
3-二甲氨基-1-(3-氟-苯基)丙-1-酮氢氯化物(5.20克，22.4毫摩尔)，和氰化钾(2.19克，33.6毫摩尔)搅拌的混合物回流17个小时，蒸发，溶解于水中(150毫升)，用乙酸乙酯(2×120毫升)萃取。合并的有机层用水(120毫升)、盐水(120毫升)、3N硫酸(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，硫酸镁(MgSO4)干燥，蒸发，然后得到橙色的油状物(2.15克)，它再用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷1∶3)纯化，生成灰黄色固体的产品(1.68克，42％)，m.p.46℃和MS：m/e＝177(M+)。
c)5-(3-氟-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯
4--(3-氟-苯基)-4-氧代-丁腈(1.60克，9.03毫摩尔)溶解在MeOH(45毫升)和3.5N MeOH-NH3(45毫升)中的溶液在Ra-Ni上、室温下氢化16小时。将催化剂过滤掉，蒸发滤液，粗制品用硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲苯1∶2)纯化，生成无色的油产品(1.16克，79％)，MS：m/e＝163(M+)。
d)(RS)-2-(3-氟-苯基)-吡咯烷
向搅拌的5-(3-氟-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(1.10克，6.74毫摩尔)的甲醇(40毫升)溶液中加入0℃的硼氢化钠(0.51克，13.4毫摩尔)，该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后另加入硼氢化钠(0.25克，6.61毫摩尔)并继续搅拌1小时。混合物蒸发，溶解在饱和的NaHCO3溶液(70毫升)中，用二氯甲烷(2×70毫升)萃取。合并的有机层用盐水(70毫升)洗涤，(MgSO4)干燥并蒸发。粗制品用硅胶柱层析(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 15∶1∶0.1)纯化，生成无色的油状产品(0.77克，69％)，MS：m/e＝165(M+)。
e)(RS)-2-(3-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
向搅拌的(RS)-2-(3-氟-苯基)-吡咯烷(0.24克，1.45毫摩尔)和三乙胺(0.40毫升，2.87毫摩尔)的二氯甲烷溶液(40毫升)中加入0℃的甲苯-4-磺酰氯(0.42克，2.20毫摩尔)。混合物在室温下搅拌16小时，蒸发后，溶解在水(40毫升)中，然后用乙酸乙酯(2×40毫升)萃取。合并的有机层用水(40毫升)、盐水(40毫升)洗涤，(MgSO4)干燥并蒸发。粗制品用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，生成白色固体产品(0.38克，83％)，m.p.116℃，MS：m/e＝319(M+)。
                       实施例2
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(3-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.126℃，MS：m/e＝339(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例3
(RS)-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-吡啶
标题化合物，一种灰黄色固体，m.p.158℃，MS：m/e＝302(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-4-(2-吡咯烷基)-吡啶和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例4
(RS)-2-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.109℃，MS：m/e＝301(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-苯基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例5
(RS)-1-苯磺酰基-2-苯基-吡咯烷
标题化合物，一种亮粉色固体，m.p.116℃，MS：m/e＝287(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-苯基-吡咯烷和苯磺酰氯制备。
                       实施例6
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-苯基-吡咯烷
标题化合物，一种淡粉色固体，m.p.119℃，MS：m/e＝321(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-苯基-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例7
(RS)-1-苯磺酰基-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.100℃，MS：m/e＝305(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和苯磺酰氯制备。
                       实施例8
(RS)-2-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.121℃，MS：m/e＝335(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例9
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.159℃，MS：m/e＝335(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例10
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.134℃，MS：m/e＝335(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-甲氧基-苯磺酰氯制备。
                       实施例11
(RS)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.118℃，MS：m/e＝339(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例12
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.128℃，MS：m/e＝319(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例13
(RS)-1-苯磺酰基-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.122℃，MS：m/e＝321(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷和苯磺酰氯制备。
                       实施例14
(RS)-4-[1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-吡啶
标题化合物，一种白色固体，m.p.177℃，MS：m/e＝322(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-4-(吡咯烷-2-基)-吡啶和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例15
(RS)-1-苯磺酰基-2-(3-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.96℃，MS：m/e＝305(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-氟--苯基)-吡咯烷和苯磺酰氯制备。
                       实施例16
(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种亮棕色固体，m.p.121℃，MS：m/e＝324.2(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
                       实施例17
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-3-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种亮棕色固体，m.p.102℃，MS：m/e＝319(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-3-磺酰氯制备。
                       实施例18
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-2-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种无色的油状物，MS：m/e＝319(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-2-磺酰氯制备。
                       实施例19
(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-对-甲苯基-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.124℃，MS：m/e＝315(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-对-甲苯基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例20
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-对-甲苯基-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.129℃，MS：m/e＝335(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-对-甲苯基-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例21
(RS)-1-(4-乙基-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.78℃，MS：m/e＝333(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-乙基-苯磺酰氯制备。
                       实施例22
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-异丙基-苯磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.77℃，MS：m/e＝347(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-异丙基-苯磺酰氯制备。
                       实施例23
(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-对-甲苯基-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.112℃，MS：m/e＝319(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-对-甲苯基-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
                       实施例24
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.133℃，MS：m/e＝352(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例25
(RS)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.122℃，MS：m/e＝332(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例26
(RS)-1-(4-溴-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.131℃，MS：m/e＝315(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-溴-苯磺酰氯制备。
                       实施例27
(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯基}-乙酮
标题化合物，一种灰棕色固体，m.p.148℃，MS：m/e＝348(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-乙酰基-苯磺酰氯制备。
                       实施例28
(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-间-甲苯基-吡咯烷
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.79℃，MS：m/e＝315(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-间-甲苯基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例29
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-间-甲苯基-吡咯烷
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.78℃，MS：m/e＝335(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-间-甲苯基-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例30
(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-间-甲苯基-吡咯烷
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.80℃，MS：m/e＝319(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-间-甲苯基-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
                       实施例31
(RS)-2-(3-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.107℃，MS：m/e＝335(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-氯-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例32
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(3-氯-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种亮棕色固体，m.p.99℃，MS：m/e＝355(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-氯-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例33
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-氰基-苯磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.147℃，MS：m/e＝330(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-氰基-苯磺酰氯制备。
                       实施例34
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.95℃，MS：m/e＝351(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例35
(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-噻吩-2-基-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.97℃，MS：m/e＝312.1(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-噻吩-2-基-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
                       实施例36
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-噻吩-2-基-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.84℃，MS：m/e＝328.1(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-噻吩-2-基-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例37
(RS)-2-噻吩-2-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.108℃，MS：m/e＝308.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-噻吩-2-基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例38
(RS)-2-(3，4-二氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.127℃，MS：m/e＝338.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例39
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.121℃，MS：m/e＝358.1(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例40
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-二甲氨基-3-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.99℃，MS：m/e＝383.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-二甲氨基-3-氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例41
(RS)-1-(对-甲苯磺酰基)2-(4-二甲氨基-3-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.66℃，MS：m/e＝363.1(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-二甲氨基-3-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例42
(RS)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.96℃，MS：m/e＝354.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例43
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.119℃，MS：m/e＝374.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例44
(RS)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.116℃，MS：m/e＝358.1(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
                       实施例45
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-二甲氨基-3-氯-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.103℃，MS：m/e＝398(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-二甲氨基-3-氯-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例46
(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-(4-二甲氨基-3-氯-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.119℃，MS：m/e＝382(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-二甲氨基-3-氯-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
                       实施例47
(RS)-2-(3，4-二氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.136℃，MS：m/e＝369(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例48
(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.99℃，MS：m/e＝369(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例49
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.107℃，MS：m/e＝3(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例50
(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.114℃，MS：m/e＝373(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
                       实施例51
(RS)-2-(2-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.149℃，MS：m/e＝336.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(2-氯-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例52
(RS)-2-(2-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.143℃，MS：m/e＝320.3(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(2-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例53
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(2-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.134℃，MS：m/e＝340(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(2-氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例54
(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-(2-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.108℃，MS：m/e＝324.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(2-氟-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
                       实施例55
(RS)-2-噻吩-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.114℃，MS：m/e＝308.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-噻吩-3-基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例56
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-噻吩-3-基-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.120℃，MS：m/e＝328.1(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-噻吩-3-基-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例57
(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-噻吩-3-基-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.135℃，MS：m/e＝312.1(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-噻吩-3-基-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
                       实施例58
(RS)-2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.103℃，MS：m/e＝349(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例59
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-丙基-苯磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种无色油状物，MS：m/e＝347(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-丙基-苯磺酰氯制备。
                       实施例60
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.85℃，MS：m/e＝373(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-三氟甲基-苯磺酰氯制备。
                       实施例61
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.111℃，MS：m/e＝347(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和2，4，6-三甲基-苯磺酰氯制备。
                       实施例62
(RS)-1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.134℃，MS：m/e＝353(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和3-氯-4-甲基-苯磺酰氯制备。
                       实施例63
(RS)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.91℃，MS：m/e＝323(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和2-氟-苯磺酰氯制备。
                       实施例64
(RS)-1-(3-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.101℃，MS：m/e＝323(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和3-氟-苯磺酰氯制备。
                       实施例65
(RS)-1-(2-氰基-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种亮绿色固体，m.p.101℃，MS：m/e＝330(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和2-氰基-苯磺酰氯制备。
                       实施例66
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.166℃，MS：m/e＝355(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和萘-2-磺酰氯制备。
                       实施例67
(RS)-2-(2，4-二甲基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.130℃，MS：m/e＝329(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(2，4-二甲基-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例68
(RS)-2-(2，4-二甲基-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.134℃，MS：m/e＝333(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(2，4-二甲基-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
                       实施例69
(RS)-2-呋喃-2-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.58℃，MS：m/e＝291(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-呋喃-2-基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例70
(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-呋喃-2-基-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.69℃，MS：m/e＝295(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-呋喃-2-基-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
                       实施例71
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-呋喃-2-基-吡咯烷
标题化合物，一种黄色油状物，MS：m/e＝311(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-呋喃-2-基-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例72
(RS)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.132℃，MS：m/e＝345.3(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例73
(RS)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.109℃，MS：m/e＝349.4(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
                       实施例74
(RS)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.117℃，MS：m/e＝365.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例75
(RS)-1-苯磺酰基-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.95℃，MS：m/e＝355(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷和苯磺酰氯制备。
                       实施例76
(R)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.119℃，MS：m/e＝339(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(R)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例77
(S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.120℃，MS：m/e＝339(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例78
(RS)-2-(4-乙基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.92℃，MS：m/e＝330.3(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-乙基-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例79
(RS)-2-(4-乙基-苯基)-1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.94℃，MS：m/e＝350.3(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(S)-2-(4-乙基-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
                       实施例80
(RS)-2-(4-乙基-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.93℃，MS：m/e＝334.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(S)-2-(4-乙基-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
                       实施例81
(R)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.136℃，[a]D 20＝+174°(c＝0.1在氯仿中)，MS：m/e＝319(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(R)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例82
(S)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.136℃，[a]D 20＝-172°(c＝0.1在氯仿中)，MS：m/e＝319(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例83
(RS)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-吡啶
标题化合物，一种白色固体，m.p.112℃，MS：m/e＝302(M+)，根据实施例1e的一般方法，从3-(吡咯烷-2-基)-吡啶和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例84
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(羟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种白色固体，m.p.107℃，MS：m/e＝336.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-羟甲基-苯磺酰氯制备。
                       实施例85
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-甲氧甲基-苯磺酰基)-吡咯烷
根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-溴甲基-苯磺酰氯制备的(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-氯甲基-苯磺酰基)-吡咯烷(0.50克，1.41毫摩尔)，与甲醇钠在甲醇MeOH中，50℃，反应80小时，在EE/己烷结晶后产生从0.28克(52％)的标题化合物，为白色固体，m.p.115℃，MS：m/e＝349(M+)。
                       实施例86
(RS)-4-{4-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-磺酰基-苄基]-吗啉富马酸盐(1∶1)
根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-溴甲基-苯磺酰氯制备的(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-氯甲基-苯磺酰基)-吡咯烷(0.50克，1.41毫摩尔)，与吗啉反应(K2CO3，DMF，80℃，17小时)，随后形成富马酸盐(MeOH，乙醚)，生成标题化合物，为灰白色固体，m.p.136℃，MS：m/e＝405.4(M+H+)。
                       实施例87
(RS)-4-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯甲胺富马酸盐(1∶0.5.)
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-氰基-苯磺酰基)-吡咯烷(Ra-Ni，MeOH-NH3)氢化，随后形成富马酸盐(MeOH，乙醚)，生成标题化合物，为白色固体，m.p.207℃，MS：m/e＝335.2(M+H+)。
                       实施例88
(2RS，3RS)-和(2RS，3SR)-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基-吡咯烷的混合物
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.94℃，MS：m/e＝333(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(2RS，3RS)-和(2RS，3SR)-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                       实施例89
(2RS，3RS)-和(2RS，3SR)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吡咯烷的混合物
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.87℃，MS：m/e＝354.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(2RS，3RS)-和(2RS，3SR)-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吡咯烷和4-氯苯-磺酰氯制备。
                       实施例90
(2RS，3RS)-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
标题化合物，一种灰白色固体，m.p.112℃，MS：m/e＝333(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(2RS，3RS)-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
                           实施例A
以常规方法生产下列组成的片剂：
                              毫克/片
活性成分                      100
粉末状乳糖                    95
白玉米淀粉                    35
聚乙烯吡咯烷酮                8
羧甲基淀粉钠                  10
硬脂酸镁                            2
片剂重量                            250
                  实施例B
以常规方法生产下列组成的片剂：
                                  毫克/片
活性成分                            200
粉末状乳糖                          100
白玉米淀粉                          64
聚乙烯吡咯烷酮                      12
羧甲基淀粉钠                        20
硬脂酸镁                            4
片剂重量                            400
                  实施例C
制备具有下列组成的胶囊：
                                 毫克/胶囊
活性成分                            50
结晶状乳糖                          60
微晶纤维素                          34
滑石                                5
硬脂酸镁                            1
胶囊填充重量                        150
具有适当的颗粒大小的活性成分、结晶状乳糖和微晶纤维素彼此混合均匀，过筛后加入滑石和硬脂酸镁混合。终混合物装入到适当尺寸的硬明胶胶囊内。

Claims (8)

1.通式I的化合物
Figure C0080553000021
其中
R1代表氢或(C1-C7)烷基；
R2代表可以被1到3个选自(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、卤素、氰基、CF3或-N(R4)2的取代基选择性取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯基；
R3代表可以被1到3个选自(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、卤素、乙酰基、氰基、羟基-(C1-C7)烷基、-CH2-吗啉-4-基、(C1-C7)烷基-氧基-(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷基-N(R4)2或CF3的取代基选择性取代的萘基或苯基；
R4各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；
(RS)-2-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷、(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-对-甲苯基-吡咯烷、N-甲苯磺酰基-顺式-3-甲基-2-苯基吡咯烷、3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]吡啶和N-甲苯磺酰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷除外，
以及它们的可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1代表氢或甲基；R2代表可以被卤素、(C1-C7)烷基、CF3或-N(CH3)2选择性取代的苯基；和它们的可药用盐。
3.根据权利要求1和2中任意一项的化合物，它是
(RS)-2-(3-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(3-氟-苯基)-吡咯烷，
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-苯基-吡咯烷，
(RS)-2-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷，
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-1-苯磺酰基-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷，
(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷，
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-2-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-对-甲苯基-吡咯烷，
(RS)-1-(4-乙基-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷，
(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-间-甲苯基-吡咯烷，
(RS)-2-(3-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-2-(3，4-二氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-(4-二甲基氨基-3-氯-苯基)-吡咯烷，
(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷，
(RS)-2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-2-(N，N-二甲氨基-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷，
(R)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷，
(S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷，
(RS)-2-(4-乙基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-2-(4-乙基-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷，
(S)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(R)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，
(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-甲氧甲基-苯磺酰基)-吡咯烷，或
(2RS，3RS)-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1代表氢，和R2代表呋喃基、噻吩基或吡啶基。
5.根据权利要求1和4中任意一项的化合物，它是
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-噻吩-2-基-吡咯烷，
(RS)-2-噻吩-2-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷或
(RS)-2-噻吩-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷。
6.一种药物，含有根据权利要求1的化合物以及它们的可药用盐和可药用赋形剂。
7.根据权利要求1的化合物以及它们的可药用盐在制备用于控制或预防与mGluR活化有关的急性和/或慢性神经紊乱的药物中的用途。
8.一种用于制备根据权利要求1的式I化合物以及它们的可药用盐的方法，该方法包括使式II的化合物
其中R1和R2如权利要求1所定义，
与式III的化合物反应
其中R3如权利要求1所定义且hal为卤素，
并且，非必要地，将式I的化合物中的官能团转变成如权利要求1定义的其它官能团，非必要地，将式I的化合物转变成可药用盐。
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