CN108409561B - 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法。一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，包括下述的步骤：(1)、在有机溶剂中，在有机碱和缩合剂的作用下，将化合物2与丙二酸亚异丙酯进行反应，得到化合物3；(2)、将所述的化合物3在C1～C4的醇溶剂中进行反应，得到化合物4即可；其中，R1和R’各自独立地为C1～C4的烷基。本发明还提供了一种利用所述的中间体制备所述的5‑氨基酮戊酸盐酸盐的方法。本发明方法中，中间产物基本都是固体，易于结晶纯化；收率高，生产成本低，易于操作，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种光致敏剂5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法。
背景技术
光动力学疗法(PDT)开创于二十世纪七十年代，近年来由于光敏物质等的发展和进步，已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。5-氨基酮戊酸盐酸盐是新一代光动力学治疗药物5-氨基酮戊酸(5-ALA)的盐酸盐，在临床上用于光化性角化病(Actinic Keratoses,AK)的治疗。
虽然5-氨基酮戊酸盐酸盐的结构简单，但其合成却颇具难度，尤其是可进行工业化生产的工艺。主要的合成方法可以归纳为：
1.以甘氨酸为原料，邻苯二甲酰胺化、酰氯化、缩合、脱羧、水解(J.Chem.Soc.(1954,1820))：
2.以呋喃甲胺为原料，邻苯二甲酰胺化、光氧化、还原、水解(EP 607,952)：
3.以呋喃甲胺为原料，还原、邻苯二甲酰胺化、钌催化氧化、水解(EP 483,714)：
4.以环氧氯丙烷为原料，盖伯瑞尔反应、溴化、氧化、缩合、水解、脱羧、水解(J.Org.Chem.(1959,556))：
5.以乙酰丙酸为原料，溴化、盖伯瑞尔反应、水解(Can.J.of Chem.(1974,3257)；Bull.De Soc.Chimi.de France(1956,1750))：
6.以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、氰化、还原、水解(Tetra.Lett.(1984,2977))：
7.以乙酰丙酸为原料，溴化、叠氮化、氢解(syn.Commun.(1994,2557))：
8.以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、缩合、亚硝化、还原、水解(syn.(1999,568))：
9.以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、咪唑化、硝基甲烷取代、氢化还原(syn.(1999,568))：
从以上的合成路线来看：要么合成路线太长，收率因此不高，而且设备投入也大，所以即使原料便宜易得成本也不会太低(如路线4和8)；要么路线简短但使用的试剂不是污染大(如路线4、6)，安全性差(如路线6和7)就是价格过于昂贵(如路线2、3和9)，或者操作的条件苛刻(如路线1和2)。最具工业化前景的合成路线是5，其反应路线短，原材料便宜，但该路线在工业化上的技术难题在于乙酰丙酸溴化酯化这一步，除了希望得到的5-位溴代的产物外，3-位溴代的产物比例也很高，此副反应无法通过控制反应条件来消除而主要通过纯化分离的方法。过去的技术主要通过柱层析或高真空精馏的方法进行分离，其成本较高，而且溴代物的刺激性很大，对操作人员会造成身体损害。最近有专利报道(CN1490305A)乙酰丙酸溴化酯化后的产物可以不经分离直接进行盖伯瑞尔反应，然后通过重结晶的方法纯化。但该方法的收率太低(7％)，而且要使用大量的价格昂贵的邻苯二甲酰亚胺钾盐，其生产成本并不低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的5-氨基酮戊酸(5-ALA)的盐酸盐制备工艺污染大、安全性差、原料价格昂贵或者操作的条件苛刻的缺陷，而提供一种新的适于工业化生产的5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法。本发明方法中，中间产物基本都是固体，易于结晶纯化；收率高，生产成本低，易于操作，利于工业化生产。
本发明提供了一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，包括下述的步骤：
(1)、在有机溶剂中，在有机碱和缩合剂的作用下，将化合物2与丙二酸亚异丙酯进行反应，得到化合物3；
(2)、将所述的化合物3在C1～C4的醇溶剂中进行反应，得到化合物4即可；
其中，R1和R’各自独立地为C1～C4的烷基。
所述的R1优选甲基、乙基或丙基。
所述的R’优选甲基或乙基。
步骤(1)中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，本发明特别优选二氯甲烷。
步骤(1)中，所述的有机碱可为本领域该类反应常规的有机碱，例如，三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或多种，本发明中特别优选4-二甲氨基吡啶。
步骤(1)中，所述的缩合剂可为本领域该类反应常规的缩合剂，本发明中特别优选二环己基碳二亚胺(DCC)。
步骤(1)中，所述的有机溶剂的用量可为本领域该类反应常规的用量，以不影响反应即可，本发明中特别优选所述的有机溶剂与所述的化合物2的体积摩尔比为0.1L/mol～5L/mol；更优选0.2L/mol～0.5L/mol。
步骤(1)中，所述的有机碱与所述的丙二酸亚异丙酯的摩尔比可为1:1～5:1；优选1.5:1。
步骤(1)中，所述的缩合剂与所述的丙二酸亚异丙酯的摩尔比可为1:1～2:1；优选1.2:1。
步骤(1)中，所述的化合物2与所述的丙二酸亚异丙酯的摩尔比可为1:1～1:2；优选1:1。
步骤(1)中，所述的反应温度为本领域该类反应常规的温度，本发明中特别优选为35～45℃。
步骤(1)中，较佳地，所述的丙二酸亚异丙酯、所述的有机碱、所述的缩合剂和所述的有机溶剂混合后，将所述的化合物2滴加到所述的丙二酸亚异丙酯、所述的有机碱、所述的缩合剂和所述的有机溶剂的混合体系中；所述的混合体系的混合的时间可不作具体限定，一般为5-30分钟，优选15分钟。
步骤(1)反应结束后，较佳地，进行浓缩和/或过滤处理后，获得含有所述的化合物3的混合物，直接进行步骤(2)。
步骤(2)中，所述的C1～C4醇溶剂优选为甲醇和/或乙醇。
步骤(2)中，所述的醇溶剂与所述的化合物3的体积摩尔比可为0.1L/mol～5L/mol；优选0.3L/mol。
步骤(2)中，所述的反应温度为本领域常规的温度，较佳地为65～120℃，优选80～100℃。
所述化合物5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法中，所述的反应各步骤的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应作为反应的终点。
本发明还提供了一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其包括下述的步骤：
(1)、在有机溶剂中，在有机碱和缩合剂的作用下，将化合物2与丙二酸亚异丙酯进行反应，得到化合物3；
(2)、将所述的化合物3在C1～C4的醇溶剂中进行反应，得到化合物4；
(3)、在醋酸中，将亚硝酸钠与所述的化合物4进行反应，得到化合物5；
(4)、将所述的化合物5在醋酸锌粉还原体系或氢化还原体系下进行还原反应，得到化合物6；
(5)、将所述的化合物6与氯化氢水溶液进行反应，得到所述的化合物5-氨基酮戊酸盐酸盐即可；
其中，R1和R’的定义同上。
步骤(1)和步骤(2)中，所述反应的各优选条件均同前所述。
步骤(3)中，所述的醋酸与所述的化合物4的体积摩尔比可为0.2L/mol～5L/mol；优选0.5L/mol。
步骤(3)中，所述的亚硝酸钠与所述的化合物4的摩尔比可为1:1～1.5:1；优选1.1:1。
步骤(3)中，所述的亚硝酸钠可为本领域该类反应常规的，例如水溶液，本发明中特别优选所述的水与所述的亚硝酸钠的体积摩尔比为0.1L/mol～1L/mol；进一步优选0.2L/mol。
步骤(3)中，所述的反应温度为本领域该类反应常规的温度，例如，0～25℃；本发明中特别优选20～25℃。
步骤(4)中，所述的锌粉的用量为本领域中该类反应常规的用量；本发明中特别优选所述的锌粉与所述的化合物5的摩尔比可为2:1～10:1；更优选4:1。
步骤(4)中，所述的醋酸的用量为本领域中该类反应常规的用量；本发明中特别优选所述的醋酸与所述的化合物5的体积摩尔比可为0.2L/mol～10L/mol；更优选0.5L/mol。
步骤(4)中，所述的氢化还原体系可为本领域中该类反应常规的氢化还原体系，本发明中特别优选钯碳和氢。
步骤(4)中，所述的钯碳的用量为本领域中该类反应常规的用量；本发明中特别优选所述的钯碳与所述的化合物5的质量摩尔比可为1g/mol～10g/mol；优选2g/mol。
步骤(5)中，所述的氯化氢与所述的化合物6的摩尔比可为2:1～10:1；优选5:1。
步骤(5)中，所述的氯化氢水溶液浓度为本领域该类反应常规的浓度，例如1～12mol/L，本发明中特别优选6mol/L。
步骤(5)中，所述的反应温度为本领域该类反应常规的温度，本发明中特别优选80～120℃。
所述的化合物5-氨基酮戊酸盐酸盐可用本领域该类反应常规的有机溶剂结晶，本发明中特别优选甲醇与乙酸乙酯。
所述结晶的有机溶剂与所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的体积质量比可为本领域该类反应常规的体积质量比，本发明中特别优选所述结晶的有机溶剂与所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的的体积质量比为1mL/g～10mL/g；优选2mL/g～3mL/g。
所述的甲醇与乙酸乙酯的体积比可为5:1～1:5；优选1:1。
所述化合物5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法中，所述的反应各步骤的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应作为反应的终点。
所述化合物5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法中，还可包括以下后处理步骤：各步骤反应结束后，过滤和/或浓缩分离得到所述的化合物即可；较佳地，所述的各步骤反应完成后，得到的所述的化合物不经分离(即，不分离纯化化合物、或者获得含有化合物的混合物；例如，反应液不经后处理，或者反应液进行简单后处理等，获得含有化合物的混合物；所述的简单后处理可以为过滤、浓缩等)，直接进行下一步骤的反应，制备所述的化合物；例如，所述的反应液经过滤(可包含洗涤滤饼)后，直接进行下一步骤的反应。
术语“室温”在本领域内是指在10～30℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：1、本发明方法中，中间产物基本都是固体，易于结晶纯化；2、本发明方法，收率高，生产成本低，易于操作，利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
2000ml的四口瓶中，加入二氯甲烷1000ml，183g DMAP，250g DCC和丙二酸亚异丙酯144g，室温搅拌15分钟后，滴加丁二酸单甲酯132g溶于200ml二氯甲烷的溶液，加毕，加热回流，TLC检测反应结束后浓缩，得到的固体用水洗涤，真空干燥后直接用于下一步。
将上一步的产品溶于1000ml无水乙醇中，加热回流，TLC检测反应结束后浓缩，得到的产品170g直接用于下一步。(两步收率>90％，纯度>97％)1H NMR(300M，CDCl3)δ：1.26(t，3H)1.30(t，3H)，2.65(t，2H)，2.90(t，2H)，3.51(s，2H)，4.15(q，2H)，4.20(q，2H)。
将上一步的产品溶于1000ml醋酸中，冷至0度，滴加亚硝酸钠69g溶于200ml水的溶液，控制滴速，使温度不超过5度，加毕，慢慢升温反应(20-25度)，析出大量固体，抽滤，干燥后用于下一步。205g(收率>90％，纯度>97％)
将上一步的产品溶于1000ml醋酸中，慢慢分批加入锌粉200g，TLC检测，反应完全后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并后浓缩，得到的产品直接用于下一步。
将上一步得到的产品和6N的盐酸500ml一起加热回流反应6小时，活性炭脱色，浓缩掉水，剩余物用2倍(mL/g)的甲醇和乙酸乙酯(1:1)的混合溶剂，重结晶，得到白色固体产品100g。mp：148-149℃(收率>80％，纯度>99.5％)。
1HNMR(300M，D2O)δ：2.50(2H,t,-CH2-),2.69(2H,t,-CH2-),3.92(2H,s,-CH2NH2)
实施例2
500升的反应釜，抽加入二氯甲烷250升，加入18.3kg DMAP，25kg DCC和丙二酸亚异丙酯14.4kg，室温搅拌15分钟后，滴加丁二酸单乙酯14.6kg溶于50升二氯甲烷的溶液，加毕，加热回流，TLC检测反应结束后浓缩，得到的固体用水洗涤，真空干燥后直接用于下一步。
将上一步的产品溶于200升无水甲醇中，加热回流，TLC检测反应结束后浓缩，得到的产品17kg直接用于下一步。(两步收率>90％，纯度>97％)1H NMR(300M，CDCl3)δ：2.65(t，2H)，2.90(t，2H)，3.51(s，2H)，3.68(s，2H)，3.78(s，2H)。
将上一步的产品溶于100升醋酸中，冷至0度，滴加亚硝酸钠6.9kg溶于20升水的溶液，控制滴速，使温度不超过5度，加毕，加慢慢升温反应(20～25℃)，析出大量固体，抽滤，干燥后用于下一步。17.2kg(收率>90％，纯度>97％)。
将上一步的产品溶于200升甲醇和5升6N的盐酸中，加入5％钯碳1kg，常压氢化，TLC检测，反应完全后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并后浓缩，得到的产品直接用于下一步。
将上一步得到的产品和6N的盐酸200升一起加热回流反应6小时，活性炭脱色，浓缩掉水，剩余物用3倍(mL/g)甲醇和乙酸乙酯(1:1)重结晶，得到白色固体产品10kg(收率>80％，纯度>99.5％)。
mp：148-149℃。
氢谱数据同上。
实施例3
2000ml的四口瓶中，加入二氯甲烷1000ml，183g DMAP，250g DCC和丙二酸亚异丙酯144g，室温搅拌15分钟后，滴加丁二酸单丙酯160g溶于200ml二氯甲烷的溶液，加毕，加热回流，TLC检测反应结束后浓缩，得到的固体用水洗涤，真空干燥后直接用于下一步。
将上一步的产品溶于1000ml无水乙醇中，加热回流，TLC检测反应结束后浓缩，得到的产品200g直接用于下一步(两步收率>90％，纯度>97％)。1H NMR(300M，CDCl3)δ：1.26(t，3H)1.30(t，3H)，2.65(t，2H)，2.90(t，2H)，3.51(s，2H)，4.15(q，2H)，4.20(q，2H)。
将上一步的产品溶于1000ml醋酸中，冷至0度，滴加亚硝酸钠69g溶于200ml水的溶液，控制滴速，使温度不超过5度，加毕，加慢慢升温反应，析出大量固体，抽滤，干燥后用于下一步。203g(收率>90％，纯度>97％)
将上一步的产品溶于1000ml醋酸中，慢慢分批加入锌粉200g，TLC检测，反应完全后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并后浓缩，得到的产品直接用于下一步。
将上一步得到的产品和6N的盐酸500ml一起加热回流反应6小时，活性炭脱色，浓缩掉水，剩余物用2倍(mL/g)甲醇和乙酸乙酯(1:1)重结晶，得到白色固体产品100g，(收率>80％，纯度>99.5％)。mp：148-149℃。
氢谱数据同上。
Claims (15)
1.一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括下述的步骤：
(1)、在有机溶剂中，在有机碱和缩合剂的作用下，将化合物2与丙二酸亚异丙酯进行反应，得到化合物3；
(2)、将所述的化合物3在C1～C4的醇溶剂中进行反应，得到化合物4；
(3)、在醋酸中，将亚硝酸钠与所述的化合物4进行反应，得到化合物5；
(4)、将所述的化合物5在醋酸和锌粉还原体系或氢化还原体系下进行还原反应，得到化合物6；
(5)、将所述的化合物6与氯化氢水溶液进行反应，得到所述的化合物5-氨基酮戊酸盐酸盐即可；
其中，
R1为甲基或丙基时，C1～C4醇溶剂为乙醇，且R’为乙基；或R1为乙基，C1～C4醇溶剂为甲醇，且R’为甲基。
2.如权利要求1所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷；
或步骤(1)中，所述的有机碱为三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；
或步骤(1)中，所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺；
或步骤(1)中，所述的有机溶剂与所述的化合物2的体积摩尔比为0.1L/mol～5L/mol；
或步骤(1)中，所述的有机碱与所述的丙二酸亚异丙酯的摩尔比为1:1～5:1；
或步骤(1)中，所述的缩合剂与所述的丙二酸亚异丙酯的摩尔比为1:1～2:1；
或步骤(1)中，所述的化合物2与所述的丙二酸亚异丙酯的摩尔比为1:1～1:2；
或步骤(2)中，所述的醇溶剂与所述的化合物3的体积摩尔比为0.1L/mol～5L/mol。
3.如权利要求2所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机碱为4-二甲氨基吡啶；
或步骤(1)中，所述的有机溶剂与所述的化合物2的体积摩尔比为0.2L/mol～0.5L/mol；
或步骤(1)中，所述的有机碱与所述的丙二酸亚异丙酯的摩尔比为1.5:1；
或步骤(1)中，所述的缩合剂与所述的丙二酸亚异丙酯的摩尔比为1.2:1；
或步骤(1)中，所述的化合物2与所述的丙二酸亚异丙酯的摩尔比为1:1；
或步骤(2)中，所述的醇溶剂与所述的化合物3的体积摩尔比为0.3L/mol。
4.如权利要求1～3任一项所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的反应温度为35～45℃；
或步骤(1)中，所述的丙二酸亚异丙酯、所述的有机碱、所述的缩合剂和所述的有机溶剂混合后，将所述的化合物2滴加到所述的丙二酸亚异丙酯、所述的有机碱、所述的缩合剂和所述的有机溶剂的混合体系中；所述的混合体系的混合的时间为5-30分钟；
或步骤(1)反应结束后，进行浓缩和/或过滤处理后，获得含有所述的化合物3的混合物，直接进行步骤(2)；
或步骤(2)中，所述的反应温度为65～120℃。
5.如权利要求4所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的混合体系的混合的时间为15分钟；
或步骤(2)中，所述的反应温度为80～100℃。
6.如权利要求1所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中，所述的醋酸与所述的化合物4的体积摩尔比为0.2L/mol～5L/mol；
或步骤(3)中，所述的亚硝酸钠与所述的化合物4的摩尔比为1:1～1.5:1；
或步骤(3)中，所述的亚硝酸钠为水溶液；
或步骤(4)中，所述的锌粉与所述的化合物5的摩尔比为2:1～10:1；
或步骤(4)中，所述的醋酸与所述的化合物5的体积摩尔比为0.2L/mol～10L/mol；
或步骤(4)中，所述的氢化还原体系为钯碳和氢；
或步骤(5)中，所述的氯化氢与所述的化合物6的摩尔比为2:1～10:1；
或步骤(5)中，所述的氯化氢水溶液浓度为1～12mol/L。
7.如权利要求6所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中，所述的醋酸与所述的化合物4的体积摩尔比为0.5L/mol；
或步骤(3)中，所述的亚硝酸钠与所述的化合物4的摩尔比为1.1:1；
或步骤(4)中，所述的锌粉与所述的化合物5的摩尔比为4:1；
或步骤(4)中，所述的醋酸与所述的化合物5的体积摩尔比为0.5L/mol；
或步骤(5)中，所述的氯化氢与所述的化合物6的摩尔比为5:1；
或步骤(5)中，所述的氯化氢水溶液浓度为6mol/L。
8.如权利要求6所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中，所述的亚硝酸钠的水溶液中的水与亚硝酸钠的体积摩尔比为0.1L/mol～1L/mol；
或步骤(4)中，所述的钯碳与所述的化合物5的质量摩尔比为1g/mol～10g/mol。
9.如权利要求8所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中，所述的亚硝酸钠的水溶液中的水与亚硝酸钠的体积摩尔比为0.2L/mol；
或步骤(4)中，所述的钯碳与所述的化合物5的质量摩尔比为2g/mol。
10.如权利要求1～3或6～9任一项所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的反应温度为0～25℃；
或步骤(5)中，所述的反应温度为80～120℃。
11.如权利要求10所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的反应温度为20～25℃。
12.如权利要求1～3或6～9任一项所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：所述的化合物5-氨基酮戊酸盐酸盐用有机溶剂结晶。
13.如权利要求12所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述结晶的有机溶剂与所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的体积质量比为1mL/g～10mL/g；
或所述结晶的有机溶剂为甲醇和乙酸乙酯。
14.如权利要求13所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述结晶的有机溶剂与所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的体积质量比为2mL/g～3mL/g；
或所述的甲醇与乙酸乙酯的体积比为5:1～1:5。
15.如权利要求14所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述的甲醇与乙酸乙酯的体积比为1:1。
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| GR01 | Patent grant | ||
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