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CN1288464A - 作为orl－1受体激动剂的4－(2－酮－1－苯并咪唑啉基)哌啶化合物 - Google Patents

作为orl－1受体激动剂的4－(2－酮－1－苯并咪唑啉基)哌啶化合物 Download PDF

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CN1288464A
CN1288464A CN99802227A CN99802227A CN1288464A CN 1288464 A CN1288464 A CN 1288464A CN 99802227 A CN99802227 A CN 99802227A CN 99802227 A CN99802227 A CN 99802227A CN 1288464 A CN1288464 A CN 1288464A
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piperidinyl
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伊藤文隆
近藤洋司
野口洋英
大桥誉里子
山岸龙也
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Pfizer Corp SRL
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Abstract

式(Ⅰ)化合物或其制药上可以接受的盐类(其中的R1,R2,R3,R4和R5的定义同上)是有用的ORL－1受体激动剂,其可以作为止痛剂等用于哺乳动物对象。

Description

作为ORL-1受体激动剂的4- (2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶化合物
本发明涉及新的4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶化合物或其制药上可以接受的盐类，含有它们的药物组合物以及它们的药物用途。本发明化合物具有ORL-1受体激动剂活性，因此可以作为止痛剂，抗炎剂，利尿剂，麻醉剂，神经保护剂，抗高血压剂，或抗焦虑剂，或者作为胃口控制剂或听力调节剂。
尽管鸦片类物质(例如吗啡和海洛因)作为止痛剂具有用处，但它们的使用受到严格的限制。这是因为这类药物可以引起一些副反应，例如欣快感或呼吸衰竭。进一步地，多次使用这些药物可以引起成瘾性。因此，提供具有较少副作用的止痛剂是一种长期的需要。
已经进行了相当数量的药理学和生物学研究以鉴定鸦片类受体及其内源性的配体，并发现了一些肽类和非肽类的鸦片配体。最近，μ-,δ-和κ-鸦片受体亚型的氨基酸序列已被鉴定和报道。结果鉴定了一种新的受体亚型并将之命名为ORL1-受体，Meunier,J.-C等人报道了这个受体内源性激动剂的分离和结构(Nature,Vol.377,pp.532-535,1995年10月12日)。有结果表明ORL1-受体激动剂在神经原性的炎症方面是有效的(Tips,Vol.18,pp.293-300,1997年8月)。还有结果表明这类激动剂是一种具有较少生理学副作用和成瘾性的潜在止痛剂(D.Julius,Nature,Vol.377,p.476,1995年10月12日)。
WO97/40035和美国专利No.3,318,900中公开了一系列苯并咪唑啉基哌啶类化合物。
本发明提供了具有下式的化合物或其制药学上可接受的盐类：
Figure 9980222700081
其中R1和R2各自独立地C1_C4-烷基，或
R1和R2和与其相连的碳原子一起形成一具有6-13个碳原子的单-、双-、三-或螺旋-环基团，其中的环基团可以任意地被1-5个独立选自C1_C4-烷基，C2_C4-链烯基，C1_C4-烷氧基，羟基，氧基，=CH2以及=CH-C1_C4-烷基的取代基所取代。
R3为C1_C7-烷基，C2_C5-链烯基，C2_C5-链炔基，苯基-C1_C5-烷基，被1-3个独立选自氟，C1_C3-烷基以及C1_C3-烷氧基任意取代的苯基，或为选自呋喃基，噻吩基，吡咯基和吡啶基的杂芳基基团，其中所述的杂芳基基团任意地被1-3个独立选自卤素，C1_C3-烷基以及C1_C3-烷氧基的基团所取代，条件是R1和R2均为C1_C4-烷基时，R3不为C1_C7-烷基，C2_C5-链烯基和C2_C5-链炔基；
R4选自：
1)氢
2)任意单-或二-取代的C1_C8-烷基，C3_C7-环烷基，C2_C8-链烯基，C2_C8-链炔基，C1_C6-烷基-Z-,C1_C6-烷基-Z-(C1_C6)烷基，C3_C7-环烷基-Z-(C1_C6)烷基，C2_C6-链烯基-Z-(C1_C6)烷基或C2_C6-链炔基-Z-(C1_C6)烷基，其中的Z选自O,S,SO,SO2,CO,CO2,OCO,NR,CONR以及NRCO，其中R为氢或C1_C6-烷基，并且与烷基，链烯基，链炔基或环烷基基团相连的取代基独立地选自卤素，羟基，羧基，氨基，单-或二-(C1_C4烷基)氨基，肼基，叠氮基，脲基，脒基和胍基；或者
3)任意单-或二-取代的芳基，杂环基，芳基(C1_C5)烷基，杂环(C1_C5)烷基，杂环-杂环(C1_C5)烷基，芳基杂环(C1_C5)烷基，杂环-Z-(C1_C5)烷基，芳基-Z-(C1_C5)烷基，芳基(C1-C5)烷基-Z-(C1_C5)烷基，或杂环(C1_C5)烷基-Z-(C1_C5)烷基，其中的Z选自O,S,SO,SO2,CO,CO2,OCO,NR,CONR以及NRCO，其中的R为氢或C1_C6-烷基，并且与芳基或杂环基团相连的取代基独立地选自卤素，羟基，羧基，C1_C4烷基，卤代C1_C4烷基，C1_C4烷氧基，C1_C4烷基-CO-，氨基(C1-C4)烷基-CO-，苯基，苄基，氨基，单-或二-(C1-C4烷基)氨基，肼基，叠氮基，脲基，脒基和胍基；
R5独立地选自卤素，C1_C3-烷基，C1_C3-烷氧基，C1_C3-烷基磺酰基，CF3，羧基，羟基，氨基，烷基氨基，酰基氨基，酰基羰基，烷基羰基和羟基烷基；以及
n为0,1,2,3或4。
除非另有说明，这里所用的术语“烷基”包括具有直链、支链或环状基团或其结合结构的饱和单价烃类基团。
这里所用的术语“烷氧基”包括O-烷基基团，其中的“烷基”定义同上。
这里所用的术语“卤素”包括F,Cl,Br或I，优选的是F和Cl。
术语“C2_C4-链烯基”代表由不饱和脂肪烃类形成的直链或支链基团，例如乙烯基，丙烯基或丁烯基。
这里所用的术语“环烷基”是指饱和碳环基团，包括(但不限于)环丙基，环丁基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基等等。
这里所用的术语“芳基”是指具有6-11个碳原子的单或双环芳香碳环系统，包括(但不限于)苯基，萘基，1,2-二氢化茚基，(1,2,3,4)-四氢萘基，茚基，异茚基等。
术语“杂环”是指单或双环芳香碳环系统，其环中含有一或多个杂原子，优选的是具有4-10个碳原子以及1-3个杂原子，包括(但不限于)哌啶子基，六亚甲基亚氨基，吗啉代基，硫代吗啉代基，吡咯烷子基，吡唑啉子基，吡唑烷子基，吡唑基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基，咪唑啉基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯烷基，喹啉基，硫代苯基，吡嗪基，哒嗪基，氮丙啶基和氮杂环丁烷基。
术语“二-或三-环”是指具有6-16个碳原子的碳环基团，其具有2-3个环，包括(但不限于)十氢萘，双环[2.2.1]庚烷，双环[3.2.1]辛烷，双环[3.3.1]壬烷，金刚烷和三环[5.2.1.O2,6]癸烷。
术语“螺环基团”是指具有6-13个碳原子的烃类螺环基团，包括(但不限于)螺[5.5]十一烷基和螺[4.5]癸烷基。
这里所用的术语“处理”是指逆转、缓解、抑制或防止应用到这类处理的疾病或状况的发展，或指逆转、缓解、抑制或防止这些疾病或状况的一或多种症状的发展。这里所用的术语“治疗”是指处理的行为，正如上文中“处理”所定义的一样。
优选的本发明化合物包括式(Ⅰ)化合物，其中
R1和R2各自独立地为C1-C4-烷基，或
R1和R2与其相连的碳原子一起形成一选自环-C3_C14-烷基和环-C4_C14-链烯基的单环基团，选自十氢萘，双环[2.2.1]庚烷，双环[4.3.0]壬烷，双环[3.2.1]辛烷以及双环[3.2.0]庚烷，双环[3.3.1]壬烷的双环基团，选自金刚烷和三环[5.2.1.O2,6]癸烷的三环基团，或为选自螺[5.5]十一烷基和螺[4.5]癸烷基的螺环状基团，其中的环状基团可以任意地被1-3个独立选自C1_C4-烷基，C2_C4-链烯基，C1_C4-烷氧基，羟基和氧基的取代基所取代。
R3为C1_C7-烷基，C2_C5-链烯基，C2_C5-链炔基，苯基-C1_C5-烷基，被1-3个独立选自氟，C1_C3-烷基，C1_C3-烷氧基任意取代的苯基，或噻吩基；
R4选自：
1)氢
2)任意单-或二-取代的C1_C8-烷基，C3_C7-环烷基，C2_C6-链烯基，C1_C6-烷基-Z-(C1_C6)烷基，C3_C7-环烷基-Z-(C1_C6)烷基或C2_C6-链烯基-Z-(C1_C6)烷基，其中的Z选自NH,O,S,SO2,SO,CO,CO2,OCO,CONH和NHCO，取代基独立地选自卤素，羟基，羧基，氨基，单-或二-(C1_C4烷基)氨基，肼基，叠氮基，脲基，脒基和胍基；或者
3)任意单-或二-取代的芳基，杂环基，芳基(C1_C5)烷基，杂环(C1_C5)烷基，杂环-哌啶子基(C1_C5)烷基，杂环-氨基(C1_C5)烷基，芳基-Z-(C1_C5)烷基，杂环-Z-(C1-C5)烷基，芳基(C1_C5)烷基-Z-(C1_C5)烷基，或杂环(C1_C5)烷基-Z-(C1_C5)烷基，其中的芳基基团选自苯基和萘基，杂环基团选自呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶子基，六亚甲基亚氨基，哌嗪子基和吗啉代基；Z选自NH,O,S,SO2,SO,CO,CO2,OCO,CONH和NHCO；并且取代基独立地选自卤素，羟基，羧基，C1_C4烷基，卤代C1_C4烷基，C1_C4烷氧基，C1_C4烷基-CO-，苯基，苄基，氨基，单-或二-(C1_C4烷基)氨基，肼基，叠氮基，脲基，脒基和胍基；并且
R5为卤素，CF3或C1_C3烷氧基；并且
n为0,1,2或3。
本发明化合物更优选的化合物组包括式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2与其相连的碳原子一起形成环状基团，这些环状基团选自环丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一基，环庚烯基，二甲基环己基，丁基环己基，异亚丙基环己基，双环[4.3.0]壬烷以及螺[5.5]十一烷基；R3为C1_C3-烷基，C2_C3-链烯基，被氯，氟或C1_C3-烷氧基任意取代的苯基，苯基(C1_C3-烷基)，乙烯基或噻吩基；R4为氢，(C1_C6)烷基，被氨基，胍基，(C1_C3)烷基氨基，乙酰氨基，吡咯-CO-NH-，吡啶-CO-NH-，取代的(C1_C6)烷基选自哌啶子基，六亚甲基亚氨基，吗啉代基，吡咯烷子基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基和嘧啶哌嗪子基的杂环；R5为氟，氯，(C1_C3)-烷基或(C1_C3)-烷氧基；n为0,1或2。
本发明优选的具体化合物如下：1-{-1-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[4-哌啶基-1(1-丙基环壬基)]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-苯基环壬基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-{1-[1-(4-氟苯基)环庚基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-甲基环壬基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-乙基环壬基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-苯基环庚-4-烯基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-(2-氨基乙基)-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-(6-氨基己基)-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-(2-氨基乙基)-3-[1-(1-苯基环庚-4-烯基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-3-(2-哌啶子基乙基)-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮以及它们的盐类。
最优选的化合物是：
1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-甲基环壬基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-(6-氨基己基)-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-3-(2-哌啶子基乙基)-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮以及它们的盐类。
本发明还涉及用于治疗由哺乳动物(包括人类)体内ORL-1受体及其内源性配体介导的疾病或状态的药物组合物，其包含有效量的式(Ⅰ)化合物或其制药上可接受的盐类以及制药上可以接受的载体。
本发明还涉及治疗疾病或症状的方法，所述治疗可以通过控制哺乳动物(包括人类)体内的ORL-1受体而受到影响或对治疗产生促进作用，其包括给予需要这类治疗的哺乳动物治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其制药上可接受的盐类。
本发明式(Ⅰ)化合物可以用作止痛剂，抗炎剂，利尿剂，麻醉剂，神经保护剂，抗高血压剂，或作为抗焦虑剂，或者作为胃口控制剂或听力调节剂。本发明式(Ⅰ)化合物还可以用于治疗其它精神、神经和生理失调，例如抑郁，外伤，由于Alzheimer疾病所致的记忆丧失，癫痫和惊厥，来自药物成瘾后的戒断症状，水平衡控制，钠分泌和动脉血压失调。
下列反应路线将说明本发明的本发明化合物的制备。除非另有说明，反应路线和下面讨论中的R1,R2,R3,R4,R5和R6的定义同上。合成通法
本发明式(Ⅰ)ORL-1激动剂可以按照下法制备。
反应路线1说明了式(Ⅰ)化合物的制备方法。
Figure 9980222700131
如路线1所示，从苯并咪唑啉哌啶化合物(Ⅱ)开始，经过中间体(Ⅳ)，可以得到式(Ⅰ)化合物。首先使用化学计量的酮(Ⅲ)与化合物(Ⅱ)进行Strecker合成，。第二步，用由式R3MgX(X为卤素)代表的Grignard试剂使化合物(Ⅳ)进行Grignard反应，得到化合物(Ⅰ)。
按照A.Kalir等人(J.Med.Chem.,1969,12,473)所报道的已知方法，采用合适的氰化剂，可以进行Strecker合成。合适的氰化剂包括氰化物，例如氰化钾(KCN)。反应可于冰水中，于pH为3-11下进行30分钟至7天。按照已知方法(例如O.A.Al-Deeb,Arzneim.-Forsch./Drug Res.,1994,44,1141)，在无水条件下，可以进行Grignard反应。更具体讲，此反应可以在合适的溶剂中(例如四氢呋喃(THF))，于约室温至溶剂回流温度下反应30分钟至48小时。
式(Ⅰ)化合物还可以按照反应路线2说明的方法进行制备。路线2
如路线2所示，式(Ⅰ)化合物(其中R4为氢)可以通过以下步骤来制备：(a)哌啶-4-酮(Ⅴ)的还原胺化，得到4-氨基哌啶(Ⅵ)，(b)式(Ⅵ)化合物与硝基苯(Ⅶ)的偶联反应，(c)步骤(b)生成产物的还原，以及(d)步骤(c)生成产物的羰基化反应。每一个步骤均在下面进行了描述。
(a)式(Ⅴ)化合物的还原胺化反应可以在已知的条件下进行。例如此还原胺化反应可以在有还原剂的存在下(例如氰基硼氢化钠(NaBH3CN)和乙酸铵)，在合适的溶剂中(例如甲醇)，于约室温下反应大约1h至2天(美国专利公开No.5,124,457)。按照B.de Costa等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1992,1671)所述的方法，可以进行还原胺化。
(b-d)按照已知方法(例如N.A.Meanwell等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6,1641)，可以实施步骤(b)至(d)。更具体讲，在加热下，在碳酸钾(K2CO3)存在下，于乙腈中，可以进行偶联反应(b)。在加热下，于极性溶剂中(如乙醇)，在还原剂的存在下(如氯化锡(Ⅱ))，可以进行反应(c)。在加热下，于反应惰性溶剂中(如四氢呋喃，(THF))，在羰基化试剂的存在下，可以进行羰基化反应(d)。
采用所需的烷基化试剂，对式(Ⅰ)化合物(其中R4为氢)进行烷基化反应，可以制备得到式(Ⅰ)化合物(其中R4为C1_C4烷基)。此烷基化反应可以在有反应惰性溶剂中(如DMF)和强碱(如氢化钠)存在下，于大约0℃至室温下进行1分钟至6h。合适的烷基化试剂有烷基卤化物或甲磺酸酯(盐)。
按照与路线1相似的方法，使中间体(Ⅱ)进行Grignard反应，可以制备得到式(Ⅰ)化合物(其中R1和R2与其相连的碳原子一起形成一个单环、双环或螺环)。合适的Grignard试剂由式R1R2R3CMgX代表(其中R1和R2与其相连的碳原子一起形成一个单或双环；并且X为卤素)。
按照路线3所述方法可以制备中间体(Ⅴ)。路线3
Figure 9980222700151
途径1说明了按照A.Kalir等人(J.Med.Chem.,1969,12,473)所报道的方法，从已知的4-哌啶醇(Ⅷ)制备化合物(Ⅴ)。首先，使化合物(Ⅷ)与化合物(Ⅲ)进行缩合，氰化后得到化合物(Ⅸ)。第二步，用R3MgX(X为卤素)Grignard试剂使得到的化合物(Ⅸ)进行Grignard反应，得到化合物(Ⅹ)。然后氧化化合物(Ⅹ)，得到化合物(Ⅴ)。
途径2说明了从起始胺(Ⅺ)制备化合物(Ⅴ)的方法，其包括化合物(Ⅺ)与3,3-亚乙基二氧戊烷-1,5-二醇二甲磺酸酯(Ⅻ)的缩合及随后的脱保护。这些反应可以按照已知的方法(B.de Costa等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1992,1671)进行。按照D.M.Tschaen等人所述方法(J.Org.Chem.1995,60,4324)，采用N-乙基-N-甲基-4-氧哌啶鎓碘化物可以直接从起始胺(Ⅺ)制备化合物(Ⅴ)。
途径3说明了从已知的氧保护的哌啶-4-酮(ⅩⅣ)制备化合物(Ⅴ)的方法。其包括(a)使(ⅩⅣ)与(Ⅲ)缩合，(b)氰化，(c)Grignard反应，以及(d)脱保护。这些反应可在与路线1相同的条件下进行。
对于本领域内技术人员来说，可用已知的方法方便地制备得到起始胺(Ⅺ)(例如J.Weinstock等人，OS Ⅳ 910,E.J.Cone等人，J.Med.Chem.,1981,24,1429以及Org.React.1969,17,313中所述的Ritter反应)。路线4
Figure 9980222700161
在路线4中，可以按照下法制备化合物(Ⅱ):(a)用(ⅩⅧ)对(ⅩⅥ)进行亲和取代，(b)(ⅩⅧ)的还原，(c)羰基化反应，(d)(ⅩⅨ)烷基化反应及(e)(Ⅱ’)的去保护。
(a)用(ⅩⅦ)(ⅩⅥ)进行亲和取代：
采用氨基哌啶(ⅩⅦ)(其中Pr为保护基团)使取代硝基苯(ⅩⅥ)(其中L为离去基团)进行亲和取代，得到化合物(ⅩⅧ)。合适的离去基团包括卤素，优选的是F。合适的N-保护基团包括苄基，苄基羰基以及叔丁基氧羰基，优选的是苄基。此反应可在金属催化剂(例如氧化铜(Ⅱ))和弱碱(例如碳酸钾)的存在下，在约100-300℃下进行30分钟至48h，优选的是在150-250℃下进行60分钟至24h。
(b,c)(ⅩⅧ)的还原和羰基化反应：
化合物(ⅩⅧ)可以通过还原和羰基化反应得到胺(ⅩⅨ)。还原反应可以在还原剂的存在下于极性溶剂中进行。合适的还原剂包括金属卤化物，例如氯化锡(Ⅱ)水合物(SnCl2-H2O)，合适的极性溶剂包括醇，例如乙醇。此反应可以在最高至反应混合物的回流温度下进行30分钟至24h。随后的羰基化反应可以按照已知的方法进行。这些过程可以参见N.A.Meanwell等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6,1641(也可以参见路线2)以及R.Iemura等人Chem.Pharm.Bull.,1989,37,962。
(d)(ⅩⅨ)烷基化：
通过已知的方法，可以使化合物(ⅩⅨ)进行烷基化，得到化合物(Ⅱ’)。例如，使化合物(ⅩⅨ)与合适的烷基化试剂(例如卤代烷)进行反应，可以进行烷基化反应。此反应可以在碱(例如氢化钠(NaH))存在下，于反应惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中在室温下进行30分钟至24h。
(e)(Ⅱ’)的去保护：
化合物(Ⅱ’)的去保护可以采用常规的方法进行例如通过催化氢化得到化合物(Ⅱ)。此催化氢化反应可以在氢气氛并室温下，于极性溶剂，例如醇(如甲醇，乙醇)中进行约30分钟至48h。合适的催化剂为贵金属催化剂，例如氢氧化钯(Ⅱ)/碳。
起始物质(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)是已知的，并可以按照本领域技术人员已知的方法来制备。
通过本领域已知的方法，可以将几种功能基(R4)引入到苯并咪唑环的3位上。例如在约0-80℃下，在碱(如氢化钠(NaH))存在下，于反应惰性溶剂(如四氢呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF))中，使式(Ⅰ)化合物(其中R4为氢)与R4-L(L为卤素或MsO)进行反应20分钟至24h。当R4-L带有末端氨基时，在上述反应过程中其可被氨基保护基团所保护，例如叔丁氧羰基。采用常规的方法，可以将氨基保护基团从生成的产物中去除掉，例如用盐酸的甲醇溶液进行处理。如有所需，生成的末端氨基基团可进一步与X-卤素(X为杂芳基)反应，使之与X基团相连。末端氨基基团还可以与酰基化试剂(例如X-CO-Cl,X-COOH或其酸酐)进行反应。
除非另有说明，上述每个反应的压力不是关键的。通常，反应可以在1-3个大气压下进行，优选的是常压(约一个大气压)。
本发明式(Ⅰ)化合物是碱性的，因此它们可以形成酸加成盐。所有的盐类均包括在本发明范围之内。然而，采用制药学上可接受的酸加成盐给予哺乳动物是必要的。可以用标准的方法制备酸加成盐。例如使碱性化合物与实质等当量的酸在水或有机溶剂中(例如甲醇或乙醇或其混合物)进行接触可以制备酸加成盐。这些盐可以通过重结晶或蒸发从溶剂中分离出来。可以形成的典型盐类有盐酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，草酸盐和pamoate(1,1’-亚甲基-双-(2-羟-3-萘酸(naphtoate)))盐。
已发现式(Ⅰ)化合物对ORL1-受体具有选择性的亲和性和ORL-1受体激动剂活性。因此这些化合物可以用于需要这类治疗的哺乳动物尤其是人类，作为止痛剂，抗炎剂，利尿剂，麻醉剂，神经保护剂，抗高血压剂，或作为抗焦虑剂，或者作为胃口控制剂或听力调节剂。这些化合物还可以用于治疗其它精神、神经和生理失调，例如抑郁，外伤，由于Alzheimer疾病所致的记忆丧失，癫痫和惊厥，来自药物成瘾后的戒断症状，水平衡控制，钠分泌和动脉血压失调。
下列实验可以分别证明化合物的亲和活性、激动剂活性以及止痛活性。ORL1-受体的选择亲和力：ORL1-受体亲和力：
本发明化合物对ORL1受体的结合亲和力可以通过下列方法来测定。将转染HEK-293细胞膜的人类ORL1受体及包裹有SPA小珠的小麦胚凝集素与0.4nM[3H]伤害感受蛋白(nociceptin)及未标记的实验化合物的200μl50mM Hepes缓冲溶液(pH7.4，含有10mM MgCl2和1mMEDTA)进行混合。此混合物在室温(缩写为rt)下培养30-60分钟。通过加入1μM的伤害感受蛋白测定非特异性的结合。用Wallac1450MicroBeta对放射活性进行计数。μ-受体亲和力：
本发明化合物对mμ(μ)鸦片受体的结合亲和力可以通过下列方法来测定。将转染CHO-K1细胞膜的人类mμ鸦片受体及包裹有SPA小珠的小麦胚凝集素与1.0nM[3H]DAMGO及未标记的实验化合物的200μl50mM Hepes缓冲溶液(pH7.4，含有10mM MgCl2和1mM EDTA)进行混合。此混合物在室温(缩写为rt)下培养30-60分钟。通过加入1μM的DAMGO测定非特异性的结合。用Wallac1450 MicroBeta对放射活性进行计数。κ-受体亲和力：
本发明化合物对kappa(κ)鸦片受体的结合亲和力可以通过下列方法来测定。将转染CHO-K1细胞膜的人类kappa-鸦片受体及包裹有SPA小珠的小麦胚凝集素与0.5nM[3H]Cl-977及未标记的实验化合物的200μl50mM Hepes缓冲溶液(pH7.4，含有10mM MgCl2和1mM EDTA)进行混合。此混合物在室温(缩写为rt)下培养30-60分钟。通过加入1μM的Cl-977测定非特异性的结合。用Wallac1450 MicroBeta对放射活性进行计数。δ-受体亲和力：
本发明化合物对delta(δ)鸦片受体的结合亲和力可以通过下列方法来测定。将转染CHO-K1细胞膜的人类delta-鸦片受体及包裹有SPA小珠的小麦胚凝集素与2.0nM[3H]DPDPE及未标记的实验化合物的200μl 50mM Hepes缓冲溶液(pH7.4，含有10mM MgCl2和1mMEDTA)进行混合。此混合物在室温下培养30-60分钟。通过加入1μM的非标记配体测定非特异性的结合。用Wallac1450 MicroBeta对放射活性进行计数。
因此所得到的每个非特异性结合的百分比作为化合物浓度的函数进行绘图。用此S型曲线测定IC50值。
按照上述方法对从实施例1-89的所有化合物进行测试，并证明得到它们对ORL1受体良好的亲和力，或对mμ受体较低的亲和力。在此项实验中，上述优选的化合物被证明对ORL1受体比对mμ受体具有较高的亲和力(即ORL1受体的IC50值/mμ受体的IC50值＜1.0)。功能分析：
本发明化合物对于每一种鸦片受体的功能活性可以按照L.J.Sim,R.Xiao以及S.Childers在Neuroreort Vol.7,pp.729-733,1996中所描述的方法，于35S-GTPγS结合系统中进行测定。使用每一种转染CHO-K1或HEK细胞膜的人ORL1-,mu-,kappa-和delta-受体。将膜悬浮于冰冷的20mMHEPES缓冲液(pH7.4，含有100mM NaCl,10mM MgCl2和1mM EDTA)中，在使用前，向此缓冲液中加入0.17mg/ml二硫苏糖醇(DTT)。在5μM GDP,0.4nM 35S-GTPγS以及包裹有SPA小珠(1.5mg)、总体积为0.2ml的小麦胚凝集素(WGA)的存在下，使膜与合适浓度的受试化合物于25℃下培养30分钟。在缺乏激动剂的情况下分析基础结合，用10μM GTPγS测定非特异性结合。用Wallacl450 MicroBeta对放射活性进行计数。止痛实验：尾巴摇动(flick)实验：
使用4周大小体重为19-25g的雄性ICR小鼠。先进行训练，直至在使用止痛计MK-330A(Muromachi Kikai，日本)时，小鼠可以在4.0秒之内摇动它们的尾巴。在此实验中使用选择的小鼠。在给予实验化合物后的0.5,1.0以及2.0h时记录潜伏时间。光束(beam)的强度设定为80，截断点设定为8.0秒。在进行实验前经皮下给予本发明化合物。在对照组中观察ED50值，该值的定义是可以引起50％小鼠尾巴摇动时受试化合物的剂量。乙酸扭曲实验
使用4周大小体重为21-26g的雄性ICR小鼠。在使用前先让它们禁食。用生理盐水稀释乙酸至浓度为0.7％(v/v)，并用26计(gauge)针经腹膜内注射(0.2ml/10g体重)给小鼠。将本发明化合物溶于0.1％甲基纤维素(MC)-生理盐水中，在进行乙酸注射前0.5h经皮下给予小鼠。乙酸注射后，将每只动物置于1L的烧杯中，并用摄像机记录。对给予乙酸后5-15分钟这段时间内的扭动次数进行记数。在对照组中观察ED50值，该值的定义是可以引起50％小鼠扭动时受试化合物的剂量。实验证明本发明的一些化合物具有良好的止痛活性(即具有0.02mg/kg至1mg/kg的ED50值)。福尔马林舌舔实验：
将受试化合物溶于0.1％甲基纤维素(MC)-生理盐水中，经皮下注射给予雄性SD大鼠(80-100g)。30分钟后，向后爪注射50μl2％福尔马林溶液。注射福尔马林溶液后15分钟到30分钟这段时间内，记录每个观察期内动物用舌舔注射过的爪的次数，并用与相应的对照组比较得到的抑制百分比来表示。此实验方法可以参见(1)R.L.Follenfant等人，Br.J.Pharmacol.93,85-92(1988)；(2)H.Rogers等人，Br.J.Pharmacol.106,783-789(1992)；以及(3)H.Wheeler-Aceto等人，Psychopharmacology,104,35-44(1991)。
本发明化合物可以通过常规的给药途径进行给药，例如口服，非肠道或局部给药等途径给予哺乳动物，用来治疗所指出的疾病。对于人类给药来说，不论是采取何种途径，剂量范围为约0.01mg/kg至约3000mg/kg患者体重/天。优选的是约0.01mg/kg至约1000mg/kg体重/天，更优选0.1mg/kg至约100mg/kg体重/天，以单或多剂量的形式给予。然而，根据治疗对象的体重和状况、所用的化合物、所治疾病的情况以及所选择的给药途径，可以进行各种必要的变化。
本发明化合物可以单独给药，也可以与制药学上可接受的载体联合后，通过前述任意一种途径进行给药，并且这类给药可为单剂量的也可为多剂量。通常，化合物可与各种制药学上可接受的载体结合，制成片剂、粉末剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂、硬糖果剂、粉末剂、喷雾剂、霜剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、膏剂、洗液、软膏剂、悬浮液、溶液、驰剂、糖浆剂等剂型。这类药物载体包括溶剂、赋形剂、包衣剂、碱、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂、缓冲剂、张力剂、防腐剂、香味剂、芳香剂和增色剂等。
例如，片剂可含有各种赋形剂(如淀粉，乳糖，葡萄糖，微晶纤维素，硫酸钙，碳酸钙，滑石，氧化钛等)，包衣剂(如明胶，羟丙基纤维素等)，粘合剂(如明胶，阿拉伯胶，甲基纤维素等)以及崩解剂(如淀粉，琼脂，明胶，碳酸氢钠等)。另外，象硬脂酸镁和滑石等润滑剂在片剂制备中是很有用的。在明胶胶囊中，还可以采用相似类型的固体组合物作为填充剂；在这方面，优选的材料包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。当需要采用水性悬浮液和/或驰剂进行口服给药时，可将活性成分与各种甜味剂或香味剂，增色物质或染料，(并且如有所需)乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇，甘油和它们的各种组合等)进行结合。
通常，本发明治疗有效化合物在口服剂型中的剂量范围为5-70％(重量比)，优选的是10-50％(重量比)。
以溶液形式存在的本发明化合物可以经非肠道注射给药，例如皮内，皮下，静脉内或肌内。溶液的例子有无菌水溶液，水性悬浮液以及食用油性溶液。水溶液可以适当地缓冲(优选的是pH＞8)，并可以含有足够的盐类和葡萄糖以使溶液与血液等渗。水溶液适合静脉注射。水性悬浮液含有合适的分散剂或悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或明胶。水性悬浮液可以用于皮下或肌内注射。食用油如棉子油、蓖麻油、椰子油或花生油可以用于食用油性溶液。油溶液适合于关节内、肌内以及皮下注射给药。所有这些溶液在无菌条件下的制备均可以按照本领域技术人员熟知的标准制药技术得以实现。
当治疗皮肤炎症疾病时，本发明化合物还可以局部给药，优选的是按照标准的制药方法，以霜剂、胶冻剂、凝胶剂、膏剂、软膏剂等形式给药，
实施例和制备
下列实施例和制备将说明本发明。应该明白本发明不限于这些实施例和制备的具体细节。熔点是用Buchi微熔点仪测定的，但未校正。红外吸收光谱(IR)是用Shimadzu红光谱仪测定的(IR-470)。除非另有说明，1H和13C核磁共振光谱(NMR)是在CDCl3中用JEOL NMR光谱仪测定的(JNM-GX270,270MHz)，峰位是用从四甲基硅烷向低磁场位移的百万分之份数(ppmp)来表示的。峰型用下列符号来表示：s，单峰；d，双峰；t，三峰；m，多重峰；br，宽峰。
制备11-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-1-基)-哌啶子基]-1-环己烷腈
0℃下，向搅拌着的4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶(500mg,2.3mmol)的2N HCl(1.15ml,2.3mmol)和水(0.5ml)的悬浮液中加入环己酮(0.24ml,2.3mmol)。室温下，一次向此混合物中加入KCN(156mg,2.4mmol)的水溶液(0.3ml)。室温搅拌17h后，滤集白色沉淀，用水洗涤，50℃下真空干燥1h，得到605mg白色粉末。由于其中含有少量的起始物质胺，用柱层析进行纯化(硅胶：130g,CH2Cl2/MeOH:30/1至20/1)，得到293mg(39.3％)白色粉末，mp199-201℃。MS m/z(直接EI):324(M+),298(M+-CN)。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.41(1H,br.s),7.24-7.18(1H,m),7.13-7.03(3H,m),4.42-4.29(1H,m),3.36-3.27(2H,m),2.58-2.31(4H,m),2.24-2.12(2H,m),1.97-1.88(2H,m),1.86-1.75(2H,m),1.70-1.50(5H,m),1.40-1.24(1H,m).
实施例11-[1-(1-苯基环己基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
0℃下，向苯基溴化镁(3M的乙醚溶液，0.75ml,2.25mmol)的THF溶液(1ml)中加入1-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-1-基)-哌啶子基]-1-环己烷腈(230mg,0.71mmol)的THF悬浮液(2ml)。混合物于室温下搅拌18h。向其中加入饱和NH4Cl水溶液(1ml)，再接着加入水(5ml)。滤集出现的白色沉淀，用水和CH2Cl2洗涤，干燥，得到75mg(28.1％)标题化合物。浓缩CH2Cl2洗涤滤液，得到171mg标题化合物和起始物的混合物，经硅胶柱层析纯化(硅胶：30g,CH2Cl2/MeOH:50/1至15/1)，得到60mg(22.5％)标题化合物，其为白色粉末。MS m/z(直接EI):375(M+),332,297,240,216,198,91。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.20(1H,br.s),7.40-7.20(5H,m),7.11-7.00(4H,m),4.10-4.00(1H,m),3.27-3.15(2H,m),2.39-2.25(2H,m),2.14-2.05(4H,m),1.82-1.69(6H,m),1.62-1.24(4H,m).
用溶解于甲醇(2ml)中的HCl气进行处理，将此游离胺(130mg,0.35mmol)转化为盐酸盐。蒸发溶剂后，加入丙酮使生成的白色无定型固体固化，得到白色粉末，mp240.5-242℃。元素分析：C24H29N3O·HCl·1.6H2O：理论值：C,65.40；H,7.59；N,9.53；实测值：C,65.63；H,7.81；N,9.12。
实施例21-[1-(1-苄基环己基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例1所述的方法，采用苄基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为60％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.96(1H,br.s),7.30-7.04(9H,m),4.43-4.28(1H,m),3.30-3.15(2H,m),2.66(2H,s),2.50-2.30(4H,m),1.92-1.55(8H,m),1.44-1.00(4H,m).IR(KBr):1676cm-1将此游离胺转化为盐酸盐，mp255-258℃。MS(ESI)m/z:390(M+H)+。元素分析：C25H31ClN3O·HCl·4H2O：理论值：C,60.29；H,8.09；N,8.44；实测值：C,59.99；H,7.51；N,8.51。
实施例31-[1-(1-甲基环己基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例1所述的方法，采用甲基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为73％IR(KBr):3454,3382,1708cm-1将此游离胺转化为盐酸盐，mp266-269℃。
1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.91(1H,br.s),9.95-9.80(1H,m),7.70-7.60(1H,m),7.05-6.97(3H,m),4.70-4.55(1H,m),3.73-3.65(2H,m),3.25-3.10(2H,m),2.95-2.75(2H,m),2.00-1.60(9H,m),1.50-1.35(2H,m),1.32(3H,s),1.25-1.03(1H,m).元素分析：C19H27N3O·HCl·1.2H2O：理论值：C,61.43；H,8.25；N,11.31；实测值：C,61.47；H,8.61；N,11.08。
实施例41-[1-(1-乙烯基环己基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例1所述的方法，采用乙烯基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为43％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.73(1H,br.s),7.30-7.25(1H,m),7.11-7.03(3H,m),5.71(1H,dd,J=10.9,17.8Hz),5.23(1H,d,J=11.0Hz),5.01(1H,d,J=17.8Hz),4.35-4.20(1H,m),3.23-3.12(2H,m),2.45-2.15(4H,m),1.88-1.35(12H,m).IR(KBr):3339,1705cm-1将此游离胺转化为盐酸盐，mp196-200℃。元素分析：C20H27N3O·HCl·2H2O：理论值：C,61.20；H,8.06；N,10.70；实测值：C,60.99；H,8.31；N,10.31。
实施例51-{1-[1-(2-噻吩基)环己基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例1所述的方法，采用2-噻吩基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为60％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.11(1H,br.s),7.26-7.20(2H,m),7.10-7.00(4H,m),6.86(1H,dd,J=1.1,3.5Hz),4.20-4.05(1H,m),3.25-3.15(2H,m),2.48-2.30(2H,m),2.20-1.70(10H,m),1.60-1.37(4H,m).IR(KBr):3175,1699cm-1将此游离胺转化为盐酸盐，mp162-166℃。元素分析：C22H27N3OS·HCl·0.3CH3OH：理论值：C,62.64；H,6.88；N,9.83；实测值：C,62.47；H,6.49；N,9.91。
实施例61-{1-[1-(乙炔基)环己基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例1所述的方法，采用乙炔基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为29％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.69(1H,br.s),7.33-7.25(1H,m),7.10-7.00(3H,m),4.42-4.30(1H,m),3.29-3.20(2H,m),2.51-2.30(4H,m),2.36(1H,s),2.05-1.20(12H,m).IR(KBr):3200,2110,1693cm-1将此游离胺转化为盐酸盐，mp97-101℃。元素分析：C20H25N3O·HCl·0.5CH3OH：理论值：C,65.50；H,7.51；N,11.18；实测值：C,65.67；H,7.52；N,11.32。
实施例71-[1-(1-丙基环己基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例1所述的方法，采用丙基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为53.3％。
1H NMR(270MHz.CDCl3)δ9.25(1H,br.s),7.30-7.23(1H,m),7.12-7.00(3H,m),4.40-4.25(1H,m).3.20-3.05(2H,m),2.41-2.22(4H,m),1.85-1.55(8H,m),1.45-1.20(8H,m),0.90(3H,t,J=6.5Hz).IR(KBr):3175,1686cm-1将此游离胺转化为盐酸盐，mp185-189℃。元素分析：C21H31N3O·HCl·0.8CH3OH：理论值：C,62.11；H,8.89；N,9.97；实测值：C,61.86；H,8.54；N,10.20。
实施例81-{1-[1-(4-氯代苯基)环己基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例1所述的方法，采用4-氯代苯基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为3.6％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.55(1H,br.s),7.33(2H,d,J=8.7Hz),7.26(2H,d,J=8.7Hz),7.26-7.18(1H,m),7.10-7.02(3H,m),4.14-3.99(1H,m),3.24-3.14(2H,m),2.43-2.26(2H,m),2.10-2.00(4H,m),1.83-1.25(10H,m)IR(KBr):3350,1690cm-1将此游离胺转化为盐酸盐，mp237-241℃。元素分析：C24H28ClN3O·HCl·3.2H2O：理论值：C,57.19；H,7.08；N,8.34；实测值：C,56.85；H,6.62；N,7.94。
实施例91-{1-[1-(4-甲氧苯基)环己基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例1所述的方法，采用4-甲氧苯基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为7.7％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.03(1H,br.s),7.30-7.20(3H,m),7.10-7.00(3H,m),6.90(2H,d,J=8.1Hz),4.15-4.00(1H,m),3.84(3H,s),3.27-3.15(2H,m),2.45-2.25(2H,m),2.20-1.96(4H,m),1.90-1.25(10H,m).IR(KBr):1693cm-1将此游离胺转化为盐酸盐，mp193-197℃。元素分析：C25H31N3O2·HCl·0.9CH2Cl2：理论值：C,60.00；H,6.57；N,8.11；实测值：C,59.73；H,6.91；N,7.83。
制备21-甲基-1-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-1-基)哌啶子基]-乙基氰化物
按照实施例1所述的方法，采用丙酮替代环己酮，产率为63％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.16(1H,brs),7.25-7.18(1H,m),7.13-7.03(3H,m),4.43-4.29(1H,m),3.33-3.24(2H,m),2.60-2.31(4H,m),1.98-1.87(2H,m),1.57(6H,s).IR(KBr):3124,2216,1682cm-1元素分析：C16H20N4O·HCl·1.5H2O：理论值：C,55.25；H,6.95；N,16.11；实测值：C,55.13；H,6.71；N,15.94。
实施例101-[1-(1-甲基-1-苯乙基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例1所述的方法，采用2,2-二甲基-2-[4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶基]丙腈和苯基溴化镁可以制备上述化合物，产率为59％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.40(1H,br.s),7.63-7.58(1H,m),7.37-7.19(4H,m),7.14-7.06(3H,m),4.35-4.25(1H,m),3.05-2.95(2H,m),2.50-2.24(4H,m),1.83-1.75(2H,m),1.39(6H,s).IR(KBr):3449,1686cm-1MS m/z(直接EI):335(M+),320(M+-CH3),258,216。将此游离胺转化为盐酸盐，mp219-222℃。元素分析：C21H25N3O·HCl·CH3COCH3：理论值：C,64.31；H,7.31；N,9.37；实测值：C,64.52；H,7.21；N,9.16。
实施例111-[1-(1,1-二甲基-2-苯乙基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例10所述的方法，采用苄基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为73％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.71(1H,br.s),7.34-7.19(6H,m),7.15-7.04(3H,m),4.48-4.32(1H,m),3.40-3.25(2H,m),2.77(2H,s),2.50-2.32(4H,m),1.94-1.82(2H,m),1.06(6H,s).IR(KBr):3387,1701cm-1MS m/z(直接EI):349(M+),334(M+-CH3),258,201。将此游离胺转化为盐酸盐，mp287-290℃。元素分析：C22H27N3O·HCl·H2O·CH3COCH3：理论值：C,64.99；H,7.85；N,9.09；实测值：C,65.30；H,8.07；N,9.01。
实施例121-{1-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基｝-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例10所述的方法，采用噻吩基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为100％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.10(1H,br.s),7.35-7.30(1H,m),7.20(1H,dd,J=1.2,5.1Hz),7.13-7.01(3H,m),6.91(1H,dd,J=3.6,5.1Hz),6.87(1H,dd,J=1.2,3.6Hz),4.42-4.28(1H,m),3.18-3.09(2H,m),2.50-2.22(4H,m),1.85-1.75(2H,m),1.49(6H,s).MS m/z(直接EI):341(M+),326(M+-CH3),258,216。将此游离胺转化为盐酸盐，mp274℃。IR(KBr):1686cm-1元素分析：C19H23N3O·HCl·0.7H2O：理论值：C,58.43；H,6.56；N,10.76；实测值：C,58.12；H,6.82；N,10.56。
实施例131-{1-[1-(4-氟代苯基)-1-甲基乙基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例10所述的方法，采用4-氟苯基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为60％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.96(1H,br.s),7.56(2H,dd,J=5.6,8.7Hz),7.32-7.27(1H,m),7.14-6.97(5H,m,including 2H,dd,J=8.7,8.7Hz at 7.01ppm),4.35-4.25(1H,m),3.02-2.93(2H,m),2.43-2.23(4H,m),1.83-1.74(2H,m),1.37(6H,s).IR(KBr):1724cm-1MS m/z(直接EI):353(M+),338(M+-CH3),258,216.将此游离胺转化为盐酸盐，mp246℃。元素分析：C21H24FN3O·HCl·H2O·1/6C6H6：理论值：C,62.78；H,6.70；N,9.98；实测值：C,63.07；H,6.58；N,9.81。
实施例141-{1-[1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例10所述的方法，采用4-甲苯基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为29％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ10.34(1H,br.s),7.48(2H,d,J=8.2Hz),7.34-7.29(1H,m),7.19-7.05(5H,m),4.40-4.25(1H,m),3.05-2.95(2H,m),2.49-2.23(4H,m),2.34(3H,s),1.83-1.73(2H,m),1.38(6H,s).IR(KBr):3230,1682cm-1MS m/z(直接EI):349(M+),334(M+-CH3),258,216.将此游离胺转化为盐酸盐，mp224-227℃。元素分析：C22H27N3O·HCl·1.5H2O·1/3C6H6：理论值：C,65.66；H,7.58；N,9.57；实测值：C,65.32；H,7.55；N,9.78。
实施例151-[1-(1,1-二甲基-3-苯丙基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例10所述的方法，采用苯乙基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为34％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ10.44(1H,br.s),7.32-7.00(9H,m),4.42-4.28(1H,m),3.23-3.14(2H,m),2.76-2.66(2H,m),2.52-2.26(4H,m),1.91-1.82(2H,m),1.80-1.70(2H,m),1.13(6H,s).IR(KBr):3125,1697cm-1MS m/z(直接EI):363(M+),348(M+-CH3),258。将此游离胺转化为盐酸盐，mp290℃。元素分析：C23H29N3O·HCl·0.5H2O·：理论值：C,67.55；H,7.64；N,10.27；实测值：C,67.74；H,7.82；N,10.07。
实施例161-{1-[1-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例1所述的方法，采用4-甲氧苯基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为69％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.86(1H,br.s),7.50(2H,d,J=8.7Hz),7.33-7.28(1H,m),7.13-7.04(3H,m),6.87(2H,d,J=8.9Hz),4.35-4.25(1H,m),3.81(3H,s),3.04-2.95(2H,m),2.42-2.21(4H,m),1.82-1.73(2H,m),1.37(6H,s).IR(KBr):3105,1699cm-1MS m/z(直接EI):365(M+),350(M+-CH3),216。将此游离胺转化为盐酸盐，mp208-212℃。元素分析：C23H29N3O·HCl·0.5H2O：理论值：C,64.30；H,7.11；N,10.23；实测值：C,64.49；H,7.34；N,9.97。
制备31-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-1-基)哌啶子基]-1-环庚烷腈
按照实施例1所述的方法，采用环庚酮替代环己酮，产率为99％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.32(1H,br.s),7.25-7.00(4H,m),4.45-4.25(1H,m),3.28-3.16(2H,m),2.60-2.28(4H,m),2.26-2.10(2H,m),2.05-1.85(4H,m),1.80-1.40(8H,m).MS m/z(直接EI):338(M+),311,283,177。IR(KBr):3375,2214,1697cm-1
实施例171-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基}-1,3-氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例1所述的方法，采用苯基溴化镁和1-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-1-基)哌啶子基]-1-环庚烷腈可以制备得到上述产品，产率为56％。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.80(1H,br.s),7.55-7.45(2H,m),7.40-7.30(2H,m),7.25-7.15(2H,m),7.02-6.92(3H,m),4.10-3.95(1H,m),2.95-2.80(2H,m),2.30-1.90(8H,m),1.80-1.35(10H,m).MS m/z(直接EI):389(M+),332,312,304,254,216。将此游离胺转化为盐酸盐，mp184℃。IR(KBr):3394,1697cm-1元素分析：C25H31N3O·HCl·1.3H2O：理论值：C,66.81；H,7.76；N,9.35；实测值：C,66.92；H,7.59；N,9.29。
实施例181-{1-[1-(2-噻吩基)环庚基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例21所述的方法，采用噻吩基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为81％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.77(1H,br.s),7.26-7.19(2H,m),7.10-7.00(3H,m),6.97-6.88(2H,m),4.32-4.18(1H,m),3.16-3.05(2H,m),2.45-2.10(6H,m),2.05-1.90(2H,m),1.85-1.50(10H,m).IR(KBr):3188,1707cm-1MS m/z(直接EI):395(M+),338,312,261,216。将此游离胺转化为盐酸盐，mp175℃。元素分析：C23H29N3OS·HCl·1.5H2O：理论值：C,60.18；H,7.25；N,9.15；实测值：C,60.55；H,6.85；N,9.54。
制备41-乙基-1-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-1-基)哌啶子基]-丙基氰化物
按照实施例1所述的方法，采用3-戊酮替代环己酮，产率为24％。1H NMR(270MHz.CDCl3)δ9.14(1H,br.s),7.25-7.15(1H,m).7.15-7.05(3H,m),4.45-4.30(1H,m),3.28-3.18(2H,m),2.58-2.32(4H,m),2.00-1.70(6H,m),1.04(6H,t,J=7.4Hz).MS m/z(直接EI):312(M+),283,256,244,216。
实施例191-[1-(1-乙基-1-苯丙基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例1所述的方法，采用1-乙基-1-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-1-基)哌啶子基]-丙基氰化物和苯基溴化镁可以制备得到上述产品，产率为62％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.79(1H,br.s),7.50-7.40(2H,m),7.40-7.17(4H,m),
7.15-7.00(3H,m),4.35-4.20(1H,m),3.25-3.10(2H,m),2.45-2.25(4H,m),2.05-1.85
(4H,m),1.85-1.70(2H,m),0.84(6H,t,J=7.4Hz).MS m/z(直接EI):363(M+),334(M+-C2H5),216。将此游离胺转化为盐酸盐，mp229℃。IR(KBr):3402,3126,1692cm-1元素分析：C23H29N3O·HCl·1.5H2O：理论值：C,64.70；H,7.79；N,9.84；实测值：C,64.86；H,7.62；N,10.09。
实施例201-{-1-[1-乙基-1-(2-噻吩基)丙基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例23所述的方法，采用2-噻吩基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为90％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.68(1H,br.s),7.31-7.26(1H,m),7.20(1H,dd,J=1.1,5.1Hz),7.13-7.00(3H,m),6.96(1H,dd,J=3.6,5.1Hz),6.82(1H,dd,J=1.2,3.5Hz).4.35-4.20(1H,m),3.30-3.19(2H,m),2.48-2.21(4H,m),2.07-1.87(4H,m),1.83-1.73(2H,m),0.89(6H,t,J=7.4Hz).MS m/z(直接EI):340(M+-C2H5),216。将此游离胺转化为盐酸盐，mp182℃。IR(KBr):3400,3200,1699cm-1元素分析：C23H29N3OS·HCl·1.5H2O·0.5C6H6：理论值：C,58.75；H,7.22；N,9.56；实测值：C,58.93；H,6.89；N,9.20。
制备51-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-1-基)哌啶子基]-环丁烷腈
按照实施例1所述的方法，采用环丁酮替代环己酮，产率为71％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.50(1H,br.s),7.26-7.18(1H,m),7.15-7.05(3H,m),4.43-4.28(1H,m),2.99-2.89(2H,m),2.60-2.40(4H,m),2.36-2.10(5H,m),2.00-1.85(3H,m).MS m/z(直接EI):296(M+),269,163,134。
实施例211-[1-(1-苯基环丁基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例1所述的方法，采用1-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-1,3-苯并咪唑-1-基)哌啶子基]-环丁烷腈和苯基溴化镁可以制备得到上述产品，产率为48％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.30(1H,br.s),7.42-7.24(6H,m),7.10-7.00(3H,m),4.10-3.94(1H,m),3.08-2.97(2H,m),2.55-2.28(6H,m),2.01-1.55(6H,m).IR(KBr):3184,3136,1686cm-1MS m/z(直接EI):347(M+),318(M+-C2H5),304,212,184。将此游离胺转化为盐酸盐，mp278℃。元素分析：C22H25N3O·HCl·0.2H2O·0.3CH2Cl2：理论值：C,64.84；H,6.59；N,10.17；实测值：C,65.01；H,6.51；N,10.19。
实施例221-{-1-[1-(2-噻吩基)环丁基]-4-哌啶基｝-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例25所述的方法，采用2-噻吩基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为84％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.82(1H,br.s),7.31-7.23(2H,m),7.12-7.01(4H,m),
6.96-6.92(1H,m),4.20-4.06(1H,m),3.04-2.94(2H,m),2.55-2.30(6H,m),2.05-1.70
(6H,m).IR(KBr):3179,1686cm-1MS m/z(直接EI):353(M+),320,219,191。将此游离胺转化为盐酸盐，mp250℃。元素分析：C20H23N3OS·HCl·0.5H2O：理论值：C,60.21；H,6.32；N,10.53；实测值：C,60.34；H,6.09；N,10.29。
制备61-(1-苯基环戊基)哌啶-4-酮
按照B.de Costa等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1992,1671)所述的方法，采用1-苯基环戊胺(Organic Syntheses,Ⅵ,910)替代1-(2-苯并[b]噻吩基)环己胺，产率为24.7％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.33-7.15(5H,m),2.57(4H,dd,J=5.9,6.1Hz),2.31(4H,dd,J=5.9,6.1Hz),2.18-1.95(4H,m),1.80-1.65(2H,m),1.60-1.40(2H,m)MS m/z(直接EI):243(M-),221,158,135。
制备7N-(2-硝基苯基)-N-[1-(1-苯基环戊基)哌啶基]胺
按照B de Costa等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1992,1671)所述的方法，采用1-(1-苯基环戊基)哌啶-4-酮并按照N.A.Meanwell等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6,1641))所述的方法可以制备得到上述化合物，总产率为89％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.13(1H,dd,J=1.3,8.7Hz),8.02(1H,br.d,J=6.8Hz),7.40-7.23(6H,m),6.74(1H,d,J=8.6Hz),6.57(1H,dd,J=7.6,8.1Hz),3.38-3.22(1H,m),3.02-2.90(2H,m),2.25-1.90(8H,m),1.85-1.40(6H,m).MS m/z(直接EI):365(M-),336,288,244。
实施例231-[1-(1-苯基环戊基)-4-哌啶基｝-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照N.A.Meanwell等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6,1641)所述的方法，采用N-(2-硝基苯基)-N-[1-(1-苯基环戊基)-4-哌啶基]胺，可以制备得到上述化合物，总产率为91％。1H NMR(270MHz,CD3OD+CDCl3)δ7.50-7.30(6H,m),7.15-7.03(3H,m),4.16-4.02(1H,m),3.32-3.17(2H,m),2.66-2.37(4H,m),2.17-1.98(4H,m),1.92-1.70(4H,m),1.54-1.42(2H,m).IR(KBr):3310,1686cm-1MS m/z(直接EI):361(M+),332,304,284,227,216,198,82。将此游离胺转化为盐酸盐，mp229℃。元素分析：C23H27N3O·HCl·1.3CH2Cl2：理论值：C,54.71；H,6.07；N,8.27；实测值：C,57.36；H,6.00；N,8.32。
实施例241-[1-(1-苯基环己基)-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照N.A.Meanwell等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6,1641)所述的方法以及US专利(US5,124,457)可以制备得到上述化合物，从1-(1-苯基环己基)哌啶-4-酮开始的总产率为11％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.86(1H,br.s),7.40-7.20(5H,m),7.02-6.91(3H,m),4.05-3.94(1H,m),3.26-3.21(2H,m),2.33-2.04(4H,m),1.79-1.38(12H,m).MS m/z(直接EI):409(M+),366,338,250,198,91。IR(KBr):3400,1699cm-1将此游离胺转化为盐酸盐，mp199-201℃。元素分析：C24H28ClN3O·HCl·2H2O：理论值：C,59.75；H,6.89；N,8.71；实测值：C,59.56；H,6.49；N,8.76。
制备81-(1-苯基环庚基)哌啶-4-酮
按照B de Costa等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1992,1671)所述的方法，采用1-苯基环庚胺(E.J.Cone等人J.Med.Chem.,1981,1429)替代1-(2-苯并[b]噻吩基)环己胺，产率为39.4％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.52-7.46(2H,m),7.35-7.18(3H,m),2.74(4H,t,
J=5.9Hz),2.30(4H,t,J=5.9Hz),2.11-2.06(4H,m),1.78-1.47(8H,m).MS m/z(直接EI):271(M+)。
制备9N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]胺
按照B de Costa等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1992,1671)所述的方法，采用1-(1-苯基环庚基)哌啶-4-酮以及按照N.A.Meanwell等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6,1641)所述的方法，采用4-氯-2-氟硝基苯，可以制备上述化合物，总产率为53％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.20-8.05(2H,m,including 1H,d,J=9.2Hz at8.10ppm),7.48-7.17(5H,m),6.78(1H,d,J=2.3Hz).6.55(1H,dd,J=2.3,9.2Hz),3.45+3.31(1H,m),2.83-2.78(2H,m),2.33-2.23(2H,m),2.08-2.04(4H,m),1.98-1.92(2H,m),1.79-1.71(2H,m),1.52-1.47(8H,m).MS m/z(直接EI):427(M+)。
实施例251-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-6-氯-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照N.A.Meanwell等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6,1641)所述的方法，采用N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]胺，总产率为82.8％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.90(1H,br.s),7.53-7.49(2H,m),7.37-7.20(4H,m),7.05-6.97(2H,m),4.24-4.13(1H,m),2.99-2.95(2H,m),2.31-2.03(8H,m),1.78-1.47(10H,m).MS m/z(直接EI):423(M+),366,338,250,91。将此游离胺转化为盐酸盐，mp191-195℃。IR(KBr):3261,1705cm-1元素分析：C25H30ClN3O·HCl·0.5H2O：理论值：C,63.96；H,6.87；N,8.95；实测值：C,63.66；H,6.95；N,8.59。
制备101-(1-苯基环丙基)哌啶-4-酮
按照B de Costa等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1992,1671)所述的方法，采用1-苯基环丙胺(E.J.Cone等人J.Med.Chem.,1981,1429)替代1-(2-苯并[b]噻吩基)环己胺，产率为35％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.35-7.25(5H,m),2.81(4H,t,J=6.1Hz),2.38(4H,t,J=6.1Hz),1.07-1.01(2H,m),0.97-0.87(2H,m).MS m/z(直接EI):215(M+)。
制备11N-(2-硝基苯基)-N-[1-(1-苯基环丙基)-4-哌啶基]胺
按照B de Costa等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1992,1671)所述的方法，采用1-(1-苯基环丙基)哌啶-4-酮以及按照N.A.Meanwell等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6,1641)所述的方法可以制备上述化合物，总产率为56％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.13(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),7.99(1H,br.d,J=7.4Hz),
7.38-7.25(6H,m),6.73(1H,br.d,J=8.2Hz),6.60-6.53(1H,m),3.36-3.21(1H,m),
3.08-2.98(2H,m),2.23(2H,ddd,J=2.3,11.5,11.5Hz),2.08-1.98(2H,m),1.64-1.48
(2H,m),0.98-0.91(2H,m),0.89-0.82(2H,m).MS m/z(直接EI):337(M+)。
实施例261-[1-(1-苯基环丙基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照N.A.Meanwell等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6,1641)所述的方法，总产率为85％。1H NMR(270MHz,CD3OD+CDCl3)δ7.40-7.30(7H,m),7.10-7.00(3H,m),4.18-4.03(1H,m),3.35-3.15(2H,m),2.60-2.20(4H,m),1.82-1.72(2H,m),1.20-0.90(4H.m).MS m/z(直接EI):333(M+),304,198。将此游离胺转化为盐酸盐，mp258℃。IR(KBr):3177,1688cm-1
实施例273-甲基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
室温下，向搅拌着的1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮(116mg,0.298mmol)的DMF悬浮液(1ml)中加入NaH(60％油状悬浮液，18mg,0.447mmol)。室温搅拌30分钟后，向其中加入碘甲烷(22.3μl,0.358mmol)。室温搅拌15分钟后，用二氯甲烷稀释混合物，水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色固体，其经硅胶层析纯化(硅胶：5g，己烷/乙酸乙酯：5/1至3/1)，得到83mg(69％)白色固体。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.54(2H,m),7.36-7.28(2H,m),7.26-7.17(2H,m),
7.10-7.03(2H,m),6.99-6.93(1H,m),4.32-4.14(1H,m),3.26-3.21(2H,m),3.38(3H,
s),3.00-2.86(2H,m),2.34-2.20(4H,m),2.12-2.03(4H,m),1.84-1.42(8H,m).将此游离胺转化为盐酸盐，mp219-220℃。IR(KBr):3400,1701cm-1元素分析：C26H33N3O·HCl·0.4H2O：理论值：C,69.83；H,7.84；N,9.40；实测值：C,70.03；H,7.96；N,9.50。
制备121-(1-苯基环庚基)哌啶-4-酮
按照制备3和实施例21所述的方法，采用1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替代4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶，可以制备得到上述化合物，产率为58％。1H NMR数据与制备8中数据一致。
制备134-(2-酮-5-甲氧基-1-苯并咪唑啉基)哌啶
200℃下，将2-氯-5-甲氧硝基苯(5.00g,26.6mmol),4-氨基-1-苄基哌啶(25.4g,133mmol),K2CO3(4.49g,32.5mmol)以及CuO(663mg,8.33mmol)一起搅拌2h。冷却至室温后，用CH2Cl2(70ml)和水(40ml)稀释，室温下搅拌0.5h。过滤后，分出有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状物，其经柱层析纯化(硅胶：400g，己烷/乙酸乙酯：3/1至2/1)，得到1.17g(13％)橙色固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.08(1H,br.d,J=7.4Hz),7.61(1H,d,J=3.0Hz),7.36-7.22(5H,m),7.12(1H,dd,J=3.1,9.4Hz),6.83(1H,d,J=9.6Hz),3.79(3H,s),3.60-3.50(1H,m),3.54(2H,s),2.88-2.78(2H,m),2.30-2.18(2H,m),2.10-1.99(2H,m),1.75-1.60(2H,m).
将上述硝基苯衍生物(1.23g,3.61mmol)和SnCl2-H2O(4.07g,18mmol)的乙醇溶液(40ml)组成的混合物一起回流2h。蒸发后，残余物用CH2Cl2(40ml)和饱和NaHCO3溶液(30ml)稀释。分出有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1.19g(定量产率)棕色油状物。室温下，向此油溶液(1.19g,3.61mmol)的苯溶液(50ml)中加入氯甲酸三氯甲酯(0.51ml,4.24mmol)。混合物回流2h。冷却至室温后，用饱和NaHCO3溶液进行碱化，乙酸乙酯提取。提取物用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状物，其经柱层析纯化(硅胶：60g,CH2Cl2/MeOH:30/1至20/1)，得到1.04g(85％)浅棕色固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.34(1H,br.s),7.40-7.23(5H,m),7.17(1H,d,J=8.7Hz),6.70(1H,d,J=2.5Hz),6.63(1H,dd,J=2.5,8.7Hz),4.40-4.26(1H,m),3.80(3H,s),3.58(2H,s),3.10-3.00(2H,m),2.55-2.35(2H,m),2.24-2.12(2H,m),1.85-1.75(2H,m).
室温并氢气下，将上述苯并咪唑啉酮衍生物(0.54g,1.6mmol)和20％Pd(OH)2/C(162mg)的MeOH(10ml)溶液组成的混合物搅拌15h。滤除催化剂，滤液浓缩后，得到387mg(98％)浅棕色无定型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6+CDCl3)δ7.15(1H,d,J=8.6Hz),6.67(1H,d,J=2.3Hz),6.58(1H,dd,J=2.5,8.6Hz),4.46-4.30(1H,m),3.78(3H,s),3.32-3.23(2H,m),2.86-2.73(2H,m),2.44-2.26(2H,m),1.87-1.76(2H,m).
实施例285-甲氧基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备3和实施例21所述的方法，采用4-(2-酮-5-甲氧基-1-苯并咪唑啉基)哌啶可以制备得到上述化合物，总产率为66.4％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.40(1H,br.s),7.53-7.48(2H,m),7.36-7.17(3H,m),7.11(1H,d,J=8.7Hz),6.69(1H,d,J=2.5Hz),6.64(1H,dd,J=2.5,8.7Hz),4.30-4.15(1H,m),3.79(3H,s),3.00-2.90(2H,m),2.34-2.05(8H,m),1.85-1.45(10H,m).将此游离胺转化为盐酸盐，mp189-192℃。IR(KBr):3400,1705cm-1元素分析：C26H33N3O2·HCl·0.7H2O：理论值：C,66.64；H,7.61；N,8.97；实测值：C,66.43；H,7.58；N,8.95。
实施例291-[1-(4,4-二甲基-1-苯基环己基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备1和实施例1所述的方法，采用4,4-二甲氧基环己酮替代环己酮，可以制备得到上述化合物(W.L.Meyer等人，J.Org.Chem.,1985,50,438-447)，总产率为42％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.64(1H,br.s),7.40-7.20(6H,m),7.10-7.00(3H,m),
4.16-4.00(1H,m),3.28-3.15(2H,m),2.46-2.27(2H,m),2.17-2.00(4H,m),1.90-1.48
(6H,m),1.26-1.12(2H,m),1.04(3H,s),0.84(3H,s).MS m/z(直接EI):403(M+),333,216,198,91。将此游离胺转化为盐酸盐，mp256℃。IR(KBr):3400,1701cm-1元素分析：C26H33N3O·HCl·H2O：理论值：C,68.18；H,7.92；N,9.17；实测值：C,68.20；H,8.19；N,9.05。
实施例301-[4-哌啶基-1-(1-丙基环壬基)]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备1和实施例1所述的方法，采用环壬酮替代环己酮，并用丙基溴化镁替代苯基溴化镁，可以制备得到上述化合物，总产率为3.4％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.85(1H,br.s),7.30-7.00(4H,m),4.40-4.26(1H,m),
3.24-3.14(2H,m),2.46-2.20(4H,m),1.83-1.60(6H,m),1.58-1.25(16H,m),0.89
(3H,br.t,J=4.9Hz).MS m/z(直接EI):383(M+),368,354,342,298,257。将此游离胺转化为盐酸盐，mp185℃。IR(KBr):3400,1686cm-1元素分析：C24H37N3O·HCl·0.75 H2O·0.25CH2Cl2：理论值：C,64.05；H,8.87；N,9.24；实测值：C,64.17；H,8.64；N,8.98。
制备148-氨基-8-苯基双环[4.3.0]壬烷
按照E.J.Cone等人(J.Med.Chem.,1981,24,1429)所述的方法，从顺六氢茚-2-酮(J.E.Starr等人，J.Org.Chem.,1966,31,1393-1402)开始制备，总产率为15.4％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.50-7.15(5H,m),2.42-4.25(2H,m),2.15-2.00(2H,m),1.95-1.85(2H,m),1.70-1.25(10H,m).MS m/z(直接EI):215(M+),198,172,158,104。
制备151-(8-苯基双环[4.3.0]壬-8-基)哌啶-4-酮
按照制备6所述的方法，从8-氨基-8-苯基双环[4.3.0]壬烷开始制备，总产率为10％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.44-7.17(5H,m),2.64-2.55(4H,m),2.35-2.35(4H,m),2.31-2.15(2H,m),2.10-1.85(2H,m),1.60-1.20(10H,m).MS m/z(直接EI):297(M+),254,240,220,200。
实施例311-[4-哌啶基-1-(8-苯基双环[4.3.0]壬-8-基)]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备7和实施例27所述的方法，从1-(8-苯基双环[4.3.0]壬-8-基)哌啶-4-酮开始制备，总产率为10％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.79(1H,br.s),7.44-7.00(9H,m),4.20-4.06(1H,m),
3.16-3.00(2H,m),2.44-2.14(4H,m),2.05-1.10(16H,m).MS m/z(直接EI):415(M+),358,338,304,280,216,82。
制备161-(1-苯基环辛基)哌啶-4-酮
按照制备6所述的方法，采用1-苯基环辛胺(J.Med.Chem.,1996,6,1614)替代1-苯基环戌胺，从环辛胺开始的总产率为9.3％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.45-7.18(5H,m),2.74(4H,dd,J=5.8,6.1Hz),2.32(4H,dd,J=5.8,6.1Hz),2.28-2.05(4H,m),1.80-1.30(10H,m).
制备17N-(2-硝基苯基)-N-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]胺
按照制备7所述的方法，采用1-(1-苯基环辛基)哌啶-4-酮可以制备得到上述化合物，总产率为76％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.14(1H,dd,J=1.6,8.7Hz),8.05(1H,br.d,J=7.3Hz),7.44-7.18(6H,m),6.78(1H,d,J=8.7Hz),6.60-6.53(1H,m),3.44-3.30(1H,m),3.02-2.90(2H,m),2.25-1.91(8H,m),1.85-1.40(12H,m).MS m/z(直接EI):407(M+),336,91。
实施例321-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备23所述的方法，从N-(2-硝基苯基)-N-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]胺开始制备，总产率为47％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.50-7.20(7H,m),7.15-7.00(3H,m),4.23-4.08(1H,m),3.20-3.10(2H,m),2.40-2.00(8H,m),2.00-1.30(12H,m).MS m/z(直接EI):403(M+),332,304,268,216,184,82。将此游离胺转化为盐酸盐，mp196℃。IR(KBr):3375,1697cm-1元素分析：C26H33N3O·HCl·0.2CH2Cl2·H2O：理论值：C,66.25；H,7.72；N,8.85；实测值：C,66.38；H,7.58；N,8.92。
实施例331-[1-(1-苯基环壬基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备16,17和实施例32所述的方法，用环壬酮替代环辛酮，从环壬酮开始的总产率为4.2％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.81(1H,br.s),7.50-7.03(9H,m),4.22-4.15(1H,m),3.25-3.15(2H,m),2.35-1.30(22H,m).MS m/z(直接EI):417(M+),374,332,304,282,216,82。将此游离胺转化为盐酸盐，mp187℃。IR(KBr):3404,1697cm-1元素分析：C27H35N3O·HCl·0.5CH2Cl2理论值：C,65.69；H,7.70；N,8.67；实测值：C,66.07；H,7.56；N,8.64。
实施例341-[1-(1-苯基环癸基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备16,17和实施例32所述的方法，用环癸酮替代环辛酮，从环癸酮开始的总产率为3.6％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.94(1H,br.s),7.60-7.52(2H,m),7.40-7.00(7H,m),4.35-4.20(1H,m),3.20-3.08(2H,m),2.40-1.90(8H,m),1.80-1.65(2H,m),1.65-1.35(14H,m).MS m/z(直接EI):431(M+),354,332,304,217,118。将此游离胺转化为盐酸盐，mp217℃。IR(KBr):3153,1701cm-1元素分析：C28H37N3O·HCl·0.5H2O理论值：C,70.49；H,8.24；N,8.81；实测值：C,70.14；H,7.99；N,8.82。
实施例351-[1-(1-苯基环十一烷基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备16,17和实施例32所述的方法，用环十一酮替代环辛酮，从环十一酮开始的总产率为9.3％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.72(1H,br.s),7.54-7.49(2H,m),7.36-7.00(7H,m),4.34-4.20(1H,m),3.24-3.10(2H,m),2.40-1.85(8H,m),1.80-1.65(4H,m),1.60-1.25(14H,m).MS m/z(直接EI):445(M+),402,332,304,118,82。将此游离胺转化为盐酸盐，mp196-202℃。IR(KBr):3369,1697cm-1元素分析：C29H39N3O·HCl·1.4H2O理论值：C,68.66；H,8.50；N,8.28；实测值：C,68.67；H,8.14；N,8.56。
实施例361-[1-(1-苯基环十二烷基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备16,17和实施例32所述的方法，用环十二酮替代环辛酮，从环十二酮开始的总产率为23.4％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.79(1H,br.s),7.57-7.52(2H,m),7.36-7.00(7H,m),4.36-4.22(1H,m),3.24-3.12(2H,m),2.52-2.38(2H,m),2.36-2.19(2H,m),2.12-1.98(2H,m),1.88-1.68(6H,m),1.50-1.00(16H,m).MS m/z(直接EI):459(M+),416,332,304,118,91。将此游离胺转化为盐酸盐，mp251℃。IR(KBr):3350,3148,1719,1697cm-1元素分析：C30H41N3O·HCl·0.5CH3OH·0.8H2O：理论值：C,69.57；H,8.73；N,7.98；实测值：C,69.61；H,8.38；N,8.33。
实施例371-{1-[1-(4-氟苯基)环庚基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例17所述的方法，用4-氟苯基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为89％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.36(1H,br.s),7.47(2H,dd,J=5.4,8.7Hz),7.26-7.18(1H,m),7.12-6.94(5H,m),4.31-4.18(1H,m),3.00-2.84(2H,m),2.35-1.97(8H,m),1.90-1.40(10H,m).MS m/z(直接EI):407(M+),350,322,272,216,109,83。将此游离胺转化为盐酸盐，mp185-192℃。IR(KBr):3398,1705cm-1元素分析：C25H30FN3O·HCl·0.5H2O：理论值：C,66.29；H,7.12；N,9.28；实测值：C,66.44；H,7.33；N,9.01。
实施例381-{1-[1-(3-氟苯基)环庚基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例17所述的方法，用3-氟苯基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为81％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.50(1H,br.s),7.33-7.21(4H,m),7.14-7.00(3H,m),6.95-6.87(1H,m),4.36-4.18(1H,m),3.02-2.86(2H,m),2.36-1.95(8H,m),1.85-1.40(10H,m).MS m/z(直接EI):407(M+),350,312,272,216,109,82。将此游离胺转化为盐酸盐，mp196-199℃。IR(KBr):3400,1705cm-1元素分析：C25H30FN3O·HCl·0.3H2O：理论值：C,66.82；H,7.09；N,9.35；实测值：C,66.86；H,7.23；N,9.25。
实施例391-{1-[1-(4-甲氧苯基)环庚基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例17所述的方法，用4-甲氧苯基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为68％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.94(1H,br.s),7.42(2H,d,J=8.9Hz),7.26-7.20(1H.
m),7.15-7.02(3H,m),6.86(2H,d,J=8.9Hz),4.32-4.16(1H,m),3.82(3H,s),3.04-
2.89(2H,m),2.35-1.98(8H,m),1.90-1.40(10H,m).MS m/z(直接EI):419(M+),362,334,217,202,174,134,82。将此游离胺转化为盐酸盐，mp177-178℃。IR(KBr):3230,1699cm-1元素分析：C26H33N3O2·HCl·CH3OH：理论值：C,66.45；H,7.85；N,8.61；实测值：C,66.51；H,7.79；N,8.27。
实施例401-{1-[1-(3-甲氧苯基)环庚基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例17所述的方法，用3-甲氧苯基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为90％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ10.24(1H,br.s),7.28-7.20(2H,m),7.14-7.00(5H,m),
6.77(1H,dd,J=2.1,8.1Hz),4.34-4.18(1H,m),3.84(3H,s),3.06-2.88(2H,m),2.36-
2.18(4H,m),2.15-1.98(4H,m),1.85-1.43(10H,m).MS m/z(直接EI):419(M+),363,333,311,284,228,83。将此游离胺转化为盐酸盐，mp216-218℃。IR(KBr):3179,1697cm-1元素分析：C26H33N3O2·HCl·0.25H2O：理论值：C,67.81；H,7.55；N,9.12；实测值：C,68.16；H,7.67；N,8.73。
实施例411-{1-[1-(2-甲氧苯基)环庚基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例17所述的方法，用2-甲氧苯基溴化镁替代苯基溴化镁，产率为90％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.27(1H,br.s),7.40-7.20(2H,m),7.10-6.90(6H,m),
4.40-4.20(1H,m),3.91(3H,s),3.25-2.90(2H,m),2.65-1.35(18H,m).MS m/z(直接EI):419(M+),362,334,312,284,217,84。将此游离胺转化为盐酸盐，mp167-173℃。IR(KBr):3395,1697cm-1元素分析：C26H33N3O2·HCl·1.5H2O：理论值：C,64.65；H,7.72；N,8.70；实测值：C,64.59；H,7.72；N,8.56。
实施例421-[1-(4-叔丁基-1-苯基环己基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备1和实施例1所述的方法，用4-叔丁基环己酮替代环己酮，总产率为5％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.96(1H,br.s),7.40-7.30(4H,m),7.30-7.15(2H,m),7.10-7.00(3H,m),4.25-4.10(1H,m),3.23-3.12(2H,m),2.78-2.62(2H,m),2.48-2.30(2H,m),1.83-1.54(8H,m),1.52-1.36(2H,m),1.25-1.10(1H,m),0.99(9H,s).MS m/z(直接EI):431(M+),374,354,332,216,82。将此游离胺转化为盐酸盐，mp218-219℃。IR(KBr):3422,1697cm-1元素分析：C28H37N3O·HCl·1.8H2O：理论值：C,67.19；H,8.38；N,8.40；实测值：C,67.49；H,8.24；N,8.05。
实施例434-氟-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备9和实施例25所述的方法，采用2,6-二氟硝基苯替代5-氯-2-氟硝基苯，总产率为50.9％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.99(1H,br.s),7.55-7.47(2H,m),7.37-7.17(3H,m),7.05-6.96(2H,m),6.87-6.76(1H,m),4.30-4.18(1H,m),3.00-2.88(2H,m),2.32-2.00(8H,m),1.88-1.40(10H,m).将此游离胺转化为盐酸盐，mp61-64℃。MS m/z(直接EI):407(M+),350,322,234,91。IR(KBr):3400,1709cm-1元素分析：C25H30N3OF·HCl·1.2H2O：理论值：C,64.49；H,7.23；N,9.02；实测值：C,64.30；H,6.98；N,9.22。
实施例445-氟-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备9和实施例25所述的方法，采用2,5-二氟硝基苯替代5-氯-2-氟硝基苯，总产率为27.7％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.45(1H,br.s),7.55-7.45(2H,m),7.37-7.18(3H,m),7.12(1H,dd,J=4.5,8.6Hz),6.87-6.73(2H,m),4.28-4.15(1H,m),3.05-2.88(2H,m),2.35-2.00(8H,m),1.90-1.40(10H,m).MS m/z(正电性ESI):408(M+H)+。将此游离胺转化为盐酸盐，mp41-44℃。IR(KBr):3400,1701cm-1元素分析：C25H30N3OF·HCl·1.4H2O：理论值：C,64.00；H,7.26；N,8.96；实测值：C,63.81；H,6.89；N,8.83。
实施例456-氟-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备9和实施例25所述的方法，采用2,4-二氟硝基苯替代5-氯-2-氟硝基苯，总产率为49.9％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.41(1H,br.s),7.55-7.45(2H,m),7.38-7.18(3H,m),7.03-6.93(2H,m),6.75(1H,ddd,J=2.0,8.8,11.2Hz),4.27-4.15(1H,m),3.00-2.93(2H,m),2.33-2.00(8H,m),1.85-1.43(10H,m).MS m/z(直接EI):407(M+),350,321,234,91。将此游离胺转化为盐酸盐，mp51-54℃。IR(KBr):3400,1705cm-1元素分析：C25H30N3OF·HCl·1.1H2O：理论值：C,64.74；H,7.21；N,9.06；实测值：C,64.51；H,7.21；N,9.10。
实施例465-甲基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备9和实施例25所述的方法，采用2-氟-5-甲基硝基苯替代5-氯-2-氟硝基苯，总产率为47.7％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.13 (1H,br.s),7.55-7.48(2H,m),7.37-7.18(3H,m),
7.11(1H,d,J=7.9Hz),6.93-6.84(2H,m),4.30-4.15(1H,m),3.00-2.88(2H,m),2.36
(3H,s),2.36-2.00(8H,m),1.85-1.42(10H,m).MS m/z(正电性ESI):404(M+H)+。将此游离胺转化为盐酸盐，mp45-48℃。IR(KBr):3400,1699cm-1元素分析：C26H33N3O·HCl·1.3H2O：理论值：C,67.38；H,7.96；N,9.07；实测值：C,67.24；H,7.60；N,8.94。
实施例476-甲基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备9和实施例25所述的方法，采用2-氟-4-甲基硝基苯替代5-氯-2-氟硝基苯，总产率为60％。
1H NMR(270MHz.CDCl3)δ9.04(1H,br.s),7.55-7.48(2H,m),7.36-7.18(3H,m),
7.02(1H,br.s),6.94(1H,d,J=7.9Hz),6.84(1H,br.d,J=7.9Hz),4.25-4.10(1H,m),
3.05-2.90(2H,m),2.42(3H,s),2.36-2.00(8H,m),1.85-1.40(10H,m).MS m/z(直接EI):403(M+),346,316,230,172,86。将此游离胺转化为盐酸盐，mp151-154℃。IR(KBr):3400,1697cm-1
实施例481-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-5-三氟甲基-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备9和实施例25所述的方法，采用2-氟-5-三氟甲基硝基苯替代5-氯-2-氟硝基苯，总产率为51.5％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ10.40(1H,br.s),7.55-7.47(2H,m),7.40-7.18(6H,m),
4.35-4.20(1H,m),3.05-2.90(2H,m),2.35-2.00(8H,m),1.90-1.40(10H,m)MS m/z(直接EI):457(M+),400,372,285,172,91。将此游离胺转化为盐酸盐，mp161-165℃。IR(KBr):3400,1715cm-1元素分析：C26H30N3OF3·HCl·H2O：理论值：C,60.99；H,6.50；N,8.21；实测值：C,60.86；H,6.43；N,8.75。
实施例495-苯甲酰基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备9和实施例25所述的方法，采用2-氟-5-苯甲酰基硝基苯替代5-氯-2-氟硝基苯，总产率为46.6％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.89(1H,br.s),7.80-7.75(2H,m),7.65-7.45(7H,m),7.40-7.17(4H,m),4.364.20(1H,m),3.05-2.90(2H,m),2.40-2.00(8H,m),1.90-1.40(10H,m).MS m/z(直接EI):493(M+),436,408,320,238,91。将此游离胺转化为盐酸盐，mp118-122℃。IR(KBr):1715,1651,1622cm-1元素分析：C32H35N3O2·HCl·0.7H2O：理论值：C,70.82；H,6.95；N,7.74；实测值：C,70.63；H,7.03；N,7.56。
实施例507-氯-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备9和实施例25所述的方法，采用2,3-二氯硝基苯替代5-氯-2-氟硝基苯，总产率为14.9％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.86(1H,br.s),7.60-7.48(2H,m),7.40-7.15(3H,m),7.05-6.90(3H,m),4.95-4.77(1H,m),3.05-2.85(2H,m),2.70-2.53(2H,m),2.30-1.95(6H,m),1.90-1.40(10H,m).MS m/z(直接EI):423(M+),366,338,254,172,82。将此游离胺转化为盐酸盐,mp155-158℃。IR(KBr):3400,1701cm-1
实施例515,6-二氟-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备9和实施例25所述的方法，采用2,4,5-三氟硝基苯替代5-氯-2-氟硝基苯,总产率14.4％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ10.09(1H,br.s),7.55-7.48(2H,m),7.40-7.20(3H,m),7.06(1H,dd,J=6.9,10.5Hz),6.93(1H,dd,J=6.9,9.7Hz),4.25-4.14(1H,m),3.05-2.85(2H,m),2.35-2.00(8H,m),1.90-1.40(10H,m).MS m/z(直接EI):425(M+),368,340,149,91。将此游离胺转化为盐酸盐,mp173-177℃。IR(KBr):3400,1707cm-1
实施例525,6-二氯-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备9和实施例25所述的方法，采用4,5-二氯-2-氟硝基苯替代5-氯-2-氟硝基苯，总产率44.2％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.20(1H,br.s),7.55-7.48(2H,m),7.37-7.19(4H,m),7.15(1H,s),4.23-4.08(1H,m),3.03-2.93(2H,m),2.33-2.00(8H,m),1.90-1.40(10H,m).MS m/z(直接EI):457(M+),400,372,285,254,202,172,91。将此游离胺转化为盐酸盐，mp130-134℃。IR(KBr):1697cm-1元素分析：C25H29N3OCl2·HCl·0.4H2O：理论值：C,59.80；H,6.18；N,8.37；实测值：C,60.03；H,6.43；N,7.96。
实施例531-[1-(3-丙基螺[5.5]十一烷-3-基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备1和实施例1所述的方法，采用螺[5.5]十一烷-3-酮(Rice,L.M.；Freed,M.E.；Groogan,C.H.(J.Org.Chem.,1964,29,2637-2640)且丙基溴化镁替代苯基溴化镁,总产率63％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.60(1H,br.s),7.27-7.00(4H,m),4.41-4.27(1H,m),
3.17-3.06(2H,m).2.40-2.20(6H,m),1.85-1.75(2H,m),1.75-1.20(20H,m),0.93-
0.87(3H,m).MS m/z(直接EI):409(M+),368,336,299,232,201,183,164,134,82。将此游离胺转化为盐酸盐，mp240-247℃。IR(KBr):3421,1697cm-1元素分析：C26H39N3O·HCl·MeOH·0.4H2O：理论值：C,66.82；H,9.30；N,8.66；实测值：C,66.98；H,9.21；N,8.43。
实施例541-[1-(4-异亚丙基-1-丙基环己基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备1和实施例1所述的方法，采用4-异亚丙基环己酮(Lambert,J.B.；Ciro,S.M.J.Org.Chem.,1996,61,1940)且丙基溴化镁替代苯基溴化镁,总产率13.5％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.47(1H,br.s),7.26-7.00(4H,m),4.42-4.26(1H,m),3.22-3.08(2H,m),2.45-2.22(8H,m),1.95-1.75(4H,m),1.70(6H,s),1.45-1.20(6H,m),0.90(3H,br.t,J=6.9Hz).MS m/z(直接EI):381(M+),339,218,164,121,82。将此游离胺转化为盐酸盐，mp252℃。IR(KBr):3404,1699cm-1元素分析：C24H35N3O·HCl·2H2O·0.2CH2Cl2：理论值：C,61.71；H,8.64；N,8.92；实测值：C,61.71；H,8.32；N,8.66。
实施例551-[1-(1-甲基环壬基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备1和实施例1所述的方法，采用环壬酮和甲基溴化镁替代环己酮和苯基溴化镁，总产率27.3％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.32(1H,br.s),7.33-7.03(4H,m),4.38-4.25(1H,m),
3.22-3.10(2H,m),2.44-2.18(4H,m),1.90-1.36(18H,m),0.83(3H,s).MS m/z(直接EI):355(M+),339,312,271,217,136,122,83。将此游离胺转化为盐酸盐得到无定型固体。IR(KBr):3369,1693cm-1元素分析：C22H33N3O·HCl·MeOH·0.15 CH2Cl2：理论值：C,63.66；H,8.84；N,9.62；实测值：C,63.66；H,8.572；N,9.69。
实施例561-[1-(1-乙基环壬基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备1和实施例1所述的方法，采用环壬酮和乙基溴化镁替代环己酮和苯基溴化镁，总产率22.4％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.19(1H,br.s),7.29-7.00(4H,m),4.36-4.26(1H,m),3.24-3.14(2H,m),2.46-2.18(4H,m),1.83-1.20(20H,m),0.85(3H,t,J=7.4Hz).MS m/z(直接EI):369(M+),341,284,82。将此游离胺转化为盐酸盐得到无定型固体。IR(KBr):3400,1686cm-1元素分析：C23H35N3O·HCl·0.5CH2Cl2：理论值：C,59.99；H,8.54；N,9.13；实测值：C,59.62；H,8.39；N,9.22。
实施例571-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备1和实施例1所述的方法，采用环辛酮和甲基溴化镁替代环己酮和苯基溴化镁，总产率51.8％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.95(1H,br.s),7.32-7.03(4H,m),4.42-4.26(1H,m),3.18-3.05(2H,m),2.45-2.18(4H,m),1.94-1.28(16H,m),0.87(3H,s).MS m/z(直接EI):341(M+),325,270,217,136,83。将此游离胺转化为盐酸盐得到无定型固体。IR(KBr):3400,1692cm-1元素分析：C21H31N3O·HCl·0.4H2O：理论值：C,65.49；H,8.58；N,10.91；实测值：C,65.49；H,8.64；N,10.94。
实施例581-[1-(1-乙基环辛基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备1和实施例1所述的方法，采用环辛酮和乙基溴化镁替代环己酮和苯基溴化镁，总产率34.8％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.49(1H,br.s),7.29-7.00(4H,m),4.39-4.25(1H,m),
3.14-3.02(2H,m),2.41-2.22(4H,m),1.85-1.30(18H,m),0.86(3H,t,J=7.4Hz).MS m/z(直接EI):381(M+),339,218,164,121,82。将此游离胺转化为盐酸盐得到无定型固体。IR(KBr):3400,1686cm-1元素分析：C22H33N3O·HCl·0.5H2O·0.5CH2Cl2：理论值：C,60.94；H,8.18；N,9.48；实测值：C,60.74；H,8.28；N,9.35。
实施例591-[4-哌啶基-1-(1-丙基环辛基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备1和实施例1所述的方法，采用环辛酮和丙基溴化镁替代环己酮和苯基溴化镁，总产率26.3％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ10.05(1H,br.s),7.26-7.00(4H,m),4.40-4.20(1H,m),
3.15-3.00(2H,m),2.42-2.15(4H,m),1.95-1.20(20H,m),0.95-0.80(3H,m).MS m/z(直接EI):381(M+),369,327,298,257,217,134,82。将此游离胺转化为盐酸盐得到无定型固体。IR(KBr):3400,1686cm-1元素分析：C23H35N3O·HCl·MeOH·0.6CH2Cl2：理论值：C,60.42；H,8.49；N,8.59；实测值：C,60.44；H,8.34；N,8.28。
实施例601-[1-(1-苯基环庚-4-烯基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备1和实施例1所述的方法，采用4-环庚烯酮(J.A.Marshall等人，J.Org.Chem.,1982,47,693-698)替代环己酮，总产率25.6％1H NMR(270MHz,CDCl3+DMSOd6)δ10.57(1H,br.s),7.45-6.93(9H,m),5.73-5.68(2H,m),4.07-4.00(1H,m),3.22-3.12(2H,m),2.50-1.62(14H,m).MS m/z(直接EI):387(M+),310,254,216,185,83。将此游离胺转化为盐酸盐得到无定型固体。IR(KBr):3252,1705cm-1元素分析：C25H29N3O·HCl·MeOH·0.5H2O：理论值：C,67.15；H,7.59；N,9.04；实测值：C,66.94；H,7.48；N,8.80。
实施例611-[1-(1-甲基环庚-4-烯基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照制备1和实施例1所述的方法，采用4-环庚烯酮(J.A.Marshall等人，J.Org.Chem.,1982,47,693-698)替代环己酮，并用甲基溴化镁替代苯基溴化镁，总产率49.6％。
1H NMR(270MHz,CDCl3+DMSOd6)δ10.57(1H,br.s),7.45-6.93(9H,m),5.73-
5.68(2H,m),4.07-4.00(1H,m),3.22-3.12(2H,m),2.50-1.62(14H,m).MS m/z(直接EI):387(M+),310,254,216,185,83。将此游离胺转化为盐酸盐得到无定型固体。IR(KBr):1692cm-1元素分析：C20H27N3O·HCl·MeOH：理论值：C,64.03；H,8.19；N,10.67；实测值：C,64.05；H,7.98；N,10.62。
实施例621-[1-(1-乙基环庚-4-烯基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例61所述的方法，采用乙基溴化镁替代甲基溴化镁，总产率54％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.98(1H,br.s),7.28-7.17(1H,m),7.09-6.98(3H,m),
5.80-5.72(2H,m),4.37-4.25(1H,m),3.17-3.05(2H,m),2.56-2.28(7H,m),2.05-1.74
(5H,m),1.64-1.44(4H,m),0.86(3H,t,J=7.4Hz).MS m/z(直接EI):339(M+),312,272,206,176,137,82。将此游离胺转化为盐酸盐得到无定型固体。IR(KBr):3377,1703cm-1元素分析：C21H29N3O·HCl·1.55H2O：理论值：C,62.45；H,8.26；N,10.40；实测值：C,62.71；H,8.21；N,10.00。
实施例631-[1-(1-丙基环庚-4-烯基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮
按照实施例61所述的方法，采用丙基溴化镁替代甲基溴化镁，总产率35％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ10.39(1H,s),7.30-7.20(1H,m),7.18-7.00(3H,m),5.82-5.70(2H,m),4.44-4.26(1H,m),3.16-3.02(2H,m),2.48-2.24(6H,m),2.05-1.75(6H,m),1.62-1.20(6H,m),0.91(3H,t,J=6.9Hz).MS m/z(直接EI):353(M+),311,220,176,82。将此游离胺转化为盐酸盐得到无定型固体。IR(KBr):3400,1690cm-1元素分析：C22H31N3O·HCl·2.3H2O：理论值：C,61.25；H,8.55；N,9.74；实测值：C,61.21；H,8.21；N,9.40。
制备18N-(2-{2-氧-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
0℃下，向搅拌着的1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮(100mg,0.257mmol,按照实施例17所述方法制备)和THF(2ml)的混合物中加入t-BuOK(35mg0.308mmol)。然后再向其中加入N-(叔丁氧羰基)-2-溴代乙胺(86mg,0.385mmol,按照E.Vedejs等人，J.Org.Chem.,1988,53,2226-2232所述方法制备)，NaI(8mg,0.0513mmol)以及DMF(0.5ml)。60℃下搅拌8h后，真空浓缩混合物。残余物用CH2Cl2稀释，水洗涤，硫酸钠干燥并过滤。滤液浓缩，残余物用制备TLC(MeOH/CH2Cl2:1/10)纯化，得到98mg(71.6％)无定型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.54-7.43(2H,m),7.36-7.14(4H,mz),7.10-6.97(3H,m),4.95-4.85(1H,m),4.26-4.17(1H,m),4.03-3.90(2H,m),3.49-3.37(2H,m),2.98-2.85(2H,m),2.30-2.16(4H,m),2.12-1.98(4H,m),1.85-135(10H,m),1.41(9H,s).
实施例641-(2-氨乙基)-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
室温下，使N-(2-{2-氧-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(35mg,0.0657mmol,按照实施例18所述方法制备)和HCl的MeOH溶液(2ml)一起搅拌15h。真空下浓缩混合物，得到33.2mg(100％)白色固体。
1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.60(1H,br.s),8.20(3H,br.s),8.01(1H,br.d,
J=7.1Hz),7.94-7.84(2H,m),7.56-7.45(3H,m),7.37-7.27(1H,m),7.13-6.99(2H,m),
4.63-4.538(1H,m),4.15-4.01(2H,m),3.50-3.30(4H,m),3.20-2.97(6H,m),2.80-
2.68(2H,m),1.90-1.75(4H,m),1.70-1.20(6H,m).MS m/z(直接EI):432(M+),375,355,255,178。IR(KBr):3391,1690cm-1元素分析：C27H36N4O·2HCl·2.5H2O：理论值：C,58.90；H,7.87；N,10.18；实测值：C,58.82；H,7.73；N,9.92。
实施例65N-(2-{2-氧-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)胍二盐酸盐
室温下，使N-(2-{2-氧-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)氨甲酸叔丁酯(58.9mg,0.111mmol)和HCl的MeOH溶液(2ml)一起搅拌4h。蒸发溶剂后，将残余物溶于DMF(2ml)中。室温下，向搅拌着的混合物中加入三乙胺(37μl,0.265mmol)和N,N’-双Boc胍基吡唑(41mg,0.133mmol，按照下述方法制备：M.S.Bernatowicz等人，TetrahedronLett.,1993,34,3389-3392)。搅拌2h后，蒸除溶剂。将残余物溶于CH2Cl2中，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备TLC(己烷/乙酸乙酯：3/1)纯化，得到47.1mg(63.1％)无定型固体。将此无定型固体(47.1mg,0.0698mmol)，三氟乙酸(0.5ml)和CH2Cl2(1ml)组成的混合物于室温下搅拌4h。蒸除溶剂，将残余物溶于HCl的MeOH溶液(2ml)中。真空蒸发溶剂，得到38.2mg(100％)白色固体。1H NMR(270MHz,DMSO-d6)δ7.95-7.80(4H,m),7.70-7.40(5H,m),7.30-7.00(6H,m),4.67-4.50(1H,m),4.00-3.90(2H,m),3.25-2.85(8H,m),2.85-2.68(4H,m),1.95-1.75(4H,m),1.65-1.20(6H,m).MS(正电性ESI)m/z:475(M+H)+。IR(KBr):3350,3167,1670,1616cm-1元素分析：C28H38N6O·2HCl·2H2O：理论值：C,57.63；H,7.60；N,14.40；实测值：C,57.94；H,7.83；N,14.30。
实施例661-[2-(甲氨基)乙基]-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
室温下，向搅拌着的N-(2-{2-氧-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)氨甲酸叔丁酯(50mg,0.939mmol)的THF(1ml)溶液中加入NaH(6mg,0.141mmol)，再于0℃下加入MeI(7μl,0.113mmol)。生成的混合物于室温下搅拌15h。将混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用CH2Cl2洗涤。合并的提取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备TLC(丙酮/己烷：1/2)纯化，得到44.8mg(87.3％)无定型固体。将此固体(44.7mg,0.0818mmol)和HCl的MeOH溶液(2ml)于室温下搅拌4h。蒸除溶剂，得到42.5mg(100％)无定型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.00-7.75(4H,m),7.55-7.25(5H,m),7.15-7.00(3H,m),4.65-4.50(1H,m),4.20-4.08(2H,m),3.25-2.55(15H,m),1.95-1.75(4H,m),1.65-1.20(6H,m).MS(正电性ESI)m/z:447(M+H)+。将此游离胺转化为盐酸盐，mp217℃IR(KBr):3402,1670cm-1元素分析：C28H38N4O·2HCl·1.6H2O：理论值：C,61.93；H,8.10；N,9.96；实测值：C,62.04；H,8.41；N,9.79。
实施例67N-(2-{2-氧-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)乙酰胺
室温下，使N-(2-{2-氧-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)氨甲酸叔丁酯(50mg,0.0939mmol)和HCl的MeOH溶液(2ml)一起搅拌4h。蒸发溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2(lml)中。室温下，向此溶液中加入三乙胺(52μl,0.375mmol)和酰氯(13μl,0.188mmol)。搅拌12h后，用CH2Cl2稀释，水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残渣用制备TLC(MeOH/CH2Cl2:1/10)纯化，得到16.8mg(37.8％)白色固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.5l(1H,br.d,J=7.4Hz),7.38-7.00(8H,m),6.47-6.35(1H,m),4.30-4.14(1H,m),4.02(2H,t,J=5.4Hz),3.57(2H,dt,J=5.4,5.9Hz),3.04-2.86(2H,m),2.40-2.20(4H,m),2.20-2.00(4H,m),1.94(3H,s),1.90-1.40(10H,m).MS m/z(直接EI):474(M+),418,398,301,255,220,198,82。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3350,1684cm-1元素分析：C29H38N4O2·HCl·2.5H2O：理论值：C,62.63；H,7.97；N,10.07；实测值：C,62.48；H,8.29；N,9.98。
实施例68(2R)-N-(2-{2-氧-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)四氢-1H-吡咯-2-甲酰胺二盐酸盐
室温下，使N-(2-{2-氧-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)氨甲酸叔丁酯(50mg,0.0939mmol)和HCl的MeOH溶液(2ml)一起搅拌4h。蒸发溶剂后，将残余物溶于DMF(1ml)中。室温下，向此溶液中加入N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸(40mg,0.188mmol),WSCD-HCL(36mg,0.188mmol),1-羟基苯并三唑(25mg,0.188mmol)和三乙胺(52μl,0.375mmol)。搅拌12h后，用CH2Cl2稀释，水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备TLC(MeOH/CH2Cl2:1/10)纯化，得到34.4mg(58.2％)无色油状物。将此固体(34.4mg,0.0546mmol)和HCl的MeOH溶液(3ml)于室温下搅拌4h。蒸除溶剂，得到32.9mg(100％)白色无定型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ8.80-8.65(1H,m),8.55-8.35(1H,m),8.00-7.75(3H,m),7.60-7.40(3H,m),7.22-7.00(3H,m),4.70-4.50(1H,m),4.10-3.85(4H,m),330-2.40(15H,m),2.15-2.00(1H,m),1.95-1.20(13H,m).MSm/z(直接EI):529(M+),472,403,356,275。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3402,3236,1684cm-1元素分析：C32H43N5O2·2HCl·0.5H2O：理论值：C,59.68；H,7.24；N,10.71；实测值：C,59.49；H,7.14；N,10.67。
实施例69N-(2-{2-氧-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)烟酰胺二盐酸盐
室温下，使N-(2-{2-氧-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)氨甲酸叔丁酯(50mg,0.0939mmol)和HCl的MeOH溶液(2ml)一起搅拌4h。蒸发溶剂后，将残余物溶于吡啶(1ml)中。室温下，向此溶液中加入烟酰(nicotynoyl)氯盐酸盐(19mg,0.113mmol)。搅拌15h后，用CH2Cl2稀释，水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备TLC(MeOH/CH2Cl2:1/10)纯化，得到22.5mg(44.6％)无色油状物。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.03(1H,br.d,J=2.2Hz),8.70(1H,dd,J=1.6,4.8Hz),
8.13(1H,ddd,J=1.6,2.3,7.9Hz),7.51(1H,br.d,J=7.4Hz),7.86-7.77(1H,m),7.54-
7.48(2H,m),7.39-7.18(4H,m),7.13-7.03(3H,m),4.304.14(1H,m),4.17(2H,t,
J=5.8Hz),3.85-3.75(2H,m),3.00-2.90(2H,m),2.35-2.18(4H,m),2.18-2.00(4H,m),
1.86-1.40(10H,m).MSm/z(直接EI):537(M+),480,364,255,214,82。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3400,3238,1684cm-1元素分析：C33H39N5O2·2HCl·2H2O：理论值：C,61.29；H,7.01；N,10.83；实测值：C,61.54；H,7.36；N,10.83。
实施例701-(3-氨基丙基)-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐
按照制备18和实施例64所述的方法，采用N-(叔丁氧羰基)-3-溴代丙胺(按照B.H.Lee等人，J.Org.Chem.,1983,48,24-31所述方法进行制备)替代N-(叔丁氧羰基)-2-溴代乙胺，总产率85.9％。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ8.10-7.65(6H,m),7.55-7.40(3H,m),7.30-7.20(1H,m),7.15-6.95(2H,m),4.65-4.50(1H,m),3.95-3.80(2H,m),3.50-2.60(7H,m),2.00-1.20(18H,m).MS(正电性ESI)m/z:447(M+H)+。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3412,1684cm-1元素分析：C28H38N4O·2HCl·2H2O：理论值：C,60.53；H,7.98；N,10.08；实测值：C,60.86；H,8.34；N,10.26。
实施例711-(6-氨基己基)-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐
按照制备18和实施例64所述的方法，采用N-(叔丁氧羰基)-6-甲磺酰氧己胺(按照H.F.Voss等人，DE3003959所述方法进行制备)替代N-(叔丁氧羰基)-2-溴代乙胺，产率60.9％。
1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ8.00-7.65(6H,m),7.60-7.40(3H,m),7.20-7.15(1H,
m),7.15-6.95(2H,m),4.65-4.50(1H,m),3.85-3.75(2H,m),3.25-2.40(7H,m),1.95-
1.20(24H,m).MS(正电性ESI)m/z:489(M+H)+。IR(KBr):3400,1686cm-1元素分析：C31H44N4O·2HCl·1.6H2O：理论值：C,63.06；H,8.40；N,9.49；实测值：C,63.43；H,8.81；N,9.47。
实施例721-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-3-(2-哌啶子基乙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
按照制备18所述的方法，采用1-(2-氯代乙基)哌啶盐酸盐替代N-(叔丁氧羰基)-2-溴代乙胺，产率24.3％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.54-7.46(2H,m),7.36-6.98(7H,m),4.29-4.12(1H.m),4.00(2H,dd,J=7.4,7.7Hz),3.00-2.86(2H,m),2.63(2H,dd,J=7.4,7.7Hz),2.54.2.45(4H,m),2.32-2.18(4H,m),2.12-1.90(4H,m),1.84-1.38(16H,m).MS m/z(直接EI):500(M+),443,422,327,246,91。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3369,1686cm-1元素分析：C32H44N4O·2HCl·2.5H2O：理论值：C,62.12；H,8.31；N,9.06；实测值：C,62.36；H,8.59；N,8.95。
实施例731-(2-吗啉代乙基)-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
按照制备18所述的方法，采用1-(2-氯代乙基)吗啉盐酸盐替代N-(叔丁氧羰基)-2-溴代乙胺，产率46.9％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.47(2H,m),7.36-7.28(2H,m),7.25-7.17(2H,m),7.12-6.96(3H,m),4.28-4.10(1H,m),3.99(2H,dd,J=6.9,7.4Hz),3.72-3.65(4H,m),3.00-2.88(2H,m),2.66(2H,dd,J=6.9,7.2Hz),2.58-2.50(4H,m),2.36-2.16(4H,m),2.14-2.00(4H,m),1.84-1.40(10H,m).MSm/z(直接EI):502(M+),445,424,389,329,248,100。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3404,1686cm-1元素分析：C31H42N4O2·2HCl·2.5H2O：理论值：C,59.99；H,7.96；N,9.03；实测值：C,60.29；H,8.05；N,8.87。
实施例741-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
按照制备18所述的方法，采用2-二甲基氨基乙基氯化物盐酸盐替代N-(叔丁氧羰基)-2-溴代乙胺，产率24.8％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.57-7.48(2H,m),7.38-7.28(2H,m),7.26-7.17(2H,m),7.12-6.98(3H,m),4.30-4.17(1H,m),3.97(2H,dd,J=6.9,7.9Hz),3.03-2.90(2H,m),2.63(2H,dd,J=7.2,7.4Hz),2.32(6H,s),2.32-2.00(4H,m),1.90-1.40(10H,m).MS m/z(直接EI):460(M+),403,389,332,287,206。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3385,1697cm-1元素分析：C29H40N4O·2HCl·2.5H2O：理论值：C,60.20；H,8.19；N,9.68；实测值：C,60.34；H,8.56；N,9.59。
实施例751-[2-(二异丙基氨基)乙基]-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
按照制备18所述的方法，采用2-二异丙基氨基乙基氯化物盐酸盐替代N-(叔丁氧羰基)-2-溴代乙胺，产率32.5％。
1H NMR(270MHz,,CDCl3)δ7.55-7.47(2H,m),7.36-7.28(2H,m),7.24-7.16(2H,
m),7.10-6.94(3H,m),4.30-4.15(1H,m),3.87-3.74(2H,m),3.10-2.86(4H,m),2.76-
2.65(2H,m),2.32-2.16(4H,m),2.12-1.94(4H,m),1.84-1.40(10H,m),1.00(12H,d,
J=6.2Hz).MS(正电性ESI)m/z:517(M+H)+。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3402,1690cm-1元素分析：C33H48N4O·2HCl·2.4H2O：理论值：C,62.62；H,8.73；N,8.85；实测值：C,62.94；H,9.09；N,8.78。
实施例761-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐
按照制备18和实施例64所述的方法，采用N-(叔丁氧羰基)-4-(2-甲磺酰氧乙基)哌啶(按照Edmonds-Alt等人，FR2676226所述方法进行制备)替代N-(叔丁氧羰基)-2-溴代乙胺，产率36.36.3％。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.35-10.20(1H,m),8.95-8.80(1H,m),8.70-8.55(1H,m),7.95-7.80(3H,m),7.60-7.40(3H,m),7.25-7.15(1H,m),7.15-7.00(2H,m),4.65-4.50(1H,m),3.90-3.80(2H,m),3.30-2.40(11H,m),2.00-1.20(20H,m).MS(正电性ESI)m/z:501(M+H)+。IR(KBr):3385,1684cm-1元素分析：C32H44N4O·2HCl·2.5H2O：理论值：C,62.12；H,8.31；N,9.06；实测值：C,62.35；H,8.68；N,9.04。
实施例771-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-3-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
按照制备18所述的方法，采用2-溴代乙基吡咯替代N-(叔丁氧羰基)-2-溴代乙胺，总产率52.5％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.45(2H,m),7.38-7.28(2H,m),7.25-7.17(2H,m),7.10-6.93(3H,m),6.56(2H,dd,J=2.0,2.1Hz),6.08(2H,dd,J=2.0,2.1Hz),4.24。4.06(5H,m),2.99-2.90(2H,m),2.33-2.20(4H,m),2.14-2.03(4H,m),1.82-1.42(10H,m).MS(正电性ESI)m/z:483(M+H)+。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3396,1684cm-1元素分析：C31H38N4O·HCl·H2O：理论值：C,69.32；H,7.69；N,10.43；实测值：C,69.14；H,7.95；N,10.41。
实施例781-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-3-(2-哌啶子基乙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
按照制备18和实施例64所述的方法，用N-(叔丁氧羰基)-4-(2-甲磺酰氧乙基)哌嗪(按照J.M.McCall等人，WO8701706所述方法进行制备)替代N-(叔丁氧羰基)-2-溴代乙胺，产率34.6％。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.40-10.30(1H,m),9.90-9.70(3H,m),8.00-7.80(3H,m),7.60-7.40(3H,m),7.40-7.30(1H,m),7.15-7.00(2H,m),4.70-4.50(1H,m),4.35-4.20(2H,m),3.50-2.40(14H,m),2.00-1.20(16H,m).MS(正电性ESI)m/z:502(M+H)+。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3396,1688cm-1元素分析：C31H43N5O·3HCl·3H2O：理论值：C,55.98；H,7.88；N,10.53；实测值：C,56.08；H,7.93；N,10.58。
实施例791-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-3-[3-(3-吡啶基)丙基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
按照制备18所述的方法，采用3-(3-甲磺酰氧丙基)吡啶(按照K.Kawamura等人，JP61015847所述方法进行制备)替代N-(叔丁氧羰基)-2-溴代乙胺，产率8％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.47-8.41(2H,m),7.56-7.46(3H,m),7.40-6.87(8H,m),4.27-4.19(1H,m),3.91(2H,t,J=7.1Hz),2.99-2.90(2H,m),2.70(2H,dd,J=7.6,8.2Hz),2.33-1.98(8H,m),1.84-1.40(12H,m).MS(正电性ESI)m/z:509(M+H)+。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3400,1684cm-1
实施例804-(2-{2-氧-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)四氢-1(2H)吡嗪甲亚胺酰胺(carboximidamide)三盐酸盐
按照实施例64和实施例78所述的方法进行制备，总产率23.5％。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.40-10.20(1H,m),8.00-7.60(7H,m),7.60-7.30(5H,m),7.15-7.00(2H,m),4.70-4.50(1H,m),4.35-4.20(2H,m),4.20-2.40(14H,m),1.90-1.40(16H,m).MS(正电性ESI)m/z:554(M+H)+。IR(KBr):3334,1700cm-1元素分析：C32H45N7O·3HCl·5H2O：理论值：C,51.72；H,7.87；N,13.19；实测值：C,52.11；H,7.85；N,12.90。
实施例813-丁基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮
按照实施例18所述的方法，采用4-溴丁烷替代N-(叔丁氧羰基)-2-溴代乙胺，总产率47.5％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.46(2H,m),7.36-7.28(2H,m),7.25-7.17(2H,
m),7.10-6.95(3H,m),4.30-4.17(1H,m),3.85(2H,t,J=7.2Hz),3.00-2.90(2H,m),
2.35-2.00(8H,m),1.84-1.30(14H,m),0.94(3H,t,J=7.4Hz).MS(正电性ESI)m/z:446(M+H)+。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3400,1684cm-1元素分析：C29H39N3O·HCl·0.8H2O：理论值：C,70.15；H,8.44；N,8.46；实测值：C,70.18；H,8.73；N,8.48。
实施例821-苄基-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮
按照实施例18所述的方法，采用溴苄替代N-(叔丁氧羰基)-2-溴代乙胺，总产率38.4％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.47(2H,m),7.36-7.16(9H,m),7.08-6.84(3H,m),5.04(2H,s),4.33-4.22(1H,m),3.00-2.90(2H,m),2.34-2.00(8H,m),1.84-1.40(10H,m).MS(正电性ESI)m/z:480(M+H)+。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3379,1697cm-1元素分析：C32H37N3O·HCl·0.2H2O：理论值：C,73.95；H,7.45；N,8.08；实测值：C,74.03；H,7.60；N,8.16。
实施例832-氨基-N-(2-{2-氧-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)乙酰胺二盐酸盐
按照实施例68所述的方法，采用N-(叔丁氧羰基)甘氨酸替代N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸，总产率71.3％。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.40-10.25(1H,m),8.65-8.55(1H,m),8.25-8.05(3H,m),7.90-7.80(3H,m),7.60-7.40(3H,m),7.20-7.00(3H,m),4.70-4.50(1H,m).3.95-3.80(2H,m),3.50-2.40(8H,m),1.95-1.20(16H,m).MS m/z(直接EI):489(M+),412,356,315,275,235,82。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3416,1686cm-1元素分析：C29H39N5O2·2HCl·1.7H2O：理论值：C,58.72；H,7.54；N,11.81；实测值：C,58.98；H,7.93；N,11.53。
实施例841-{2-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪子基]乙基}-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮三盐酸盐
按照实施例83所述方法，用实施例78替代N-(叔丁氧羰基)甘氨酸，总产率83.6％。
1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.50-10.35(1H,m),8.40-8.20(3H,m),8.00-7.80
(3H,m),7.60-7.35(4H,m),7.15-7.00(2H,m),4.70-4.50(1H,m),4.50-4.25(3H,m),
4.10-2.40(16H,m),1.95-1.20(16H,m).MS m/z(直接EI):558(M+),501,386,304,172,129,91。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3392,1674cm-1元素分析：C33H46N6O2·3HCl·2.7H2O：理论值：C,55.30；H,7.65；N,11.72；实测值：C,55.51；H,8.05；N,11.73。
实施例85N-(2-{2-氧-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)甲磺酰胺
按照实施例67所述方法，采用甲磺酰氯替代乙酰氯，总产率33.9％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.46(2H,m),7.36-7.28(2H,m),7.26-7.18(2H,
m),7.14-7.04(3H,m),5.24-5.16(1H,m),4.26-4.10(1H,m),4.05(2H,t,J=5.9Hz),
3.50(2H,dt,J=5.9,5.9Hz),3.00-2.90(2H,m),2.85(3H,s),2.32-2.19(4H,m),2.12-
2.00(4H,m),1.84-1.40(10H,m).MS m/z(直接EI):510(M+),453,337,225,214,172,129,91。将此游离胺转化为盐酸盐。IR(KBr):3400,1686cm-1元素分析：C28H38N4O3S·HCl·MeOH·H2O：理论值：C,59.51；H,7.31；N,9.91；实测值：C,59.23；H,7.38；N,9.77。
实施例861-乙酰基-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(60mg,0.154mmol，按照实施例17中所述方法制备)，吡啶(1ml)以及二甲基氨基吡啶(6mg,0.0462mmol)组成的混合物于室温下搅拌1h。蒸发溶剂，残余物用制备TLC(丙酮/己烷：1/2)纯化，得到48.2mg(72.5％)无色油状物。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.22(1H,br.d,J=7.9Hz),7.55-7.47(2H,m),7.36-7.29(2H,m),7.26-7.08(4H,m),4.23-4.13(1H,m),3.02-2.92(2H,m),2.74(3H,s),2.34-2.00(8H,m),1.84-1.40(10H,m).MS m/z(直接EI):431(M+),375,346,254,198,117,82。将此游离胺转化为富马酸盐，mp252℃IR(KBr):1728,1709cm-1元素分析：C27H33N3O2·C4H4O4·0.3H2O：理论值：C,67.32；H,6.85；N,7.60；实测值：C,67.02；H,6.46；N,7.37。
实施例871-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-3-[2-(2-嘧啶基氨基)乙基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将1-(2-氨基乙基)-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐(37.81mg,0.0751mmol，按照制备18和实施例64中所述方法制备)，2-溴代吡啶(14mg,0.0901mol),碳酸钾(36mg,0.263mmol)以及DMF(1ml)组成的混合物于60℃下搅拌4h。混合物用二氯甲烷稀释，水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备TLC(丙酮/己烷：2/3)纯化，得到3.3mg(8.6％)无色油状物。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.27(2H,d,J=4.6Hz),7.56-7.45(2H,r),7.45-7.00(7H,m),6.54(1H,t,J=4.9Hz),5.58-5.50(1H,m),4.35-4.15(1H,m),4.12(2H,t,J=6.3Hz),3.75(2H,dt,J=5.9,6.3Hz),3.00-2.90(2H,m),2.32-2.00(8H,m),2.00-1.40(10H,m).MS m/z(直接EI):510(M+),453,337,256,91。将此游离胺转化为盐酸盐得到无定型固体。IR(KBr):1678,1632cm-1
实施例881-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-3-{2-[4-(2-嘧啶基)哌嗪子基]乙基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
按照实施例87所述方法，采用实施例78的产品作为起始原料，总产率32.2％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.29(2H,d,J=4.6Hz),7.56-7.47(2H,m),7.36-7.16
(4H,m),7.10-7.00(3H,m),6.47(1H,t,J=4.8Hz),4.28-4.16(1H,m),4.03(2H,t,
J=7.1Hz),3.80(4H,t,J=4.9Hz),3.00-2.90(2H,m),2.71(2H,t,J=7.1Hz),2.60(4H,t,
J=4.9Hz),2.36-2.00(8H,m),1.86-1.40(10H,m).MS m/z(直接EI):579(M+),522,502,406,325,117,91。将此游离胺转化为富马酸盐得到无定型固体。IR(KBr):3400,1692,1624cm-1元素分析：C35H45N7O·3HCL·2H2O：理论值：C,57.97；H,7.23；N,13.52；实测值：C,58.19；H,7.12；N,13.52。
实施例891-(2-氨基乙基)-3-[1-(1-苯基环庚-4-烯基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐
按照实施例64所述方法，采用实施例60的产品作为起始原料，总产率66％。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ8.20-7.80(4H,m),7.80-7.70(2H,m),7.60-7.45(4H,m),7.35-7.25(1H,m),7.15-7.00(2H,m),5.73(2H,br.s),4.60-4.40(1H,m),4.15-4.00(2H,m),3.60-3.50(4H,m),3.15-2.80(8H,m),2.60-2.40(2H,m),2.00-1.75(4H,m).MS(正电性ESI)m/z:431(M+H)+。IR(KBr):3429,1686,1616cm-1元素分析：C27H34N4O·2HCL·1.5H2O：理论值：C,61.67；H,7.59；N,10.29；实测值：C,61.66；H,7.91；N,10.53。
在实施例1-34中制备的式(Ⅰ)化合物(其中n=1)的化学结构总结于下表中。
                表实施例序号   R1      R2    R3        R4    R5
1           环己基      苯基         H      H
2           环己基      苄基         H      H
3           环己基      甲基         H      H
4           环己基      乙烯基       H      H
5           环己基      2-噻吩基     H      H
6           环己基      乙炔基       H      H
7           环己基      丙基         H      H
8           环己基      4-Cl-苯基    H      H
9           环己基      4-甲氧基-苯基H      H
10      甲基      甲基  苯基         H      H
11      甲基      甲基  苄基         H      H
12      甲基      甲基  2-噻吩基     H      H
13      甲基      甲基  4-F-苯基     H      H
14      甲基      甲基  4-甲基-苯基  H      H
15      甲基      甲基  3-苯基-丙基  H      H
16      甲基      甲基  4-甲氧基-苯基H      H
 17      环庚基          苯基    H    H
 18      环庚基       2-噻吩基   H    H
 19  乙基       乙基     苯基    H    H
 20  乙基       乙基  2-噻吩基   H    H
 21      环丁基          苯基    H    H
 22      环丁基       2-噻吩基   H    H
 23      环戊基          苯基    H    H
 24      环己基          苯基    H    6-Cl
 25      环庚基          苯基    H    6-Cl
 26      环丙基          苯基    H    H
 27      环庚基          苯基   甲基  H
 28      环庚基          苯基    H    5-甲氧基
 29   二甲基环己基       苯基    H    H
 30      环壬基         正丙基   H    H
 31 双环[4.3.0]壬烷-8-基 苯基    H    H
 32      环辛基          苯基    H    H
 33      环壬基          苯基    H    H
 34      环癸基          苯基    H    H
 35      环十一烷基      苯基    H    H
 36      环十二烷基      苯基    H    H
 37      环庚基        4-F-苯基  H    H
 38      环庚基        3-F-苯基  H    H
 39      环庚基       4-甲氧-苯基H    H
 40      环庚基       3-甲氧-苯基H    H
 41      环庚基       2-甲氧-苯基H    H
 42   4-叔丁基环己基    苯基     H    H
 43     环庚基          苯基     H    4-F
 44     环庚基          苯基     H    5-F
 45     环庚基          苯基     H    6-F
46    环庚基              苯基    H         5-Me
47    环庚基              苯基    H         6-Me
48    环庚基              苯基    H         5-CF3
49    环庚基              苯基    H         苯基-CO-
50    环庚基              苯基    H         7-Cl
51    环庚基              苯基    H         5,6-二-F
52    环庚基              苯基    H         5,6-二-Cl
53    螺[5.5]十一烷-3-基  丙基    H         H
54    异亚丙基环己基      丙基    H         H
55    环壬基              甲基    H         H
56    环壬基              乙基    H         H
57    环辛基              甲基    H         H
58    环辛基              乙基    H         H
59    环辛基              丙基    H         H
60    环庚-4-烯基         苯基    H         H
61    环庚-4-烯基         甲基    H         H
62    环庚-4-烯基         乙基    H         H
63    环庚-4-烯基         丙基    H         H
64    环庚基              苯基  氨乙基      H
65    环庚基              苯基  胍基乙基    H
66    环庚基              苯基  甲基氨基乙基H
67    环庚基              苯基  乙酰氨基乙基H
68    环庚基              苯基  L-脯氨酰胺基乙基H
69    环庚基              苯基  吡啶-CONH-乙基  H
70    环庚基              苯基  氨基丙基        H
71    环庚基              苯基  氨基己基        H
72    环庚基              苯基  哌啶子基乙基    H
73    环庚基              苯基  吗啉代乙基      H
74    环庚基              苯基  二甲基氨基乙基  H
75    环庚基    苯基 二异丙基氨基乙基          H
76    环庚基    苯基    哌啶基乙基             H
77    环庚基    苯基    吡咯基乙基             H
78    环庚基    苯基    哌嗪子基乙基           H
79    环庚基    苯基    吡啶基丙基             H
80    环庚基    苯基    脒基哌嗪子基乙基       H
81    环庚基    苯基    正丁基                 H
82    环庚基    苯基    苄基                   H
83    环庚基    苯基    NH2CH2CONH(CH2)2- H
84    环庚基    苯基    氨乙酰基哌嗪子基乙基   H
85    环庚基    苯基    甲磺酰基氨基乙基       H
86    环庚基    苯基    乙酰基                 H
87    环庚基    苯基    嘧啶基氨基乙基         H
88    环庚基    苯基    嘧啶哌嗪子基乙基       H
89  环庚-4-烯基 苯基    氨基乙基               H

Claims (7)

1·具有下式的化合物或其制药学上可接受的盐类：
Figure 9980222700021
其中
R1和R2各自独立地C1-C4-烷基，或
R1和R2和与其相连的碳原子一起形成具有6-13个碳原子的单-、双-、三-或螺-环基团，其中的环基团可以任意地被1-5个独立选自C1_C4-烷基，C2_C4-链烯基，C1_C4-烷氧基，羟基，氧基，=CH2以及=CH-C1_C4-烷基的取代基所取代。
R3为C1_C7-烷基，C2_C5-链烯基，C2_C5-链炔基，苯基-C1_C5-烷基，被1-3个独立选自氟，C1_C3-烷基以及C1_C3-烷氧基任意取代的苯基，或为选自呋喃基，噻吩基，吡咯基和吡啶基的杂芳基基团，其中所述的杂芳基基团任意地被1-3个独立选自卤素，C1_C3-烷基以及C1_C3-烷氧基的基团所取代，条件是R1和R2均为C1_C4-烷基时，R3不为C1_C7-烷基，C2_C5-链烯基和C2_C5-链炔基；
R4选自：
1)氢
2)任意单-或二-取代的C1_C8-烷基，C3_C7-环烷基，C2_C8-链烯基，C2_C8-链炔基，C1_C6-烷基-Z-,C1_C6-烷基-Z-(C1_C6)烷基，C3_C7-环烷基-Z-(C1_C6)烷基，C2_C6-链烯基-Z-(C1_C6)烷基或C2_C6-链炔基-Z-(C1_C6)烷基，其中的Z选自O,S,SO,SO2,CO,CO2,OCO,NR,CONR以及NRCO,其中的R为氢或C1_C6-烷基，并且与烷基，链烯基，链炔基或环烷基基团相连的取代基独立地选自卤素，羟基，羧基，氨基，单-或二-(C1_C4烷基)氨基，肼基，叠氮基，脲基，脒基和胍基；或者
3)任意单-或二-取代的芳基，杂环基，芳基(C1_C5)烷基，杂环(C1_C5)烷基，杂环-杂环(C1_C5)烷基，芳基杂环(C1_C5)烷基，杂环-Z-(C1_C5)烷基，芳基-Z-(C1_C5)烷基，芳基(C1_C5)烷基-Z-(C1-C5)烷基，或杂环(C1_C5)烷基-Z-(C1_C5)烷基，其中的Z选自O,S,SO,SO2,CO,CO2,OCO,NR,CONR以及NRCO，其中的R为氢或C1_C6-烷基，并且与芳基或杂环基团相连的取代基独立地选自卤素，羟基，羧基，C1_C4烷基，卤代C1_C4烷基，C1_C4烷氧基，C1_C4烷基-CO-，氨基(C1_C4)烷基-CO-，苯基，苄基，氨基，单-或二-(C1_C4烷基)氨基，肼基，叠氮基，脲基，脒基和胍基；
R5独立地选自卤素，C1_C3-烷基，C1_C3-烷氧基，C1_C3-烷基磺酰基，CF3，羧基，羟基，氨基，烷基氨基，酰基氨基，酰基羰基，烷基羰基和羟基烷基；以及
n为0,1,2,3或4。
2·权利要求1中的化合物，其中
R1和R2各自独立地为C1_C4-烷基，或
R1和R2和与其相连的碳原子一起形成选自环-C3_C14-烷基和环-C4_C14-烯基的单环基团，选自十氢萘，双环[2.2.1]庚烷，双环[4.3.0]壬烷，双环[3.2.1]辛烷，双环[3.2.0]庚烷，双环[3.3.1]壬烷的双环基团，选自金刚烷和三环[5.2.1.02,6]癸烷的三环基团，或为选自螺[5.5]十一烷基和螺[4.5]癸烷基的螺环状基团，其中的环状基团可以任意地被1-3个独立选自C1_C4-烷基，C2_C4-链烯基，C1_C4-烷氧基，羟基和氧基的取代基所取代。
R3为C1_C7-烷基，C2_C5-链烯基，C2_C5-链炔基，苯基-C1_C5-烷基，被1-3个独立选自氟，C1_C3-烷基，C1_C3-烷氧基任意取代的苯基，或噻吩基；
R4选自：
1)氢
2)任意单-或二-取代的C1_C8-烷基，C3_C7-环烷基，C2_C6-链烯基，C1_C6-烷基-Z-(C1_C6)烷基，C3_C7-环烷基-Z-(C1_C6)烷基或C2_C6-链烯基-Z-(C1_C6)烷基，其中的Z选自NH,O,S,SO2,SO,CO,CO2,OCO,CONH和NHCO，取代基独立地选自卤素，羟基，氨基，单-或二-(C1_C4烷基)氨基，肼基，叠氮基，脲基，脒基和胍基；或者
3)任意单-或二-取代的芳基，杂环基，芳基(C1-C5)烷基，杂环(C1_C5)烷基，杂环-哌嗪子基(C1_C5)烷基，杂环-氨基(C1-C5)烷基，芳基-Z-(C1_C5)烷基，杂环-Z-(C1_C5)烷基，芳基(C1_C5)烷基-Z-(C1_C5)烷基，或杂环(C1_C5)烷基-Z-(C1_C5)烷基，其中的芳基基团选自苯基和萘基，杂环基团选自呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶子基，六亚甲基亚氨基，哌嗪子基和吗啉代基；Z选自NH,O,S,SO2,SO,CO,CO2,OCO,CONH和NHCO；并且取代基独立地选自卤素，羟基，羧基，C1_C4烷基，卤代C1_C4烷基，C1-C4烷氧基，C1_C4烷基-CO-，苯基，苄基，氨基，单-或二-(C1_C4烷基)氨基，肼基，叠氮基，脲基，脒基和胍基；并且
R5为卤素，CF3或C1_C3烷氧基；并且
n为0,1,2或3。
3·权利要求1中的化合物，其中
R1和R2各自独立地为C1_C3-烷基，或和与其相连的碳原子一起形成环状基团，这些环状基团选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环庚烯基，二甲基环己基，丁基环己基，异亚丙基环己基，双环[4.3.0]壬烷以及螺[5.5]十一烷基；R3为C1_C3-烷基，C2_C3-链烯基，被氯，氟或C1_C3-烷氧基选择性取代的苯基，苯基(C1_C3-烷基)，乙烯基或噻吩基；R4为氢，(C1_C6)烷基，被氨基，胍基，(C1_C3)烷基氨基，乙酰氨基，吡咯-CO-NH-，吡啶-CO-NH-，选自哌啶子基，六亚甲基亚氨基，吗啉代基，吡咯烷子基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基和嘧啶基哌嗪子基杂环取代的(C1_C6)烷基；R5为氟，氯，(C1_C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基；n为0,1或2。
4·权利要求1中的化合物，其选自1-{-1-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[4-哌啶基-1-(1-丙基环壬基)]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-苯基环壬基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-{1-[1-(4-氟苯基)环庚基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-甲基环壬基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-乙基环壬基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-苯基环庚-4-烯基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-(2-氨基乙基)-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-(6-氨基己基)-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-(2-氨基乙基)-3-[1-(1-苯基环庚-4-烯基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-3-(2-哌啶子基乙基)-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮以及它们的盐类。
5·权利要求1中的化合物，其选自1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-1-[1-(-甲基环壬基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-1-[1-(-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-1-(6-氨基己基)-3-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，1-1-[1-(-苯基环庚基)-4-哌啶基]-3-(2-哌啶子基乙基)-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮，以及它们的盐类。
6·治疗由哺乳动物(包括人类)体内ORL-1受体及其内源性配体介导的疾病或症状的药物组合物，其包括有效量的权利要求1中的化合物或其制药上可接受的盐类以及制药上可以接受的载体。
7·治疗疾病或症状的方法，所述治疗可以通过与包括人类的哺乳动物的ORL-1受体结合起作用或促进，其包括给予需要这类治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1化合物或其制药上可接受的盐类。
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