CN1927861B - 一种藤黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用 - Google Patents
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Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种藤黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用。该藤黄酸衍生物是通式(I)所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、卤素、羟基、硫醇、氰基、氨基、硝基、硝酸酯基、胍基、酰胺基、烃氧基、烃磺酰胺基、烃酰氧基、烃磺酸酯基、羧基、醛基、酯基、杂环基、烃硫基及其相对应的砜或亚砜；R5和R6相同或不同，各自独立代表H、烃基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基、邻二羟基，且R1、R2、R3、R4同时为H时，(32，33)位、(37，38)位虚划线部分至少一个为邻二羟基。该化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型藤黄酸衍生物及其制备方法和该藤黄酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
天然化合物藤黄酸首次从Garcinia属植物的藤黄树脂中分离发现，藤黄酸(Gambogic acid)是藤黄抗肿瘤的重要有效成分。藤黄酸能选择性的有效杀死肿瘤细胞，而对正常的造血系统和免疫功能没有影响，研究证明藤黄酸及其衍生物是半胱天冬蛋白酶的激动剂和细胞凋亡的诱导剂，可作为一种有效的针对多种肿瘤系的细胞凋亡诱导剂。天然产物藤黄酸能选择性的有效杀死肿瘤细胞，而对正常的造血系统和免疫功能没有影响。
由于藤黄酸和及其衍生化合物具有较显著的细胞毒性，为了寻找到生物活性更优的化合物，学者们对藤黄酸衍生物的合成及其相关结构部位的化学修饰表现了浓厚的兴趣，美国圣地亚哥Marxim药物研究所CAISUI XIONG研究小组(US2003078292、WO0044216)，在天然产物藤黄酸的结构改造修饰方面进行了研究，所涉及的藤黄酸结构改造修饰工作主要集中在C-30、C-8、C-6、C-12、C-9，10位。
在藤黄酸代谢产物研究中最新发现藤黄酸的体内代谢过程主要是氧化代谢，一般来说氧化代谢产物主要有羟基化、环氧化物以及胺基的N-脱烷基化、N-氧化产物等的存在。有效代谢物极有可能成为新发现的先导物，成为新药发现与设计的重要途径。本发明绕开前述思路，以此为依据寻找高效低毒的藤黄酸衍生物作为新型抗肿瘤药物，从药物的代谢产物、水溶性角度进行藤黄酸衍生物的化学结构设计合成，并对其进行抗肿瘤生物活性研究，希望得到结构更优化，疗效更显著、特异的抗肿瘤化合物。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术问题提供一种基于药物的代谢产物、改善水溶性、提高抗肿瘤生物活性，应用药物设计的基本原理而设计的一系列新型的具有良好抗肿瘤活性的藤黄酸衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述藤黄酸衍生物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述藤黄酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的：
一种藤黄酸衍生物，是通式(I)所述的化合物：
其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、卤素、羟基、硫醇、氰基、氨基、硝基、硝酸酯基、胍基、酰胺基、烃氧基、烃磺酰胺基、烃酰氧基、烃磺酸酯基、羧基、醛基、酯基、杂环基、烃硫基及其相对应的砜或亚砜；R5和R6相同或不同，各自独立代表H、烃基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基、邻二羟基，且R1、R2、R3、R4同时为H时，(32，33)位、(37，38)位虚划线部分至少一个为邻二羟基。
所述的藤黄酸衍生物，当R1、R2、R3、R4代表烃氧基、烃磺酰胺基、烃酰氧基、烃磺酸酯基、烃硫基及其相对应的砜或亚砜时，其中的烃基是C2-8有光学活性或无光学活性的不饱和烃基、C1-8有光学活性或无光学活性的饱和烷烃、C4-8的杂环芳烃基或C6-8的芳烃基、取代的C4-8的杂环芳烃基或取代的C6-8的芳烃基；R1、R2、R3、R4代表的杂环基是5-7元饱和或部分饱和的杂环；R5和R6代表的烃基是C1-4的饱和烷烃或C2-4的不饱和烃基。
所述的藤黄酸衍生物，当R1、R2、R3、R4代表烃氧基、烃磺酰胺基、烃酰氧基、烃磺酸酯基、烃硫基及其相对应的砜或亚砜时，其中的烃基是C2-5有光学活性或无光学活性的不饱和烃基、C1-5有光学活性或无光学活性的饱和烷烃、C4-8的杂环芳烃基或C6-8的芳烃基、取代的C4-8的杂环芳烃基或取代的C6-8的芳烃基。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R2、R3、R4代表的卤素是F、Cl、Br、I。
所述的藤黄酸衍生物，其中氨基为NH2、NHR8、NR9R10，且R8、R9或R10为C2-8有光学活性或无光学活性的不饱和烃基、C1-8有光学活性或无光学活性的饱和烷烃、C4-8的杂环芳烃基或C6-8的芳烃基、取代的C4-8的杂环芳烃基或取代的C6-8的芳烃基。
所述的藤黄酸衍生物，其中酰胺基为CONH2、CONHR11、CONR12R13，且R11、R12 或R13为C2-8有光学活性或无光学活性的不饱和烃基、C1-8有光学活性或无光学活性的饱和烷烃、C4-8的杂环芳烃基或C6-8的芳烃基、取代的C4-8的杂环芳烃基或取代的C6-8的芳 烃基。
所述的藤黄酸衍生物，其中酯基为COOR14，且R14为C2-8有光学活性或无光学活性的不饱和烃基、C1-8有光学活性或无光学活性的饱和烷烃、C4-8的杂环芳烃基或C6-8的芳烃基、取代的C4-8的杂环芳烃基或取代的C6-8的芳烃基。
上述的藤黄酸衍生物中所述的取代的芳烃基或杂环芳烃基是由C1-5烷基、C1-5烷氧基或羟基取代的芳环基或芳杂环基。
上述的藤黄酸衍生物中所述的杂环是含有1～2个N、O或S的杂环。
所述的藤黄酸衍生物，所述饱和烃基是甲基，乙基，具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、环戊基、己基、环己基、庚基或辛基；所述不饱和烃基是烯丙基、丙烯基、1-丁烯、2-丁烯、异戊烯、2-戊烯、2-甲基-2-戊烯、2-甲基-2-己烯、2-甲基-2，4-己二烯、2-甲基-2，4-庚二烯、2-甲基-2，5-庚二烯；所述芳烃基是对(邻、间)苯二酚、2，3或4位卤素取代苯酚，其中卤素为F、Cl、Br或I；所述杂环基是光学活性的羟基丁内酯、2-甲基噻唑、呋喃、吡嗪、吡啶哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、吗啉、咪唑以及卤素、羟基、氰基、烃氧基、氨基或羧基取代的呋喃、吡嗪、吡啶、哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、吗啉、咪唑。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、卤素、羟基、羧基、醛基、氰基、硝基、硫醇、C2-5烷酰氧基、酰胺基、烃磺酸酯基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、哌嗪、甲基哌嗪、吡嗪、吗啉；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基、邻二羟基；R5和R6相同或不同，各自独立代表H、甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯、2-丁烯、异戊烯。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、羧基、醛基、氟、氯、氰基、硝基、氨基、烃酰氧基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基；R5和R6相同或不同，各自独立代表H、甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙烯基。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、C1-8烃酰氧基、醛基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键；R5和R6相同或不同，自独立代表H、甲基、乙基、烯丙基、丙烯基。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R3各自独立代表H；R2、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、乙酰氧基、醛基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键；R5和R6相同或不同，各自独立代表H、甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙烯基。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R2、R3、R4各自独立代表H；(32，33)位、(37， 38)位虚划线部分不同，各自独立代表烯键、环氧基；或者(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同，各自独立代表环氧基；R5和R6相同或不同，各自独立代表H、甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙烯基。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、卤素、羟基、酯基、烃氧基、氰基、硝基、硫醇、C2-5烷酰氧基、酰胺基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、哌嗪、甲基哌嗪、吡嗪、吗啉；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、邻二羟基，且不能同时为烯键；R5和R6相同或不同，各自独立代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、烃氧基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、邻二羟基，且不能同时为烯键；R5和R6相同或不同，各自独立代表甲基、乙基、丙基、丁基。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R2、R3、R4相同各自独立代表H；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、邻二羟基，且不能同时为烯键；R5 和R6相同或不同，各自独立代表甲基、乙基、丙基、丁基。
所述藤黄酸衍生物的制备方法，该方法是：通式(A)是6位、30位取代的藤黄酸衍生物或藤黄酸，以(A)为起始原料，采用氧化试剂进行氧化反应即可，或者对氧化反应得到的产物再进行卤代、氨基化、胺化、烃化、氰基化、羧化、硝化、硫醇化、烃磺酸酯化、烃酰化、环氧化或羟化反应；
通式(A)中，R5和R6相同或不同，各自独立代表H、烃基。
所述藤黄酸衍生物的制备方法中的烃基为C1-4的饱和烷烃或C2-4的不饱和烃基；其中C1-4的饱和烷烃是甲基、乙基、丙基、丁基；C2-4的不饱和烃基是烯丙基、丙烯基、1-丁烯、2-丁烯、异戊烯。
所述藤黄酸衍生物的制备方法中所用的氧化试剂是过氧化氢、烷基过氧氢、有机过氧酸、间氯过氧苯甲酸、二氧化硒、过氧叔丁醇、硝酸铈铵、重铬酸钠、过酸叔丁酯、锇酸钾、铁氰化钾、次氯酸钠、四氧化锇与甲基吗啉-N氧化物。
所述的藤黄酸衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：
a.将通式(A)与二氧化硒、过氧叔丁醇在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，反应温度在零下10℃至70℃之间，制备R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、醛基，(32，33)位、(37，38)位虚划线部分除R1、R2、R3、R4均为H外各自独立代表烯键的通式(I)化合物；或者
b.
i.将步骤a制备的(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键，R1、R2、R3、R4中至少有一个羟基的通式(I)化合物与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，反应温度在零下10℃至40℃之间，制备(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键或环氧基，且(32，33)位、(37，38)位不能均为烯键，R1、R2、R3、R4中至少有一个羟基的的通式(I)化合物；或者
ii.将步骤a制备的(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键，R1、R2、R3、R4中至少有一个羟基的通式(I)化合物与乙酰乙酸釩、过氧叔丁醇在无水苯或甲苯中反应，反应温度在零下10℃至40℃之间，立体选择性地制备(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键或环氧基，且(32，33)位、(37，38)位不能均为烯键，R1、R2、R3、R4中至少有一个羟基的通式(I)化合物的单一光学异构体；或者
iii.将步骤a制备的(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键，R1、R2、R3、R4中至少有一个羟基的通式(I)化合物与四异氧丙基钛、CaH2、硅胶H、4
分子筛、(+)-酒石酸二乙酯或(-)-酒石酸二乙酯、无水过氧叔丁醇在无水甲苯和二氯甲烷混合溶液中反应，反应温度在零下75℃至25℃之间，立体选择性地制备(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基，且(32，33)位、(37，38)位不能均为烯键，R1、R2、R3、R4中至少有一个羟基的通式(I)化合物的单一光学异构体；或者
c.
i.将步骤b制备的通式(I)化合物与对甲苯磺酰卤、二甲基氨基吡啶在二氯甲烷中反应，反应温度在零下10℃至45℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4中至少有一个代表卤原子的通式(I)化合物；或者
ii.将步骤c之i所制备的R1、R2、R3、R4中至少有一个代表卤原子的通式(I)化合物与胺或杂环化合物、碱试剂在二氯甲烷中反应，反应温度在零下10℃至45℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4相同或不同，至少有一个代表杂环基的通式(I)化合物；或者
iii.将步骤b制备的R1、R2、R3、R4中至少有一个代表羟基的通式(I)化合物与碱、卤代烷烃在丙酮中反应，反应温度在0℃至85℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4相同或 不同，其中至少有一个是烃氧基的通式(I)化合物；或者
iv.将步骤b制备的R1、R2、R3、R4中至少有一个代表羟基的通式(I)化合物与吡啶、二甲基氨基吡啶、C1-5羧酸的酸酐在二氯甲烷中，反应温度在0℃至45℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4相同或不同，其中至少有一个是烃酰氧基的通式(I)化合物；或者
v.将步骤c之i所制备的R1、R2、R3、R4中至少有一个代表卤原子的通式(I)化合物与三甲基氯化硅、碘化钠、氰化钠在乙腈中反应，反应温度在0℃至80℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4相同或不同，其中至少有一个是氰基的通式(I)化合物；或者
vi.将步骤b制备的R1、R2、R3、R4中至少有一个代表羟基的通式(I)化合物与次氯酸钠、TEMPO、碳酸氢钠、溴化钾、四丁基氯化铵在二氯甲烷中反应，反应温度在0℃至40℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4中至少有一个代表羧基的通式(I)化合物；或者
vii.将步骤b制备的R1、R2、R3、R4中至少有一个代表羟基的通式(I)化合物、乙酰硫脲在乙醇中反应，反应温度在0℃至100℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4中至少有一个代表硫醇基的通式(I)化合物；或者
viii.将步骤b制备的R1、R2、R3、R4中至少有一个代表羟基的通式(I)化合物与硫醇或硫酚的钠盐或钾盐及烃化试剂在苯中反应，制备得到R1、R2、R3、R4中至少有一个代表烃硫基的通式(I)化合物；或者
ix.将步骤c之i所制备的R1、R2、R3、R4中至少有一个代表卤原子的通式(I)化合物与亚硝酸钠在乙腈或二甲基亚砜、二甲基甲酰胺溶剂反应，反应温度在0℃至60℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4中至少有一个代表硝基的通式(I)化合物；或者
x.将步骤b制备的R1、R2、R3、R4中至少有一个代表羟基的通式(I)化合物与烃磺酰卤、吡啶在乙醚中反应，反应温度在0℃至35℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4中至少有一个代表烃磺酸酯的通式(I)化合物；或者
d.将通式(A)与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，反应温度在零下10℃至40℃之间，制备R1、R2、R3、R4均为H，(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基，且(32，33)位、(37，38)位不能均为烯键的通式(I)化合物；或者
e.将通式(A)6，30位取代的藤黄酸衍生物与AD-mix-α或AD-mix-β、甲磺酰氨在叔丁醇、异丙醇或乙腈和水的混合溶剂中反应，反应温度在0℃至35℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4均为H，(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、邻二羟基，且(32，33)位、(37，38)位不能均为烯键的通式(I)化合物，包括所有的单一非对映异构体。
所述藤黄酸衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明的化合物在其分子中可存在一个或多个不对称碳原子，形成光学异构体。尽管所有这些在这里都用一个分子式表示，但本发明包括单一的、分离的异构体和混和物，包括外消旋体的混合物。运用立体选择性合成方法，即得到单一的异构体。
本发明中涉及的英文缩写含义如下：
SeO2(二氧化硒)，t-BuOOH(过氧叔丁醇)，m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)，
VO(acac)2(乙酰乙酸钒)，Ti(O-iPr)4(四异氧丙基钛)，DET(酒石酸二乙酯)，
DMAP(4-N，N-二甲基氨基吡啶)，DCC(二环己基碳二亚胺)，
TEMPO(四甲基哌啶-氧化物)，
AD-mix-α(由碳酸钾、铁氰化钾、锇酸钾、二氢奎宁的2，3-二氮杂萘类衍生物配制的混合物)，
AD-mix-β(由碳酸钾、铁氰化钾、锇酸钾、二氢奎尼定的2，3-二氮杂萘类衍生物配制的混合物)，
Halogenation(卤化反应)，Alkylation(烃化反应)，Acylation(酰化反应)，Amination(氮化反应)。
本发明中通式(I)类型藤黄酸衍生物的制备可以用如下化学反应式1表示：
a.将通式(A)的化合物与二氧化硒、过氧叔丁醇在二氯甲烷中反应制备相应的化合物(B)；
b.
i.将步骤a得到的化合物(B)(R1、R2、R3、R4中有一个羟基)与间过氯苯甲酸在二氯甲烷中反应制备相应的通式(I)化合物或中间体；
ii将步骤a得到的化合物(B)(R1、R2、R3、R4中至少有一个羟基)与乙酰乙酸釩、过氧叔丁醇在无水苯或甲苯中反应，所得化合物为通式(I)化合物的单一光学异构体；
iii.将步骤a得到的化合物(B)(R1、R2、R3、R4中有一个羟基)与四异氧丙基钛、CaH2、硅胶H、4
分子筛、(+)-酒石酸二乙酯或(-)-酒石酸二乙酯、无水过氧叔丁醇在无水甲苯和二氯甲烷混合溶液中反应，立体选择性地制备通式(I)化合物的单一光学异构体；
c.将步骤b所制备的化合物(R1、R2、R3、R4中至少有一个代表羟基)由如下步骤制备得到通式(I)化合物：
i.将步骤b所制备的化合物与对甲苯磺酰卤、二甲基氨基吡啶在二氯甲烷中反应；
ii.将步骤c之i所制备的化合物与杂环化合物、三乙胺、碱在二氯甲烷中反应；
iii.将步骤b所制备的化合物与碱、卤代烷烃在丙酮中反应；
iv.将步骤b所制备的化合物与吡啶、二甲基氨基吡啶、C1-5羧酸的酸酐在二氯甲烷中反应；
v.将步骤c之i所制备的化合物与三甲基氯化硅、碘化钠、氰化钠在乙腈中反应；
vi.将步骤b得到的化合物(R1、R2、R3、R4中至少有一个代表醛基)与次氯酸钠、TEMPO、碳酸氢钠、溴化钾、四丁基氯化铵在二氯甲烷中反应；
vii.将步骤c之i所制备的化合物与硫醇、硫酚的钠及钾盐、烃化试剂在苯中反应；
viii.将步骤c之i所制备的化合物与亚硝酸钠在乙腈或二甲基亚砜、二甲基甲酰胺溶剂反应；
ix.将步骤b所制备的化合物与烃磺酰卤、吡啶在乙醚中反应。
化学反应式1：
上述化学反应式1中，化合物(B)是R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、醛基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键(除R1、R2、R3、R4均为H)的通式(I)化合物。X代表卤素(F、Cl、Br、I)。
步骤b)中i)、ii)、iii)所制备的化合物是R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、醛基，但R1、R2、R3、R4中至少有一个代表羟基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同各自独立代表烯键、环氧基，但不能同时为烯键的通式(I)化合物。方法i)所得的产物是外消旋物，ii)、iii)两种合成方法所得的产物为单一的光学异构体。
在所得到的通式(I)化合物中，R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、卤素、羟基、硫醇、氰基、氨基、硝基、硝酸酯基、胍基、酰胺基、烃氧基、烃磺酰胺基、烃酰氧基、烃磺酸酯基、羧基、醛基、酯基、杂环基、烃硫基及其相对应的砜或亚砜。(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键(R1、R2、R3、R4均为H且(32，33)位、(37，38)位虚划线部分同时代表烯键除外)、环氧基；R5和R6相同或不同，各自独立代表H、烃基；X代表卤素(F、Cl、Br、I)；R15为C1-5的烷烃或C2-4 的不饱和烃基；R7、R18为烃基，特别是C2-8有光学活性或无光学活性的不饱和烃基、C1-8 有光学活性或无光学活性的饱和烷烃、C4-8的杂环芳烃基或C6-8的芳烃基、取代的C4-8的杂环芳烃基或取代的C6-8的芳烃基。
本发明通式(I)类型藤黄酸衍生物的制备还可以由化学反应式2表示：
a)将通式(A)的化合物与二氧化硒、在二氯甲烷中反应制备相应的化合物(B)；
b)将步骤a)所制备的化合物(B)(R1、R2、R3、R4中至少有一个代表羟基的通式(I)化合物)，由如下步骤制备得到通式化合物(I)：
i)将化合物(B)与对甲苯磺酰卤、二甲基氨基吡啶在二氯甲烷中反应；
ii)将步骤i)所制备的化合物与杂环化合物、三乙胺、碱在二氯甲烷中反应；
iii)将化合物(B)与碱、卤代烷烃在丙酮中反应；
iv)将化合物(B)与吡啶、二甲基氨基吡啶、C1-5羧酸的酸酐在二氯甲烷中反应；
v)将化合物(B)与三甲基氯化硅、碘化钠、氰化钠在乙腈中反应；
vi)将化合物(B)(R1、R2、R3、R4中至少有一个代表醛基)与次氯酸钠、TEMPO、碳酸氢钠、溴化钾、四丁基氯化铵在二氯甲烷中反应；
vii)将步骤i)所制备的化合物、乙酰硫脲在乙醇中反应；
viii)将步骤i)所制备的化合物与亚硝酸钠在乙腈或二甲基亚砜、二甲基甲酰胺溶剂反应；
ix)将由化合物(B)与烃磺酰卤、吡啶在乙醚中反应。
化学反应式2：
上述化学反应式2中，化合物(B)同前述。通式(I)化合物中，R1、R2、R3、R4 相同或不同(除R1、R2、R3、R4均为H)，各自独立代表H、卤素、羟基、氰基、烃氧基、硫醇基、氨基、烃酰氧基、烃磺酸酯基、羧基、醛基、杂环基。(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键；R5和R6相同或不同，各自独立代表H、烃基。X、R15、R7、R18如化学反应式1中所述。
以通式(A)为原料，依照对应的步骤a)、b)后，按照有机合成领域常规的羧基成酯方法、羧基成酰胺的方法制备得到R1、R2、R3、R4相同或不同(除R1、R2、R3、R4均为H)，各自独立代表H、卤素、羟基、氰基、烃氧基、硫醇基、氨基、烃酰氧基、烃磺酸酯基、羧基、醛基、杂环基，且至少有一个是酯基或酰胺基的通式(I)化合物。
本发明通式(I)类型藤黄酸衍生物的制备还可以由化学反应式3表示：
将化合物(A)与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中反应制备相应的通式(I)化合物。
化学反应式3：
上述化学反应式3中，以通式(A)为原料经过间氯过氧苯甲酸环氧化反应制备得到的通式(I)化合物如上，其中R5和R6相同或不同，各自独立代表H、烃基。
本发明通式(I)类型藤黄酸衍生物的制备还可由化学反应式4表示：
将通式(A)化合物与AD-mix-α或AD-mix-β、甲磺酰氨在叔丁醇和水混合溶剂中反应。
化学反应式4：
上述化学反应式4中，以通式(A)为原料，AD-mix-α或AD-mix-β、甲磺酰氨在叔丁醇和水混合溶剂中反应，制备得到的通式(I)化合物，其中R5和R6相同或不同，各自独立代表H、烃基。
本发明的有益效果：
目前，抗肿瘤化合物的活性筛选按常规是以化合物的细胞毒活性来体现的，实验数据表明，本发明化合物对体外人肺癌细胞(A549)、结肠癌细胞(HT-29)、人胃癌细胞(BGC823)、人肝癌细胞(Bel7402)和人卵巢癌细胞(SKOV3)有较显著的细胞毒作用(详见实施例实验数据)。
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述，但不以任何方式限制本发明。
具体实施方式
实施例中所涉及的柱层析步骤采用青岛海洋化工厂生产的100-200目硅胶所装填的硅胶柱进行柱层析。除起始原料A为藤黄酸经常规酯化、烃化反应所得，实施例中所用试剂均为市售。
实施例1：(37，38)-环氧-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(1a)及(32，33)，(37，38)-双环氧-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(1b)的合成
0℃下，在50ml的烧瓶中将328mg(0.5mmol)的6-甲氧基-藤黄酸甲酯溶于20ml的CH2Cl2中，搅拌溶解后，加入间氯过氧苯甲酸104mg(0.6mmol)，室温反应6个小时后，停止反应，浓缩，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。分离得到两个化合物(1a)、化合物(1b)，呈黄色固体。
其中化合物(1a)120mg，mp：72-75℃，收率为36％。
IR(film)：v＝2969，1731，1708，1621，1586，1460，1 379，878 cm-1。
1H NMR(300M，CDCl3)：δ7.45(1H，d，J＝6.84Hz，H-10)，6.67(1H，d，J＝10.2Hz，H-4)，5.96(1H，m，H-27)，5.54(1H，d，J＝10.2Hz，H-3)，5.07(1H，m，H-32)，3.84(3H，s，6-OCH3)，3.45(3H，s，COOCH3)，3.43(1H，m，H-11)，3.30(1H，d，H-31a)，3.15(1H，m，H-31b)，2.98(2H，d，J＝6.99 Hz，H-26)，2.68(1H，t，H-37)，2.51(1H，d，J＝7.4Hz， H-22)，2.31(1H，m，H-21a)，1.85(2H，m，H-36)，1.76(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.69(3H，s，H-29)，1.66(3H，s，H-34)，1.63(3H，s，H-35)，1.60(3H，s，H-39)，1.58(3H，s，H-40)，1.44(1H，m，H-21b)，1.47(3H，m，H-24)，1.28(3H，s，H-19)。
ESI-MS；673[M+H]+，695[M+Na]+.
化合物(1b)80mg，收率为24％，Mp：70-73℃。
IR(film)：v＝2928，1713，1708，1621，1587，1461，1381，1144，880cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.46(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，6.69(1H，d，J＝10.1Hz，H-4)，6.02(1H，m，H-27)，5.58(1H，d，J＝10.1Hz，H-3)，3.83(3H，s，6-OCH3)，3.45(3H，s，COOCH3)，3.43(1H，m，H-11)，2.98(2H，m，H-26)，3.15(2H，m，H-31)，2.70(1H，m，H-32)，2.89(1H，m，H-37)，2.53(1H，m，H-22)，2.31(1H，m，H-21a)，1.40(1H，m，H-21b)，1.98(2H，m，H-36)，1.77(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.67(3H，s，H-29)，1.48(3H，s，H-34)，1.43(3H，s，H-40)，1.47(6H，brs，H-39，H-24)，1.94(3H，s，H-35)，1.28(3H，s，H-19).
ESI-MS：689[M+H]+，711[M+Na]+.
HRMS(M+Na)m/z711.3130(calcd for C40H48O10 Na 711.3145).
实施例2：(32，33)，(37，38)-双环氧-藤黄酸(2)
0℃下，在50ml的烧瓶中加入20ml的CH2Cl2，然后加入500mg(0.80mmol)的藤黄酸及165mg(0.96mmol)的间氯过氧苯甲酸，自然升温，室温下搅拌27小时，浓缩，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得黄色粘稠化合物(2)，40mg，收率为35％.
IR(film)：v＝3452，2969，2927，1731，1713，1708，1681，1586，1460，1379cm-1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.45(1H，d，J＝6.84Hz，H-10)，6.67(1H，d，J＝10.2Hz，H-4)，5.96(1H，m，H-27)，5.54(1H，d，J＝10.2Hz，H-3)，3.84(3H，s，6-OCH3)，3.45(3H，s，COOCH3)，3.43(1H，m，H-11)，3.30(1H，d，H-31a)，3.15(1H，m，H-31b)，2.98(2H，d，J＝6.99Hz，H-26)，2.70(2H，m，H-37，H-32)，2.51(1H，d，J＝7.4Hz，H-22)，2.31(1H，m，H-21a)，1.85(2H，m，H-36)，1.76(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.69(3H，s，H-29)，1.66(3H，s，H-34)，1.63(3H，s，H-35)，1.60(3H，s，H-39)，1.58(3H，s，H-40)，1.44(1H，m，H-21b)，1.47(3H，m，H-24)，1.28(3H，s，H-19).
ESI-MS：661[M+H]+，683[M+Na]+，659[M-H]-.
HRMS(M+Na)m/z683.2821(calcd for C38H44O10Na 683.2883)。
实施例3：40-羟基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(3)
将SeO2 7.6mg(0.068mmol)和75％t-BuOOH 185mg(2.06 mmol)混合于10ml二氯甲烷中，室温搅拌30min后，滴加含6-甲氧基-藤黄酸甲酯450mg(0.69mmol)的二氯甲烷溶液2ml，室温下反应19小时。停止反应，蒸除二氯甲烷，乙醚稀释剩余反应物，有机相依次用5％氢氧化钠溶液、水、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得淡黄色片状固体(3)280mg，mp：98-100℃.产率61％。
IR(KBr)：v＝3467，3416，2966，2925，1734，1709，1655，1607，1586，1463，1427，1384，1225，1143，1046cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.53(1H，d，J＝6.70Hz，H-10)，6.68(1H，d，J＝2.3Hz，H-4)，5.95(1H，m，H-27)，5.53(1H，d，J＝6.1Hz，H-3)，5.12(1H，m，H-37)，5.09(1H，m，H-32)，4.11(2H，s，H-40)，3.81(3H，s，6-OCH3)，3.43(3H，s，COOCH3)，3.41(1H，m，H-11)，3.37(1H，m，H-31a)，3.26(1H，m，H-31b)，2.96(2H，m，H-26)，2.51(1H，d，J＝9.31Hz，H-22)，2.30(1H，m，H-21a)，2.04(2H，m，H-36)，1.75(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.69(3H，s，H-34)，1.65(3H，s，H-35)，1.68(3H，s，H-39)，1.38(1H，m，H-21b)，1.44(3H，s，H-24)，1.28(3H，s，H-19)。
HRMS(M+H)m/z673.3369(calcd for C40H49O9 673.3377).
实施例4：40-乙酰氧基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(4)的合成
将40-羟基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯85mg(0.13mmol)溶解于二氯甲烷5ml中，吡啶0.25ml(3.16mmol)、催化量DMAP2.0mg(0.013mmol)、乙酸酐0.29ml(3.16mmol)依次加入搅拌，室温反应20小时，反应液用二氯甲烷稀释，然后用1％稀盐酸洗、水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得黄色粘状物(4)30mg，产率33％。
IR(KBr)：v＝3467，3416，2963，2925，1746，1732，1709，1655，1607，1586，1460，1428，1384，1225，1143，1046cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.53(1H，d，J＝6.70Hz，H-10)，6.68(1H，d，J＝2.3Hz，H-4)，5.95(1H，m，H-27)，5.53(1H，d，J＝6.1Hz，H-3)，5.12(1H，m，H-37)，5.09(1H，m，H-32)，4.20(2H，s，H-40)，3.81(3H，s，6-OCH3)，3.43(3H，s，COOCH3)，3.41(1H，m，H-11)，3.37(1H，m，H-31a)，3.26(1H，m，H-31b)，2.96(2H，m，H-26)，2.51(1H，d，J＝9.31Hz，H-22)，2.30(1H，m，H-21a)，2.19(3H，s，40-COCH3)，2.04(2H，m，H-36)，1.75(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.69(3H，s，H-34)，1.65(3H，s，H-35)，1.68(3H，s，H-39)，1.38(1H，m，H-21b)，1.44(3H，s，H-24)，1.28(3H，s，H-19)。
ESI-MS 715[M+H]+，737[M+Na]+，753[M+K]+
实施例5：(34，40)-二羟基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(5)的合成
将SeO2 24mg(0.25mmol)和75％t-BuOOH 0.25ml(2.3mmol)混合于10ml二氯甲烷中，室温搅拌30min后，滴加浓度为0.152M的6-甲氧基-藤黄酸甲酯二氯甲烷溶液5ml，室温下反应7小时。停止反应，蒸除二氯甲烷，乙醚稀释剩余反应物，有机相依次用水、饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂，石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得黄色粘稠物70mg，收率13％。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.44(1H，d，J＝6.96Hz，H-10)，6.69(1H，d，J＝10.3Hz，H-4)，5.72(1H，t，H-27)，5.57(1H，d，J＝10.2Hz，H-3)，5.50(1H，m，H-37 or H-32)，5.35(1H，m，H-37 or H-32)，3.98(4H，m，H-35，H-39)，3.82(3H，s，6-OCH3)，3.47(1H，m，H-11)，3.36(3H，s，COOCH3)，3.40(1H，m，H-31a)，3.16(1H，m，H-31b)，2.90(2H，m，H-26)，2.52(1H，m，H-22)，2.32(1H，m，H-21a)，2.09(2H，m，H-36)，1.83(3H，s，H-29)，1.72(2H，m，H-20)，1.67(3H，m，H-34)，1.69(3H，s，H-25)，1.59(3H，s，H-40)，1.47(1H，m，H-24)，1.39(1H，m，H-21b).1.23(3H，s，H-19).
ESI-MS：689[M+H]+，711[M+Na]+.
HRMS(M+H)m/z689.3309(calcd for C40H49O10 689.3326)。
实施例6：34-羟基-藤黄酸(6)的合成
将SeO2 6mg(0.05mmol)和75％t-BuOOH 270mg(3.0mmol)混合于10ml二氯甲烷中，室温搅拌30min后，滴加浓度为0.5M的藤黄酸二氯甲烷溶液2ml，室温下反应12小时。停止反应，蒸除二氯甲烷，乙醚稀释剩余反应物机相依次用水、饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂，石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得黄色固体130mg，mp：103-105℃，产率21％。
IR(KBr)：v＝3457，3420，2970，2923，1736，1689，1623，1592，1454，1436，1400，1381，1330，1176，1138，1047cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ 7.54(1H，d，J＝6.5Hz，H-10)，6.59(1H，d，J＝10Hz，H-4)，5.75(1H，m，H-27)，5.43(1H，d，J＝10.0Hz，H-3)，5.38(1H，m，H-37)，5.05(1H，m，H-32)，3.9(2H，d，J＝5.5Hz，H-34)，3.49(1H，m，H-11)，3.31(1H，m，H-31a)，3.13(1H，dd，J＝8.6Hz，8.6Hz，H-31b)，2.93(2H，dd，J＝4.4Hz，4.3Hz H-26)，2.50(1H，d，J＝9.3Hz，H-22)，2.31(1H，dd，J＝4.5Hz，4.4Hz，H-21 a)，2.03(2H，m，H-36)，1.78(3H，m，H-25)，1.72(3H，s，H-29)，1.70(2H，m，H-20)，1.65(3H，s，H-35)，1.66(3H，s，H-39)，1.55(3H，s，H-40)，1.41(1H，m，H-24)，1.37(1H，m，H-21b).1.25(3H，s，H-19)。
ESI-MS 667[M+Na]+，683[M+K]+。
HRMS(M+Na)m/z667.2888(calcd for C38H44O9Na 667.2883)。
实施例7：34-羟基-40-醛基-藤黄酸(7)
将SeO2 6mg(0.05mmol)和75％t-BuOOH 270mg(1mmol)混合于10ml二氯甲烷中，室温搅拌30min后，滴加浓度为0.5M的40-醛基-藤黄酸的二氯甲烷溶液2ml，室温下反应12小时。停止反应，蒸除二氯甲烷，乙醚稀释剩余反应物，有机相依次用水、饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得黄色固体40mg，收率6.1％。Mp：105-107℃.
IR(KBr)：v＝3470，3418，2972，2924，2854，1736，1687，1634，1592，1454，1436，1400，1380，1331，1240，1176，1138，1046，1018cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ12.80(1H，s，6-OH)，9.32(1H，s，CHO)，7.57(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，7.32(1H，m，H-32)，6.68(1H，d，J＝10.1Hz，H-4)，6.50(1H，d，J＝10.1Hz，H-3)，6.3(1H，m，H-27)，5.4(1H，m，H-3)，3.95(2H，brd，J＝12.7Hz，H-34)，3.50(1H，m，H-11)，3.30(2H，brdd，H-31)，2.98(2H，m，H-26)，2.07(2H，m，H-36)，2.72(1H，d，J＝9.3 Hz，H-22)，2.37(1H，dd，H-21a)，2.31(1H，m，H-21a)，2.15(2H，m，H-36)，1.72(2H，m，H-20)，1.70(3H，s，H-29)，1.45(3H，s，H-24)，1.55(3H，s，H-40)，1.68(3H，s，H-35)，1.40(1H，m，H-21b)，1.28(3H，s，H-19)。
ESI-MS：657[M-H]+。
HRMS(M+Na)m/z681.2643(calcd for C38H42O10Na 681.2676)。
实施例8：(34，40)-二羟基-藤黄酸(8)
将SeO260mg(0.5mmol)和75％t-BuOOH 270mg(3mmol)混合于10ml二氯甲烷中，室温搅拌30min后，滴加浓度为0.5M的藤黄酸(I)二氯甲烷溶液2ml，室温下反应12小时。停止反应，蒸除二氯甲烷，乙醚稀释剩余反应物，有机相依次用水、饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂，石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得黄色固体100mg，mp：85-87℃，收率15％。
IR(KBr)：v＝3474，3416，2963，2923，1734，1714，1635，1592，1435，1401，1330，1176，1260，1095，1022，802cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ 137.61(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，6.65(1H，d，J＝9.9 Hz，H-4)，5.9(1H，m，H-27)，5.58(1H，d，J＝10.0Hz，H-3)，5.39(1H，m，H-32)，3.9(4H，brd，J＝9.6Hz H-34，H-40)，3.52(1H，m，H-11)，3.33(2H，m，H-31a)，3.10(1H，dd， J＝14.7Hz，7.6Hz，H-31b)，2.93(2H，d，J＝7.23Hz，H-26)，2.68(1H，t，H-37)，2.51(1H，d，J＝9.0Hz，H-22)，2.31(1H，dd，J＝4.5Hz，4.8Hz，H-21a)，2.13(2H，m，H-36)，1.46(1H，m，H-24)，1.45(1H，m，H-21b)，1.80(3H，m，H-25)，1.78(3H，s，H-29)，1.72(2H，m，H-20)，1.68(3H，s，H-35)，1.69(3H，s，H-39)，1.56(3H，s，H-19)。
ESI-MS 661[M+H]+，683[M+Na]+。
HRMS(M+Na)m/z683.2820(calcd for C38H44O10Na 683.2832)。
实施例9：40-羟基-(37R，38S)-环氧-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(9)
在50ml的烧瓶中，将四异氧丙基钛0.28ml(0.95mmol)，CaH2 6.9mg，硅胶H 6.9mg，4分子筛13.7mg溶于无水二氯甲烷20ml中，氩气保护，-20℃下滴加(+)-酒石酸二乙酯0.3mg(11.4mmol)，10min后，加入化合物40-羟基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯638mg(0.95mmol)，搅拌15min后，-40℃下，滴加含无水过氧叔丁醇0.3ml(1.9mmol)的甲苯溶液1ml，在零下30～零下40℃下反应搅拌3小时，放入冰箱待反应完全。在体系中加入10％酒石酸水溶液15ml，室温搅拌至反应混合物呈透明澄清，然后将溶液倒入冰水中，用乙醚萃取，合并有机层，依次用10％KOH水溶液，水，饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，蒸除乙醚液，快速柱层析，得到无色液体192mg，产率30％。
IR(KBr)：v＝3467，3416，2960，2925，1736，1709，1655，1608，1586，1465，1427，1384，1220，1143，1080，1048cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.53(1H，d，J＝6.70Hz，H-10)，6.68(1H，d，J＝2.3Hz，H-4)，5.95(1H，m，H-27)，5.53(1H，d，J＝6.1Hz，H-3)，5.12(1H，m，H-37)，5.09(1H，m，H-32)，4.11(2H，s，H-40)，3.81(3H，s，6-OCH3)，3.43(3H，s，COOCH3)，3.41(1H，m，H-11)，3.37(1H，m，H-31a)，3.26(1H，m，H-31b)，2.96(2H，m，H-26)，2.51(1H，d，J＝9.31Hz，H-22)，2.30(1H，m，H-21a)，2.04(2H，m，H-36)，1.75(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.69(3H，s，H-34)，1.65(3H，s，H-35)，1.68(3H，s，H-39)，1.38(1H，m，H-21b)，1.44(3H，s，H-24)，1.28(3H，s，H-19)。
ESI-MS 689[M+H]+，711[M+Na]+，727[M+K]+
元素分析：C40H48O10 Found C 69.55％H 6.98％O 23.03％；Calcd C 69.75％H 7.02％O 23.23％。
实施例10：40-羟基-(37，38)-环氧-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(10)
在25ml圆底烧瓶中加入5ml无水苯和40-羟基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯638(0.95mmol)136mg(0.73mmol)，氩气保护0℃下，加入VO(acac)2 10mg(0.04 mmol)，10分钟后加 入过氧叔丁醇0.5ml(1.46mmol)，反应混合液在室温下搅拌12小时，加入少量水淬灭，混合液用乙醚萃取。有机相依次用饱和硫代硫酸钠，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。蒸除乙醚液，快速柱层析，得到黄色粘稠固体62mg，产率45％。
谱图数据同(9)，与(9)为同分异构体。
实施例11：40-氯-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(11)
在25ml烧瓶中，将化合物40-羟基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯564 mg(0.84mmol)溶解于二氯甲烷15ml中，0℃下依次加入对甲苯磺酰氯193mg(1.01mmol)和二甲基氨基吡啶206mg(1.68mmol)，0℃下反应8小时，反应液用二氯甲烷稀释，然后用2％稀盐酸洗、水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得黄色粘状物230mg，产率约51％。
IR(KBr)：v＝2925，2853，1731，1686，1640，1586，1462，1426，1378，1260，1236，1172，1145，1115，1020，600cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.53(1H，d，J＝6.70Hz，H-10)，6.68(1H，d，J＝2.3Hz，H-4)，5.95(1H，m，H-27)，5.56(1H，d，J＝6.1Hz，H-3)，5.20(1H，m，H-37)，5.08(1H，m，H-32)，4.05(2H，s，H-40)，3.81(3H，s，6-OCH3)，3.43(3H，s，COOCH3)，3.41(1H，m，H-11)，3.37(1H，m，H-31a)，3.26(1H，m，H-31b)，2.96(2H，m，H-26)，2.53(1H，d，J＝9.31Hz，H-22)，2.30(1H，m，H-21a)，2.04(2H，m，H-36)，1.75(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.69(3H，s，H-34)，1.65(3H，s，H-35)，1.68(3H，s，H-39)，1.44(3H，s，H-24)，1.38(1H，m，H-21b)，1.28(3H，s，H-19)。
ESI-MS 691[M+H]+，713[M+Na]+
元素分析：C40H47ClO8 Found C 69.40％ H 6.78％ Cl 5.03％ O 18.42％；CalcdC 69.50％ H 6.85％ Cl 5.13％ O 18.52％。
实施例12：34，40-二氯-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(12)
在25ml烧瓶中，将化合物34，40-二羟基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯578mg(0.84mmol)溶解于二氯甲烷15ml中，0℃下依次加入对甲苯磺酰氯483 mg(2.5mmol)和二甲基氨基吡啶368mg(3.0mmol)，0℃下反应12小时，反应液用二氯甲烷稀释，然后用2％稀盐酸洗、水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(16∶1)洗脱，得黄色粘状物274mg，产率约45％。
IR(KBr)：v＝2925，2853，1731，1686，1640，1586，1462，1426，1378，1260，1236，1172，1145，1115，1020 cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.53(1H，d，J＝6.70Hz，H-10)，6.68(1H，d，J＝2.3Hz，H-4)，5.95(1H，m，H-27)，5.58(1H，d，J＝6.1Hz，H-3)，5.08(1H，m，H-37)，5.04(1H，m，H-32)，4.05(2H，s，H-40)，4.0(2H，s，H-34)，3.83(3H，s，6-OCH3)，3.42(3H，s，COOCH3)，3.41(1H，m，H-11)，3.37(1H，m，H-31a)，3.26(1H，m，H-31b)，2.96(2H，m，H-26)，2.53(1H，d，J＝9.31Hz，H-22)，2.30(1H，m，H-21a)，2.04(2H，m，H-36)，1.75(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.67(3H，s，H-35)，1.68(3H，s，H-39)，1.42(3H，s，H-24)，1.38(1H，m，H-21b)，1.26(3H，s，H-19)。
ESI-MS 725[M+H]+，747[M+Na]+
元素分析：C40H46Cl2O8 Found C 66.13％，H 6.19％，Cl 9.59％，O 17.75％；
Calcd C 66.20％，H 6.39％，Cl 9.77％，O 17.64％。
实施例13：40-哌嗪-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(13)
将40-氯-6-甲氧基-藤黄酸甲酯97mg(0.14mmol)溶解于二氯甲烷5ml中，0℃下依次滴加哌嗪1.38ml(1.38mmol)、反应液为无色透明，搅拌，室温反应10小时，反应液用二氯甲烷稀释，然后用水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，残留物柱层析，石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得淡黄色固体60mg，mp 118-120℃，产率约60％。
IR(KBr)：v＝3476，2965，2921，2852，1680，1633，1589，1412，1381，1261，1083，1040，803cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.53(1H，d，J＝6.70Hz，H-10)，6.68(1H，d，J＝2.3Hz，H-4)，5.95(1H，m，H-27)，5.58(1H，d，J＝6.1Hz，H-3)，5.08(1H，m，H-37)，5.04(1H，m，H-32)，4.0(2H，s，H-34)，3.83(3H，s，6-OCH3)，3.42(3H，s，COOCH3)，3.41(1H，m，H-11)，3.37(1H，m，H-31a)，3.26(1H，m，H-31b)，3.15(2H，s，H-40)，2.96(2H，m，H-26)，2.71(8H，m，Piperazine-H)，2.53(1H，d，J＝9.31Hz，H-22)，2.30(1H，m，H-21a)，2.04(2H，m，H-36)，1.75(3H，s，H-25)，1.71(2H，m，H-20)，1.66(3H，s，H-35)，1.68(3H，s，H-39)，1.42(3H，s，H-24)，1.37(1H，m，H-21b)，1.26(3H，s，H-19)。
ESI-MS 741[M+H]+，763[M+Na]+.
元素分析：C44H56N2O8，Found C 70.93％，H 7.51％，N 3.59％，O 17.24％；Calcd C71.33％，H 7.62％，N 3.78％，O 17.27％。
实施例14：34，40-二甲氧基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(14)
将(34，40)-二羟基-藤黄酸2.0g(3.1mmol)溶于丙酮50ml中，加入无水K2CO36.0g(43.4mmol)，N2保护下搅拌，约30min后滴加碘甲烷4ml(64.4mmol)，室温下搅拌反应 48小时。反应完毕后，过滤除去K2CO3，浓缩，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。浓缩得淡黄色片状晶体1.3g，mp 92-95℃，收率为62％。
IR(KBr)：v＝2967，2923，1734，1714，1635，1592，1436，1401，1332，1176，1260，1095，1022 cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ137.61(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，6.65(1H，d，J＝9.9 Hz，H-4)，5.9(1H，m，H-27)，5.58(1H，d，J＝10.0Hz，H-3)，5.39(2H，m，H-32，37)，3.84(4H，brd，J＝9.6Hz H-34，H-40)，3.52(1H，m，H-11)，3.33(2H，m，H-31a)，3.24(6H，s，34-OCH3，40-OCH3)，3.10(1H，dd，J＝14.7Hz，7.6Hz，H-31b)，2.93(2H，d，J＝7.23Hz，H-26)，2.51(1H，d，J＝9.0Hz，H-22)，2.31(1H，dd，J＝4.5Hz，4.8Hz，H-21 a)，2.13(2H，m，H-36)1.80(3H，m，H-25)，1.78(3H，s，H-29)，1.72(2H，m，H-20)，1.68(3H，s，H-35)，1.69(3H，s，H-39)，1.46(1H，m，H-24)，1.45(1H，m，H-21b)，1.36(3H，s，H-19).
ESI-MS 717[M+H]+，739[M+Na]+.
元素分析：C42H52O10.Found C 70.33％，H 7.21％，O 22.24％；Calcd C 70.37％，H 7.31％，O 22.32％。
实施例15：40-氰基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(15)
将40-羟基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯68mg(0.1mmol)、氰化钠9.8mg(0.2mmol)以及催化量的碘化钠溶于无水乙腈5ml和二甲基甲酰胺5ml中，氮气保护，室温下滴加三甲基氯硅烷22mg(0.2mmol)，搅拌均匀，升温至60℃，反应6小时停止。将反应液倒至20ml水中，然后用乙醚提取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，残留物柱层析石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得淡黄色固体48mg，mp 118-120℃，产率约70％。
IR(KBr)：v＝2966，2925，2250，1733，1709，1655，1607，1586，1463，1428，1385，1225，1143，1042cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.53(1H，d，J＝6.70Hz，H-10)，6.68(1H，d，J＝2.3Hz，H-4)，5.95(1H，m，H-27)，5.53(1H，d，J＝6.1Hz，H-3)，5.12(1H，m，H-37)，5.09(1H，m，H-32)，3.81(3H，s，6-OCH3)，3.43(3H，s，COOCH3)，3.41(1H，m，H-11)，3.37(1H，m，H-31a)，3.26(1H，m，H-31b)，3.18(2H，s，H-40)，2.96(2H，m，H-26)，2.51(1H，d，J＝9.31Hz，H-22)，2.30(1H，m，H-21a)，2.04(2H，m，H-36)，1.75(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.69(3H，s，H-34)，1.65(3H，s，H-35)，1.68(3H，s，H-39)，1.38(1H，m，H-21b)，1.44(3H，s，H-24).1.28(3H，s，H-19)。
ESI-MS 682[M+H]+，704[M+Na]+。
元素分析：C41H47NO8，Found C 72.23％，H 6.95％，N 2.05％，O 18.77％；
Calcd C 72.03％，H 6.78％，N 2.12％，O 18.84％。
实施例16：40-硝基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(16)
将亚硝酸钠36mg(0.52mmol)溶于二甲基亚砜15ml中，然后冰浴下慢慢加入40-氯-6-甲氧基-藤黄酸甲酯207mg(0.3mmol)，室温反应7小时。将反应液倒至水50ml中，然后用乙醚提取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，残留物柱层析，石油醚/乙酸乙酯(8∶1)洗脱，得淡黄色粘稠物63mg，产率约30％。
IR(KBr)：v＝2966，2925，2240，1733，1709，1655，1660，1607，1586，1463，1410，1428，1385，1260，1225，1175，1042cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.54(1H，d，J＝6.70Hz，H-10)，6.68(1H，d，J＝2.3Hz，H-4)，5.95(1H，m，H-27)，5.53(1H，d，J＝6.1Hz，H-3)，5.50(1H，m，H-37)，5.10(1H，m，H-32)，4.95(2H，s，H-40)，3.81(3H，s，6-OCH3)，3.43(3H，s，COOCH3)，3.41(1H，m，H-11)，3.37(1H，m，H-31a)，3.26(1H，m，H-31b)，2.97(2H，m，H-26)，2.51(1H，d，J＝9.31Hz，H-22)，2.30(1H，m，H-21a)，2.06(2H，m，H-36)，1.75(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.69(3H，s，H-34)，1.65(3H，s，H-35)，1.68(3H，s，H-39)，1.39(1H，m，H-21b)，1.44(3H，s，H-24).1.28(3H，s，H-19)。
ESI-MS 702[M+H]+，724[M+Na]+.
元素分析：C40H47NO10，Found C 68.23％，H 6.95％，N 2.05％，O 22.77％；
Calcd C 68.46％，H 6.75％，N 2.00％，O 22.80％。
实施例17：40-硝基-(32，33)-环氧-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(17)
0℃下，在50ml的烧瓶中加入CH2Cl220ml，然后加入40-硝基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯70mg(0.1mmol)及间过氯苯甲酸25mg(0.12mmol)，自然升温，室温下搅拌15小时，浓缩，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得黄色粘稠化合物27mg，收率为37％.
IR(film)：v＝2969，2927，1731，1713，1708，1681，1660，1586，1460，1379，1410，1126，1260，1050，400cm-1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.45(1H，d，J＝6.84Hz，H-10)，6.67(1H，d，J＝10.2Hz，H-4)，5.96(1H，m，H-27)，5.54(1H，d，J＝10.2Hz，H-3)，5.48(1H，m，H-37)，3.83(3H，s，6-OCH3)，3.45(3H，s，COOCH3)，3.43(1H，m，H-11)，3.30(1H，d，H-31a)，3.15(1H，m，H-31b)，2.98(2H，d，J＝6.99Hz，H-26)，2.70(1H，m，H-32)，2.51(1H，d，J＝7.4Hz， H-22)，2.31(1H，m，H-21a)，1.85(2H，m，H-36)，1.76(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.69(3H，s，H-29)，1.66(3H，s，H-34)，1.63(3H，s，H-35)，1.60(3H，s，H-39)，1.58(3H，s，H-40)，1.44(1H，m，H-21b)，1.47(3H，m，H-24)，1.28(3H，s，H-19).
ESI-MS：718[M+H]+，740[M+Na]+.
元素分析：C40H47NO11，Found C 66.23％，H 6.75％，N 2.05％，O 24.77％；
Calcd C 66.93％，H 6.60％，N 1.95％，O 24.52％。
实施例18：6-甲氧基-藤黄酸甲酯基-40-对甲苯磺酸酯(18)
在50ml的烧瓶中加入无水乙醚20ml，然后加入对甲苯磺酰氯173mg(0.1mmol)、40-羟基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯68mg(0.1mmol)，滴加无水吡啶9.0mg(0.11mmol)的无水乙醚溶液，乙醚微沸，有白色固体析出，室温下搅拌13小时。反应完毕后，过滤除去白色固体，滤液用水、5％盐酸、5％氢氧化钠水溶液洗，有机相用无水MgSO4干燥。浓缩，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。浓缩得淡黄色片状晶体1.3g，mp 96-98℃，收率为62％。
IR(KBr)：v＝3080，3030，2966，2925，1733，1709，1655，1607，1586，1575，1463，1428，1415，1385，1225，1200，1185，1143，1042，950cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.54(1H，d，J＝6.70Hz，H-10)，6.94(4H，m，Ar-H)6.68(1H，d，J＝2.3Hz，H-4)，5.95(1H，m，H-27)，5.53(1H，d，J＝6.1Hz，H-3)，5.50(1H，m，H-37)，5.10(1H，m，H-32)，4.20(2H，s，H-40)，3.81(3H，s，6-OCH3)，3.43(3H，s，COOCH3)，3.41(1H，m，H-11)，3.37(1H，m，H-31a)，3.26(1H，m，H-31b)，2.97(2H，m，H-26)，2.51(1H，d，J＝9.31Hz，H-22)，2.34(3H，s，Ar-CH3，2.30(1H，m，H-21a)，2.06(2H，m，H-36)，1.75(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.69(3H，s，H-34)，1.65(3H，s，H-35)，1.68(3H，s，H-39)，1.39(1H，m，H-21b)，1.44(3H，s，H-24).1.28(3H，s，H-19)。
ESI-MS 737[M+H]+.
元素分析：C48H58O11S，Found C 68.23％，H 6.85％，S 3.45％，O 20.76％；
Calcd C 68.39％，H 6.93％，O 20.88％，S 3.80％。
实施例19：40-羧酸-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(19)
0℃下，在50ml的烧瓶中加入CH2Cl2 20ml，然后依次加入次氯酸钠67mg(0.9mmol)、TEMPO 2.5mg(0.015mmol)、碳酸氢钠25mg(0.3mmol)、溴化钾36mg(0.3mmol)、四丁基氯化铵80mg(0.3mmol)和40-羟基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯205mg(0.3mmol)，自然 升温，室温下搅拌24小时，浓缩，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得黄色固体化合物70mg，mp 116-118℃，收率为33％.
IR(KBr)：v＝3550，3316，2500，1736，1740，1709，1655，1607，1586，1463，1427，1384，1225，1143，1046cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.53(1H，d，J＝6.70Hz，H-10)，6.68(1H，d，J＝2.3Hz，H-4)，5.95(1H，m，H-27)，5.53(1H，d，J＝6.1Hz，H-3)，6.12(1H，m，H-37)，5.10(1H，m，H-32)，3.81(3H，s，6-OCH3)，3.43(3H，s，COOCH3)，3.41(1H，m，H-11)，3.37(1H，m，H-31a)，3.26(1H，m，H-31b)，2.96(2H，m，H-26)，2.51(1H，d，J＝9.31Hz，H-22)，2.30(1H，m，H-21a)，2.04(2H，m，H-36)，1.89(3H，s，H-39)，1.75(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.69(3H，s，H-34)，1.65(3H，s，H-35)，1.38(1H，m，H-21b)，1.44(3H，s，H-24).1.28(3H，s，H-19)。
ESI-MS 687[M+H]+.
元素分析：C40H46O10，Found C 69.23％，H 6.58％，O 22.76％；
Calcd C 69.95％，H 6.75％，O 23.30％。
实施例20：40-碘-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(20)
在50ml的烧瓶中加入20ml的丙酮，然后加入40mg(0.24mmol)碘化钠，搅拌均匀，再滴加含138mg(0.2mmol)40-氯-6-甲氧基-藤黄酸甲酯的丙酮溶液2ml，滴加完后，室温下搅拌24小时，过滤除去沉淀，滤液浓缩，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得黄色粘稠物94mg，收率为63％.
IR(KBr)：v＝2925，2853，1732，1689，1640，1580，1462，1427，1378，1260，1236，1176，1145，1118，1026，587cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.53(1H，d，J＝6.70Hz，H-10)，6.68(1H，d，J＝2.3Hz，H-4)，5.95(1H，m，H-27)，5.56(1H，d，J＝6.1Hz，H-3)，5.10(2H，m，H-37，H-32)，3.85(2H，s，H-40)，3.81(3H，s，6-OCH3)，3.43(3H，s，COOCH3)，3.41(1H，m，H-11)，3.37(1H，m，H-31a)，3.26(1H，m，H-31b)，2.96(2H，m，H-26)，2.53(1H，d，J＝9.3 1Hz，H-22)，2.30(1H，m，H-21a)，2.04(2H，m，H-36)，1.75(3H，s，H-25)，1.73(2H，m，H-20)，1.67(3H，s，H-34)，1.66(3H，s，H-35)，1.68(3H，s，H-39)，1.44(3H，s，H-24)，1.38(1H，m，H-21b)，1.28(3H，s，H-19)。
ESI-MS 783[M+H]+，805[M+Na]+
元素分析：C40H47IO8 Found C 61.40％，H 6.70％，Cl 6.03％，O 16.42％；
Calcd C 61.38％，H 6.05％，I 16.21％，O 16.35％。
实施例21：40-硫醇基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(21)
在50ml的烧瓶中加入20ml的无水乙腈中，然后加入11.8mg(0.1mmol)乙酰硫脲，搅拌均匀后，再加入108mg(0.13mmol)的40-碘-6-甲氧基-藤黄酸甲酯，回流一小时后，冷却，过滤析出的固体，干燥后约有90mg，将其继续加入到15ml的乙醇中，回流反应，后处理得黄色固体化合物43mg，mp 110-111℃，收率为53％.
IR(KBr)：v＝2966，2925，2600，1736，1740，1709，1655，1607，1586，1463，1427，1384，1225，1143，1046，915cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.55(1H，d，J＝6.70Hz，H-10)，6.67(1H，d，J＝2.3Hz，H-4)，5.95(1H，m，H-27)，5.53(1H，d，J＝6.1Hz，H-3)，6.12(1H，m，H-37)，5.06(1H，m，H-32)，3.82(3H，s，6-OCH3)，3.43(3H，s，COOCH3)，3.41(1H，m，H-11)，3.37(1H，m，H-31a)，3.30(2H，s，H-40)，3.25(1H，m，H-31b)，2.96(2H，m，H-26)，2.51(1H，d，J＝9.31Hz，H-22)，2.30(1H，m，H-21a)，2.04(2H，m，H-36)，1.86(3H，s，H-39)，1.75(3H，s，H-25)，1.73(2H，m，H-20)，1.69(3H，s，H-34)，1.65(3H，s，H-35)，1.38(1H，m，H-21b)，1.44(3H，s，H-24).1.27(3H，s，H-19)。
ESI-MS 689[M+H]+.
元素分析：C40H48O8S，Found C 69.70％，H 7.22％，O 18.46％，S 4.48％；
Calcd C 69.74％，H 7.02％，O 18.58％，S 4.65％。
实施例22：(37R，38)-二羟基-6-甲氧基藤黄酸甲酯(22)
在25ml的圆底烧瓶中加入叔丁醇5ml和水5ml，以及AD-mix-α 2.67g(1.91mmol)，甲磺酰氨182mg(1.91mmol)，室温搅拌20min，混合液变澄清搅拌均匀后，冰水浴下，滴加6-甲氧基藤黄酸甲酯(II)1.0g(1.59mmol)，滴加完毕后，保持0℃反应48h，然后加入亚硫酸钠2.0g(15.9mmol)淬灭，室温搅拌60min后，停止反应，用乙酸乙酯萃取三次(3×10ml)，有机层用5％氢氧化钾水溶液和水洗各三次，然后用饱和食盐水洗，MgSO4 干燥后，浓缩得黄色粘稠物，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到黄色固体90mg，Mp：108-110℃.收率11％。
IR(KBr)：v＝3315，3034，3012，2934，2927，1713，1641，1589，1435，1413，1316，1143，1086，1029 cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.46(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，6.65(1H，d，J＝10.1Hz，H-4)，6.06(1H，t，H-27)，5.56(1H，d，J＝10.2Hz，H-3)，5.07(1H，brt，H-32)，4.74(2H，brs，37-OH，38-OH)，3.82(3H，s，6-OCH3)，3.76(1H，d，J＝10.9 Hz，37-H)，3.43(1H， m，H-11)，3.41(3H，s，COOCH3)，3.34(2H，m，H-31a)，3.10(1H，dd，J＝14.7Hz，7.6Hz，H-31b)，2.92(2H，d，J＝7.23Hz，H-26)，2.51(1H，d，J＝9.0Hz，H-22)，2.31(1H，dd，J＝13.5Hz，4.8Hz，H-21a)，2.03(2H，m，H-36)，1.46(1H，m，H-24)，1.39(1H，m，H-21b)，1.76(5H，m，H-20，H-25)，1.65(3H，s，H-35)，1.69(6H，s，H-29，H-34)，1.67(3H，s，H-39)，1.55(3H，s，H-40)，1.28(3H，s，H-19).
ESI-MS：691[M+H]+，713[M+Na]+，729[M+K]+.
HRMS(M+H)m/z 691.3483(calcd for C40H51O10 691.3482)。
实施例23：(37S，38)-二羟基-6-甲氧基藤黄酸甲酯(23)
在25ml的圆底烧瓶中加入叔丁醇3.5ml和水3.5ml，以及AD-mix-β590mg(0.42mmol)，甲磺酰氨36mg(0.38mmol)，室温搅拌20min，混合液变澄清搅拌均匀后，冰水浴下，滴加6-甲氧基藤黄酸甲酯(II)250mg(0.38mmol)，滴加完毕后，保持0℃反应48h，然后加入72mg(0.57mmol)亚硫酸钠淬灭，室温搅拌60min后，停止反应，用乙酸乙酯萃取三次(3×10ml)，有机层用5％氢氧化钾水溶液和水洗各三次，然后用饱和食盐水洗，MgSO4干燥后，浓缩得黄色粘稠物，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，纯化得到黄色固体62mg，Mp：110-113℃，收率48％。
IR(KBr)：v＝3315，3034，3012，2934，2927，1713，1641，1589，1435，1413，1316，1143，1086，1029 cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.45(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，6.65(1H，d，J＝10.1Hz，H-4)，6.06(1H，t，H-27)，5.56(1H，d，J＝10.2Hz，H-3)，5.07(1H，brt，H-32)，4.76(2H，brs，37-OH，38-OH)，3.82(3H，s，6-OCH3)，3.75(1H，d，J＝10.9Hz，37-H)，3.43(1H，m，H-11)，3.41(3H，s，COOCH3)，3.33(1H，m，H-31a)，3.10(1H，dd，J＝14.7Hz，7.6Hz，H.31b)，2.93(2H，d，J＝7.23Hz，H-26)，2.51(1H，d，J＝9.0Hz，H-22)，2.31(1H，dd，J＝13.5Hz，4.8Hz，H-21a)，2.03(2H，m，H-36)，1.76(5H，m，H-20，H-25)，1.65(3H，s，H-35)，1.69(6H，s，H-29，H-34)，1.67(3H，s，H-39)，1.55(3H，s，H-40)，1.46(1H，m，H-24)，1.39(1H，m，H-21b)，1.28(3H，s，H-19).
ESI-MS：691[M+H]+，71 3[M+Na]+，729[M+K]+。
HRMS(M+H)m/z691.3483(calcd for C40H51O10 691.3482)。
实施例24：40-(甲氧基苯酚)-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(26)
将化合物40-氯-6-甲氧基-藤黄酸甲酯138mg(0.2mmol)溶解于乙腈15ml中，室温下依次加入间苯二酚25mg(0.22mmol)、无水碳酸钾43mg(0.31mmol)、催化量碘化钾8mg， 反应液为淡黄色混浊，室温搅拌，室温反应12小时停止，反应液为咖啡色混浊。将反应液中乙腈蒸除，用乙酸乙酯稀释残留物，用水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得淡黄色粉末76mg，Mp：109-112℃，产率约50％。
IR(KBr)：v＝3467，3416，2966，2925，1736，1740，1709，1655，1607，1586，1463，1427，1384，1225，1143，1046cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.55(1H，d，J＝6.70Hz，H-10)，6.91(1H，m，Ar-H)，6.67(1H，d，J＝2.3Hz，H-4)，6.37(1H，m，Ar-H)6.28(2H，m，Ar-H)5.95(1H，m，H-27)，5.53(1H，d，J＝6.1Hz，H-3)，5.12(1H，m，H-37)，5.06(1H，m，H-32)，4.30(2H，s，H-40)，3.82(3H，s，6-OCH3)，3.43(3H，s，COOCH3)，3.42(1H，m，H-11)，3.37(1H，m，H-31a)，3.25(1H，m，H-31b)，2.96(2H，m，H-26)，2.51(1H，d，J＝9.31Hz，H-22)，2.30(1H，m，H-21a)，2.04(2H，m，H-36)，1.86(3H，s，H-39)，1.75(3H，s，H-25)，1.73(2H，m，H-20)，1.69(3H，s，H-34)，1.65(3H，s，H-35)，1.38(1H，m，H-21b)，1.44(3H，s，H-24)，1.29(3H，s，H-19)。
ESI-MS 765[M+H]+.
元素分析：C46H52O10，Found C 72.70％，H 7.02％，O 20.46％；Calcd C 72.23％，H6.85％，O 20.92％。
实施例25：实施例中目标化合物的细胞毒活性数据。
本测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法，即用胰酶消化肿瘤细胞，以含10％小牛血清的RPMI1640培养液配制细胞悬液，浓度为10000细胞/ml，取对数生长期细胞培养于96孔培养板内，每孔100μl(含1000～1200个肿瘤细胞)。次日，给药组加入含有不同浓度化合物，每药设4～5个剂量组，每组至少设3个平行孔。对照组加入与化合物等体积的溶剂。置5％CO2温箱中于37℃培养，4天后弃去培养液，每孔加入200μl 0.2％MTT溶液(RPMI1640配制)。37℃保温4小时，弃去上清，每孔加入DMSO 150μl溶解甲簪颗粒，轻度振荡后，用酶标仪，在参考波长450nm、检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)。以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并计算IC50。
试剂来源：
MTT：溴化四氮唑蓝(Thiazolyl Blue Tetrazolum Bromide)，Sigma公司进口；
RPMI 1640培养基： GIBCO公司产品；
胰酶(Trypsin)： GIBCO公司产品
DMSO： 二甲基亚砜，北京化工厂生产；
小牛血清： 军区兽医防治中心
表一实验数据表明本发明化合物对人肺癌细胞(A549)、结肠癌细胞(HT-29)、人胃癌细胞(BGC823)、人肝癌细胞(Bel7402)和人卵巢癌细胞(SKOV3)有强的细胞毒作用。其中大部分化合物的细胞毒活性明显强于阳性对照药藤黄酸或与其细胞毒活性相当。因为按常规抗肿瘤化合物的筛选是以化合物的细胞毒活性来体现的，所以本发明化合物具有抗肿瘤活性，可以与药用载体混合，制备抗肿瘤药物。
表一、本发明藤黄酸衍生物MTT筛选结果
| 化合物编号 | IC50(μM) | ||||
| A549 | BGC823 | SKOV3 | HT-29 | Bel7402 | |
| 1a | 0.95 | 0.47 | 0.4 | 1.41 | 0.9 |
| 1b | 2.39 | 2.13 | 1.19 | 1.23 | 1.1 |
| 2 | 1.56 | 4.38 | 0.75 | 2.06 | 3.73 |
| 3 | 5.25 | 1.42 | 15.8 | 0.89 | 3.6 |
| 4 | 4.38 | 0.84 | 1.28 | 2.41 | 2.32 |
| 5 | 4.67 | 2.08 | 1.54 | 2.56 | 2.04 |
| 6 | 5.87 | 4.09 | 1.61 | 2.66 | 4.01 |
| 7 | 2.05 | 6.7 | 1.84 | 2.08 | 15 |
| 8 | 4.24 | 0.23 | 3.43 | 21.6 | 0.95 |
| 9 | 7.9 | 4.67 | 3.21 | 4.06 | 4.15 |
| 10 | 10.2 | 5.8 | 3.01 | 3.8 | 4.12 |
| 11 | 12.1 | 5.97 | 21 | 3.07 | 4.8 |
| 12 | 14 | 6.98 | 23 | 6.09 | 3.05 |
| 13 | 6.49 | 4.65 | 3.01 | 3.54 | 3.23 |
| 14 | 5.69 | 12.15 | 5.01 | 3.54 | 11.85 |
| 15 | 6.87 | 4.09 | 2.61 | 5.66 | 4.01 |
| 16 | 10.2 | 4.8 | 7.01 | 3.8 | 13.12 |
| 17 | 4.2 | 2.86 | 5.01 | 5.03 | 4.12 |
| 18 | 4.2 | 17.5 | 2.01 | 21.8 | 5.09 |
| 19 | 2.75 | 4.08 | 1.84 | 2.08 | 6.34 |
| 20 | 21.75 | 14.08 | 6.84 | 6.08 | 16.34 |
| 21 | 4.24 | 0.83 | 3.43 | 4.6 | 2.95 |
| 22 | 3.38 | 0.84 | 2.24 | 0.88 | 4.31 |
| 23 | 12 | 2.89 | 3.6 | 4.12 | 3.9 |
| 26 | 3.98 | 1.56 | 2.9 | 7.94 | 5.67 |
| 藤黄酸 | 5.81 | 4.51 | 3.06 | 5.61 | 3.31 |
Claims (16)
1.一种藤黄酸衍生物，是通式(I)所述的化合物：
其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、卤素、羟基、氰基、硝基、烃氧基、烃酰氧基、烃磺酸酯基、羧基、醛基；
R5和R6相同或不同，各自独立代表H、C1-4的饱和烷烃或C2-4的不饱和烃基；
(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基、邻二羟基，且R1、R2、R3、R4同时为H时，(32，33)位、(37，38)位虚划线部分至少一个为邻二羟基；
当R1、R2、R3、R4代表烃氧基、烃酰氧基、烃磺酸酯基时，其中的烃基是C2-8不饱和烃基、C1-8饱和烷烃、C6-8芳烃基或者由C1-5烷基取代的C6-8芳烃基。
2.根据权利要求1所述的藤黄酸衍生物，其特征在于R1、R2、R3、R4代表的卤素是F、Cl、Br或I。
3.根据权利要求1所述的藤黄酸衍生物，其特征在于所述C1-4饱和烷烃是甲基、乙基、具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基；所述C1-8饱和烷烃是甲基、乙基、具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、环戊基、己基、环己基、庚基或辛基；所述C2-4不饱和烃基是烯丙基、丙烯基、1-丁烯、2-丁烯；C2-8不饱和烃基是烯丙基、丙烯基、1-丁烯、2-丁烯、异戊烯、2-戊烯、2-甲基-2-戊烯、2-甲基-2-己烯、2-甲基-2，4-己二烯、2-甲基-2，4-庚二烯、2-甲基-2，5-庚二烯。
4.根据权利要求1所述的藤黄酸衍生物，其特征在于：R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、卤素、羟基、羧基、醛基、氰基、硝基、C2-5烷酰氧基、甲苯磺酸酯基；
(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基、邻二羟基；
R5和R6相同或不同，各自独立代表H、甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯、2-丁烯。
5.根据权利要求4所述的藤黄酸衍生物，其特征在于：其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、羧基、醛基、氟、氯、氰基、硝基；
(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基；
R5和R6相同或不同，各自独立代表H、甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙烯基。
6.根据权利要求1所述的藤黄酸衍生物，其特征在于：其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、C1-8烃酰氧基、醛基；
(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键；
R5和R6相同或不同，自独立代表H、甲基、乙基、烯丙基、丙烯基。
7.根据权利要求6所述的藤黄酸衍生物，其特征在于：其中R1、R3各自独立代表H；R2、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、乙酰氧基、醛基；
(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键；
R5和R6相同或不同，各自独立代表H、甲基、乙基、烯丙基、丙烯基。
8.根据权利要求1所述的藤黄酸衍生物，其特征在于：R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、卤素、羟基、氰基、硝基、C2-5烷酰氧基；
(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、邻二羟基，且不能同时为烯键；
R5和R6相同或不同，各自独立代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。
9.根据权利要求8所述的藤黄酸衍生物，其特征在于：R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基；
(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、邻二羟基，且不能同时为烯键；
R5和R6相同或不同，各自独立代表甲基、乙基、丙基、丁基。
10.根据权利要求9所述的藤黄酸衍生物，其特征在于：R1、R2、R3、R4相同各自独立代表H；
(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、邻二羟基，且不能同时为烯键；
R5和R6相同或不同，各自独立代表甲基、乙基、丙基、丁基。
11.权利要求1所述藤黄酸衍生物的制备方法，其特征在于：通式(A)是6位、30位取代的藤黄酸衍生物或藤黄酸，以(A)为起始原料，采用氧化试剂进行氧化反应，或者对氧化反应得到的产物再进行卤代、烃化、氰基化、羧化、硝化、烃磺酸酯化、烃酰化、环氧化或羟化反应；
通式(A)中，R5和R6相同或不同，各自独立代表H、C1-4的饱和烷烃或C2-4的不饱和烃基。
12.根据权利要求11所述藤黄酸衍生物的制备方法，其特征在于C1-4的饱和烷烃是甲基、乙基、丙基、丁基；C2-4的不饱和烃基是烯丙基、丙烯基、1-丁烯、2-丁烯。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于所用氧化试剂是过氧化氢、烷基过氧氢、间氯过氧苯甲酸、二氧化硒、过氧叔丁醇、硝酸铈铵、重铬酸钠、过酸叔丁酯、锇酸钾、铁氰化钾、次氯酸钠、四氧化锇与甲基吗啉-N氧化物。
14.根据权利要求11所述的藤黄酸衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a.将通式(A)与二氧化硒、过氧叔丁醇在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，反应温度在零下10℃至70℃之间，制备R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、醛基，(32，33)位、(37，38)位虚划线部分除R1、R2、R3、R4均为H外各自独立代表烯键的通式(I)化合物；或者
b.
i.将步骤a制备的(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键，R1、R2、R3、R4中至少有一个羟基的通式(I)化合物与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，反应温度在零下10℃至40℃之间，制备(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键或环氧基，且(32，33)位、(37，38)位不能均为烯键，R1、R2、R3、R4中至少有一个羟基的的通式(I)化合物；或者
ii.将步骤a制备的(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键，R1、R2、R3、R4中至少有一个羟基的通式(I)化合物与乙酰乙酸釩、过氧叔丁醇在无水苯或甲苯中反应，反应温度在零下10℃至40℃之间，立体选择性地制备(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键或环氧基，且(32，33)位、(37，38)位不能均为烯键，R1、R2、R3、R4中至少有一个羟基的通式(I)化合物的单一光学异构体；或者
iii.将步骤a制备的(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键，R1、R2、R3、R4中至少有一个羟基的通式(I)化合物与四异氧丙基钛、CaH2、硅胶H、
分子筛、(+)-酒石酸二乙酯或(-)-酒石酸二乙酯、无水过氧叔丁醇在无水甲苯和二氯甲烷混合溶液中反应，反应温度在零下75℃至25℃之间，立体选择性地制备(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基，且(32，33)位、(37，38)位不能均为烯键，R1、R2、R3、R4中至少有一个羟基的通式(I)化合物的单一光学异构体；或者
c.
i.将步骤b制备的通式(I)化合物与对甲苯磺酰卤、二甲基氨基吡啶在二氯甲烷中反应，反应温度在零下10℃至45℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4中至少有一个代表卤原子的通式(I)化合物；或者
iii.将步骤b制备的R1、R2、R3、R4中至少有一个代表羟基的通式(I)化合物与碱、卤代烷烃在丙酮中反应，反应温度在0℃至85℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4相同或不同，其中至少有一个是烃氧基的通式(I)化合物；或者
iv.将步骤b制备的R1、R2、R3、R4中至少有一个代表羟基的通式(I)化合物与吡啶、二甲基氨基吡啶、C1-5羧酸的酸酐在二氯甲烷中，反应温度在0℃至45℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4相同或不同，其中至少有一个是烃酰氧基的通式(I)化合物；或者
v.将步骤c之i所制备的R1、R2、R3、R4中至少有一个代表卤原子的通式(I)化合物与三甲基氯化硅、碘化钠、氰化钠在乙腈中反应，反应温度在0℃至80℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4相同或不同，其中至少有一个是氰基的通式(I)化合物；或者
vi.将步骤b制备的R1、R2、R3、R4中至少有一个代表羟基的通式(I)化合物与次氯酸钠、TEMPO、碳酸氢钠、溴化钾、四丁基氯化铵在二氯甲烷中反应，反应温度在0℃至40℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4中至少有一个代表羧基的通式(I)化合物；或者
ix.将步骤c之i所制备的R1、R2、R3、R4中至少有一个代表卤原子的通式(I)化合物与亚硝酸钠在乙腈或二甲基亚砜、二甲基甲酰胺溶剂反应，反应温度在0℃至60℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4中至少有一个代表硝基的通式(I)化合物；或者
x.将步骤b制备的R1、R2、R3、R4中至少有一个代表羟基的通式(I)化合物与烃磺酰卤、吡啶在乙醚中反应，反应温度在0℃至35℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4中至少有一个代表烃磺酸酯的通式(I)化合物；或者
d.将通式(A)与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，反应温度在零下10℃至40℃之间，制备R1、R2、R3、R4均为H，(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基，且(32，33)位、(37，38)位不能均为烯键的通式(I)化合物；或者
e.将通式(A)6，30位取代的藤黄酸衍生物与AD-mix-α或AD-mix-β、甲磺酰氨在叔丁醇、异丙醇或乙腈和水的混合溶剂中反应，反应温度在0℃至35℃之间，制备得到R1、R2、R3、R4均为H，(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、邻二羟基，且(32，33)位、(37，38)位不能均为烯键的通式(I)化合物，包括所有的单一非对映异构体。
15.一种藤黄酸衍生物，其特征在于该藤黄酸衍生物为40-哌嗪-6-甲氧基-藤黄酸甲酯。
16.权利要求1或15所述的藤黄酸衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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