CN1869008A - 羟基和氨基同时保护的手性非α－氨基酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
羟基和氨基同时保护的(S或R)－2(或3)－叔丁氧基－(3+n)－(9－芴甲氧基)羰氨基脂肪链羧酸。是以(S或R)－2(或3)－羟基－(3+n)－氨基脂肪链羧酸为原料，溶剂中与二氯亚砜反应生成相对应甲酯的盐酸盐；碱存在下、溶剂中与FmocONSu反应生成(S或R)－2(或3)－羟基－(3+n)－(9－芴甲氧基)羰氨基脂肪链羧酸甲酯；浓硫酸存在下、溶剂中再与异丁烯反应生成(S或R)－2(或3)－叔丁氧基－(3+n)－(9－芴甲氧基)羰氨基脂肪链羧酸甲酯；经水解、酸化生成(S或R)－2(或3)－叔丁氧基－(3+n)－氨基脂肪链羧酸；碱性条件下，溶剂中与FmocONSu反应而成。
Description
技术领域
本发明涉及的是在同一脂肪链上连有氨基和羟基的手性非α-氨基酸化合物的衍生物的合成。该化合物的氨基与非环碳原子或除芳环以外的环的碳原子相连接，羟基与脂肪链上的二和三位碳原子相连接，羧基处在碳链的首位。通过对氨基和羟基的保护制备具有旋光纯的手性非α-氨基酸衍生物。特别是该发明是羟基和氨基能同时保护的非α-氨基酸衍生物的制备方法。
背景技术
在多肽合成中，尤其是多肽的固相合成中，时常用到含羟基的非α-氨基酸，并且，通常氨基和羟基要暂时被其它基团同时保护。目前，在多肽的固相合成中，氨基和羟基的保护基团用得比较多的分别是：9-芴甲氧羰基(9-fluorenylmethoxycarbonyl，简称Fmoc，下同)和叔丁基(tert-butyl，简称t-Bu，下同)。由于，Fmoc保护的氨基在碱条件下不稳定而t-Bu保护的羟基在酸条件下不稳定，所以，较难实现用Fmoc和t-Bu对非α-氨基酸的氨基和羟基同时保护，尤其是对含手性的带有羟基取代的非α-氨基酸，更难实现用Fmoc和t-Bu对氨基和羟基同时保护而不产生消旋化。已有报道的合成方法和技术：
1.用下列方法虽然可以合成的具有氨基和羟基同时保护的α-丝氨酸d1，2，其合成路线为：
但，用这种方法和实验条件，不能或很难合成出如下目标化合物：
由于中间体(c)非常不稳定，在过量的硅烷化试剂CF3SO3Si(CH3)3水解产生的强酸CF3SO3H作用下，叔丁基醚和三甲基硅酯几乎全部水解成对应的羟基和羧基而不能得到本发明中的目标化合物。另外，CF3SO3Si(CH3)3比较昂贵，极易吸潮分解，故难保存且操作困难，此步反应条件苛刻；在反应中，必须使用过量的CF3SO3Si(CH3)3，所以，使后处理过程复杂和难控制，很难得到高产率的产品。
2.使用异丁烯/浓硫酸/二氯甲烷的方法，制备其它叔丁基保护的羟基氨基酸3及羟基和羧基同时被叔丁基保护的氨基酸4，其合成路线分别为：
但是，在这些报道中，都不是合成本发明中的产品和相应的中间体。
3.也有用FmocONSu试剂在碱性条件下，在氨基酸中保护氨基的报道3其合成路线为：
但很显然，他们的反应原料和产品与本发明不同，反应详细的工艺条件也不尽相同。综上所述，现有技术尚未发现羟基和氨基能同时保护的目标手性化合物(包括其对应的中间体)及其本发明中制备方法。
参考文献
1.A.Trzeciak，W.Bannwarth，Synthesis，1996，1433.
2.D.R.Bolin et al，In.J.Peptide Protein Res.1989，33，353.
3.J.G.Adamson et al，J.Org.Chem.1991，56，3447.
4.H.C.Beyerman，J.S.Bontekoe，Rec.trav.Chim.1962，81，691.
5.B.S.Axelsson et al，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1994，807.
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明提供一条能够从具有光学活性的S或R构型的2(或3)-羟基-(3+n)-氨基脂肪链羧酸合成相对应的具有光学活性的S或R构型的羟基和氨基同时保护的氨基酸衍生物的工艺路线和方法。
本发明目标手性化合物的通式为：
其中：标星号的碳是手性碳原子，即S或R构型；n表示自然数，n＝1～10；主链上的碳原子结合的氢原子可以用重氢原子置换；Fmoc是9-芴甲氧羰基(9-fluorenylmethoxycarbonyl)和t-Bu是叔丁基(tert-butyl)。
其合成路线为：
合成路线I[通式(1)化合物的合成]：
合成路线II[通式(2)化合物的合成]：
1.在通式(1)中，S或R构型的2-叔丁氧基-(3+n)-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸和在通式(2)中，S或R构型的3-叔丁氧基-(3+n)-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸，n≥1。
2.在通式(1)中，当n＝1时，(S)-2-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸(1a)和(R)-2-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸(1b)及它们的中间体(见表1和合成路线I)：(S)-2-羟基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(4a)，(S)-2-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(5a)，(S)-2-叔丁氧基-4-氨基丁酸的合成(6a)，(R)-2-羟基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(4b)，(R)-2-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(5b)，和(R)-2-叔丁氧基-4-氨基丁酸的合成(6b)。在通式(2)中，当n＝1时，(S)-3-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸(1c)和(R)-3-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸(1d)及它们的中间体(见表1和合成路线II)：(S)-3-羟基-4-氨基丁酸甲酯盐酸盐的合成(3c)，(S)-3-羟基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(4c)，(S)-3-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(5c)，(S)-3-叔丁氧基-4-氨基丁酸的合成(6c)，(R)-3-羟基-4-氨基丁酸甲酯盐酸盐的合成(3d)，(R)-3-羟基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(4d)，(R)-3-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(5d)，和(R)-3-叔丁氧基-4-氨基丁酸的合成(6d)。
3.在通式(1)中，S或R构型的2-叔丁氧基-(3+n)-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸和在通式(2)中，S或R构型的3-叔丁氧基-(3+n)-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸及它们的中间体的制备方法。一般步骤是：(i)以S或R构型的2(或3)-羟基-(3+n)-氨基脂肪链羧酸为起始原料，在二氯亚砜的甲醇溶液中反应生成相对应(S或R)-2(或3)-羟基-(3+n)-氨基脂肪链羧酸甲酯的盐酸盐；(ii)上述产物在碳酸琥伯酰亚胺9-芴甲基酯的1，6-二氧六环的溶液中，最好在碳酸氢钠的存在下，在室温下搅拌生成(S或R)-2(或3)-羟基-(3+n)-(9-芴甲氧基)羰氨基脂肪链羧酸甲酯；(iii)上述产物在异丁烯的二氯甲烷的溶液中，最好在浓硫酸的存在下，在室温下搅拌生成(S或R)-2(或3)-叔丁氧基-(3+n)-(9-芴甲氧基)羰氨基脂肪链羧酸甲酯；(iv)上述产物在碱性条件下水解后，经酸化生成(S或R)-2(或3)-叔丁氧基-(3+n)-氨基脂肪链羧酸；(v)最后，上述产物在碳酸琥伯酰亚胺9-芴甲基酯的乙二醇二甲醚的溶液中，碱性条件下，搅拌生成最终产品(S或R)-2(或3)-叔丁氧基-(3+n)-(9-芴甲氧基)羰氨基脂肪链羧酸。
4.在通式(1)中，当n＝1时，(S)-2-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸(1a)和(R)-2-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸(1b)及它们的中间体(见合成路线I)的制备方法；在通式(2)中，当n＝1时，(S)-3-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸(1c)和(R)-3-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸(1d)及它们的中间体的制备方法(见合成路线II)。
在上述合成路线中：1)a和b分别代表S和R构型的化合物，比如：2a代表(S)-2-羟基-4-氨基丁酸；2b代表(R)-2-羟基-4-氨基丁酸。2)FmocONSu是：碳酸琥伯酰亚胺9-芴甲基酯。3)Fmoc是：9-芴甲氧羰基。4)t-Bu是：叔丁基。5)在本技术路线的第一步中，二氯亚砜摩尔当量在1.8～3.5之间，最好是2.5～2.8；甲醇的量在1.2～3.0mL/mmol原料，最好是1.5～1.8mL/mmol；反应温度在摄氏零度和二十五度之间，最好是先在摄氏零度反应十五分钟，然后在摄氏二十二度反应，直至原料完全反应为止。6)在本技术路线的第二步中，在碱性条件下由3a，3b，3c和3d分别合成4a，4b，4c和4d，这种碱是氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，但最好是碳酸氢钠；溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，1，4-二氧六环，乙二醇二甲醚，但最好是1，4-二氧六环。FmocONSu摩尔当量在1.0～2.0之间，最好是1.0～1.1；NaHCO3摩尔当量在1.0～3.0之间，最好是1.2；溶剂的量在1.5～6.0mL/mmol原料，最好是2.5～3.0mL/mmol；反应温度在摄氏零度和四十五度之间，最好是先在摄氏零度时三十分钟内混合反应原料，然后在摄氏二十二度反应25～30小时。7)在本技术路线的第三步中，在酸性条件下由4a，4b，4c和4d分别合成5a，5b，5c和5d，这种酸最好是浓硫酸；溶剂是二氯甲烷，1，4-二氧六环，乙二醇二甲醚，但最好是二氯甲烷。浓硫酸的量在20～300μL/mmol原料，最好是120～125μL/mmol；二氯甲烷的量在4～80mL/mmol原料，最好是50mL/mmol；异丁烯的量在0.5～10倍的二氯甲烷的体积的量，最好是1.5～2.0倍；先在摄氏零度以下混合反应原料，然后在摄氏零度和二十五度之间进行反应，最好是先在摄氏零度以下混合反应原料，搅拌三十分钟，然后继续在摄氏二十二度反应25-70小时。8)在本技术路线的第四步中，在碱性和酸性条件下由5a，5b，5c和5d分别合成6a，6b，6c和6d，这种碱是氢氧化钠，碳酸钠，但最好是氢氧化钠，而这种酸是无机酸，比如，稀硫酸，稀盐酸，稀磷酸，但最好是10％的盐酸；溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二氧六环，乙二醇二甲醚，但最好是1，4-二氧六环。氢氧化钠的浓度：1～5M，但最好是2M；氢氧化钠的量在0.2～20mL/mmol原料，最好是0.5～3.0mL/mmol；溶剂的量在5～10mL/mmol；反应温度在摄氏十五度和六十度之间，最好是四十至四十五度反应1小时。9)在本技术路线的第五步中，在碱性条件下由6a，6b，6c和6d分别合成1a，1b，1c和1d，这种碱是无机碱，比如，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，但最好是碳酸氢钠。溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，1，4-二氧六环，乙二醇二甲醚，但最好是乙二醇二甲醚。FmocONSu摩尔当量在1.0～2.0之间，最好是1.2；NaHCO3摩尔当量在1.0～3.0之间，最好是1.2；溶剂的量在1～15mL/mmol原料，最好是4～6mL/mmol；反应温度在摄氏零度和四十五度之间，最好是先在摄氏零度时一小时内混合反应原料，然后在摄氏二十二度反应十小时。
与现有技术相比本发明解决了以下问题：1，能够从具有光学活性的S或R构型的2(或3)-羟基-(3+n)-氨基脂肪链羧酸合成相对应的具有光学活性的S或R构型的羟基和氨基同时保护的氨基酸衍生物化合物(见通式(1)和(2))包括1a，1b，1c和1d，产物的光学纯度高于97％。2，通过本发明方法的实施，能够对氨基用Fmoc和羟基用t-Bu基团同时在一个手性非α-氨基酸中进行保护。尤其重要的是：这种目标化合物的合成是在Fmoc基团保护的氨基部分对碱不稳定和t-Bu基团保护的羟基部分对酸不稳定及羧基，氨基，羟基协同保护优化条件下实现的。3，本发明的合成方法具有各步反应易实现，中间体易纯化，产率高等特点；而且在合成目标产物的同时，也合成了几种非常有用的高光学纯的手性中间体化合物。4，本发明的合成方法对合成其他羟基和氨基同时分别用t-Bu基团和Fmoc基团保护的具有羟基修饰的手性氨基酸衍生物或对类似手性氨基酸衍生物的合成有实质的意义。
具体实施方式
本发明实施例中合成的化合物及原料的结构和英文名称如下表1所示：
实例1：(S)-2-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸(1a)的制备
(1)(S)-2-羟基-4-氨基丁酸甲酯盐酸盐的合成(3a)5。将4g(33.58mmol)(S)-2-羟基-4-氨基丁酸2a，7mL(95％，93.35mmol)的二氯亚砜和60mL甲醇在0℃下混合搅拌15分钟，然后，室温下继续搅拌反应，直至原料完全反应(TLC检测，CH2Cl2/MeOH/HOAc＝2/2/1)。然后，这个反应混合物的溶剂通过旋转蒸发仪被移除。接着，在用甲醇和四氯化碳的混合溶剂(1∶1，v/v)溶解所得到的固体后，溶剂又被旋转蒸发仪移除，同样的操作进行几次。最后，给出5.66g白色的固体产物3a(产率：99.2％).TLC Rf 0.50(CH2Cl2/MeOH/HOAc，2/2/1，v/v).1H-NMR(400MHz，D2O)：δ4.33(dd，3JH，H＝8.4Hz，3JH，H＝4.0Hz，1H，2-H)，3.66(s，3H，1-OCH3)，3.21(d，3JH，H＝1.2Hz，1H，2-OH)，3.04(m，2H，4-H)，2.08 & 1.91(m，2H，3-H)。ESI Mass：C5H12ClNO3的计算值m/z，169.15；测定值，133.10[M-HCl+H]+。
(2)(S)-2-羟基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(4a)。将212mg(1.25mmol)的3a，430mg(1.28mmol)的碳酸琥伯酰亚胺9-芴甲基酯，3.75mL的1，4-二氧六环和2.50mL碳酸氢钠溶液(5％水溶液)在0℃下混合搅拌30分钟，然后，室温下继续搅拌反应30小时，直至原料几乎反应完全(TLC检测，CH2Cl2/MeOH＝19/1)。然后，向这个混合物中加入冰水，2小时后，沉淀生成，过滤，回收滤饼并通过硅胶柱色谱分离产品(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝50/1-19/1，v/v)。最终获得333.5mg白色的固体产品4a(产率：75.2％).TLC Rf 0.30(CH2Cl2/MeOH，19/1，v/v).分析HPLC：tR＝22.70min(150×10mm ChemcoPakChemcoband 5-ODS-H反相柱，洗脱条件：0.1％醋酸水溶液和乙腈做洗脱液，以0～100％乙腈梯度，30分钟，波长254nm检测。其他化合物HPLC的检测条件与之相同，除非特殊声明。).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.87(d，3JH，H＝7.6Hz，2H，Fluoren.-H)，7.67(d，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.40(t，3JH，H＝7.6Hz，2H，Fluoren.-H)，7.31(t，3JH，H＝7.6Hz，2H，Fluoren.-H)，7.28(t，3JH，H＝6.4Hz，1H，4-NH)，4.27(d，3JH，H＝6.4Hz，2H，CH2-O)，4.19(t，3JH，H＝6.4Hz，1H，Fluoren.-H)，4.05(dd，3JH，H＝8.4Hz，3JH，H＝4.0Hz，1H，2-H)，3.62(s，3H，1-OCH3)，3.07(quartet，3JH，H＝6.4Hz，2H，4-H)，1.80 & 1.63(m，2H，3-H)。ESI Mass：C20H21NO5的计算值m/z，355.14；测定值，356.12[M+H]+。
(3)(S)-2-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(5a)。将71.0mg(0.20mmol)的4a，20mL异丁烯，25μL的浓硫酸和10mL二氯甲烷在摄氏零度以下混合搅拌30min，然后，在室温下，反应进行20小时后，TLC检测(CH2Cl2/MeOH＝100/1)反应，直至原料几乎反应完全后，小心除去过量的异丁烯。然后，此混合液经10％碳酸氢钠水溶液，饱和盐水洗，硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离后(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝150/1-100/1，v/v)，最终获得72.7mg油状的乳白色产品5a(产率：88.3％).TLC Rf 0.33(CH2Cl2/MeOH，100/1，v/v).分析HPLC：tR＝25.9min.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.87(d，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.66(d，3JH，H＝6.8Hz，2H，Fluoren.-H)，7.40(t，3JH，H＝7.6Hz，2H，Fluoren.-H)，7.32(td，3JH，H＝7.6Hz，4JH，H＝1.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.25(t，3JH，H＝5.6Hz，1H，4-NH)，4.28(d，3JH，H＝6.8Hz，2H，CH2-O)，4.19(t，3JH，H＝6.8Hz，1H，Fluoren.-H)，4.07(dd，3JH，H＝8.8Hz，3JH，H＝4.0Hz，1H，2-H)，3.62(s，3H，1-OCH3)，3.06(m，2H，4-H)，1.70-1.61(m，2H，3-H)，1.08(s，9H，2-OC(CH3)3)。ESI Mass：C24H29NO5的计算值m/z，411.20；测定值，412.16[M+H]+。
(4)(S)-2-叔丁氧基-4-氨基丁酸的合成(6a)。将176.6mg(0.43mmol)的5a，1.25mL氢氧化钠水溶液(2M)，3mL 1，4-二氧六环混合后，在45℃下搅拌1小时后，此反应液经10％盐酸调节pH至中性，然后，溶剂通过真空旋转蒸发除去。所得到的固体经甲醇反复溶解，过滤除去不溶物后，用硅胶柱色谱分离此产品(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/HOAc＝4/1/0.1-4/1/0.2，v/v)，最终获得73.8mg白色固体6a(产率：98.0％).TLC Rf 0.52(CH2Cl2/MeOH/HOAc，2/2/0.5，v/v).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.20(dd，3JH，H＝8.4Hz，3JH，H＝4.0Hz，1H，2-H)，2.89(m，2H，4-H)，1.78 & 1.65(m，2H，3-H)，1.09(s，9H，2-OC(CH3)3)。ESI Mass：C8H17NO3的计算值m/z，175.12；测定值，176.10[M+H]+；198.16[M+Na]+。
(5)(S)-2-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸的合成(1a)。将206.7mg(1.18mmol)的6a，477.6mg(1.42mmol)的碳酸琥伯酰亚胺9-芴甲基酯，6.6mL的乙二醇二甲醚，119.3mg碳酸氢钠和2.0mL水溶液在0℃下混合搅拌60分钟后，在室温下，继续反应10小时。然后，此反应液经酸化至pH＝5，溶剂通过真空旋转蒸发除去，所得到的固体经乙酸乙酯反复溶解，过滤除去不溶物后，用硅胶柱色谱分离此产品(洗脱液：乙酸乙酯/环己烷/乙酸＝4/1/0-4/1/0.01，v/v)，最终获得375.2mg白色固体1a(产率：80.0％).Rf 0.28(乙酸乙酯/环己烷/乙酸，2/1/0.01，v/v)。分析HPLC：tR＝24.02min。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.3(br，1H，1-COOH)，7.87(d，3JH，H＝7.6Hz，2H，Fluoren.-H)，7.67(d，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.40(t，3JH，H＝7.6Hz，2H，Fluoren.-H)，7.30(t，3JH，H＝7.6Hz，2H，Fluoren.-H)，7.25(t，3JH，H＝4.8Hz，1H，4-NH)，4.27(d，3JH，H＝6.4Hz，2H，CH2-O)，4.19(t，3JH，H＝6.8Hz，1H，Fluoren.-H)，3.94(dd，3JH，H＝8.4Hz，3JH，H＝3.6Hz，1H，2-H)，3.04(quartet，3JH，H＝6.4Hz，2H，4-H)，1.71 & 1.60(m，2H，3-H)，1.13(s，9H，2-OCMe3)。ESI-Mass：C23H27NO5的计算值m/z，397.19；测定值，398.26[M+H]+，420.17[M+Na]+。
实例2：(R)-2-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸(1b)的制备
制备1b同样采用1a的合成路线，各中间体3b，4b，5b和6b及最终产品1b的数据表征如下：
(1)(R)-2-羟基-4-氨基丁酸甲酯盐酸盐的合成(3b)5。白色固体。产率：97.8％.TLC Rf 0.50(CH2Cl2/MeOH/HOAc，2/2/1，v/v).1H-NMR(400MHz，D2O)：δ4.32(dd，3JH，H＝8.4Hz，3JH，H＝4.0Hz，1H，2-H)，3.67(s，3H，1-OCH3)，3.22(d，3JH，H＝1.2Hz，1H，2-OH)，3.04(m，2H，4-H)，2.07 & 1.90(m，2H，3-H)。ESI Mass：C5H12ClNO3的计算值m/z，169.15；测定值，133.10[M-HCl+H]+。
(2)(R)-2-羟基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(4b)。白色固体。产率：78.1％.TLC Rf 0.30(CH2Cl2/MeOH，19/1，v/v).分析HPLC：tR＝22.70min.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.87(d，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.67(d，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.40(t，3JH，H＝7.6Hz，2H，Fluoren.-H)，7.30(t，3JH，H＝7.6Hz，2H，Fluoren.-H)，7.29(t，3JH，H＝5.8Hz，1H，4-NH)，4.27(d，3JH，H＝6.4Hz，2H，CH2-O)，4.18(t，3JH，H＝6.4Hz，1H，Fluoren.-H)，4.04(dd，3JH，H＝8.0Hz，3JH，H＝4.0Hz，1H，2-H)，3.62(s，3H，1-OCH3)，3.07(m，2H，4-H)，1.80&1.62(m，2H，3-H)。ESI Mass：C20H21NO5的计算值m/z，355.14；测定值，356.10[M+H]+。
(3)(R)-2-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(5b)。乳白色油状产品。产率：90.7％.TLC Rf 0.33(CH2Cl2/MeOH，100/1，v/v).分析HPLC：tR＝25.9min.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.87(d，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.66(d，3JH，H＝7.6Hz，2H，Fluoren.-H)，7.40(t，3JH，H＝7.6Hz，2H，Fluoren.-H)，7.32(t，3JH，H＝7.6Hz，2H 2H，Fluoren.-H)，7.25(t，3JH，H＝5.6Hz，1H，4-NH)，4.28(d，3JH，H＝6.8Hz，2H，CH2-O)，4.19(t，3JH，H＝6.8Hz，1H，Fluoren.-H)，4.09(dd，3JH，H＝8.4Hz，3JH，H＝4.0Hz，1H，2-H)，3.62(s，3H，1-OCH3)，3.04(m，2H，4-H)，1.73-1.61(m，2H，3-H)，1.09(s，9H，2-OC(CH3)3)。ESI Mass：C24H29NO5的计算值m/z，411.20；测定值，412.27[M+H]+。
(4)(R)-2-叔丁氧基-4-氨基丁酸的合成(6b)。白色固体。产率：98.0％.TLC Rf0.52(CH2Cl2/MeOH/HOAc，2/2/0.5，v/v).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.19(dd，3JH，H＝8.0Hz，3JH，H＝4.0Hz，1H，2-H)，2.89(m，2H，4-H)，1.76 & 1.65(m，2H，3-H)，1.10(s，9H，2-OC(CH3)3)。ESI Mass：C8H17NO3的计算值m/z，175.12；测定值，176.16[M+H]+；198.20[M+Na]+。
(5)(R)-2-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸的合成(1b)。白色固体。产率：76.0％.Rf 0.28(乙酸乙酯/环己烷/乙酸，2/1/0.01，v/v)。分析HPLC：tR＝24.00min。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.3(br，1H，1-COOH)，7.88(d，3JH，H＝7.6Hz，2H，Fluoren.-H)，7.67(d，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.40(t，3JH，H＝7.4Hz，2H，Fluoren.-H)，7.31(t，3JH，H＝7.6Hz，2H，Fluoren.-H)，7.26(t，3JH，H＝4.6Hz，1H，4-NH)，4.28(m，2H，CH2-O)，4.19(t，3JH，H＝6.0Hz，1H，Fluoren.-H)，3.95(dd，3JH，H＝8.2Hz，3JH，H＝3.6Hz，1H，2-H)，3.05(quartet，3JH，H＝6.4Hz，2H，4-H)，1.71 &1.60(m，2H，3-H)，1.11(s，9H，2-OCMe3)。ESI-Mass：C23H27NO5的计算值m/z，397.19；测定值，398.23[M+H]+，420.16[M+Na]+。
实例3：(S)-3-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸(1c)的制备
采用与合成路线I完全类似的合成路线II，可以制备1c；各中间体3c，4c，5c和6c及最终产品1c的数据表征如下：
(1)(S)-3-羟基-4-氨基丁酸甲酯盐酸盐的合成(3c)。白色固体。产率：98.0％。TLC Rf 0.52(CH2Cl2/MeOH/HOAc，2/2/1，v/v).1H-NMR(400MHz，D2O)：δ4.28(m，1H，3-H)，3.64(s，3H，1-OCH3)，3.35(d，3JH，H＝1.6Hz，1H，2-OH)，3.10(m，2H，4-H)，2.28 & 2.11(m，2H，2-H)。ESI Mass：C5H12ClNO3的计算值m/z，169.15；测定值，133.15[M-HCl+H]+。
(2)(S)-3-羟基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(4c)。白色固体。产率：75.0％。TLC Rf 0.32(CH2Cl2/MeOH，19/1，v/v).分析HPLC：tR＝22.72min.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.88(d，3JH，H＝7.6Hz，2H，Fluoren.-H)，7.69(d，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.41(t，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.32(t，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.30(s，1H，4-NH)，4.29(d，3JH，H＝7.2Hz，2H，CH2-O)，4.20(t，3JH，H＝6.8Hz 1H，Fluoren.-H)，4.26(m，1H，3-H)，3.63(s，3H，1-OCH3)，3.03(m，2H，4-H)，2.35(dd，2JH，H＝15.2Hz，3JH，H＝3.6Hz，1H，2-Ha)，2.10(dd，2JH，H＝15.2Hz，3JH，H＝8.8Hz，1H，2-Hb)。ESI Mass：C20H21NO5的计算值m/z，355.14；测定值，356.10[M+H]+。
(3)(S)-3-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(5c)。乳白色油状产品。产率：92.0％。TLC Rf 0.36(CH2Cl2/MeOH，100/1，v/v).分析HPLC：tR＝26.5min.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.89(d，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.68(d，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.41(t，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.33(m，3H，Fluoren.-H+4-NH)，4.30(d，3JH，H＝6.8Hz，2H，CH2-O)，4.20(d，3JH，H＝6.8Hz，1H，Fluoren.-H)，3.86(m，1H，3-H)，3.62(s，3H，1-OCH3)，3.08 & 2.90(m，2H，4-H)，2.32(dd，2JH，H＝14.8Hz，3JH，H＝4.0Hz，1H，2-Ha)，2.10(dd，2JH，H＝14.8Hz，3JH，H＝6.0Hz，1H，2-Hb)，1.09(s，9H，3-OC(CH3)3)。ESI Mass：C24H29NO5的计算值m/z，411.20；测定值，412.14[M+H]+。
(4)(S)-3-叔丁氧基-4-氨基丁酸的合成(6c)。白色固体。产率：97.9％。TLC Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/HOAc，2/2/0.5，v/v).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.96(m，1H，3-H)，2.96(dd，2JH，H＝13.2Hz，3JH，H＝2.8Hz，1H，4-Ha)，2.74(dd，2JH，H＝13.2Hz，3JH，H＝9.6Hz，1H，4-Hb)，2.20(d，3JH，H＝6.4Hz，2H，2-H)，1.08(s，9H，3-OC(CH3)3)。ESI Mass：C8H17NO3的计算值m/z，175.12；测定值，176.14[M+H]+；198.15[M+Na]+。
(5)(S)-3-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸的合成(1c)。白色固体。产率：74.3％。Rf 0.30(乙酸乙酯/环己烷/乙酸，2/1/0.01，v/v)。分析HPLC：tR＝23.92min。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.14(br，1H，1-COOH)，7.90(d，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.70(m，2H，Fluoren.-H)，7.42-7.33(m，5H，Fluoren.-H+4-NH)，4.29(m，2H，CH2-O)，4.21(t，3JH，H＝5.6Hz，1H，Fluoren.-H)，3.89(br，1H，3-H)，3.10 & 2.94(m，2H，4-H)，2.37(dd，2JH，H＝14.8Hz，3JH，H＝4.0Hz，1H，2-Ha)，2.19(dd，2JH，H＝14.8Hz，3JH，H＝6.4Hz，1H，2-Hb)，1.12(s，9H，3-OCMe3)。ESI-Mass：C23H27NO5的计算值m/z，397.19；测定值，398.25[M+H]+，420.18[M+Na]+，负离子检测：396.16[M-H]-。
实例4：(R)-3-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸(1d)的制备
采用合成路线II，也可以制备1d；各中间体3d，4d，5d和6d及最终产品1d的数据表征如下：
(1)(R)-3-羟基-4-氨基丁酸甲酯盐酸盐的合成(3d)。白色固体。产率：98.4％。TLC Rf 0.52(CH2Cl2/MeOH/HOAc，2/2/1，v/v).1H-NMR(400MHz，D2O)：δ4.27(m，1H，3-H)，3.64(s，3H，1-OCH3)，3.34(d，3JH，H＝1.6Hz，1H，2-OH)，3.10(m，2H，4-H)，2.27 & 2.10(m，2H，2-H)。ESI Mass：C5H12ClNO3的计算值m/z，169.15；测定值，133.17[M-HCl+H]+。
(2)(R)-3-羟基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(4d)。白色固体。产率：74.6％。TLC Rf 0.31(CH2Cl2/MeOH，19/1，v/v).分析HPLC：tR＝22.72min.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.89(d，3JH，H＝7.4Hz，2H，Fluoren.-H)，7.71(d，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.41(t，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.34(t，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.31(s，1H，4-NH)，4.30(d，3JH，H＝6.8Hz，2H，CH2-O)，4.19(t，3JH，H＝6.8Hz 1H，Fluoren.-H)，4.24(m，1H，3-H)，3.62(s，3H，1-OCH3)，3.05(m，2H，4-H)，2.34(dd，2JH，H＝15.2Hz，3JH，H＝4.0Hz，1H，2-Ha)，2.12(dd，2JH，H＝15.2Hz，3JH，H＝8.4Hz，1H，2-Hb)。ESI Mass：C20H21NO5的计算值m/z，355.14；测定值，356.11[M+H]+。
(3)(R)-3-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸甲酯的合成(5d)。乳白色油状产品。产率：91.2％。TLC Rf 0.36(CH2Cl2/MeOH，100/1，v/v).分析HPLC：tR＝26.4min.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.89(d，3JH，H＝7.6Hz，2H，Fluoren.-H)，7.69(d，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.41(t，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.36(m，3H，Fluoren.-H+4-NH)，4.31(d，3JH，H＝6.4Hz，2H，CH2-O)，4.22(d，3JH，H＝6.4Hz，1H，Fluoren.-H)，3.88(m，1H，3-H)，3.63(s，3H，1-OCH3)，3.10 & 2.90(m，2H，4-H)，2.31(dd，2JH，H＝15.2Hz，3JH，H＝4.0Hz，1H，2-Ha)，2.10(dd，2JH，H＝15.2Hz，3JH，H＝5.6Hz，1H，2-Hb)，1.07(s，9H，3-OC(CH3)3)。ESI Mass：C24H29NO5的计算值m/z，411.20；测定值，412.14[M+H]+。
(4)(R)-3-叔丁氧基-4-氨基丁酸的合成(6d)。白色固体。产率：98.4％。TLC Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/HOAc，2/2/0.5，v/v).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.98(m，1H，3-H)，2.95(dd，2JH，H＝14.4Hz，3JH，H＝3.2Hz，1H，4-Ha)，2.73(dd，2JH，H＝14.4Hz，3JH，H＝8.8Hz，1H，4-Hb)，2.21(d，3JH，H＝6.8Hz，2H，2-H)，1.08(s，9H，3-OC(CH3)3)。ESI Mass：C8H17NO3的计算值m/z，175.12；测定值，176.10[M+H]+；198.18[M+Na]+。
(5)(R)-3-叔丁氧基-4-(9-芴甲氧基)羰氨基丁酸的合成(1d)。白色固体。产率：74.4％。Rf 0.30(乙酸乙酯/环己烷/乙酸，2/1/0.01，v/v)。分析HPLC：tR＝23.94min。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.14(br，1H，1-COOH)，7.90(d，3JH，H＝7.2Hz，2H，Fluoren.-H)，7.71(m，2H，Fluoren.-H)，7.43(t，3JH，H＝7.4Hz，2H，Fluoren.-H)，7.32(m，3H，Fluoren.-H+4-NH)，4.29(m，2H，CH2-O)，4.20(m，1H，Fluoren.-H)，3.90(br，1H，3-H)，3.13 & 2.94(m，2H，4-H)，2.38 & 2.20(qq，2JH，H＝14.8Hz，3JH，H＝4.4Hz，3JH，H＝6.4Hz，2H，2-H)，1.13(s，9H，3-OCMe3)。ESI-Mass：C23H27NO5的计算值m/z，397.19；测定值，398.23[M+H]+，420.15[M+Na]+，负离子检测：396.27[M-H]-。
实例5：除上述以最优化的反应条件合成目标化合物和他们的中间体外，下列条件也被考察：
表2生产3a，3b，3c，和3d的反应条件的考察
| No. | 原料2a2b2c2d | SOCl2(95％，mmol) | CH3OH(mL) | 其它反b应条件 | 产率(％)3a3b3c3d | 产品形状 | 备注 |
| 1234567 | 1111111 | 2.81.81.83.53.52.52.8 | 1.81.23.01.23.01.5-1.81.8 | 实例1(1)同1同1同1同1同1同1 | 99.297.898.098.463.066.468.069.160.057.463.164.374.073.575.074.785.484.086.788.695-97.294.2-96.893.6-9894-98.524.5-4022.7-44.830.0-50.032.6-48.9 | 白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体 | 最优化反应条件反应时间延长，产率降低反应时间延长，产率降低SOCl2浓度高时，反应时间短，但后处理麻烦，污染大。过量的SOCl2使后处理困难，污染大较优化的反应条件反应温度：0℃-10℃时，反应时间长，原料较难完全反应后处理困难 |
a以1mmol为计算标准；b包括除备注中提到的条件外的反应时间，温度，加料和后处理方法等。
表3生产4a，4b，4c，和4d的反应条件的考察
| No. | 原料a3a3b3c3d | FmocONSu(mmol) | 溶剂(mL) | 碱(mmol) | 其它反b应条件 | 产率(％)4a4b4c4d | 产品形状 | 备注 |
| 12345678910 | 1111111111 | 1.021.021.021.021.021.021.021.022.01.02 | 1，4-二氧六环(3)N，N-二甲基甲酰胺(3)乙腈(3)乙二醇二甲醚(3)1，4-二氧六环(3)1，4-二氧六环(3)1，4-二氧六环(3)1，4-二氧六环(6)1，4-二氧六环(3)1，4-二氧六环(3) | 碳酸氢钠(1.2)碳酸氢钠(1.2)碳酸氢钠(1.2)碳酸氢钠(1.2)碳酸钠(1.2)氢氧化钠(1.2)碳酸氢钠(3)碳酸氢钠(1.2)碳酸氢钠(1.2)碳酸氢钠(1.2) | 实例1(2)同1同1同1同1同1同1同1同1同1 | 75.278.175.074.668.067.666.967.267.267.566.966.574.074.573.073.255.552.056.058.725.724.827.228.574.876.372.170.775.073.669.666.875.076.674.673.823-35.021-36.520-40.521-40 | 白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体 | 最优化反应条件后处理困难，产率低溶解度差和反应时间长较好的反应条件后处理困难和强碱性使产率低后处理困难和太强碱性使产率低较好的反应条件，但浪费碱优化的反应条件，但反应时间长，溶剂用量大优化的反应条件，但消耗FmocONSu反应温度：0℃-10℃时，反应时间长，原料较难完全反应后处理困难 |
a以1mmol为计算标准；b包括除备注中提到的条件外的反应时间，温度，加料和后处理方法等。
表4生产5a，5b，5c，和5d的反应条件的考察
| No. | 原料a4a4b4c4d | 异丁烯b | 溶剂(mL) | 浓硫酸(μL) | 其它反c应条件 | 产率(％)5a5b5c5d | 产品形状 | 备注 |
| 123456710 | 11111111 | 222220.5101.02 | 二氯甲烷(50)1，4-二氧六环(50)乙二醇二甲醚(50)二氯甲烷(50)二氯甲烷(50)二氯甲烷(50)二氯甲烷(50)二氯甲烷(50) | 12512512520300125125125 | 实例1(3)同1同1同1同1同1同1同1 | 88.390.792.091.280.084.682.980.078.075.977.579.278.879.083.081.346.843.851.049.565.964.566.162.585.081.689.687.343-68.346-65.550.7-66.053.0-63.4 | 白色油状棕色油状棕色油固体白色油状暗棕色油暗棕色油白色油状白色固体 | 最优化反应条件后处理困难较难除去溶剂反应时间长，产率低副反应多，纯化困难，产率低反应时间长，产率低优化的反应条件，除过量异丁烯困难，消耗异丁烯反应温度：0℃-15℃时，反应时间长，原料较难完全反应后处理困难 |
a以1mmol为计算标准；b以溶剂量的倍数表示；c包括除备注中提到的条件外的反应时间，温度，加料和后处理方法等。
表5生产6a，6b，6c，和6d的反应条件的考察
| No. | 原料a5a5b5c5d | 碱(mol/L，mL) | 溶剂(mL) | 其它反b应条件 | 产率(％)6a6b6c6d | 产品形状 | 备注 |
| 12345671 | 11111111 | 氢氧化钠(2，2.9)碳酸钠(2，2.9)氢氧化钠(2，2.9)氢氧化钠(2，2.9)氢氧化钠(1，2.9)氢氧化钠(5，2.9)氢氧化钠(2，20)氢氧化钠(2，2.9) | 1，4-二氧六环(7)1，4-二氧六环(7)乙二醇二甲醚(7)N，N-二甲基甲酰胺(7)1，4-二氧六环(7)1，4-二氧六环(7)1，4-二氧六环(7)1，4-二氧六环(7) | 实例1(4)同1同1同1同1同1同1同1 | 98.098.097.998.491.092.690.693.096.095.997.396.292.090.191.493.596.097.296.196.298.097.497.198.296.897.497.595.880.3-94.083.2-93.082-92.982.7-90.6 | 白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体 | 最优化反应条件反应时间长后处理稍困难溶剂难除去反应时间稍长后处理复杂，浪费过量的碱后处理复杂，浪费过量的碱反应温度：15℃-30℃时，反应时间长 |
a以1mmol为计算标准；b包括除备注中提到的条件外的反应时间，温度，加料和后处理方法等。
表6生产1a，1b，1c，和1d的反应条件的考察
| No. | 原料a6a6b6c6d | FmocONSu(mmol) | 溶剂(mL) | 碱(mmol) | 其它反b应条件 | 产率(％)1a1b1c1d | 产品形状 | 备注 |
| 12345678910 | 1111111111 | 1.21.21.21.21.21.21.21.21.22.0 | 乙二醇二甲醚(5.6)N，N-二甲基甲酰胺(5.6)乙腈(5.6)1，4-二氧六环(5.6)乙二醇二甲醚(5.6)乙二醇二甲醚(5.6)乙二醇二甲醚(5.6)乙二醇二甲醚(15)乙二醇二甲醚(1)乙二醇二甲醚(5.6) | 碳酸氢钠(1.2)碳酸氢钠(1.2)碳酸氢钠(1.2)碳酸氢钠(1.2)碳酸钠(1.2)氢氧化钠(1.2)碳酸氢钠(3)碳酸氢钠(1.2)碳酸氢钠(1.2)碳酸氢钠(1.2) | 实例1(5)同1同1同1同1同1同1同1同1同1 | 8076.074.374.464.063.361.260.565.762.464.064.775.878.173.672.050.149.345.247.730.535.036.838.477.278.073.674.076.875.666.668.172.373.064.565.078.079.073.673.9 | 白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体 | 最优化反应条件后处理困难，溶剂难除去溶解度差和反应时间长较好的反应条件后处理困难和强碱性使产率低后处理困难和太强碱性使产率低较好的反应条件，但浪费碱优化的反应条件，但反应时间长，溶剂用量大反应开始，反应混合物混浊，不能完全溶解，影响产率优化的反应条件，但消耗FmocONSu |
a以1mmol为计算标准；b包括除备注中提到的条件外的反应时间，温度，加料和后处理方法等。
Claims (10)
1.羟基和氨基同时保护的手性非α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于为如下结构的化合物的制备：
其中：标星号的碳是手性碳原子，即S或R构型；n表示自然数，n＝1～10；主链上的碳原子结合的氢原子可以用重氢原子置换；Fmoc是9-芴甲氧羰基(9-fluorenylmethoxycarbonyl)和t-Bu是叔丁基(tert-butyl)；是以具有光学活性的S或R构型的初始化合物为原料，按如下合成路线进行合成：
合成路线I[通式(1)化合物的合成]：
合成路线II[通式(2)化合物的合成]：
其具体步骤为：
(一)化合物3(a，b，c，d)的合成：
原料 用量
化合物2(a，b，c，d)；
二氯亚砜 摩尔当量：1.8～3.5
甲醇 1.2～3.0mL/mmol原料
反应步骤：①以上原料在0～25℃混合反应至化合物2(a，b，c，d)完全反应止；②旋转蒸发除去甲醇；③用1∶1的甲醇与四氯化碳溶液溶解，旋转蒸发除去溶剂得化合物3(a，b，c，d)；
(二)化合物4(a，b，c，d)的合成：
原料 用量
化合物3(a，b，c，d)
溶剂：N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚
或1，4-二氧六环 1.5～6.0mL/mmol原料
氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠 摩尔当量：1.0～3.0
FmocONSu 摩尔当量：1.0～2.0
反应步骤：①以上原料在0～45℃混合反应至化合物3(a，b，c，d)完全反应止；②加入冰水，2～5h后过滤，回收滤饼，通过硅胶柱色谱分离得化合物4(a，b，c，d)；
(三)化合物5(a，b，c，d)的合成：
原料 用量
化合物4(a，b，c，d)
浓硫酸 20～300μL/mmol原料
溶剂：1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚 或二氯甲烷 4～80mL/mmol原料
异丁烯 0.5～10倍溶剂量
反应步骤：①以上原料在0～25℃混合至化合物4(a，b，c，d)完全反应止；②除去异丁烯，③经10％的碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，通过硅胶柱色谱分离得化合物5(a，b，c，d)；
(四)化合物6(a，b，c，d)的合成：
原料 用量
化合物5(a，b，c，d)
稀硫酸、磷酸或盐酸 调节反应液pH＝7
碱(氢氧化钠或碳酸钠)溶液，浓度为1～5mol/L 0.2～20mL/mmol原料
溶剂：N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚
或1，4-二氧六环 5～10mL/mmol原料
反应步骤：①以上原料在15～60℃混合反应1～3h；②用稀硫酸、磷酸或盐酸调pH至中性；③蒸除溶剂，用甲醇溶解剩余物；④滤除不溶物，通过硅胶柱色谱分离得化合物6(a，b，c，d)；
(五)目标产品1(a，b，c，d)的合成：
原料 用量
化合物6(a，b，c，d)
氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠 摩尔当量：1.0～3.0
溶剂：N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚
或1，4-二氧六环 1～15mL/mmol原料
FmocONSu 摩尔当量：1.0～2.0
反应步骤：①0～45℃混合反应10～15h；②经酸化使其pH＝5；③蒸除溶剂，固体用乙酸乙酯溶解，④滤除不溶物，通过硅胶柱色谱分离得目标产品1(a，b，c，d)。
2.根据权利要求1所述羟基和氨基同时保护的手性非α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于其具体步骤中：
(一)化合物3(a，b，c，d)的合成：
原料 用量
化合物2(a，b，c，d)；
二氯亚砜 摩尔当量：2.5～2.8
甲醇 1.5～1.8mL/mmol原料。
3.根据权利要求1所述羟基和氨基同时保护的手性非α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于其具体步骤中：
(二)化合物4(a，b，c，d)的合成：
原料 用量
化合物3(a，b，c，d)
溶剂：1，4-二氧六环 1.5～6.0mL/mmol原料
碳酸氢钠 摩尔当量：1.2
FmocONSu 摩尔当量：1.0～1.1。
4.根据权利要求1所述羟基和氨基同时保护的手性非α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于其具体步骤中：(三)化合物5(a，b，c，d)的合成：
原料 用量
化合物4(a，b，c，d)
浓硫酸 120～125μL/mmol原料
溶剂：二氯甲烷 50mL/mmol原料
异丁烯 1.5～2.0倍溶剂量。
5.根据权利要求1所述羟基和氨基同时保护的手性非α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于其具体步骤中：(四)化合物6(a，b，c，d)的合成：
原料 用量
化合物5(a，b，c，d)
10％盐酸 调节反应液pH＝7
氢氧化钠溶液，浓度为2mol/L 0.5～3mL/mmol原料
溶剂：1，4-二氧六环 5～10mL/mmol原料。
6.根据权利要求1所述羟基和氨基同时保护的手性非α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于其具体步骤中：(五)目标产品1(a，b，c，d)的合成：
原料 用量
化合物6(a，b，c，d)
碳酸氢钠 摩尔当量：1.2
溶剂：乙二醇二甲醚 4～6mL/mmol原料
FmocONSu 摩尔当量：1.2。
7.根据权利要求1～6中任一项所述羟基和氨基同时保护的手性非α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于其具体步骤中：
(一)化合物3(a，b，c，d)的合成：
反应步骤中：①原料在0℃混合15min后，在室温下反应至化合物2(a，b，c，d)完全反应止；
(二)化合物4(a，b，c，d)的合成：
反应步骤中：①以上原料在0℃混合搅拌30min后，在室温下反应30h至化合物3(a，b，c，d)完全反应止；
(三)化合物5(a，b，c，d)的合成：
反应步骤：①以上原料在零度以下混合，搅拌30min后，在室温下继续搅拌直至化合物4(a，b，c，d)完全反应为止；
(四)化合物6(a，b，c，d)的合成：
反应步骤：①以上原料在40～45℃混合反应1h为止；
(五)目标产品1(a，b，c，d)的合成：
反应步骤：①以上原料在零度混合，搅拌1h后，在室温下继续搅拌10h为止。
8.根据权利要求1所述羟基和氨基同时保护的手性非α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于其具体步骤中：
(一)化合物3(a，b，c，d)的合成：
原料 用量
化合物2(a，b，c，d)；
二氯亚砜 摩尔当量：2.5～2.8
甲醇 1.5～1.8ml/mmol原料
反应步骤中：①以上原料在0℃混合15min，后在室温下反应至化合物2(a，b，c，d)完全反应止；
(二)化合物4(a，b，c，d)的合成：
原料 用量
化合物3(a，b，c，d)
溶剂：1，4-二氧六环 1.5～6.0ml/mmol原料
氢氧化钠 摩尔当量：1.2
FmocONSu 摩尔当量：1.0～1.1
反应步骤中：①以上原料在0℃混合搅拌30min，后在室温下反应30h至化合物3(a，b，c，d)完全反应止；
(三)化合物5(a，b，c，d)的合成：
原料 用量
化合物4(a，b，c，d)
浓硫酸 120～125μl/mmol原料
溶剂：二氯甲烷 50ml/mmol原料
异丁烯 1.5～2.0倍溶剂量
反应步骤：①以上原料在零度以下混合，搅拌30min后，在22℃下反应25～70h；
(四)化合物6(a，b，c，d)的合成：
原料 用量
化合物5(a，b，c，d)
10％盐酸 调节反应液pH＝7
氢氧化钠溶液，浓度为2mol/L 0.5～3mL/mmol原料
溶剂：1，4-二氧六环 5～10mL/mmol原料
反应步骤：①以上原料在40～45℃混合反应1h为止；
(五)目标产品1(a，b，c，d)的合成：
原料 用量
化合物6(a，b，c，d)
碳酸氢钠 摩尔当量：1.2
溶剂：乙二醇二甲醚 4～6mL/mmol原料
FmocONSu 摩尔当量：1.2
反应步骤：①以上原料在零度混合，搅拌1h后，在室温下继续搅拌10h为止。
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