SA04250305B1 - مشتقات بنزيميدازولون cenzimidazolone وكينازولينون quinazolinone كمساعادات على مستقبلات ORL1 البشرية - Google Patents
مشتقات بنزيميدازولون cenzimidazolone وكينازولينون quinazolinone كمساعادات على مستقبلات ORL1 البشرية Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250305B1 SA04250305B1 SA4250305A SA04250305A SA04250305B1 SA 04250305 B1 SA04250305 B1 SA 04250305B1 SA 4250305 A SA4250305 A SA 4250305A SA 04250305 A SA04250305 A SA 04250305A SA 04250305 B1 SA04250305 B1 SA 04250305B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- alkyl
- disorders
- amino
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 title abstract description 4
- 150000008641 benzimidazolones Chemical class 0.000 title description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 aminocarboxyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 208000006929 Alzheimer disease 7 Diseases 0.000 claims 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010064921 Urinary tract inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 claims 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 40
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 18
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 12
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 8
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 7
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 7
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNRJGJGWMUTXNK-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydrophenalen-1-one Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2C1CCC3=O QNRJGJGWMUTXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028646 Nociceptin receptor Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 102100025878 C1q-related factor Human genes 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101001122499 Homo sapiens Nociceptin receptor Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013521 Visual disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000012733 comparative method Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007103 stamina Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/20—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups being part of rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/28—Phenalenes; Hydrogenated phenalenes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمجموعة من مشتقات بنزيميدازولون benzimidazoloneوكينازولينون quinazolinone الجديدة والتي تعتبر مساعدات على مستقبلات ORL1 ( Opoid Receptor - Like 1) البشرية ويتعلق الاختراع أيضا بتحضير تلك المركبات وتركيبات صيدلانية تحتوى على مقدار فعال صيدلانيا من مشتق واحد على الأقل من مشتقات بنزيميدازولون وكينازولينون كعنصر نشط، بالإضافة إلى استخدام تلك التركيبات الصيدلانية لعلاج الاضطرابات التى تتعلق بمستقبلات ORL1. ويتعلق الاختراع بمركبات التركيبة العامة:وفيها تحتفظ الرموز بالمعاني الموضحة في الوصف.
Description
د مشتقات بنزيميدازولون benzimidazolone و كينازولينون quinazolinone كمساعدات على مستقبلات ORL] البشرية الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمجموعة من مشتقات بنزيميدازولون وكينازولينون الجديدة والتي تعتبر مساعدات على مستقبلات 081.1 البشرية ويتعلق الاختراع أيضاً بتحضير تلك المركبات وتركيبات صيدلانية تحتوى على مقدار فعال صيدلانياً من مشتق واحد على الأقل من مشتقات ٠ اميدازولون imidazolone وكينازولينون كعنصر chin بالإضافة إلى استخدام تلك التركيبات 0 الصيدلانية لعلاج الاضطرابات التي تتعلق بمستقبلات (ORL
ويتعلق الاختراع باستخدام مركب تم الكشف عنه في هذه البراءة لتصنيع دواء له أثر فعال. ويتم الكشف عن هذا الأثر الفعال في هذه البراءة أو قد يبدو ظاهراً للمتمرس في هذا المجال من الوصف والخبرة العامة في هذا المجال. ويتعلق الاختراع أيضاً باستخدام مركب الاختراع ٠ ا لتصنيع دواء لعلاج مرض أو Ala أو الوقاية lie وعلى نحو أكثر danas يتعلق الاختراع باستخدام جديد لعلاج مرض أو حالة يتم الكشف عنها في هذه البراءة أو تبدو ظاهرة للمتمرس فى هذا المجال من الوصف والخبرة العامة فى هذا المجال. وفى نماذج الاختراع يتم استخدام
مركبات معينة تم الكشف عنها فى هذه البراءة لتصنيع دواء. وتم تعريف مستقبل 011.1 البشري من مجموعة cDNA(complementary DNA) البشرية. وقد
vo أوضح ذلك أن هذا "المستقبل الوحيد" يتشابه كثيراً مع مستقبلات الأفيونية 8-opiate ان FEBS Lett., 341, 33-38, 1994; Bunzow et al., FEBS Lett., 347, 284- لة (Mollereau et ).1994 ,288 وبالرغم من التشابه الكبير من حيث التسلسل والتركيب مع المستقبلات الافيونية؛ لا تتفاعل 7.4
اس ربيطات ligands المستقبلات الافيونية التقليدية مع مستقبلات ORL] وتمت تنقية ممتصصة-17 acid neuropeptide في عام 958١م من مستخلصات المخ؛ وبالتالي فإنها تظهركربيطات طبيعية من بروتين © مقترنه بمستقبل tORLI (Reinscheid et al., Science, 270, 792-794, 1995; Meunier et al., Nature, 377, 532-535, ° .)1995 .وقد سمى هذا الببتيد orphanin FQ aul; peptide أو nociceptin . ولكنه لا يرتبط بالثلاث مستقبلات الأفيونية All opioid receptors وقد شجعت تلك الاكتشافات على البحث في الدور الوظيفي لمستقبل 0181-1 والربيطات الجديدة لهذا المستقبل. وقد نتج عن ذلك عدة مئات من المطبوعات بما فيها العديد من المقالات (أنظر Se (Grond et al, Anaesthesist, 51, 996-1005, 2002( ٠ وعشرات من طلبات البراءات التى تصف الربيطات الببتيدية peptide واللابيتيدية non-peptide وتختلف المركبات All تم وصفها بشدة من حيث فعاليتها تجاه مستقبلات 0121.1 وكذلك قدرتها على الانتقاء (مستقبلات 041 ضد مستقبلات أفيوني ٠ ) p-opiate وحيث يتم توزيع مستقبلات أفيوني p-opiate خلال الجسم؛ قد يؤدى قصور الانتقاء إلى عدد من الآثار الجانبية الشبيهة بالأفيوني مثل التسكين وانحباس النفس ١٠ والإطاقة والاعتماد. (2001 ,335 ,14 (Drug News Perspect, وتختلف الخواص الحركية الصيدلانية والفعلية الصيدلائية للمركبات التى تم وصفها فى الأحياء. ويتعلق عدد من طلبات براءات الاختراع المرتبطة ب 081.1 بمشتقات بنزيميدازولون: Jie الطلبات الدولية 118 ف/فى ر471 4/1 ومتفكب ات و نيلت 5 DY JYAVYO والبراءة الأمريكية Yee Ya VYAYAA ويعتبر الطلب الدولي ١1/999978 الأقرب للبراءة x. الحالية. ولكن لا تبدو مشتقات بنزيميدازولون_التى تم وصفها هنا متوافقة مع المعايير التي تعتبر ذات أهمية للعوامل العلاجية النافعة. فهى تتميز بما يلى:
مو
)1( فعاليتها المتوسطة (علاقات تشابه مع مستقبلات 0811 تتراوح بين 1367- YOY نانومتر)؛
(Y) قدرة انتقائية ضئيلة نحو المستقبلات الافيونية p- opiate receptors (علاقات تشابه تتراوح بين £0V -١9 نانومتر)؛
(Y) o عدم وجود دليل على الإتاحة بعد التناول الفموي؛ (£) عدم وجود دليل على الإتاحة نحو CNS ومن أكثر مساعدات 081.1 التى تم وصفها من حيث فعاليتها هو 6198- 64 80. لا يحتوى هذا المركب على شق بنزيميدازولون ولكنه يحتوى على نحو بديل على قلب لولبى spiro core أنظر : Eur.
J.
Med.
Chem., 35 (2000) 839-851 and Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA, ٠١ :1200856514 .4938 ,97 ,2000 وقد تم ذكر 64-6198 Ro كمركب فعال وانتقائي يتخلل بسهولة الحاجز الدموي الدماغي. ولكن بالرغم من البيانات الملزمة المعملية المفضلة لتلك الربيطة؛ فإن سماتها الحيوية تظلهر بعض العيوب: Vo )0( تكون أقل فعالية فى نماذج القلق مما يمكن التنبؤ على أساس البيانات المعملية.
(Y) تكون النافذة العلاجية بين الفعالية المرغوبة كمساعد 0811 والآثار الجانبية غير المحببة للأفيون opiate فى الكائنات الحية أقل مما يمكن التنبؤ به على أساس البيانات المعملية. ولا تشير التعليمات بخصوص مشتقات بنزيميدازولون و64-6198 Ro. المذكورة عاليه إلى - الاتجاهات حول كيفية تحسين سمات الفعالية الصيدلانية فى الكائنات الحية للمركبات المثتلى التي تم وصفها. وفى مقال بخصوص الموضوع الحالي and opioid انلكا (“Characterisation of opiates, neuroleptics, and synthetic analogs at receptors”, Eur.
J.
Pharmacol., 428, 29-36, 2001)
استنتج زافري zaveri وآخرون في غياب نموذج الجزئ الصغير في الموقع النشط» أو التركيبة البلورية لمستقبل 01811 المرتبط بالجزئ الصغير؛ يجب توخى الحذر عند تقييم SARS ضمن فئات مختلفة من ربيطات مستقبل cORLE حتى مع تلك الربيطات المتماثلة إلى حد بعيد من حيث تركيبتها". م٠ .مما يدعو للدهشة؛ تم اكتشاف Wa أنه في سلسلة من مشتقات بنزيميدازولون وكينازولينون ذات التوليفات الجديدة من البدائل؛ تم عرض مجموعة من المركبات ليكون لها ارتباط كبير بمستقبلات 081.1 البشرية. وعلاوة على (ll تعرض تلك المركبات قدرة انتقاء ممتازة لمستقبلات 0181.1 بالنسبة لمستقبلات عتمدزمه-؛ كما led متاحة بسهولة بعد التناول الفموي وتتخلل الحاجز الدماغي الدموي . وتكون سمات الفعالية الصيدلانية المعملية والحيوية للعديد من ٠ تك المركبات lof مما تخص 64-6198 (Ro وبخاصة Lad يتعلق بالنافذة العلاجية بين الفعالية المرغوبة لمساعد 0181.1 والآثار الجانبية غير المرغوبة للأفيون opiate فى الكائنات الحية. وصف عام للاختراع يتعلق الاختراع بمركبات التركيبة العامة :)١( Nt Te AN 0) فار .ل HIRE و8 Rs (Ra), R; ٠ وفيها: R تمثل : H, alkyl(1-6C), alkyl(1-3C)cycloalkyl(3-6C), carbalkoxy(2-7C) or acyl(2-7C), Im ترمز إلى Wm led -(CH)m عبارة عن صفر Ag Ry تمثفل : halogen, CF3, alkyl(1-6C), alkyl(1-3C)cycloalkyl(3-6C), phenyl, amino, aminoalkyl(1-3C), alkyl(1-3C)amino, dialkyl(1-3C)amino, cyano, cyanoalkyl(1-3C), hydroxy, hydroxyalkyl(1-3C), (1-3C)alkoxy, 003, acyl(2-7C), trifluoroacetyl, ٠
١ aminocarboxyl, (1-3C)alkylsulfony! or trifluoro-methylsulphonyl فإن ¢ JY عبارة عن عدد صحيح من صفر- 4؛ شريطة أنه عندما تساوى « ؟ أو ny
Galina تكون متشابهة أو BR, مجموعات الاستبدال عبارة عن حلقة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً A ممكناً أيضاً -CH- على التوالى؛ شريطة أنه يكون المعنى <(CHplps وم[ ] تمثل -م1120©)- [lo و© و« يمثل كل منهما على حدة إما صفر أو (Wis عبارة عن حلقة غير مشبعة A عندما تكون ؟ء وأ١ (1-3C) alkyl أى (1-3C) alkyl أو hydrogen منها على حدة JS Joa Re Rs «Ra Rs
J (Rs and Rs) J (Rs and Re) أن (Rs and Rs) أن CHOH 4 (3-6C) cycloalkyl ذرة كربون؛ شريطة أنه عندما تكون Y=) به alkylene جسر las Oa يمكن أن (Rg and Rg) ٠ عبارة عن Rs ؛ وعندما م تساوى ¥¢ فإن hydrogen عبارة عن Ry عبارة عن ؟؛ فإن 0 « hydrogen
H, halogen, CF3, alkyl(1-6C), alkyl(1-3C)cycloalkyl(3-6C), amino, : تمل Ry aminoalkyl(1-3C), alkyl(1-3C)amino, dialkyl(1-3C)amino, hydroxy, hydroxyalkyl(1-3C), (1-3C)alkoxy, OCF3, acyl(2-7C), aminocarboxyl or (1-3C) alkylsulfonyl ٠ وأملاح مقبولة صيدلانياً وعقاقير أولية منها. وخلائقط من racemates و الراسميات )١( وينتمى إلى الاختراع كل المركبات ذات التركيبة ومن ثم . individual stereoisomers و المتجاسمات الفردية diastereomers مزدوجات التجاسم تنتمى إلى الاختراع المركبات التى تأخذ فيها مجموعات الاستبدال على ذرات الكربون المحتملة إما شكل 18 أو شكل 8. وينتمي للاختراع أيضاً العقاقير الأولية مثل المركبات التى ةلثامتماللا_»©٠ .)١( عندما يتناولها الإنسان بواسطة أى طريقة معروفة فإنها تتأيض مع المركبات ذات التركيبة الحيوي من جزيئات العقار المستخدمة COED وتكون العقاقير الأولية عبارة عن مشتقات قابلة للتغلب على بعض الحواجز لاستخدام جزئ العقار الأم. وتتضمن تلك الحواجز على سبيل المثال ال
ا لا الحصر قدرة الذوبان والنفاذية والثبات والتمثيل الغذائى قبل الجهازى والقيود المستهدفة (J.
Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin.
Ther.
Patents, 14(3), 277-280, .)2004 وبالتحديد يتعلق ذلك بالمركبات ذات مجموعات الهيدروكسي hydroxy أو الأمينو amino ٠ الابتدائية أو الثانوية. ويمكن أن تتفاعل تلك المركبات مع الأحماض العضوية organic acids للحصول على مركبات ذات التركيبة )١( وفيها توجد مجموعة إضافية تتم إزالتها بسهولة بعد التتاول؛ على سبيل المثال لا الحصر الاميدين amidine أوالانامين enamine أو قاعدة مانش Mannich base مشتق 08 Jaw Sg ميثنلين hydroxyl-methylene « أو SE a (acyloxymethylene carbamate) أو كاربمات carbamate أو استر ester أواميد amide أو enaminone ٠ ويكون العقار الأولى عبارة عن مركب غير نشط عندما يتم امتصاصه يتحول إلى شكل نشط (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1 994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.
D. King, p. 216). ويتعلق الاختراع تحديداً بمركبات ذات التركيبة )1( وفيها: A عبارة عن حلقة chaste و8 م تمثل hydrogen أو alkyl (©1-3) أو acyl (©2-40)؛ Res Rss Ras Ras يمثل كل منها على حدة hydrogen أو (1-3C) alkyl أو يمكن أن تمثل (Rss Rs) أو (Res Rs) أو (Rss Ra) أو les (Ros Ry) جسر alkylene 48 )= 7 ذرة كربون؛ شريطة أنه عندما ه تساوى ¥ فإن Ry عبارة عن hydrogen وعندما p تساوى ¢Y تكون Rs عبارة عن hydrogen « وب تمثل H أو halogen أو CF; أو (1-3C) alkyl أو amino أو (1-3C) alkyl amino أو amino (1-3C) alkyl Y. أو amino (1-3C) dialkyl أو hydroxy أو alkoxy (1-3C) أو «OCF; ويكون لكل من ms Ry و« وه وم المعانى الموضحة بأعلى. وعلى نحو أكثر تحديداً يتعلق الاختراع بمركبات التركيبة )١( وفيها: A عبارة عن حلقة مشبعة و©- صفر؛ و 8- صفر أو ١ =o) وم ١ء وي8- 11 أو Rg ¢ acetyl تمثل halogen أو
CA
ومع كل Rss Ras Ry وتمثل «OCF; أو OCH; أو cyano أو amino sf (1-3C) alkyl أو CFs -١ 4 alkylene معاً جسر (Res Ry) أو يمكن أن تكون )1-20 alkyl أو hydrogen على حدة أو hydroxy أو amino أو (1-3C) alkyl أو CF; أو halogen 5 H ذرة كربون وبع تمثل " .OCF; و المتجاسمات الخاصة به. وسوف يشار إلى هذا (Y) ويفضل بشكل أكبر مركب ذو التركيبة ٠ ."١ المركب أسفل "بمثال 0 )م 0 0 ويمكن أن تأخذ مركبات الاختراع أشكالاً مناسبة للتناول بواسطة العمليات المعتادة التي تستخدم مواداً مساعدة و/أو مواد حاملة للسائل أو للجامد. ٠ وقد يتم الحصول على أملاح مقبولة صيدلانياً باستخدام الإجراءات القياسية المعروفة جيداً في هذا المجال؛ على سبيل المثال بواسطة خلط مركب الاختراع الحالي بحمض مناسب. ويمكن تكوين أملاح إضافة الحمض المناسبة بواسطة أحماض غير عضوية مثل حمض الكلور أو بواسطة أحماض عضوية Jia حمض الفيوماريك fumaric acid . وتحتوى مركبات الاختراع ذات الصيغة العامة )١( بالإضافة إلى أملاحها على نشاط مساعد ١ — 081,1. وتعتبر نافعة لعلاج الاضطرابات المرتبطة بمستقبلات 011.1؛ أو التى يمكن علاجها من خلال استخدام تلك المستقبلات. فعلى سبيل المثال فى حالات الآلام الحادة والمزمنة ؛ و اضطرابات الجهاز العصبي المركزي وبخاصة دون الاققصار على تلطيف أعراض اضطرابات القلق stress disorders الإجهاد depression والكبت various والأشكال المختلفة من الصرع epilepsy و السكتة الدماغية stroke والاضطرابات التى تتميز بإعاقة الفهم والذاكرة ٠ - مثل مرض الزهايمر Alzheimer's ¢ و مرض كرويتسفلد- جاكوب Creutzfeldt-Tacob و مرض هنتيجتون Huntington's مرض باركنسون Parkinson's و Jalal sale) العصبي Y.14
وق neurorehabilitation (أورام الدماغ بعد الإصابة بالمرض post-traumatic brain lesions (¢ إصابة الدماغ الحادة acute brain أو إصابة الحبل الشكوى espinal cord الاضطرابات المرتبطة بالمادة ؛ بما فيها اضطرابات استخدام المادة (مثل الاعتمادية وسوء الاستخدام) و اضطرابات التي تحث عليها المادة (مثل انسحاب المادة) و اضطرابات تناول الطعام Jie الإعاقة العصبية anorexia nervosa © و الضمور العصبي bulimia nervosa ¢ و البدانة obesity الاضطرابات المعدية المعوية gastrointestinal disorders وبخاصة متلازمة المعدة الملتهبة irritable bowel syndrome و مرض المعدة الملتهبة Ua) كروهن (Crohn's و التهاب القولون التقرحي ulcerative colitis والتهاب القناة البولية urinary tract و الاضطرابات الكلوية renal disorders التي تتميز بعدم التوازن فى احتجاز/ إفراز الماء أو إفراز الملح ؛ و الاضطرابات القلبية ٠ الوعائية ie cardiovascular disorders الاحتشاء القلبي myocardial infarction و عدم انتظام إيقاع القلب arrhythmias و ارتفاع ضغط الدم hypertension و التجلط thrombosis و الأنيميا 8 و تصلب الشرايين arteriosclerosis والذبحة الصدرية angina pectoris و الأمراض الجلدية cutaneous diseases مثل الأرتيكاريا urticaria والذئبة الإحمرارية Jupus erythematosus و الحكة pruritus ؛ واضطرابات البصر opthalmological disorders مثل ١ _ المياه الزرقاء glaucoma ؛ و الاضطرابات التنفسية Ley respiratory disorders فيها مرض انسداد الرئة chronic obstructive pulmonary (a all والنزلة الشعبية bronchitis و التليف الكيسي cystic fibrosis ؛ و أمراض جهاز المناعة والأمراض المعدية الفيروسية viral infections . يتم تتاول مركبات الاختراع الحالي بصفة عامة كتركيبات صيدلانية تعتبر نماذج هامة وجديدة للاختراع نظراً لوجود المركبات وبصفة خاصة بعض المركبات التى يتم الكشف عنها فى هذه البراءة. وتتضمن أنماط التركيبات الصيدلانية التى قد يتم استخدامها على سبيل المثال لا الحصر الأقراص tablets و الأقراص القابلة للمضغ chewable tablets و الكبسولات capsules و المحاليل solutions و المحاليل غير المعوية parenteral solutions والقماع suppositories hy. وأنماط أخرى يتم الكشف عنها فى هذه البراءة أو تظهر للمتمرس فى هذا suspensions المعلقات المجال من الوصف والخبرة العامة فى هذا المجال. وفى نماذج الاختراع؛ يتم تقديم عبوة أو مجموعة صيدلانية تشتمل على حاوية واحدة أو أكثر مملوءة بعنصر واحد أو أكثر من عناصر التركيبة الصيدلانية فى هذا الاختراع. ويرتبط بتلك الحاوية عدة مواد مكتوبة مثل تعليمات الاستخدام أو ملاحظة في الشكل الذي تحدده الوكالة ٠ عملية التصنيع؛ استخدام أو بيع المنتجات الصيدلانية؛ وتعكس تلك الملاحظة alan الحكومية التي أو الاستخدام أو البيع للتناول البشرى أو الحيواني. canal موافقة جهة جوانب التخليق العامة: يمكن الحصول على مركبات الاختراع والأملاح الخاصة بها طبقاً للطريقة العامة الموضحة :() ) أسفل فى مخطط ٠
Ry o Ry يب R, 0 RB; R, ie TD me ye [ م + 2. NaBH(OACc)3 5 [ ءا 0
Rs Rs R, و5 Rs "©! 0) Fe 0) 7 )١( المخطط يتم الحصول على مركبات البداية لتلك الطريقة العامة على النحو التالى: صفر] طبقاً للطرق التي ثم وصفها في =m يمكن تخليق مركبات بنزيميدازولون ]3 عندما ويمكن تخليق مركبات J. Med. Chem, 30, 814-819, 1987. الطلب الدولي 99/36421 و _ ١ ويتم .Chem. Pharm. Bull, 33, 1116-1128, 1985. طبقاً ل ]١ =m عندما ٠ 6([ كينازولينون : تحضير مركبات (لبه استبدال) من 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-1-one (ii) من N-nitro-oximes من ketones تحضير تلك Jug. corresponding ketones المناظرة ketones الكيتونات : تم وصفها فى A (بها استبدال) مناظرة مثل تلك tetralones مركبات .- ٠
Eur. J. Med .Chem., 35, 839-851, 2000.
الوصف التفصيلى بعض أمثلة التخليق: تخليق مثال :)١( يتم تقديم صورة عامة مفصلة عن تخليق مثال )١( فى المخطط (؟): COH 0 CO,Et Co,H CO 1. Diethylsuccinaat ACOH NOONAN SS step 1 step 2 .1 2x 3" 0 COH H,/Pd(C) PPA H,N—CH HCI step 3 step 4 step 5 *5 47 HO—N ON—N ب بح NaNO, 1 مر step 6 7* CC N *6 NaBH(OAC), + step 7 N 1 *8 0 Example 1 ° مخطط (V) مثال )1( تم إجراء الخطوات الأربعة الأولى فى المخطط (Y) طبقاً ل -839 ,35 Eur.
J.
Med.
Chem,
“yy
.2000 ,851 وبداية من المركب الوسيط *O (أنظر المخطط oY يأخذ التخليق الشكل التالى:
خطوة )0( (المخطط :)١ تم تقليب خليط من OF جم YA) مول) من :
)لوم٠ En ) جم YAN (* o S 2.3,3a,4,5,6-hexahydro-1 H-phenalen-1-one
HCI . hydroxylamine 004 جم ) “te مول) من sodium acetate 311.0 فى ٠٠٠ مل من م257 ethanol عند Av لمدة ؛ ساعات ولمدة 1١ ساعة 7 إضافية عند درجة حرارة الغرفة.
وتم تركيز الخليط الناتج فى الفراغ وإضافة 75٠ مل dichloromethane و١٠ مل من 75
محلول Ge le (1360ه)- AD GL) Jue Ss مرتين باستخدام Ver مل
dichloromethane ¢ وتم غسل الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام ٠٠١ مل محلول ملحي؛
وتجفيفها على (Magnesium sulfate) MgSO, وتركيزها فى الفراغ.
solid جم (تمثل الناتج الكمي) من الأوكسيم الصلب OAA تم تعليق :)١ الخطوة (1): (المخطط ٠ t-butylmethyl مل من ٠08 الناتج ذى اللون الأبيض المائل للصفرة (مركب 1*) فى oxime مل من محلول 41,4 جم 7١0 وعند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة إلى هذا المعلق ether مل من محلول حمض 79٠0 في الماء؛ ثم يتبع ذلك إضافة sodium nitrite مول) من ٠7( تم تبريد الخليط إلى dela ١ وبعد التقليب عند 50 م لمدة sulfuric acid ON الكبريت تركيز
eo درجة حرارة الغرفة وإضافة 30٠0 مل من محلول NaHCO; مائي مشبع. وتم استخلاص الطبقة المائية مرتين باستخدام ٠0١ مل من t-butylmethyl ether وغسل الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام Vor مل من محلول (ale وتجفيفها على MSOs وتركيزها فى الفراغ. وتمت تنقية الزيت البني الناتج بواسطة الفصل الكروماتوجرافى العمودي (silicagel) باستخدام ثنائي كلوروميثان dichloromethane كسائل الفصل التتابعى ٠ وتم سحق الناتج الزيتى الذى تم الحصول
٠ عليه بعد التركيز فى الفراغ باستخدام هكسان حلقي cyclohexane وتجميع الناتج المترسب بواسطة الترشيح وتجفيفه. وتم الحصول على imine “NO, نقى (مركب YE) )*١ جم (Jae +) EA 7507 ناتج) كمادة صلبة ذات لون أبيض مائل للصفرة ودرجة flea) 214
سو خطوة 7 (المخطط ؟): تم تسخين خليط من )1,0 جم Yo) مللى مول) من : 4-(1-benzimidazolone) piperidine (مركب ¢(ACROS ¢*A 1,95 جم Yo) مللى (Use من imine ~NO, (مركب (*V و 5,75 مل من di-isopropylethylamine .فى £04 مل من di-isopropylethylamine عند 560 م وتقليبه تحت Np لمدة ١١ ساعة. وبعد التبريد إلى درجة م حرارة الغرفة تمت إضافة ١7,7 جم ١( مللى (Use من NaBH (OAc); وتقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة تحت Ny لمدة YE ساعة. وبعد تركيز الخليط الناتج فى الفراغ» تمت إضافة 59580 مل من dichloromethane و85 مل من محلول NaHCO; 75 مائى تحت التقليب. وتم غسل الطبقة المائية مرتين باستخدام ٠٠١ مل من dichloromethane ؛ وتم غسل الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام ٠٠١ مل من محلول ملحىء وتجفيفها على MgSO: ٠ وتركيزها فى الفراغ. وتمت تتقية الناتج الخام بواسطة الفصل الكروماتوجرافى العمودى silicagel) ل باستخدام خليط من :V,0 :4Y) ammonia - methanol - dichloromethane 1,0( كسائل فصل تتابعى. وتم الحصول على الناتج الخام بواسطة التركيز فى الفراغ Ava) جم؛ YY مللى مول؛ 72770 ناتج؛ نقطة الانصهار ١58 S100 م). تمت إضافة 60 مل من Y,£€ 5 ethanol جم YY) مللى (Use من fumaric acid إلى 8.508 جم YY) مللى مول) من ١ الناتج الخام. ويوفر التركيز فى الفراغ للمحلول الناتج ملح fumarate الخاص بمثال )1( YY cpa V1 0) مللى مول؛ ناتج كمى) كرغوة بيضاء يصل 147 إلى 758 miz ونقطة الانصهار 134-777 م. تخليق مثال HY) تم تسخين خليط من 7,9١ جم ٠١( مللى 4-(1-quinazolinone) piperidine (dso و 7,7 a> ٠ ) ٠ مللى مول) من imine “NO; (مركب )*١ فى ٠٠١ مل من 1,2-dichloroethane تحت nitrogen وتقليبه عند +٠ م لمدة ١ ساعات ولمدة ١7 ساعة إضافية عند درجة حرارة الغرفة. وبعد ذلك تمت إضافة 4,7 جم ( ٠ مللى (Use من NaBH (OAc); وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة تحت Ny لمدة 74 ساعة. وبعد تركيز خليط التفاعل فى الفراغ» تمت إضافة
٠ مل من dichloromethane و١٠7٠ مل من محلول 70 Sle NaHCO; تحت التقليب. وتم غسل الطبقة المائية مرتين باستخدام 5468 مل من dichloromethane ¢ تم غسل الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام 56 مل من محلول ملحى وتجفيفها على MgSO, وتركيزها فى الفراغ. وتمت 480 الناتج الخام بواسطة الفصل الكروماتوجرافى العمودى silicagel) ( باستخدام خليط ٠ من methanol:ammonia : dichloromethane )4£,0: #: 4,0( كسائل التصفية التتابعية. وتمت إذابة الناتج النقي بعد التركيز فى الفراغ )° ب جم « LY مللى مول) فى ٠ مل من محلول HCI فى ethanol . وأدى التركيز فى الفراغ إلى الحصول على ملح HCl الخاص بمثال Y, 0) (Y) جم؛ le £Y مولء؛ 7497 ناتج) كمادة صلبة لا بللورية ذات لون أبيض بحيث MY يساوى mz 567 ونقطة الانصهار VAY SAVY م. ٠ تخليق مثال (VF) يتم ذكر توضيح مفصل لتخليق مثال (VY) فى المخطط (©): H wm en Hm mon ع“ ٠ وى ST om or 0 10° step 1 Cl 11* step 2 X HN N + ( col HN N —( (« Cl-Et-Cl-formate STO - 0 0 > step 3 * . ol 13 step 4 12 5 0 NX 0 ين 1 J 0 O,N—N NaBH(OAC) °N NH = 3 ادلي step 5 5 + cl Cl 14+ 7 Example 13 Scheme 3
و١ خطوة )١( (المخطط (FY تم تقليب محلول من 84,؟ جم Yo) مللى مول) من -2,4 100100110060266 (مركب 4 * «(Aldrich) و١,؛ مل ٠١( مللى مول) من 4-amino-1- benzylpiperidine (مركب (Aldrich »*٠ £675 جم YY) مللى (Use من KCOs فى ov مل من dimethylformamide عند 40 تحت :ا لمدة VA ساعة. وبعد التبريد إلى درجة © حرارة الغرفة تم صب الخليط فى الماء (Je Yor) dichloromethane - (Jo Vor) وتم استخلاص الطبقة المائية مرتين باستخدام © مل من dichloromethane وغسل الطبقات العضوية المتجمعة مرتين باستخدام 5٠ مل من الماء وتجفيفها على MgSO, وتركيزها فى الفراغ. وتمت تنقية الناتج الخام بواسطة الفصل الكروماتوجرافى العمودى silicagel) ) باستخدام خليط من (Y :4Y) methanol : dichloromethane كسائل التصفية التتابعية. وبعد التركيز فى ٠ الفراغ تم الحصول على الناتج الخام كمادة زيتية ذات لون أصفر £,A) جمء ١,8 مللى مولء 4 ناتج). خطوة (Y) (المخطط 9): تم غسل جزء من ,]7440-02-0[ 2800 Raney-Ni (Aldrich R « حوالى 85060 ملجم ) مرتين باستخدام ٠١ مل من 797 ethanol وتم إضافته تحت Np إلى محلول EA جم VTA) مللى مول) من مركب *١١ فى ٠٠١ مل من 7976 ethanol وتمت ١ هدرجة المحلول عند درجة حرارة الغرفة وضغط ١ ضغط لمدة 7,5 ساعة. ثم تم ترشيح Lal على Hyflo وغسله باستخدام Yoo مل من 797 ethanol وتركيز ناتج الترشيح فى الفراغ للحصول على الناتج الكمى من مركب FIT كمادة زيتية ملونة (4,771؛ ١,8 aa مللى (Joe el ٠ خطوة (©) (المخطط “): تمت إضافة إلى محلول 7“,؛ جم VFA) مللى مول) من مركب FAY ye ناتج الخطوة السابقة فى Jo ٠٠0١ من acetonitrile وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة تحت nitrogen 5 ¥7,¥ جم Y+,V) مللى مول) من .(CDI, ACROS) 1,1'-carbonyldiimidazole وتم تجميع الراسب الذى يتكون بعد ٠١ دقائق ويزيد Fda ساعات عن طريق الترشيح وغسله بواسطة (Je ٠٠١( acetonitrile وتجفيفه فى الفراغ؛ مما يؤدى إلى الحصول على مركب ١١ * 1,4
١1 - - نقى إلى حد بعيد TY) جم؛ AY مللى مول؛ 270 ناتج). خطوة )£( (المخطط iV تمت إضافة جزء من «Je 1,1V) 1-chloroethyl chloroformate lle ٠" مول) قطرة قطرة إلى معلق من TT جم (4,7 مللى مول) من مركب IY ٠ مل من 1,2-dichloroethane وتقليبه تحت Np وتبريده إلى صفرم. وبعد التقليب عند sha Te sudo دقيقة وعند a Av لمدة ٠0 دقيقة؛ تم تبريد الخليط مرة أخرى إلى صفرم وإضافة جزء آخر من «da ,17( -chloroethyl chloroformate لاء١٠ مللى مول) قطرة قطرة. وتم تقليب الخليط مرة أخرى عند hea لمدة © دقيقة وعند Av م لمدة ١١ ساعة. وبعد تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة تم تركيزه فى الفراغ وإضافة YO مل من methanol إلى المادة المتبقية. وتم تقليب المحلول الناتج عند 15 م ١ ad ساعة وتركيزه فى الفراغ. وبعد إضافة VO مل من dichloromethane ٠ إلى الناتج نصف الصلب ذى اللون البنى تم تحويله إلى جامد تحت التقليب لمدة dels ١ وتم تجميع الراسب عن Gob الترشيح وغسله بواسطة ٠٠١ مل من dichloromethane وتجفيفه. وتمت تثتقية الناتج الخام الذى تم الحصول عليه بواسطة الفصل الكروماتوجرافى العمودى silicagel) ) باستخدام خليط من methanol — dichloromethane - :V,0 :7( ammonia ,+( كسائل التصفية التتابعية. وبعد التركيز فى الفراغ تم الحصول على Ne مركب ٠4 كمادة صلبة ذات لون أبيض LE a), مللى مول 7767 ناتج). خطوة )©( المخطط (7): تم تسخين خليط من 1,5١ جم TE) مللى مول) من مركب ؛١* VEY جم Sle VE) مول) من imine “NO; (مركب (*Y فى You مل من -1,2 dichloroethane تحت Np وتقليبه عند 5٠ م لمدة ١ ساعة. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تمت إضافة VV جم )¥ ١ مللى مول) من NaBH(OAC) وتقليب الخليط الناتج عند © درجة حرارة الغرفة تحت Ny لمدة YE ساعة. تم صب محلول له لون طفيف على خليط من ٠٠ مل من dichloromethane ¢ و١٠٠ مل من الماء و56 مل من محلول NaHCO; 5ه ماثى. وتم Jue الطبقة المائية مرتين باستخدام Vo مل من dichloromethane + وتجفيف الطبقات العضوية المتجمعة على ,14850 وتركيزها فى الفراغ. وتمت تنقية الناتج الخام بواسطة أو
الفصل الكروماتوجرافى العمودى silicagel) ) باستخدام خليط من dichloromethane : ammonia : methanol ) 7: فرلا فى ( كسائل التصفية التتابعية. وتم تركيز الناتج الخام فى الفراغ وتحويله إلى جامد بالتبخير المشترك التالى باستخدام acetonitrile وبعد التقليب فى ٠٠١ مل من 01-15000071606 .ء تم تجميع الراسب بواسطة الترشيح وتجفيفه مما يؤدى إلى 0 الحصول على مثال aa 1,70) ١١ ,© مللى 75٠0 (se ناتج) كجامد نقى ملون على نحو
طفيف به MT تساوى 477 0/2 ونقطة الانصهار 186- 188 م. وبواسطة تلك الطرق والطرق المقارنة تم تخليق الأمثلة التالية. ويقصد بها توفير مزيد من الشرح للاختراع بشئ من التفصيل ومن ثم لا يقصد بها الحد من نطاق الاختراع بأى حال من الأحوال. ويتم تقديم المعلومات البنيوية عن تلك المركبات التى تمثلها جميعاً التركيبة العامة )1(
٠ فى الجدول التالى. Ry R, 0 \ ب5 NCA [ln N= AN (1) حر ا اخ أ Rs Re و 7 8 © 5 (Ry In| A Jo[p][ Rs [Re [Re | Rs | Ry | ية ا|«ا يه | (or H[H]H]H | 2# 11 يق 0 ا Ci [wm Jo| STH lo] - Jos [it] HTH | H[H]| H | fH Jo] - Jolsat 11 H | H[HJH]H | HHT H[H[H | ااا TH Jo - fojsa Ho] - Jolsa lili] H[H[HIH]H w|i] - lols 1[1[ HH] H[H]H | 2 cH jo] - Jolsa [1[1[ HH H[H[H | 3 om [1] - ols 118 027 | H[H]| H | 4 HH | H[H|H | اننا »مال 5s | H Jol 4F [H[H[H[]H | 8 ]1[1[ »هاا Ho] 5F | 6
ل هلال ا er [le NTH افا لت sa |[t|1| H | H|H[HI|H ال 7# || H | 8 ~ 5CF [1] sa [1[1| H | H [HH |[H[ H | ا H | و H [0] | 10 H[H[H] H | الالال H 0| 4C [1] sa | 11“ H[H] H | | قا H [0] 5C [i] sa [1[1| H | 12“ H | H | H|H[ H | اتا BH [0] 6C [i] sa | 13“ BH [0] 7© [i] sa |[1[1]| H | H[H|H[H | | 14" BH [0] 4CH, [i] sa |L[1| H | H[H|H]| H | | 15“ H [0] 5-CHy | | 16 H [| H [H | HJ] H | ال H |0| 6CH, |i] sa | 17" H [0] 7-CHy [1] sat [1] | 18 H [0] 40CH, [1] sat [11] H | H | H[H][ H | | 10" 50CH, [1] sat [11] H | H | 0[ H [0] 6-OCH; | | 21 H [0] | 22 BE oem | LL NHCOCH; H | H [ H [HH | H | الال H |0| 6CN [1] sa | 24" BH | H [| H | H | H | الال H [0] 6CH,CN 1 sat | 25" H 0 6SO,CH, [1] sat [1/1] H | H | H | H | H | | 26" H | 0] 6SO,CF, [1] sat [1|1| H | H | H | H | H | | 27" H |0| 6COCH, 1 sat [11] H | H | H [| H[ H | | 28" H | 0] 6:COCF;, [1] sat [1|1| H | H [ H | H | H | | 29" H | H | H | H | H | تالا 6CONH, [1] sat |0| يا H | H | H | 8 | H | الات H |0] 60CF, [1] sa | 31" H |0| 67F [2 sa [1|1| H | H [H[H]| H | | 3%" HEFNER OCH; # ا 8 8# 8# 8 17 ERE pe OCH; [H[H[H | 2 ا 8 |10 H |0| - lol sa | 35 H | | 2 | ا H |0] - Jolsalolol H [| H | 3" H | H | 12 | H | ايل 11 H |0] - 0] sa | 37 H Jo] - ol sa 1/1 H [CH [| H | H | H | | 38" BH | H | H [CHy| H | لال H [0] - Jol sa | 39" H |0| - Of sa 11 H | H [CH| H | H | | 20" H [0] - of sa [1[1]| H | -CHyCH- | H | H | | 41" H | HHH] SF | الا »هه م - ]0 H | 4" ola 11 H | H [ H | H |7CH| - ]0 sa 110 H | H | H | H [8CH ام - ]0 0 | 44“ 9 | | ا H Jol - Jol sa [1[1] 8 [HH | 45" اختبارات صيدلانية
-و١- تم تحديد الخواص المساعدة لمستقبل 0181.1 الحيوية والمعملية للمركبات الخاصة بالاختراع بالإضافة إلى نشاطها الأفيوني 0012| أو افتقارها إلى هذا النشاط باستخدام الطرق الموضحة مطابقة لمستقبلات ORL البشرية:
٠ تم تحديد مطابقة المركبات لمستقبلات 081.1 البشرية باستخدام اختبار معملى لربط المستقبل تم وصفه بواسطة .1997 ,816 ,51 et al, Mol.
Pharmacol., ,1ة70. وباختصار تم الحصول على مستحضرات غشائية من CHO WIA وفيها تم تعديل مستقبل 0181.1 البشرى بشكل مستقر. وتم تحضين الأغشية باستخدام 37 nociceptin فى غياب مركب الاختبار أو وجوده بتركيزات مختلفة؛ وتخفيفه فى منظم مناسب. وتم تعريف رابطة غير محددة على أنها رابطة تبقى فى
٠ وجود ٠١ 7 مولر من nociceptin . وأمكن فصل النشاط الإشعاعى المقيد عن الحر بواسطة الترشيح خلال مرشحات من الألياف الزجاجية Packard GF/ B وغسله عدة مرات بمنظم alia باستخدام محصدة الخلايا Packard وتم قياس النشاط الاشعاعى المقيد باستخدام عداد الوميض (Topcount, Packard) باستخدام مجموعة وميض سائلة Packard) ,11160501010). وتمت مقارنة النشاط الإشعاعى المقاس بتركيز مركب اختبار الإزاحة وتم حساب منحنيات الإزاحة
10 بواسطة تراجع نسبى لأربع بارامترات؛ مما يؤدى إلى الحصول على قيم و.©1؛ أى تركيز مركب الاختبار تتم بواسطته إزاحة ٠ 709 من الربيطة الإشعاعية. وتم حساب ad المطابقة pK; بواسطة تصحيح قيم ICs بالنسبة لتركيز ربيطة الإشعاع ومطابقته لمستقبل 0181-1 البشرى طبقاً لمعادلة :Cheng-Prusoff
pK; = -log (ICs / (1+ S/K¢))
Y- وفيها ICs على النحو الذى تم وصفه بأعلى؛ و5 عبارة عن تركيز nociceptin [PH] المستخدم فى الاختبار المعبر عنه بالمول/ لتر Je) نحو نموذجى ٠.7 نانو متر) Kas عبارة عن ثابت تفكك التوازن ل [11]- nociceptin _لمستقبلات 081.1 البشرية ).+ نانو مولر). وتتميز مركبات الاختراع بمطابقة عالية لمستقبلات 071.1 فى اختبار الربط المذكور ade
Cy. وتجعل هذه الخاصية تلك المركبات نافعة فى علاج الاضطرابات التي تتعلق بمستقبلات عم opiate أي التى يمكن معالجتها من خلال استخدام تلك المستقبلات. المطابقة ل 1 باستخدام الاختبار p- opiate receptors — البشرية .تم تحديد مطابقة المركبات 5 .Chiders et al., Eur.
J.
Pharm 55, 11, 1979. المعملي لربط المستقبل الذي تم وصفه بواسطة وفيها تم تعديل مستقبل م- CHO وباختصار تم الحصول على مستحضرات غشائية من خلايا oo
الأفيونى البشرى Human Opiate بشكل مستقر؛ وتم تحضينه باستخدام naloxone —[’H] فى غياب مركبات الاختبار أو فى وجودها بتركيز يتراوح بين ٠١ ميكرو مولر إلى ١.١ نانو مولرء وتخفيفها فى plate مناسب. وتم تعريف رابطة غير محددة على أنها رابطة تبقى فى وجود ٠١ ” مولر من ليفالورفان طرطرات. وتم فصل النشاط الاشعاعى المقيد عن الحر على
(S) النحو الذى تم وصفه عاليه؛ وتم حساب مطابقة المركبات بطريقة مماثلة؛ باستخدام تركيز ٠ نانو مولر. ٠,7 تساوى Ky وقيمة naloxone PH] نانو مولر من ١ من فى اختبار الربط 4, p- opiate receptors تتميز معظم مركبات الاختراع بمطابقتها المنخفضة ل الذى تم وصفه عاليه. ومن ثم لا يحتمل أن تظهر آثاراً جانبية غير مرغوبة معروفة بحدوثها مع .morphine المورفين Jia opiate الأفيون
١ مساعدات مستقبل 011.1 فى المعمل: يثبط نشاط مستقبل 0811 المقترن ببروتين G نشاط أدينيلات سيكليز ويخفض التركيز بين الخلوى للمرسل الثاني ©0814. وباستخدام الاختبار الذى تم وصفه بأعلى بواسطة Jenck et al., Proc.
Natl, Acad.
Sci.
USA, 97, 4938-4943, 2000, ؛ تم قياس نشاط المركبات على مستقبلات ORL وتم إظهارهم كمساعدات فعالة.
© مساعدات مستقبل 0111 فى الأحياء بعد التناول الفمى و/أو داخل البريتون لمركبات الاختراع تبدو مركبات الاختراع نشطة بشكل كبير فى إجراء Conditioned Ultrasonic Distress Vocalisation (CUDV) على النحو الذى تم وصفه بواسطة .1989 ,147-148 ,97 Van der Poel et al., Psychopharmacology, ويكشف ذلك
YeN4
ب أل ليس فقط عن أن المركبات تتميز بإتاحة حيوية جيدة بعد التناول الفمى؛ ولكن أيضاً بأنها تعبر الحاجز الدموى الدماغى. وكذلك يعتبر peptide nociceptin نشطاً فى هذا الاختبارء ولكن لإظهار مفعوله يجب a dol مباشرة فى الدماغ (بواسطة الحقن المخى- البطينى (intracerebro-ventricular injection 0 حث مساعد 011.1 على انخفاض ضغط الدم: وعلى فترات تصل إلى © دقائق؛ تم إعطاء فثئران مخدرة بواسطة Av ملجم/ كجم من sodium pentobarbital بين سلامتين متجاورتين جرعات متزايدة فى الوريد من مساعدات ORL] مما يؤدى إلى انخفاض ضغط الدم. ويتم التعبير عن هذا الانخفاض ب وو20 يؤدى تناول الجرعة إلى انخفاض 7٠١ فى ضغط الدم بالمقارنة بعينة الاختبار. naloxone وفى تجارب التفاعل؛ تم إعطاء جرعة واحدة فى الوريد من ؟ ملجم / كجم من ٠ ملجم/ كجم من مضاد 0181.11 الانتقائى 1-113397 قبل ١ أو opiate antagonist مضاد للأفيون دقائق. وتستطيع تلك الجرعة من 1113397 مقاومة تأثير ٠١ الجرعة الأولى من المساعد ب الذى pall بمقاومتها للانخفاض فى ضغط naloxone كلية. وتعرف تلك الجرعة من nociceptin . nociceptin يسببه المورفين دون التأثير على انخفاض ضغط الدم الذى يسببه ١ مساعد EY) ORLY التى يحدثها المورفين Morphine على امتصاص الطعام: أشارت الدراسات الحديثة إلى أنه يمكن تنظيم امتصاص الطعام على نحو صيدلانى بواسطة مجموعات ترابطية مستقبلات الأفيون opiate . وأوضح : Sanger and McCarthy (Increased food and water intake produced in rats by opiate receptor agonists. Psychopharmacology, 74(3):217-220, 1981) x إن التناول الجهازى للمورفين يؤدى إلى زيادة امتصاص الطعام؛ ويتم عكس هذا التأثير بواسطة استخدام naloxone مضاد للأفيون opiate غير الانتقائى. وعلاوة على dd أوضح : Ciccocioppo et al. (Reversal of stress- and CRF-induced anorexia in rats by the synthetic nociceptin/orphanin FQ receptor agonist, Ro 64-6198. Psychopharmacology,161(2) :
Y.V4
ا )2002 ,113-119 رفع التناول الجهازى لمساعد Lind (Ro 64-6198) ORL لامتصاص الطعام فى الفثران. تم تسكين cil dl الذكرية Wistar كل على حدة وتوفير الطعام والماء لهم. تم إعطائهم جرعة منفردة من المادة pale ٠١ 7 7 ٠( Ro 64-6198 (ALY / كجم)؛ مثال )١( رت FY م7١٠ ملجم / كجم) أو مورفين ٠١ oF OY) ملجم / كجم) داخل البريتون وإبعاد الطعام عن الحيوان. وعقب مرور ١5 دقيقة على تتاول العقار تم إدخال مقدار موزون من الطعام )1-0 كرية = 75 Tr جرام) إلى قفص الحيوان. وتمت Mia إعادة وزن الطعام بعد 768 و١7١١ دقيقة. وتمت sale] استخدام جميع الحيوانات حتى ؛ اختبارات منفصلة بحيث يصل أدنى فاصل زمنى إلى © أيام بين الاختبارات. وتم أخذ الاحتياطات اللازمة لضمان عدم حدوث أى ضوضاء ٠ خارجية تسبب إجهاداً إضافياً للحيوان. وفى تلك الاختبارات حيث تم تناول naloxone المضاد للأفيون pale ٠١ ١ ٠( opiate / كجم) أو مساعد 0811 '1-113397" ١ ٠١ of) ملجم / كجم) قبل المساعد (6198 64 ١ Ro ملجم / كجم؛ مثال (١)؛ ٠١ ملجم / كجم أو مورفينء Y ملجم / pas تم تتاول المضاد داخل البريتون ب "١ دقيقة قبل تناول المساعد. وتمثل جميع مجموعات الاختبار حد أدنى يصل إلى + حيوانات فى كل مجموعة. vo تركيبات المركبات على النحو المستخدم فى الدراسات الحيوانية: تركيبة مثال :)١( للتناول الفمى (0.0): تمت إضافة بضع خرزات زجاجية إلى الكمية المرغوبة -٠١,5( 10 ملجم ) من مثال )١( الجامد فى أنبوبة زجاجية؛ وتم طحن الجسم الجامد بواسطة عمل دوامات لمدة ؟ دقيقة. وبعد إضافة ١ مل من محلول methylcellulose 7١ فى الماء؛ تم تعليق المركب بواسطة © عمل دوامات لمدة ٠١ دقائق. وللحصول على تركيزات تصل إلى ١ ملجم / مل أو أعلى من ذلك تم Gilad الجسيمات الباقية فى معلق بواسطة استخدام مغطس فوق صوتي. للتناول Jala البريتون (.0.): تمت إضافة بعض خرزات زجاجية إلى الكمية المرغوبة -١,5( ٠ ملجم) من جامد مثال )١( فى أنبوبة زجاجية وطحن الجسم الجامد بواسطة عمل دوامات
الب لمدة ؟ دقيقة. وبعد إضافة ١ مل من محلول 71 methylcellulose و79 mannitol فى الماء؛ تم تعليق المركب بواسطة عمل دوامات لمدة ٠١ دقائق. وأخيراً تم تعديل الاس الهيدروجيني PH إلى . تركيبة مثال (؟): ٠ للتناول الفمى (.0.0): تمت إضافة بعض خرزات زجاجية إلى الكمية المرغوبة (5,. Vom (pale من جامد مثال (Y) فى أنبوبة زجاجية وتم طحن الجسم الجامد بواسطة عمل دوامات لمدة Y دقيقة. وبعد إضافة ١ مل من محلول methylcellulose 7١ فى cell تم تعليق المركب بواسطة عمل دوامات لمدة ٠١ دقائق. وتم تعديل الاس الهيدروجيني pH إلى 7 باستخدام قطرات قليلة من NaOH مائى ,١( 28). وتم تعليق الجسيمات الباقية فى معلق بواسطة استخدام ٠ مغطس فوق صوتى. للتناول داخل البريتون (.1.0): تم الحصول على تركيبات على نحو مماثل لتلك التركيبات المستخدمة للتناول الفمى بواسطة استخدام 71 methylcellulose مع 70 mannitol بدلاً من methylcellulose 7١ فى الماء. بيانات صيدلانية:
١ المطابقة المعملية ل ORLI 5 43 p- opiate receptors « مساعدة 081.1 الوظيفية. لنطبقة | المساعدة المعملية Cwm | ew | ow |
—vg ow [we [a
Tw Te
Tw vw
I ES AT we ee we | د ew | اب لم | اهم | ها
Te | سب | ا« ee ل ea | الم مساعد 081.1 فى الأحياء: نشاط مزيل للقلق. eee | ل ee ee 7.4
دو =ip. «CUDV = Conditioned Ultrasonic Distress Vocalisation داخل البريتون؛ p.0.s (فى الفم) ومن البيانات الموضحة فى الجدول عاليه يتضح أن مثال )١( تبلغ فعاليته عشرة أضعاف فعالية © 64-6198 م8 عند تناوله داخل البريتون»؛ وثلاثة أضعاف عند تناوله عن طريق الفم. الآثار على ضغط الدم: و2 يقاس بالميكروجم/ كجم (تنتج الجرعة انخفاض يصل إلى ٠ فى ضغط الدم عند مقارنته بقيم due المقارنة) مي | cram wr تظهر البيانات الموضحة عاليه أنه تمت مقاومة الأثر المخفض لضغط الدم فى مثال )1( (الذي يتراوح بين -٠١ 20060 ميكروجم/ كجم) بواسطة 113397 J- (تغيير الاستجابة للجرعة من YO إلى MITA ميكروجم/ كجم) ولكن يكون التأثير غير حساس بالنسبة لل naloxone (عدم تغيير الاستجابة للجرعة من 59*- TYE ميكروجم/ كجم). وتمت مقاومة تأثير Ro 64- 8 (الذى يتراوح بين ٠٠0٠0١ -٠١ ميكرو جم/ كجم) بواسطة 113397 -1 (تغير الاستجابة للجرعة من ؛4- YTE ميكروجم/ كجم) ويكون التأثير عند أعلى جرعتين حساساً naloxoned) (تغير الاستجابة للجرعة من VEY “AE ميكرو جم/ كجم). وعلى نحو واضح Vo يحتوى 64-6198 مع على مكون م- الأفيون opiate . التأثير على امتصاص الطعام: Yard
لا متوسط + SEM امتصاص الجرعة
المركب الطعام (جم) ١7١ دقيقة بعد اساي شت EE ال ا I ا اه ا لسع I EE
الا Y — 52%( مورفين Morphine )0 را قرت ف Ro- 64-6198 (pS / pale Yo ) اء Yo oF pale / كجم داخل البريتون) ومثال ) \ ( )¥ ف أ pale Yo UY / كجم داخل البريتون) إلى زيادة تعتمد على الجرعة فى امتصاص الطعام وهو أمر له أهمية فى جميع الحالات مقارنة بالمجموعة التى تتم معالجتها بالمادة الناقلة. ولا يؤثر التناول الجهاز لل naloxone المضاد © للأفيون opiate (© أو ٠١ ملجم / كجم داخل البريتون) وحده و113397 J المضاد ل 0111 Ye ) ملجم 1 كجم داخل البريتون) على امتصاص الطعام . مقاومة امتصاص الطعام الذى يحدث بسبب المورفين أو 64-6198 Ro- أو مثال )1( (ORL1 antagonist) Naloxone ( opiate antagonist) 1-113397 المركب الجرعة الامتصاص الجرعة الامتصاص (me/ke) (2) (mg/kg) (mg/ke) )2( CT wen ae [ee ren er [vere مسولا )2( | er | لام تق =o ee v0) ee 0 )00 )0.0 )00 Ro-64-6198 (© تمت مقاومة زيادة امتصاص الطعام بعد تناول المورفين فى وجود ال naloxone المضاد لمستقبل الأفيون opiate . وتمت مقاومة الزيادة فى امتصاص الطعام المرتبطة بمثال )١( كلية
CYA
المضاد لمستقبل الأفيون naloxone ولكن ليس بواسطة ORLI المضاد ل J 11397 بواسطة (وفقاً للاحصاءات) مقاومة الزيادة فى امتصاص الطعام J 113397 يستطع als . opiate إلى انعكاس naloxone) المرتبطة ب 80-64-6198 بينما أدت المعالجة المسبقة باستخدام واضح فى قيام 80-64-6198 بامتصاص الطعام. oo وتوضح البيانات الحالية أن الزيادة فى امتصاص الطعام المرتبطة بمثال )١( ترجع إلى المساعدة عند مستقبلات 0811 وليس مستقبلات الأفيون opiate . وتمت مقاومة زيادة امتصاص الطعام المرتبطة ب 80-64-6198 جزئياً بواسطة naloxone وليس 113397 J مما يشير إلى وجود مكون الأفيون opiate فى 20-64-6198 غير المتوافر فى مثال .)١( وفى الختام يعمل مثال )١( كمساعد 087.1 أكثر انتقاءاً بالمقارنة ب RO-64-6198 1
Claims (1)
- عناصر_الحماية :)١( مركبات من الصيغة العامة -١ ١ R Wl اما(1. N—( A N (1) Y HH R, R, (Ra), R, ¥ وفيها: carbalkoxy و ¢(3-6C) cycloalkyl (1-3C) alkyl أو «(1-6C) alkyl JH تمثل 8 ¢ «(2-7C) acyl § )27©( © 1 «[]ترمز إلى (CHI فيها m عبارة عن صفر أو A (3-6C) cycloalkyl (1-3C) alkyl sf (1-6C) alkyl sf CF; أر halogen J&R, v dialkyl § amino (1-3C) alkyl أو (1-3C) amino alkyl أو amino أو phenyl أو A hydroxy s hydroxy أى (1-3C) alkyl cyano أو cyano 4 « amino (1-3C) 4 أو trifluoroacetyl أن (2-7C) acyl أو OCF; أو « alkoxy (1-3C) أو (1-3C) alkyl ٠ ¢ trifluoromethyl-sulphonyl alkylsulfonyl (1-3C) 4 aminocarboxyl 1 NY وج عبارة عن عدد صحيح من صفر- of شريطة أنه عندما تساوى « ؟ J أو ؛ VY فإن مجموعات الاستبدال MR; تكون متشابهة أو مختلفة؛ A 6 عبارة عن حلقة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً [lo Vo وم[ ] تمثل -1120(6©)- وم(112©)- على التوالي شريطة أنه يكون معنى CH ممكناً ٠ أيضاً عندما تكون A عبارة عن حلقة غير مشبعة جزئياً؛ وه وم يمثل كل منهما على ل حدة إما صفر أو ١أو 7 1A فك مكل Rg (Rs يمثل كل منها على حدة (1-3C) alkyl § hydrogen أى alkyl (3-6C) cycloalkyl (1-3C) 14 أو sf CH,OH (مع ومع ) أ Rs) of (Rs sR3) وي )ا ٠ . أو(م5اوبع) يمكن أن تكون las جسر الكيلين alkylene ١-؟ ذرة كربون»؛ شريطة YY أنه Lexie تكون 0 عبارة عن oY تكون Ry عبارة عن هيدروجين ؛ وعندما p تساوى YY ؟ تكون Rs عبارة عن هيدروجين JAAR, YY هيدروجين ؛ أو هالوجين أو و65 أى (1-6C) alkyl أو (1-3C) alkyl (3-6C) cycloalkyl ٠4 أو amino أو (1-3C) aminoalkyl أو amino (1-3C) alkyl أو amino (1-3C) dialkyl Yo أو hydroxy أو (1-3C) alkyl hydroxy أو (1-3C) alkoxy 7 ¢ أو OCF; أو (2-7C) acyl أى aminocarboxyl أو alkylsulfonyl (1-3C) . ١ >- مركبات طبقاً لعنصر الحماية )١( من التركيبة العامة )1( وفيها A عبارة عن " حلقة مشبعة؛ ورج تمثل hydrogen أو (1-3C) alkyl أو Ras Rss ¢(2-4C) acyl " ومع ومع يمثل كل منها على حدة hydrogen أو alkyl (©1-3) أو (RssRs) أو ¢ (معاومج) أو (Rss Re) أو (مع ومع) يمكن أن يكونا معاً جنر alkylene به Y=) © ذرة كربون؛ شريطة أنه عندما 0 عبارة عن ؟؛ تكون Ry عبارة عن hydrogen « 1 وعندما م عبارة عن ¥« فإن Rs عبارة عن Ry © hydrogen تمثل H أو halogen Vv أو CFs أو (1-3C) alkyl أى alkyl J (1-3C) amino alkyl J amino ©1-3) hydroxy § amino (1-3C) dialkyl sf amino A أ OCF; 4 « alkoxy (1-3C) 4 ويكون لكل من ng ams Ry وه؛ وم المعاني الموضحة بأعلى. ١ *- مركبات طبقاً لعنصر الحماية )١( من التركيبة العامة (١)؛ وفيها A عبارة عن حلقة مشبعة؛ و« = صفرء و«- صفر أو لوه حا وم اء وبع - 11 أو acetyl Rpg ¥ تمثل CF; § halogen أو (1-3C) alkyl أو amino أى cyano أو OCH; أو «OCF; ¢ ويمثل Rss Ras Ry ومع كل على hydrogen 33a أو (1-2C) alkyl أو © يمكن of تكون (Res Ra) معاً جسر alkylene به Y=) 500 كربون وبق تمثل H 1 أو halogen أو CF; أو (1-3C) alkyl أى hydroxy § amino أر .OCF;7,14:7 له الصيغة )١( مركب وفقا لعنصر الحماية -4 ١ X HN™ يم - ( 5 2) ¥ (7) مركبات لها الصيغة العامة -# ١ 0,N—N ~ (3) Y R; ل وهى نافعة في ١ ) وفيها جع لها المعاني التي تم توضيحها فى عنصر الحماية 7 .)١( تخليق مركبات لها التركيبة العامة ؛ للاستخدام كدواء. die مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية (١-4))؛ أو ملح -+ ١ تركيبات صيدلائية تحتوى على مقدار نشط صيدلانياً من مركب واحد على الأقل -7 ١ المركبات طبقاً لأي من عناصر الحماية )£1( كعنصر نشط. Ge استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية (١-؛) في صناعة تركيبة -+ ١ أو التي يمكن علاجها ORLI صيدلانية لعلاج الاضطرابات التى تتعلق بمستقبلات " "من خلال استخدام تلك المستقبلات. يتميز بأن تلك الاضطرابات عبارة عن oA) استخدام طبقاً لعنصر الحماية -+ ١ 7,14الس _ " حالات من الألم المزمن والحادء واضطرابات الجهاز العصبي المركزي YF وبخاصة على سبيل المثال لا الحصر تلطيف أعراض القلق واضطرابات الإجهاد ؛ والكبت وأشكال مختلفة من حالات الصرع epilepsy والسكتة الدماغية stroke stroke © والاضطرابات التي تتميز بإعاقة الفهم والذاكرة مثل مرض الزهايمر Alzheimer's 7 ؛ ومرض كرويتسفلد- جاكوب Creutzfeldt-Jacob ومرض هنتيجتون Huntington's disease ١ ومرض باركنسون 8005دنعاته وإعادة Jalil العصبى neurorehabilitation ~~ A (أورام الدماغ بعد الإصسابة بالمرض post-traumatic brain lesions 4 )؛ إصابة الدماغ الحادة acute brain أو إصابة الحبل الشوكى spinal cord injury | ٠ ؛ الاضطرابات المرتبطة بالمادة substance related disorders ؛ بما فيها ١ اضطرابات استخدام المادة (مثل الاعتمادية وسوء الاستخدام ) واضطرابات الى VY تحث عليها المادة Jia) انسحاب المادة) واضطرابات تتاول الطعام eating disorders VY مثل الإعاقة العصبية anorexia nervosa والضمور العصبى nervosa منستلسط 4 والبدانة obesity والاضطرابات المعدية المعوية gastro-intestinal disorders VO وبخاصة متلازمة المعدة الملتهبة irritable bowel syndrome ومرض المعدة الملتهبة Ua) inflammatory bowel disease 171 كروهن tall (Crohn's القولون التقرحي ulcerative colitis VV والتهاب القناة البولية urinary tract inflammation والاضطرابات RE VA التي تتميز بعدم التوازن فى احتجاز/ إفراز الماء أو إفراز eal 4 والاضطرابات القلبية الوعائية cardiovascular disorders مثل الاحتشاء القلبى myocardial infarction ٠ وعدم انتظام إيقاع القلب arrhythmias وارتفاع ضغط الدم hypertension ١ والتجلط thrombosis والأنيميا anaemia وتصلب الشرايين arteriosclerosis YY والذبحة الصدرية angina pectoris والأمراض الجلدية cutaneous urticaria Loa Je diseases YY والذئبة الإحمرارية lupus erythematosus Y¢ والحكة pruritus ¢ واضطرابات البصر opthalmological disorders مثل المياه YeN4_ ا مرض led Lay respiratory disorders ؛ والاضطرابات التنفسية glaucoma الزرقاء Yo والنزلة الشعبية chronic obstructive pulmonary disease انسداد الرئة المزمن 7 ؛ وأمراض جهاز المناعة والأمراض cystic fibrosis الكيسى cali bronchitis YV . viral infections المعدية الفيروسية YA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03103551 | 2003-09-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04250305B1 true SA04250305B1 (ar) | 2008-06-02 |
Family
ID=34924103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA4250305A SA04250305B1 (ar) | 2003-09-25 | 2004-09-22 | مشتقات بنزيميدازولون cenzimidazolone وكينازولينون quinazolinone كمساعادات على مستقبلات ORL1 البشرية |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8067603B2 (ar) |
| EP (1) | EP1664017A1 (ar) |
| JP (1) | JP2007506709A (ar) |
| AR (1) | AR045939A1 (ar) |
| AU (1) | AU2004274187A1 (ar) |
| BR (1) | BRPI0414643A (ar) |
| CA (1) | CA2539566A1 (ar) |
| MX (1) | MXPA06003374A (ar) |
| RU (1) | RU2364593C2 (ar) |
| SA (1) | SA04250305B1 (ar) |
| TW (1) | TW200519101A (ar) |
| UA (1) | UA83868C2 (ar) |
| WO (1) | WO2005028466A1 (ar) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR045843A1 (es) * | 2003-10-03 | 2005-11-16 | Solvay Pharm Bv | Derivados de bencimidazolonas y quinazolinonas sustituidas con hidronopol como agonistas en receptores orl 1 humanos |
| WO2007050381A2 (en) * | 2005-10-24 | 2007-05-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 3-piperidin-4-yl-indole orl-1 receptor modulators |
| WO2008050698A2 (en) | 2006-10-16 | 2008-05-02 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Agent for prophylaxis or treatment of alcohol dependence or drug dependence |
| WO2008102859A1 (ja) * | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 不安障害の予防および／または治療薬 |
| RU2451017C2 (ru) * | 2007-03-01 | 2012-05-20 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Бензимидазольное соединение и его фармацевтическое применение |
| BRPI0808025A2 (pt) * | 2007-03-01 | 2014-06-24 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Composto de benzimidazol e uso farmacêutico do mesmo |
| EP3564240B1 (en) * | 2007-08-31 | 2022-04-06 | Purdue Pharma L.P. | Piperidine intermediates |
| US20090275574A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds-300 |
| WO2010010458A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-28 | Purdue Pharma L.P. | Substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compounds and the uses thereof |
| TW201016675A (en) | 2008-09-16 | 2010-05-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof |
| EP2394997A4 (en) * | 2009-02-03 | 2012-07-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | PROCESS FOR PREPARING 1- (4-PIPERIDINYL) BENZIMIDAZOLONE DERIVATIVES |
| US8901304B1 (en) | 2013-11-05 | 2014-12-02 | King Fahd University Of Petroleum And Minerals | Benzo[D]imidazole derivatives of piperidine and piperazine |
| WO2017161017A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | The Scripps Research Institute | Signaling-biased mu opioid receptor agonists |
| JOP20190008A1 (ar) | 2016-07-26 | 2019-01-24 | Purdue Pharma Lp | علاج ومنع اضطرابات النوم |
| CN111249279A (zh) * | 2020-04-10 | 2020-06-09 | 郭政 | 孤啡肽受体特异性拮抗剂j-113397在制备治疗心律失常药物中的应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2226058C (en) | 1997-01-30 | 2008-01-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives |
| DE19805370A1 (de) * | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Aminoverbindungen und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen |
| JP4366532B2 (ja) | 1997-05-30 | 2009-11-18 | 萬有製薬株式会社 | ２−オキソイミダゾール誘導体 |
| ATE219772T1 (de) * | 1998-01-19 | 2002-07-15 | Pfizer | 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidin derivate als orl1-rezeptor agoniste |
| US6262066B1 (en) * | 1998-07-27 | 2001-07-17 | Schering Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
| ID29137A (id) | 1998-07-27 | 2001-08-02 | Schering Corp | Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1 |
| MA26659A1 (fr) | 1998-08-06 | 2004-12-20 | Pfizer | Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation. |
| WO2001039775A1 (en) | 1999-12-06 | 2001-06-07 | Euro-Celtique, S.A. | Benzimidazole compounds having nociceptin receptor affinity |
| WO2002100861A1 (en) | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Akzo Nobel N.V. | 1-(3-phenyloxypropyl)piperidine derivatives |
-
2004
- 2004-09-22 SA SA4250305A patent/SA04250305B1/ar unknown
- 2004-09-22 TW TW093128795A patent/TW200519101A/zh unknown
- 2004-09-22 AR ARP040103400A patent/AR045939A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-22 US US10/946,177 patent/US8067603B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-23 UA UAA200604638A patent/UA83868C2/ru unknown
- 2004-09-23 WO PCT/EP2004/052275 patent/WO2005028466A1/en not_active Ceased
- 2004-09-23 EP EP04787191A patent/EP1664017A1/en not_active Withdrawn
- 2004-09-23 MX MXPA06003374A patent/MXPA06003374A/es unknown
- 2004-09-23 JP JP2006527416A patent/JP2007506709A/ja not_active Withdrawn
- 2004-09-23 RU RU2006113942/04A patent/RU2364593C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-23 AU AU2004274187A patent/AU2004274187A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-23 CA CA002539566A patent/CA2539566A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-23 BR BRPI0414643-3A patent/BRPI0414643A/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1664017A1 (en) | 2006-06-07 |
| WO2005028466A1 (en) | 2005-03-31 |
| US8067603B2 (en) | 2011-11-29 |
| TW200519101A (en) | 2005-06-16 |
| RU2006113942A (ru) | 2006-09-10 |
| US20050070528A1 (en) | 2005-03-31 |
| AU2004274187A1 (en) | 2005-03-31 |
| UA83868C2 (ru) | 2008-08-26 |
| CA2539566A1 (en) | 2005-03-31 |
| JP2007506709A (ja) | 2007-03-22 |
| AR045939A1 (es) | 2005-11-16 |
| BRPI0414643A (pt) | 2006-11-14 |
| RU2364593C2 (ru) | 2009-08-20 |
| MXPA06003374A (es) | 2006-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6777652B2 (ja) | 炎症性障害の治療のための新規ジヒドロピリドイソキノリノン及びその医薬組成物 | |
| ES2330727T3 (es) | Ligandos del receptor opioide kappa. | |
| SA04250305B1 (ar) | مشتقات بنزيميدازولون cenzimidazolone وكينازولينون quinazolinone كمساعادات على مستقبلات ORL1 البشرية | |
| RU2434851C1 (ru) | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
| US20090023773A1 (en) | Compositions and methods for modulating gated ion channels | |
| US6514986B2 (en) | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms | |
| EP0482939A1 (en) | Isoquinolinone derivative | |
| TW201041866A (en) | Diamide compounds having muscarinic receptor antagonist and β2 adrenergic receptor agonist activity | |
| WO2005100360A1 (de) | Ausgewaehlte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| CA2628790A1 (en) | Novel quinolizidine and octahydropyridopyrazine compounds | |
| EP3965888B1 (en) | Substituted benzimidazolone compounds | |
| RU2357964C2 (ru) | Бицикло-3.1.1-гептан-замещенные бензимидазолон- и хиназолинон-производные агонисты orl1 рецепторов человека | |
| CN101855223A (zh) | 新的1,4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物及它们的医药应用 | |
| ES2236504T3 (es) | 6-fenilbenzonaftiridinas. | |
| CA2403264A1 (en) | Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms | |
| TWI402267B (zh) | 作為抗瘧疾劑之新穎哌 | |
| CN101970438A (zh) | 新的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物及它们的医药应用 | |
| SI9210325A (en) | Condensed diazepinones, process for their preparation and compositions containing them for the treatment of the central nervous system and to enhance cerebral perfusion | |
| US20040067959A1 (en) | Morphinoid derivatives as delta-opioid agonists and antagonists | |
| JP6595011B2 (ja) | 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用 | |
| KR19990044563A (ko) | 신경이완제인 3베타-아미노 아자바이시클로 옥탄 또는 노난의 나프타미드 유도체 | |
| KR20060102554A (ko) | 사람 ｏｒｌ1 수용체에 대한 효능제로서의 벤즈이미다졸론및 퀴나졸리논 유도체 | |
| ZA200602436B (en) | Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors | |
| US20040019070A1 (en) | Pyrrole-condensed morphinoid derivatives | |
| HK1092474A (en) | Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human orl1 receptors |