CN1648132A - 紫杉醇水溶性衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类含有半乳糖基或胍丁胺基或肝素的水溶性紫杉醇衍生物以及一类经氨基聚乙二醇连接的紫杉醇二聚体，所述衍生物不仅具有改良的水溶性，同时具有一定的组织靶向性，可用作有效的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的紫杉醇(Taxol)水溶性衍生物及其制备方法。
背景技术
紫杉醇是从红豆杉属植物中分离提取的一种具有紫杉烷的新型抗癌药。其独特的抗癌机制使之成为全球抗癌药物研究热点。经美国国立癌症研究院检测，证实它是世界上第一种作用独特的稳定型抗癌药。但是紫杉醇本身的水溶性很差，其在水中的溶解度小于0.004mg/ml。虽然借助助溶剂可以提高紫杉醇的水溶性，但由于这类助溶剂均有不同程度的毒副作用，其与紫杉醇的混合使用常引起严重的过敏反应，因此通过化学结构的改造修饰，获得易溶于水、抗癌活性高、毒副作用低的新型紫杉醇衍生物具有重要意义。
发明内容
本发明涉及水溶性紫杉醇衍生物，包括半乳糖基化紫杉醇、胍丁胺基紫杉醇、肝素修饰的紫杉醇以及紫杉醇二聚体。
本发明的另一方面涉及上述水溶性紫杉醇衍生物的制备方法，其包括使紫杉醇与相应的酸酐和二羧酸酰卤反应生成羧酸酰紫杉醇后，分别与半乳糖基化试剂或胍丁胺酰胺化，或先与二元胺酰胺化后再与肝素反应，分别生成相应的水溶性紫杉醇衍生物。本发明的紫杉醇二聚体由羧酸酰紫杉醇与氨基聚乙二醇发生酰胺反应形成。紫杉醇经上述修饰后，其水溶性会有相当地提高。而且紫杉醇分子接上半乳糖基、胍丁胺基或肝素后具备了一定的组织靶向性，可在给药后通过血液循环定向作用于靶组织，从而大大提高了局部药物浓度，同时也极大地降低了紫杉醇对身体其它器官的毒副作用。
根据本发明，本发明的水溶性半乳糖基化紫杉醇具有以下通式(I)
其中R选自：-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M，
或-CO-(CHy)m-CO-NH-M′，其中
m＝1-6，
y＝1-2，仅当m为1时，y不为1，
n＝2-6，
M为
M′为
根据本发明，优选的半乳糖基化紫杉醇具有上述式(I)，其中，y为2，m为2，n为2，更优选地，y为2，m为2，n为3。
本发明的水溶性胍丁胺基紫杉醇具有以下通式(II)：
其中R1、R3选自-CO-(CHy)m-CO-M和H，
R2选自-CO-(CHy)m-CO-M和Ac，其中
m＝1-6，
y＝1-2，仅当m为1时，y不为1，
M为胍丁胺基
R1、R2和R3中只能一个为-CO-(CHy)m-CO-M。
根据本发明，优选的胍丁胺基紫杉醇具有上述式(II)，其中，y为2，m为2。
根据本发明，肝素修饰的紫杉醇具有以下通式(II)：
其中R1、R3选自-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M和H，
R2选自-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M和Ac其中
m＝1-6，
y＝1-2，仅当m为1时，y不为1，
n＝2-6，
M为肝素，分子量范围为2000～30000，
R1、R2和R3中只能一个为-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M。
根据本发明，优选的肝素修饰的紫杉醇具有上述式(II)，其中，y为2，m为2，n为2，更优选地，y为2，m为2，n为3。
本发明的水溶性紫杉醇二聚体具有以下通式(III)-(V)，其特征在于所述二聚体是由紫杉醇在2′位、7位或10位通过连接臂连接构成：
其中R为-CO-(CHy)m-CO-，M为氨基化PEG。
其中m＝1-6，
y＝1-2，仅当m为1时，y不为1。
优选的紫杉醇二聚体为其中的M为PEG酰肼
本发明的水溶性紫杉醇衍生物是以紫杉醇为原料，经与相应的酸酐(如琥珀酸酐、戊二酸酐等)，或者相应的二羧酸酰卤(如丁二酰氯、戊二酰氯等)反应生成羧酸酰紫杉醇。然后该羧酸酰紫杉醇与半乳糖基化试剂或胍丁胺发生酰胺化反应即可获得相应的半乳糖基化紫杉醇和胍丁胺基紫杉醇；或者，将羧酸酰紫杉醇先与二元胺酰胺化后再与肝素中的磺酸基反应即可获得肝素修饰的紫杉醇；或者，将羧酸酰紫杉醇与氨基聚乙二醇发生酰胺化反应即可获得紫杉醇二聚体。
根据本发明，半乳糖基化紫杉醇可按如下方法制备：
先用三乙基氯甲硅烷保护紫杉醇的7位羟基，然后与相应的酸酐或二羧酸酰卤反应生成2′-羧酸酰紫杉醇，再与制备的半乳糖基化试剂反应后脱苄基即可获得2′-半乳糖基化紫杉醇。
为了提高半乳糖基化试剂与羧酸酰紫杉醇相联时的活性，采用引入-NH2的合成路线。半乳糖基化试剂可以由乳糖酸内酯开环而引入活性的-NH2端而得到，或者先制备乳糖的氨甲酰衍生物，再酸化成RNH2而得到。
胍丁胺基紫杉醇可按如下方法制备：
2′-胍丁胺基紫杉醇：先用三乙基氯甲硅烷保护紫杉醇的7位羟基，然后与相应的酸酐或二羧酸酰卤反应生成2′-羧酸酰紫杉醇，再与胍丁胺反应后脱苄基即可获得7-胍丁胺基紫杉醇。
7-胍丁胺基紫杉醇：先用三乙基氯甲硅烷保护紫杉醇的2′位的羟基，然后与相应的酸酐或二羧酸酰卤反应生成7-羧酸酰紫杉醇，再与胍丁胺反应后脱苄基即可获得7-胍丁胺基紫杉醇。
10-胍丁胺基紫杉醇：紫杉醇先脱去10位的乙酰基，用三乙基氯甲硅烷分别保护2′位和7位的羟基，然后与相应的酸酐或二羧酸酰卤反应生成10-羧酸酰紫杉醇，再与胍丁胺反应后脱苄基即可获得10-胍丁胺基紫杉醇。
肝素修饰的紫杉醇可按如下方法制备：
2′-肝素修饰紫杉醇：先用三乙基氯甲硅烷保护紫杉醇的7位的羟基，然后与相应的酸酐或二羧酸酰卤反应生成2′-羧酸酰紫杉醇，再与二元胺反应，最后与肝素反应后脱苄基即可获得2′-肝素修饰紫杉醇。
7-肝素修饰紫杉醇：先用三乙基氯甲硅烷保护紫杉醇的2′位的羟基，然后与相应的酸酐或二羧酸酰卤反应生成7-羧酸酰紫杉醇，再与二元胺反应，最后与肝素反应后脱苄基即可获得7-肝素修饰紫杉醇。
10-肝素修饰紫杉醇：紫杉醇先脱去10位的乙酰基，用三乙基氯甲硅烷分别保护2′位和7位的羟基，然后与相应的酸酐或二羧酸酰卤反应生成10-羧酸酰紫杉醇，再与二元胺反应，最后与肝素反应后脱苄基即可获得10-肝素修饰紫杉醇。
紫杉醇二聚体可按如下方法制备：
2′-紫杉醇二聚体：先用三乙基氯甲硅烷保护紫杉醇的7位羟基，然后与相应的酸酐或二羧酸酰卤反应生成2′-羧酸酰紫杉醇，再与氨基化PEG反应后脱苄基即可获得2′-紫杉醇二聚体。
7-紫杉醇二聚体：先用三乙基氯甲硅烷保护紫杉醇的2′位羟基，然后与相应的酸酐或二羧酸酰卤反应生成7-羧酸酰紫杉醇，再与氨基化PEG反应后脱苄基即可获得7-紫杉醇二聚体。
10-紫杉醇二聚体：紫杉醇先脱去10位的乙酰基，用三乙基氯甲硅烷分别保护2′位和7位的羟基，然后与相应的酸酐或二羧酸酰卤反应生成10-羧酸酰紫杉醇，再与氨基化PEG反应后脱苄基即可获得10-紫杉醇二聚体。
本发明还涉及一种糖类的电解氧化方法。在半乳糖基化试剂的制备中，首先需将乳糖氧化为乳糖酸钠。通常采用的卤素氧化法存在效率低、反应时间长、副反应程度高、氧化剂投料多、产物纯化较繁等缺点。以卤素氧化法为基础，直流电在电解池的阳极上将卤离子氧化为卤原子，初生态的卤原子在弱碱性环境下可歧化生成卤离子和次卤酸根离子，后者可氧化乳糖的半缩醛羟基而生成乳糖酸和卤离子，乳糖酸最后以钠盐形式存在。反应过程为：
阳极：
阴极：
歧化：
氧化：
成盐：
总反应：
其中X代表卤素，L代表糖，HLA代表糖酸。
这一反应中卤盐只是起到一个电子传递剂的催化作用而被循环利用，用来氧化乳糖的驱动力是电解电流。该反应中卤盐投量要求不高，只要能满足电子传递循环利用所需即可。而且电解氧化法对反应温度要求不高，不需加热，反应条件温和，副反应极少，有利于产物纯化。
附图说明
图1，图2，图3和图4分别为实施例3、5、6和7制得的产品的红外光谱图。
具体实施方式
实施例1
乳糖酸钠的合成
α-D-乳糖 乳糖酸钠
将1.8g(5mmol)乳糖和0.4g(10mmol)NaOH，投入反应瓶中，加水少许至固体完全溶解。40℃下边搅拌边滴加浓溴水0.8g(256μL，5mmol)。40℃反应48h。用氯仿萃取过量的Br2至水相呈无色。用固体NaOH将水相调至中性或弱碱性。于旋转蒸发仪上将溶液体积缩减至20mL左右。向溶液中滴加Ag2SO4热饱和溶液，直至无AgBr沉淀生成为止。滴加浓盐酸除去过量Ag+。过滤或离心除去沉淀。将清液置旋转蒸发仪上蒸干，得产物1.7g，收率89％。
实施例2
δ-乳糖酸内酯的合成
乳糖酸钠 δ-乳糖酸内酯
采用冰醋酸共热回流法。将乳糖酸盐粗产物1.9g溶于10倍质量的冰醋酸中，于甘油浴上搅拌加热至微沸。反应3h。反应液冷却后用苯沉淀并洗涤产物。抽干沉淀即得1.5gδ-乳糖酸内酯的粗产物，收率为88％。
实施例3
乙二胺尾化的乳糖酰胺的合成
δ-乳糖酸内酯 单胺尾化的乳糖酸内酯
将1.7gδ-乳糖酸内酯粗产物溶于适量无水二甲基亚砜中，加入30倍量的乙二胺，在N2保护下于70℃回流反应2h。将反应液液相转移至另一容器中，滴加氯仿以沉淀产物。过滤收集沉淀并用氯仿充分洗涤，沥干。分别用苯和无水乙醇洗涤几次后，挥干。产物溶于水后，过酸性离子交换树脂。用纯水洗去柱中的大部分色素等杂质。用0.5mol/L的氨水洗脱糖胺。产物溶液在50℃下减压蒸干。产物重溶于水后用活性炭脱色后过滤，取滤液。滤液在50℃下减压蒸干，得产物1.62g，收率81％。
TLC检测显示产物斑点既可与糖显色剂显色又可与氨基显色剂显色，表明半乳糖基化试剂已伯胺化了。
mp.112-116℃，
1H NMR(D2O)：3.03(2H，t，NH2-CH2-)，3.27(2H，t，CONH-CH2-)，3.48～4.18(12H，m，糖-H)，4.53(1H，d，1-H)。
红外鉴定结果见附图1。
实施例4
2’-琥珀酰单酯紫杉醇的合成
反应瓶中投入1.176g紫杉醇、151mg琥珀酸酐，加入6mL无水吡啶。置磁力搅拌器上于室温搅拌反应，密封。从反应开始先每隔30min取样进行TLC检测，中间反应阶段的取样间隔时间可延长至12h，临近终点时则缩短取样间隔时间。反应结束后于室温下减压除去吡啶。产物用6mL氯仿溶解，加入适量pH3.0的稀盐酸溶液，少量多次洗涤。除去水层，在室温下减压除去氯仿，得产物1.12g，收率85％。
1H NMR(CDCl3)：1.13(3H，s，17-Me)，1.22(3H，s，16-Me)，1.67(3H，s，19-Me)，1.78(3H，s，18-Me)，1.89(1H，m，6-H)，2.22(3H，s，-OAc)，2.40(3H，s，-OAc)，2.60(1H，m，6-αH)，3.79(1H，d，3-H)，4.21(1H，d，20-H)，4.31(1H，d，20-αH)，4.43(1H，dd，7α-H)，4.96(1H，d，5-αH)，5.53(1H，d，2-H)，5.68(1H，d，3’-H)，5.99(1H，dd，2’-H)，6.24(1H，d，13-H)，6.29(1H，s，10-H)，7.09(1H，d，3’-NH)，7.25～7.79(13H，m，brt，Ar-H)，8.12(2H，d，Ar-H)。
实施例5
乙二胺尾化的乳糖酰胺化紫杉醇的合成
将50mg 2’-琥珀酰紫杉醇溶于1mL无水DMSO中，再加入5μL氯甲酸乙酯和15μL三乙胺。室温下密封搅拌反应10～60min。在冷水浴状态下将25mg的乙二胺尾化的乳糖酰胺溶于数滴DMSO中加入到反应体系中。TLC检测反应完成后，加入纯水并冷冻反应体系。冷冻干燥抽干溶剂。产物用甲醇溶解后用大板进行TLC分离，层析液采用甲醇。刮下相应硅胶层后，用甲醇洗脱吸附的产物。洗脱液加纯水至微浊，置55℃水浴上使之澄清，再加水至微浊。置通风橱中自然冷却、挥发甲醇、析出重结晶。抽滤回收产物晶体，得58.1mg，收率83％。
1H NMR(DMSO6)：1.12(3H，s，17-Me)，1.23(3H，s，16-Me)，1.49(3H，s，19-Me)，1.75(3H，s，18-Me)，1.79(1H，m，6-H)，2.11(3H，s，-OAc)，2.51(3H，s，-OAc)，2.65(1H，m，6-αH)，3.13(2H，t，NH2-CH2-)，3.59(2H，t，CONH-CH2-)，2.86～4.15(12H，m，糖-H)，3.60(1H，d，3-H)，4.09(1H，d，20-H)，4.57(1H，d，20-αH)，4.63(1H，dd，7 α-H)，4.92(1H，d，5-αH)，5.26(1H，d，糖-1-H)，5.34(1H，d，2-H)，5.42(1H，d，3’-H)，5.83(1H，dd，2’-H)，6.28(1H，s，10-H)，6.35(1H，d，13-H)，7.17(1H，d，3’-NH)，7.35～7.93(13H，m，brt，Ar-H)，8.00(2H，d，Ar-H)。
红外鉴定结果见附图2。
实施例6
1-乳糖胺的合成
取36g α-D-乳糖(0.1mol)与250mL饱和NH4HCO3溶液混合，置敞口容器中于40℃下反应。每日进行TLC检测跟踪反应，并适时补加NH4HCO3固体以保持溶液的饱和态。至TLC显示反应完全后，于40℃下减压缩小溶液体积，补加蒸馏水稀释后再于40℃下减压缩小溶液体积，反复多次。将浓缩后的溶液上强酸型离子交换柱。用0～5℃的纯水洗去柱中的残糖。用0.5mol/L的氨水洗脱糖胺。40℃下减压蒸干。产物重溶于水后用活性炭脱色后过滤，取滤液。滤液中加入异丙醇沉淀糖胺，3000rpm离心10min，弃上清。产物经冷冻干燥后得31.3g黄褐色固体，收率87％。
红外鉴定结果见附图3。
实施例7
1-乳糖酰胺化紫杉醇的合成
在25mL圆底烧瓶中将制备的约510mg 2’-琥珀酰紫杉醇溶于5mL无水DMSO中，用TEMED调节pH为8～9。加入174mg 1-乳糖胺和146mgEDC，室温下搅拌反应1h。将反应液转入盛有2g硅胶H的小烧杯中。将反应液与硅胶搅匀，置于-20℃冻实后冷冻干燥过夜除去溶剂。将吸附有产物的硅胶填料进行加压柱层析，柱层析担体为硅胶H，洗脱剂为甲醇。合并分管收集的洗脱液，于36℃下减压除去甲醇，得产物556.7mg，收率80％。
1H NMR(DMSO6)：1.08(3H，s，17-Me)，1.24(3H，s，16-Me)，1.51(3H，s，19-Me)，1.75(3H，s，18-Me)，1.86(1H，m，6-H)，2.11(3H，s，-OAc)，2.54(3H，s，-OAc)，2.66(1H，m，6-αH)，2.98～4.14(12H，m，糖-H)，3.62(1H，d，3-H)，4.03(1H，d，20-H)，4.56(1H，d，20-αH)，4.83(1H，dd，7α-H)，4.92(1H，d，5-αH)，5.33(1H，d，2-H)，5.44(1H，d，3’-H)，5.58(1H，dd，2’-H)，5.58(2H，d，糖-1，1’-H)，6.32(1H，d，13-H)，6.37(1H，s，10-H)，7.19(1H，d，3’-NH)，7.38～7.92(13H，m，brt，Ar-H)，8.00(2H，d，Ar-H)。
红外鉴定结果见附图4。
实施例8
紫杉醇二聚体的合成(2′位)
在25mL圆底烧瓶中将制备的约450mg 2’-琥珀酰紫杉醇溶于5mL无水DMSO中，用TEMED调节pH为8～9。加入0.25mol PEG酰肼和300mg EDC，室温下搅拌反应1h。将反应液转入盛有2g硅胶H的小烧杯中。将反应液与硅胶搅匀，置于-20℃冻实后冷冻干燥过夜除去溶剂。将吸附有产物的硅胶填料进行加压柱层析柱层析担体为硅胶H，洗脱剂为甲醇。合并分管收集的洗脱液，于36℃下减压除去甲醇。
实施例9
电解氧化法合成乳糖酸钠
α-D-乳糖 乳糖酸钠
在100mL饱和NaHCO3溶液中加入2g NaBr和3.6g一水合α-D-乳糖。于室温下通12V直流电边搅拌边进行电解，电解反应约18h。于40℃下减压蒸去Br2，再于60℃下减压蒸去水至溶液体积为20mL。75℃下趁热过滤除去不溶性杂质。滤液加无水乙醇进行两次重结晶后即可得到3.6g乳糖酸钠的粗产物，收率94％。
Claims (10)
1.以下通式(I)所示的紫杉醇水溶性衍生物：
其中R选自：-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M，
或-CO-(CHy)m-CO-NH-M′，其中
m＝1-6，
y＝1-2，仅当m为1时，y不为1，
n＝2-6，
M为
M′为
2.根据权利要求1的化合物，其中，y为2，m为2，n为2或3。
3.以下通式(II)所示的紫杉醇水溶性衍生物：
其中R1、R3选自-CO-(CHy)m-CO-M和H，
R2选自-CO-(CHy)m-CO-M和Ac，其中
m＝1-6，
y＝1-2，仅当m为1时，y不为1，
M为胍丁胺基
R1、R2和R3中只能一个为-CO-(CHy)m-CO-M。
4.根据权利要求3的化合物，其中，y为2，m为2。
5.根据权利要求3的化合物，
其中R1、R3选自-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M和H，
R2选自-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M和Ac，其中
m＝1-6，
y＝1-2，仅当m为1时，y不为1，
n＝2-6，
M为肝素，分子量范围为2000～30000，
R1、R2和R3中只能一个为-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M。
6.根据权利要求5的化合物，其中，y为2，m为2，n为2或3。
7.紫杉醇二聚体，其特征在于所述二聚体是由紫杉醇在2′位、7位或10位通过连接臂连接构成，其具有以下结构式(III)，(IV)和(V)：
其中R为-CO-(CHy)m-CO-，M为氨基化PEG。
其中m＝1-6，
y＝1-2，仅当m为1时，y不为1。
8.根据权利要求7的化合物，其中M为PEG酰肼
9.权利要求1-8任一项所述的紫杉醇衍生物的制备方法，其包括使紫杉醇与相应的酸酐或者相应的二羧酸酰卤反应生成羧酸酰紫杉醇，使得到的羧酸酰紫杉醇与半乳糖基化试剂或胍丁胺发生酰胺化反应，得到相应的半乳糖基化紫杉醇或胍丁胺基紫杉醇；
或者，使得到的羧酸酰紫杉醇先与二元胺酰胺化后再与肝素中的磺酸基反应，得到肝素修饰的紫杉醇；
或者，使得到的羧酸酰紫杉醇与氨基聚乙二醇发生酰胺化反应得到紫杉醇二聚体。
10.糖类的电解氧化方法，其特征在于用卤盐作为电子传递剂，在弱碱性环境下以直流电电解电流驱动氧化反应。
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102552930A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-07-11 | 苏州大学 | 一种具有细胞靶向作用的水溶性紫杉醇衍生物及其制备 |
| CN102731442A (zh) * | 2012-07-18 | 2012-10-17 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途 |
| CN103641925A (zh) * | 2012-11-27 | 2014-03-19 | 王晖 | 水溶性多聚糖与紫杉烷类化合物的共价聚化合物，其制备方法及医药用途 |
| JPWO2014080730A1 (ja) * | 2012-11-22 | 2017-01-05 | 株式会社糖鎖工学研究所 | 糖鎖付加リンカー、糖鎖付加リンカー部分と生理活性物質部分とを含む化合物またはその塩、及びそれらの製造方法 |
| CN108409810A (zh) * | 2018-03-30 | 2018-08-17 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 紫杉烷类化合物糖基化衍生物及其制备方法和应用 |
| CN106349193B (zh) * | 2016-08-25 | 2019-01-25 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 紫杉醇类二聚体、制备方法及其制剂 |
| WO2019242691A1 (zh) * | 2018-06-20 | 2019-12-26 | 圣多利康制药责任有限公司 | 紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体、其制备方法及用途 |
| CN112250647A (zh) * | 2020-06-30 | 2021-01-22 | 浙江大学 | 紫杉烷类药物前体、制备方法和应用 |
| CN115385875A (zh) * | 2022-07-18 | 2022-11-25 | 中国药科大学 | 一类紫杉醇衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU7360396A (en) * | 1995-09-11 | 1997-04-01 | Enzymed, Inc. | Biocatalytic methods for synthesizing and identifying biologically active compounds |
| CN1088703C (zh) * | 1999-09-17 | 2002-08-07 | 漆又毛 | 水溶性紫杉醇衍生物 |
| CN1098846C (zh) * | 2000-04-20 | 2003-01-15 | 复旦大学 | 紫杉醇的多羟基水溶性衍生物及其制备方法 |
-
2004
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Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102552930A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-07-11 | 苏州大学 | 一种具有细胞靶向作用的水溶性紫杉醇衍生物及其制备 |
| CN102731442B (zh) * | 2012-07-18 | 2014-06-11 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途 |
| CN102731442A (zh) * | 2012-07-18 | 2012-10-17 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途 |
| US9708413B2 (en) | 2012-11-22 | 2017-07-18 | Glytech, Inc. | Glycosylated linker, compound containing glycosylated linker moiety and physiologically active substance moiety or salt thereof, and methods for producing said compound or salt thereof |
| JPWO2014080730A1 (ja) * | 2012-11-22 | 2017-01-05 | 株式会社糖鎖工学研究所 | 糖鎖付加リンカー、糖鎖付加リンカー部分と生理活性物質部分とを含む化合物またはその塩、及びそれらの製造方法 |
| CN103641925B (zh) * | 2012-11-27 | 2016-08-17 | 王晖 | 水溶性多聚糖与紫杉烷类化合物的共价聚化合物，其制备方法及医药用途 |
| CN103641925A (zh) * | 2012-11-27 | 2014-03-19 | 王晖 | 水溶性多聚糖与紫杉烷类化合物的共价聚化合物，其制备方法及医药用途 |
| CN106349193B (zh) * | 2016-08-25 | 2019-01-25 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 紫杉醇类二聚体、制备方法及其制剂 |
| CN108409810A (zh) * | 2018-03-30 | 2018-08-17 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 紫杉烷类化合物糖基化衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2019242691A1 (zh) * | 2018-06-20 | 2019-12-26 | 圣多利康制药责任有限公司 | 紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体、其制备方法及用途 |
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