CN1563014A - 新化合物藤黄酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明主要对总藤黄酸有药效的三个异构体进行修饰，提供具有下列通式(I)、(II)、(III)的新化合物和药理上可接受的盐及其制备方法：其中X1、X2、R1、R2、(R3)、(R6)、(R7)(R9)、(R11)，R4、R5、R8、R10、R12如说明书所定义。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗癌症和广谱抗菌的新化合物--藤黄酸、新藤黄酸、别藤黄酸系列衍生物及其制备方法。
背景技术
藤黄为藤黄科植物藤黄树分泌的干燥树脂，性寒，味酸、辛、涩、有毒，历代以藤黄为主要成分的膏、丸、散剂有多种。藤黄为美国药典所收载，其活性成分主要为藤黄酸(包括少量的新藤黄酸和别藤黄酸)。一般化疗抗癌药在杀死癌细胞的同时，也影响正常的造血系统和白细胞。而藤黄酸作为抗癌药物使用时，它能选择性地杀死癌细胞，不会影响正常的造血系统和白细胞。因此，总藤黄酸用作抗癌的化学药物，与目前市场上常用的抗癌化学药物相比具有特种优势。
《江西医学院学报》1980(1)，17，1981(1)13报道藤黄酸对肉瘤(S180)和艾氏腹水癌有抑制作用。《江西医学院学报》1983(3)，5将藤黄酸用乙醇提取，得到的乙醇总提取物回收乙醇，用硼酸水溶解，并加吐温80助溶剂制成针剂，对此针剂进行有关毒性研究。
《天津医药肿瘤学副刊》1981，8，230报道将藤黄酸制成注射液用于临床治疗50例恶性肿瘤。目前的报道主要是将藤黄的总提取物溶解于生理盐水中使用。据《江西医药》报道：藤黄临床使用对血管有局部刺激作用，当滴注过快、浓度稍高或用药时间较长时，可导致浅静脉炎；注射时药液渗漏到血管外，可引起局部肿胀和疼痛。所以总藤黄酸作为抗癌化学药物虽然具有选择性杀灭癌细胞的优势，但是也还存在着毒性较大。使用不方便和带来副作用的问题。
中国药科大学的专利《具抗癌活性的藤黄酸类化合物的复合物及其制备方法》，公开号：CN1309125A(申请号：01108049.3)，2001/01/17。其将藤黄酸类化合物与不同的碱基或离子形成复合物，主要使藤黄酸与氨基酸形成水溶性的复合物，并以此复合物为有效成分分别制成了抗癌化药，有粉针剂、复合片剂、复合胶囊、乳剂等。从而提高了药效，降低了刺激性和毒性。此专利为藤黄酸作为一种良好的抗癌新药的推广使用奠定了基础。藤黄酸作为纯天然植提抗癌药物，它取得了很大的成功。
藤黄酸是橙黄色结晶粉末，在醇类、酮类等有机溶剂中溶解度较大，但是在水中不能溶解，虽然在强碱(如氢氧化钠溶液)中能溶解，但是碱溶液中的藤黄酸极不稳定，很容易水解，专利CN1309125A选用复合L-精氨酸，解决了水溶性问题，但是稳定性还不是很高。同时，专利CN1309125A虽然提高了藤黄酸的抗癌药效，但是与喜树碱等抗癌药物相比还是略逊一筹。
发明内容
本专利的目的就是在保留总藤黄酸(包括藤黄酸、新藤黄酸、别藤黄酸)结构的主骨架的前提下，对其基团进行修饰，以便在作为新的抗癌药物和广谱抗菌的有效成分使用时，与总藤黄酸相比具有：
(1)更高的稳定性。
(2)更好的溶解性，在脂相和水相中的分配系数更佳。
(3)更好的药效。
(4)比较小的毒副作用。
1955年Amorosa经过吡啶盐结晶，首次获得高纯度的藤黄酸，1965年通过核磁共振确定了藤黄酸的分子结构，藤黄酸制备的报道文献较多。在此我们选用如下方法来制备获得高纯度的总藤黄酸(HPLC＞97％)：
(1)选用一种有机溶剂：丙酮或甲醇或吡啶等溶取并结晶得到藤黄酸吡啶盐的粗品。
(2)用乙醚-石油醚重结晶三次后，得到精制的藤黄酸吡啶盐。
(3)此盐在乙醚等有机溶剂中用盐酸洗去吡啶从而得到高纯度的藤黄酸。
将此藤黄酸经过高效柱分离而得到藤黄酸、新藤黄酸、别藤黄酸。结构式分别如下：
藤黄酸
新藤黄酸
别藤黄酸
一、总藤黄酸酮羰基(8C和12C；式II为12C和16C)还原物的制备
将总藤黄酸中的一种(藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸)溶解于适当的有机溶剂中，例如甲醇、乙醇等，用硼氢化钠或氢化铝锂等选择性比较好的还原剂(首选硼氢化钠)，可以做到只还原分子中的酮羰基，并使其得以还原而转化为羟基，而羧酸基不会被还原。同时，我们发现通过控制还原剂与藤黄酸反应的摩尔比来获得不同的总藤黄酸衍生物：(1)还原剂略为过量时，得到的是两个羰基都被还原成羟基，此时通式(I)、(II)、(III)中的X1、X2均为CHOH。
(2)当还原剂不足时，得到的产物经过硅胶柱分离可以得到三种产物：X1、X2均为CHOH；X1为CHOH、X2为C＝O；X1为C＝O、X2为CHOH。当X1、X2至少有一个为CHOH时，通过与酰氯反应或碘烷反应而得到当X1、X2至少有一个为CHOR2的不同产物。
二、总藤黄酸(30C)羧基的酯化物、酰胺化物的制备
将总藤黄酸中的一种(藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸)溶解在相应的醇即ROH中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时，过滤除去硫酸镁，加入摩尔数为藤黄酸的两倍的DMAP和EDC在室温下搅拌反应2小时以上，将反应物倾入冰水中，用乙醚等溶剂多次提取此倾析物中的目标产物，弃水相，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后除去有机溶剂，得到的粗品以硅胶柱分离，得到纯度较高的藤黄酸酯。即得到通式(I)、(II)、(III)中的R1为RO-的系列总藤黄酸化合物(其中R如前所定义)。
将总藤黄酸中的一种(藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸)溶解在甲醇中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时后，过滤除去硫酸镁，真空除去甲醇，加入摩尔数都为藤黄酸两倍的DMAP、EDC和有机胺等，在室温下搅拌反应2小时以上，然后将反应物倾入冰水中，用乙醚或乙酸乙酯等溶剂多次提取此倾析物中的目标产物，弃水相，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥后除去有机溶剂，得到的粗品以硅胶柱分离，得到纯度较高的藤黄酸酰胺。即得到通式(I)、(II)、(III)中的R1为RNH-或为R的总藤黄酸系列化合物(其中R1、R如前所定义)。
三、总藤黄酸羟基(6C；式III为4C和6C)酯化物的制备
(1)将总藤黄酸中的一种(藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸)溶解于适当的有机溶剂(如异丙醚、二氯甲烷等)中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时，过滤除去硫酸镁，再向加入少量三乙胺后，在室温下或40℃以下滴加酰氯类(即RCOCl，R如前所定义)，保温反应3-24小时。倾入碎冰中，用冷水洗涤异丙醚溶液直到中性，水相弃之。有机相用无水硫酸钠干燥，真空脱除异丙醚，产物经过硅胶柱分离后得到母体上的羟基被酯化了的系列衍生物。即通式(I)、(II)、(III)中的R2为RCO-。
(2)将总藤黄酸中的一种(藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸)溶解于适当的有机溶剂(如异丙醚、二氯甲烷等)中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时，过滤除去硫酸镁，加入适量的DMAP与DPC，再加入1.2倍摩尔的R1COOH在70℃反应100小时，然后将反应物倾入冰水中，用乙醚或乙酸乙酯等溶剂多次提取此倾析物中的目标产物，弃水相，合并有机相，并无硫酸钠干燥后除去有机溶剂，得到的粗品用硅胶柱分离，得到纯度较高的藤黄酸酯。即得到通式(I)、(II)、(III)中的R1为RCO-总藤黄酸系列化合物(其中R1如前所定义)。
将总藤黄酸中的一种(藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸)溶解与二氯甲烷中，加入过量的碘烷，并加入少量的氢氧化钾在室温下搅拌反应，经过分离即可以得到总藤黄酸的醚化物。即(I)、(II)、(III)中R2为R-的总藤黄酸衍生物(其中R如前所定义)。或将总藤黄酸在二氯甲烷中与硫酸二甲酯在常温下反应，同样可以得到总藤黄酸的醚化物。即(I)、(II)、(III)中R2为R-的总藤黄酸衍生物(其中R如前所定义)。
四、总藤黄酸与卤素加成物的制备
将总藤黄酸中的一种(藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸)溶解于适当的有机溶剂(如甲醇等)中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时后过滤除去硫酸镁，保持反应物料的温度为0-5℃时，在较好的搅拌下缓慢地向藤黄酸的甲醇溶液中导入干燥的卤素(以液溴为佳，氯气也可)，加入卤素的摩尔数为藤黄酸摩尔数的5倍[对于通式(II)加入4倍，且产物中不存在(R9)、R10取代基]。加完卤素后继续搅拌直到到反应物退色后，真空除去甲醇后，得到粗的藤黄酸卤化物，将此粗品经过硅胶柱的分离得到比较纯的目标产物，即分别得到通式(I)、(II)、(III)中(R3)、(R6)、(R7)(R9)、(R11)、R4、R5、R8、R10、R12(新藤黄酸不存在9与10)都为卤原子：Cl、Br的总藤黄酸的双卤化物(即每个双键被两个卤原子所加成)。
将双卤化物的一种(经过硅胶柱提纯的或未提纯的)溶解于无水甲醇中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时后过滤除去硫酸镁后，加入干燥过的与藤黄酸等摩尔的氢氧化钠甲醇溶液。在室温下放置反应12小时以上，将深色的反应物到入水中，用乙醚分多次提取，用水洗涤乙醚，无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂，得到颜色较深的粘稠物，经过硅胶柱分离，可以得到：3与4、5与6、7与8、9与10(新藤黄酸不存在9与10)、11与12位碳碳原子间脱除了一个卤化氢分子而形成了双键的藤黄酸衍生物。此时，带括号的(R3)、(R6)、(R7)(R9)、(R11)就不存在了，而R4、R5、R8、R10、R12(新藤黄酸不存在9与10)都为卤原子(如Cl、Br等)。
五、总藤黄酸与氢卤酸加成物的制备
将总藤黄酸中的一种(藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸)溶解于适当的有机溶剂(如甲醇等)中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时后过滤除去硫酸镁，保持反应物料的温度为0-5℃时，在较好的搅拌下缓慢地向藤黄酸的甲醇溶液中导入干燥的氢卤酸(以氢溴酸为佳，氯化氢也可)，加入氢卤酸的摩尔数为藤黄酸摩尔数的5倍[对于通式(II)加入量为4倍，且产物中不存在(R9)、R10取代基]。搅拌反应物3小时以上，得到粗的藤黄酸卤化物，将此粗品经过硅胶柱的分离得到比较纯的目标产物，即分别得到通式(I)、(II)、(III)中(R3)、(R6)、(R7)(R9)、(R11)都为H。R4、R5、R8、R10、R12(新藤黄酸不存在9与10)都为卤原子：Cl、Br的总藤黄酸的单卤化物。
将上述制备得到的溴化物或氯化物溶解在无水甲醇中，加入氟化物(例如NH4F、NaF)室温下反应，就可以得到相应的藤黄酸氟取代物。
六、总藤黄酸的加氢物的制备
将总藤黄酸中的一种(藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸)溶解于适当的有机溶剂(如甲醇等)中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时后过滤除去硫酸镁，加入少量的加氢催化剂(钯碳等)，在室温常压强烈搅拌下通入氢气。就可以得到总藤黄酸上3与4、5与6、7与8、9与10(新藤黄酸不存在9与10)、11与12位碳碳双键被氢加成了的化合物，即分别得到通式(I)、(II)、(III)中(R3)、(R6)、(R7)(R9)、(R11)、R4、R5、R8、R10、R12(新藤黄酸不存在R9与R10)都为H的总藤黄酸的单卤化物(即每个双键加成后只含有一个卤原子)。
七、总藤黄酸卤化物中卤原子置换产物的制备
将上述制备得到的总藤黄酸(藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸)单卤化物中的一种(主要为溴化物)溶解于乙腈中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时后过滤除去硫酸镁，加入干燥过的RNH2(R为如上所定义)乙腈溶液，在室温下放置一日以上，室温真空除去溶剂。此化合物经过硅胶柱分离得到相应的藤黄酸胺类化合物，即分别得到通式(I)、(II)、(III)中R4、R5、R8、R10、R12都为RNH的系列衍生物(其中R的限定如上所定义，或为如上所定义的杂原子环基团)，此化合物有较好的水溶性，而且极易溶解于酸性水溶液，也能溶解于碱性水溶液，而且在微酸性或中性的水溶液中稳定性极佳。
将上述制备得到的总藤黄酸(藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸)单卤化物中的一种(主要为溴化物)溶解于甲醇水溶液(50％-95％的)中，分批加入适量的30％左右的氢氧化钠溶液，在室温下反应24小时以上，调节溶液的PH到中性，加入等量的水，用乙醚多次提取，合并乙醚后，真空除去溶剂，经过硅胶柱的分离，得到总藤黄酸多羟基的系列衍生物，即分别得到通式(I)、(II)、(III)中R4、R5、R8、R10、R12(新藤黄酸不存在R10)都为OH的系列衍生物。
将上述制备得到的总藤黄酸(藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸)单卤化物中的一种(主要为溴化物)溶解于甲醇水溶液(50％-95％的)中，向此溶液中滴加适量的硝酸银溶液，就可以制备得到总藤黄酸的硝酸酯衍生物，即分别得到通式(I)、(II)、(III)中R4、R5、R8、R10、R12(新藤黄酸不存在R10)都为NO3的系列衍生物。
应用同样的方法，以亚硫酸氢钠中的磺酸根取代总藤黄酸上的卤原子，经过分离得到总藤黄酸的磺酸或磺酸盐的化合物，即分别得到通式(I)、(II)、(III)中R4、R5、R8、R10、R12(新藤黄酸不存在R10)都为SO3Na或SO3H的总藤黄酸系列衍生物。
总藤黄酸的衍生物中带有氨基等碱性基团的可以与药理可接受的酸制备得到相应的盐，这种酸有氢卤酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸等。
总藤黄酸的衍生物中带有羧基或磺酸基酸性基团的可以与药理可接受的碱制备得到相应的盐，这种碱有氢氧化钠、氨基酸、氨水等，只要将藤黄酸的酸性衍生物溶解于适当的有机溶剂中用碱中和到PH7左右，即可以得到相应的盐。
八、制备反应的顺序
(1)总藤黄酸酮羰基(8C和12C；式II为12C和16C)的还原反应
直接以藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸为原料，也可以以完成了上面至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料来进行还原。
(2)、总藤黄酸(30C)羧基的酯化、酰胺化反应
可以直接以藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸为原料，也可以以完成了上面至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料来进行酯化、酰胺化反应。但是，不能以总藤黄酸羟基(6C；式III为4C和6C)的酯化产物为原料来反应，即只能先酯化、酰胺化，然后再进行羟基的酯化。
(3)、总藤黄酸羟基(6C；式III为4C和6C)的酯化反应
直接以藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸为原料，也可以以完成了上面至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料来进行还原。
(4)、总藤黄酸与卤素、卤化氢、氢的加成反应
与卤素、卤化氢的加成反应可以直接以藤黄酸或新藤黄酸或别藤黄酸为原料，也可以以完成了上面至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料来进行加成。但是，与卤素、卤化氢的加成反应最好在酯化反应之前完成。
(5)、总藤黄酸卤化物中卤原子的置换反应
可以以单卤化物中的任何一种为原料，也可以以完成了上面至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料来进行置换反应。但是，置换反应最好在酯化反应之前完成。
具体实施方式
与不同的总藤黄酸或其衍生物为反应原料时，反应的原料比例应根据具体情况来调整。
以下的实施例仅仅为了进一步说明本发明，而不是限制本发明。
实施例一 藤黄酸酮羰基还原物的制备
在一个带有搅拌、0-50℃温度计和25毫升恒压滴液漏斗的250毫升三口烧瓶中，加入藤黄酸6.47克(0.01摩尔，97％)，甲醇60毫升，取氢化铝锂0.42克(0.011摩尔，98％)溶解于加有10毫升乙醚的恒压滴液漏斗中，开启搅拌，控制甲醇溶液的温度在0-5℃时缓慢地滴加氢化铝锂溶液。滴加完成后，继续搅拌反应3小时以上。然后将反应物边用玻璃棒搅拌边倾入60克冰水混合物中，用乙醚70毫升分三次提取(30、30、10毫升)，合并乙醚溶液。用水洗涤乙醚，直至中性，弃水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，室温真空脱除乙醚得到深棕色的固体6.2克。用1∶50-100倍200-300目的硅胶，以石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20为洗脱液，经过分离得到藤黄酸的两个羰基都被还原为羟基的衍生物，即通式(I)中的X1、X2均为CHOH的新化合物，约4.12克(63.9％)。MP：121-123℃，HPLC(C18柱4.6*250，以甲醇-异丙醇-水-甲酸＝95∶100；75∶4为流动相，流速0.7毫升/分，(检测波长350纳米)：98.1％。
元素分析发现：C71.930％，H7.776％；分子式(C38H48O8)计算：C72.126％，H7.640％。
红外分析(Impact-410-nicolet)发现：波数为1737CM-1和1635CM-1的两个强吸收峰消失了，而在1685CM-1处的强吸收峰仍然存在，同时在2972CM-1、3300CM-1处的宽峰略有加强。其它对应的吸收几乎没有发生变化。Finnigan MAT8430质谱仪分析得出产物的分子量为632。以CDCl3为溶剂，采用BrukerACF-300型核磁共振仪检测，图谱显示有38个碳信号，48个质子信号。
这说明藤黄酸上的两个酮羰基已经被还原成羟基，而羧基却仍然存在。得到的产物就是我们的目标物。
同样地，以新藤黄酸或别藤黄酸，或者完成了至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料来进行还原，采用实施例一的方法可以制备得到相应的羰基被还原了的系列衍生物。
实施例二 藤黄酸20C酯化物的制备
在一个带有搅拌、0-50℃温度计的250毫升三口烧瓶中，加入藤黄酸6.47克(0.01摩尔，97％)，加入乙醇70毫升，DMAP2.5克(0.02摩尔)搅拌完全溶解后，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时，过滤除去硫酸镁，DMAP2.5克(0.02摩尔)和EDC1.8克(0.02摩尔)，在室温下搅拌反应2小时以上，将反应物倾入冰水中，用80毫升乙醚分三次(40、30、10)提取此倾析物中的目标产物，弃水相，合并醚相，用无水硫酸钠干燥后除去有机溶剂，得到的粗品以硅胶柱分离，得到纯度较高的藤黄酸酯，即得到通式(I)中的R1为CH3CH2O-的藤黄酸乙酯化合物5.59克(收率：85％)。MP：93-94℃，HPLC：98.7％。
元素分析发现：C73.026％，H7.401％；
分子式(C40H48O8)计算：C73.148％，H7.366％。
以CDCl3为溶剂，采用BrukerACF-300型核磁共振仪检测，图谱显示有40个碳信号，48个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为656。
这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物，即藤黄酸30C的乙醇酯。
同样地，以新藤黄酸或别藤黄酸，或者完成了至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料与各种醇(ROH，R的限定如上所定义)酯化反应，采用实施例二的方法可以制备得到相应的30C酯化了的相应系列衍生物。
实施例三 藤黄酸30C酰胺的制备
在一个带有搅拌、0-50℃温度计的250毫升三口烧瓶中，加入50毫升乙腈、藤黄酸6.47克(0.01摩尔，97％)。搅拌完全溶解后，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时，过滤除去硫酸镁。加入丁胺1.45克(0.02摩尔)、DMAP2.5克(0.02摩尔)和EDC1.8克(0.02摩尔)，在室温下搅拌反应6小时以上。将反应物倾入冰水中，用80毫升乙醚分三次(40、30、10)提取倾析物中的目标产物，弃水相，合并醚相，并用无水硫酸钠干燥后，除去有机溶剂，得到的粗品以硅胶柱分离，得到纯度较高的藤黄酸丁酰胺。即得到通式(I)中的R1为CH3(CH2)3NH2-的藤黄酸酰胺化合物5.61克(收率：82％)。HPLC：98.7％。
元素分析发现：C73.445％，H8.002％，N2.138％。
分子式(C42H53NO7)计算：C73.763％，H7.812％，N2.048％。
以CDCl3为溶剂，采用BrukerACF-300型核磁共振仪检测，图谱显示有42个碳信号，53个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为683。
这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物，即藤黄酸30C的丁酰胺。
同样地，以新藤黄酸或别藤黄酸，或者完成了至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料与各种有机胺(RNH2，R的限定如上所定义)酰胺化反应，采用实施例三的方法可以制备得到相应的30C酰胺化了的相应系列衍生物。
实施例四 藤黄酸羟基的酯化物的制备
(1)在一个带有搅拌、0-50℃温度计和25毫升恒压滴液漏斗的250毫升三口烧瓶中，加入藤黄酸6.47克(0.01摩尔，97％)，异丙醚60毫升，氯仿10毫升，搅拌完全溶解后，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时，过滤除去硫酸镁。取1.15克丙酰氯(0.012摩尔，98％)溶解于加有10毫升干燥过的异丙醚的恒压滴液漏斗中，开启搅拌，控制溶液温度在40℃时缓慢地滴加丙酰氯溶液。滴加完成后，继续搅拌反应12小时以上。然后将反应物边用玻璃棒搅拌边倾入60克冰水混合物中，用乙醚70毫升分三次提取(30、30、10毫升)，合并乙醚溶液。用水洗涤乙醚，直至中性，再用无水硫酸钠干燥乙醚溶液，过滤除去硫酸钠，室温真空脱除乙醚得到深褐色的固体，用1∶50-100倍200-300目的硅胶，以石油醚：乙酸乙酯＝80∶20为洗脱液，得到含量：98.2％(HPLC)的6C上的羟基被丙酸酯化了的藤黄酸衍生物(即通式I中R2为CH3CH2CO-的衍生物)3.84克(收率：56％)，MP：64-66℃。
元素分析发现：C71.973％，H7.200％。
分子式(C41H48O9)计算：C71.908％，H7.065％。
以CDCl3为溶剂，采用BrukerACF-300型核磁共振仪检测，图谱显示有41个碳信号，48个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为684。
这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物，即6C羟基的丙酸酯藤黄酸。
同样地，以新藤黄酸或别藤黄酸，或者完成了至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料与各种如前所定义的有机酸酰氯采用上述方法发生酯化反应，可以制备得到相应的母体上羟基被酯化了的系列衍生物。
(2)用酸酐代替酰氯采用实施例四(1)的方法也可以制备得到相应的母体上羟基被酯化了的相应系列衍生物。
在一个带有搅拌、0-150℃温度计和冷凝回流管的250毫升三口烧瓶中，加入藤黄酸6.47克(0.01摩尔，97％)，丙酸70毫升，丙酸钠少量，搅拌完全溶解后，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时，过滤除去硫酸镁。加入6.5克丙酸酐(0.05摩尔，98％)加热搅拌120℃反应6小时以上。然后将反应物冷却真空除去溶剂，冷后加水100毫升，用乙醚70毫升分三次提取(30、30、10毫升)，合并乙醚溶液。用水洗涤乙醚，直至中性，弃水相，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，室温真空脱除乙醚得到浅棕色的固体，用1∶50-100倍200-300目的硅胶，以石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20为洗脱液，得到含量：98.6％(HPLC)的8C上的羟基被丙酸酯化了的藤黄酸衍生物(即通式I中R2为CH3CH2CO-的衍生物)6.32克(收率：92.2％)。
元素分析发现：C71.743％，H7.165％。
分子式(C41H48O9)计算：C71.908％，H7.065％。
以CDCl3为溶剂，采用BrukerACF-300型核磁共振仪检测，图谱显示有41个碳信号，48个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为684。
说明得到的反应产物就是我们需要的目标物，即6C羟基的丙酸酯藤黄酸。
同样地，以新藤黄酸或别藤黄酸，或者完成了至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料与各种如前所定义的有机酸酸酐采用上述方法发生酯化反应，可以制备得到相应的母体上羟基被酯化了的系列衍生物。
实施例五 藤黄酸烷氧基化合物的制备
在一个带有搅拌、0-50℃温度计和25毫升恒压滴液漏斗的250毫升三口烧瓶中，加入藤黄酸6.47克(0.01摩尔，97％)，异丙醚60毫升，二氯甲烷5毫升，搅拌完全溶解后，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时，过滤除去硫酸镁。取1.55克硫酸二甲酯(0.012摩尔)溶解于加有10毫升干燥过的异丙醚的恒压滴液漏斗中，开启搅拌，控制溶液温度在35℃时缓慢地滴加硫酸二甲酯溶液。滴加完成后，继续搅拌反应2小时以上。然后将反应物倾入60克、水中，用乙醚70毫升分三次提取(30、30、10毫升)，合并乙醚溶液。用水洗涤乙醚，直至中性，再用无水硫酸钠干燥乙醚溶液，过滤除去硫酸钠，室温真空脱除乙醚得到深褐色的固体，用1∶50-100倍200-300目的硅胶，以石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20为洗脱液，得到含量：98.2％(HPLC)的6C上的羟基被甲氧基化了的藤黄酸衍生物(即通式I中R2为CH3-的衍生物)5.6克(收率：88％)，MP：61-62℃。
元素分析发现：C72.908％，H7.065％。
分子式(C39H48O8)计算：C72.874％，H7.213％。
以CDCl3为溶剂，采用BrukerACF-300型核磁共振仪检测，图谱显示有39个碳信号，46个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为642。
这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物，即6C转化为甲氧基的藤黄酸衍生物。
同样地，以新藤黄酸或别藤黄酸，或者完成了至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料与各种如前所定义的硫酸二酯或烷基碘采用上述方法发生烷氧基化反应，可以制备得到相应的母体上羟基转化为甲氧基的系列衍生物。
实施例六 藤黄酸与液溴加成物的制备
将藤黄酸中6.47克(0.01摩尔，97％)，溶解于50毫升甲醇中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时后过滤除去硫酸镁，保持物料反应的温度为0-5℃时，在较好的搅拌下缓慢地向藤黄酸的甲醇溶液中滴加8克(0.05摩尔)干燥的液溴，直到甲醇溶液完全退色。真空除去甲醇，得到粗的藤黄酸溴化物，将此粗品经过硅胶柱的分离得到比较纯的目标产物12.42克(收率：87.0％)，HPLC：98.12％。即得到通式(I)、(II)、(III)中(R3)、(R6)、(R7)(R9)、(R11)、R4、R5、R8、R10、R12(新藤黄酸不存在R9与R10)都为溴原子。这时编号3与4、9与10、27与28、32与33、37与38的碳原子之间都以单键结合，虚线代表的键不存在了的藤黄酸卤化物
元素分析发现：C31.999％，H3.216％，Br56.025％；
分子式(C38H44Br10O8)计算：C31.966％，H3.106％，Br56.025％。
以CDCl3为溶剂，核磁共振仪检测，图谱显示有38个碳信号，44个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为1427。
说明得到的反应产物即为酯藤黄酸的溴化物。
同样地，以新藤黄酸或别藤黄酸，或者完成了至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料与各种如前所定义的卤素采用上述方法进行加成反应，可以制备得到相应卤化物系列衍生物。
实施例七 藤黄酸与溴化氢加成物的制备
将藤黄酸中6.47克(0.01摩尔，97％)，溶解于50毫升甲醇中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时后过滤除去硫酸镁，保持反应物料的温度为0-5℃时，在较好的搅拌下缓慢地向藤黄酸的甲醇溶液导入约4.1(0.05摩尔)干燥的溴化氢气体，搅拌反应3小时以上。真空除去甲醇，得到粗的藤黄酸溴化物化物，将此粗品经过硅胶柱的分离得到比较纯的目标产物，7.57克(收率：73.2％)，HPLC：98.4％。即得到通式(I)、(II)、(III)中(R3)、(R6)、(R7)(R9)、(R11)为H，R4、R5、R8、R10、R12(新藤黄酸不存在R9与R10)都为溴原子，这时编号3与4、9与10、27与28、32与33、37与38的碳原子之间都以单键结合，虚线代表的键不存在了的藤黄酸卤化物
元素分析发现：C44.332％，H4.910％，Br38.338％。
分子式(C38H49Br5O8)计算：C44.170％，H4.780％，Br38.663％。
以CDCl3为溶剂，核磁共振仪检测，图谱显示有38个碳信号，44个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为1033。
说明得到的反应产物即为酯藤黄酸的溴化物。
同样地，以新藤黄酸或别藤黄酸，或者完成了至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料与各种如前所定义的卤化氢采用上述方法进行加成反应，可以制备得到相应卤化物系列衍生物。
实施例八 藤黄酸R4、R5、R8、R10、R12都为溴原子的溴化物被胺置换产物的制备
将上例制备得到的藤黄酸溴化物5.2克(0.005摩尔)溶解于40毫升乙腈中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时后过滤除去硫酸镁，加入干燥过的3.72克(0.05摩尔)丁胺，将乙腈溶液在室温下放置一日以上，40℃真空除去溶剂以及过量的正丁胺。得到淡红色的固体，加冷水35毫升，用100毫升乙酸乙酯分三次提取，合并乙酸乙酯，用10毫升*2冷水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将乙酸乙酯浓缩到约20毫升左右，得到白色的藤黄酸丁胺类晶体，即得到通式(I)中R4、R5、R8、R10、R12都为CH3CH2CH2CH2NH-的白色晶体，MP：173-175℃，HPLC：98.5％。此化合物有较好的水溶性，而且既极易溶解于酸性水溶液，也能溶解于碱性水溶液，在微酸性或中性的水溶液中稳定性极佳。
元素分析发现：C69.852％，H10.205％，N7.172％。
分子式(C58H99N5O8)计算：C70.052％，H10.035％，N7.042％。
以CDCl3为溶剂，采用BrukerACF-300型核磁共振仪检测，图谱显示有58个碳信号，99个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为994，
说明得到的反应产物就是我们需要的目标物。
同样地，以新藤黄酸或别藤黄酸的卤化物，或者完成了至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料与各种如前所定义各种胺类采用上述方法进行置换反应，可以制备得到相应胺系列衍生物。
以亚硫酸氢钠为置换取代物来代替胺类，用同样的方法，可以得到相应的藤黄酸的磺酸取代物。即(I)、(II)、(III)中(R3)、(R6)、(R7)(R9)、(R11)为H，R4、R5、R8、R10、R12(新藤黄酸不存在R9与R10)都为-SO3H的衍生物。
实施例九 藤黄酸R4、R5、R8、R10、R12都为溴原子的溴化物被硝基置换产物的制备
将制备得到的藤黄酸溴化物5.2克(0.005摩尔)溶解于40毫升甲醇中，一边搅拌一边滴加溶有4.25克硝酸银的水溶液到藤黄酸溴化物溶液中，此溶液马上就有淡黄色的溴化银沉淀产生，滴加完成后，在40℃左右继续搅拌20分钟，冷却后，过滤除去硝酸银沉淀。将甲醇溶液蒸干后，即可得到4.526克(96％)藤黄酸的硝酸酯。即得到通式(I)中R4、R5、R8、R10、R12都为-NO3的衍生物。HPLC：98.4％。
元素分析发现：C48.674％，H5.203％，N7.220。
分子式(C38H49N5O23)计算：C48.358％，H5.233％，N7.420％。
以CDCl3为溶剂，采用BrukerACF-300型核磁共振仪检测，图谱显示有38个碳信号，49个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为943。
说明得到的反应产物就是我们需要的目标物。
同样地，以新藤黄酸或别藤黄酸的卤化物，或者完成了至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料与硝酸银采用上述方法进行置换反应，可以制备得到相应硝酸银系列衍生物。
当以通式(I)、(II)、(III)中(R3)、(R6)、(R7)(R9)、(R11)，R4、R5、R8、R10、R12(新藤黄酸不存在R9与R10)都为卤原子的藤黄酸卤化物为原料，使其中的卤原子发生置换反应，则可以得到通式(I)、(II)、(III)中R4、R5、R8、R10、R12为卤原子，而(R3)、(R6)、(R7)(R9)、(R11)(新藤黄酸不存在R9与R10)被置换了的藤黄酸系列衍生物。
实施例十 藤黄酸丁胺衍生物盐酸盐的制备
取实施例八的藤黄酸正丁胺衍生物5克，溶解于30毫升丙酮中，常温下滴加36％的盐酸，使溶液的PH值为7，真空除去部分溶剂，即有白色的晶体析出，过滤，就可以得到藤黄酸正丁胺衍生物的盐酸盐，收率97％。HPLC：98.5％。
Claims (5)
1、藤黄酸的系列衍生物，即具有通式I的化合物及其药理上可接受的盐：
(一)、其中X1为C＝O、CHOH、CHOR2；X2为C＝O、CHOH、CHOR2。X1、X2为相同的取代基或分别为不同的取代基，R2为如下所限定。
R1为RO-，R为H、1-10个碳的饱和的或不饱和的直链烃基、3-10个碳的饱和的或不饱和的带支链的烃基，饱和的或不饱和的环烃基或芳烃基，以及可以带有杂原子的取代基，如硝基、磺酸基等。例如：
直链饱和的烷烃CH3-、CH3(CH2)N-，其中N为1-6，
直链不饱和的烷烃有CH2＝CHCH2CH2-、CH2＝CHCH＝CHCH2-等至少含有一个双键的烯烃；
带有支链的饱和的、不饱和的烃类或醚等有(CH3)2CH2-、(CH3)3CH2-、CH2＝CHCH(CH3)CH2-、CH3CH2YCH2CH2-等。其中Y＝S，O，NH。
环状的烃类有饱和的不饱和的至少一个三员以上的环
等，其中P＝S，O，N；Z＝H、1-6个碳的饱的和或不饱和的直链烃基、3-10个碳的饱和的或不饱和的带支链的烃基等。ArCH2CH2-、CH3ArCH2CH2-、Ar为苯基或带有取代基的苯基等。
R1或为RNH-，R的限定如上所定义，R1或为杂原子环基团，如
等
R2为H或R或RCO-，R的限定如上所定义。
R2还为-PO3H、-SO2CH3等。
(R3)、(R6)、(R7)(R9)、(R11)都为卤原子：F、Cl、Br，或为H。
R4、R5、R8、R10、R12都为卤原子：F、Cl、Br，或为H、OH、HSO3、NO3、RNH，其中R的限定如上所定义，或为杂原子环基团，如
等。
(二)、编号3与4、9与10、27与28、32与33、37与38的碳原子之间都为双键时，(R3)、(R6)、(R7)、(R9)、(R11)就都不存在；R4、R5、R8、R10、R12的限定如上所定义。当编号3与4、9与10、27与28、32与33、37与38碳原子之间都为双键时，且R1、R2不都为H或X1、X2不都为C＝O时，取代基(R3)、(R6)、(R7)(R9)、(R11)、R4、R5、R8、R10、R12都不存在。
2、别藤黄酸的系列衍生物，即具有通式II的化合物及其药理上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和X1、X2的限定如上所定义。
3、新藤黄酸的系列衍生物，即具有通式III的化合物及其药理上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R11、R12和X1、X2的限定如上所定义。
4、根据权利1至3中通式(I)、(II)、(III)所限定的化合物(或药理上可接受的盐)，选用其中至少一种，采用通常的方法制成内服的片剂、胶囊、口服液等或注射用的液剂、粉剂等或外用的膏剂、药液。用于治疗癌症和广谱的抗菌，也用于抗原虫和真菌。
5、根据权利1至3中通式(I)、(II)、(III)所限定的化合物(或药理上可接受的盐)，选用其中至少一种，应用于制药或合成颜料。
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