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CN1620294A - 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途 - Google Patents

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CN1620294A
CN1620294A CNA028282701A CN02828270A CN1620294A CN 1620294 A CN1620294 A CN 1620294A CN A028282701 A CNA028282701 A CN A028282701A CN 02828270 A CN02828270 A CN 02828270A CN 1620294 A CN1620294 A CN 1620294A
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CN
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ethyl
amino
compound
alkyl
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Pending
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CNA028282701A
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阿林多·卡斯特利亚诺
布赖恩·麦吉本
阿尔诺·施泰尼希
埃里克·威廉姆·科林托恩
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OSI Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
OSI Pharmaceuticals LLC
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Abstract

本发明提供一种具有下面结构的化合物，或对映异构体，或特殊的互变异构体，或其药用盐，和一种治疗与A2b腺苷受体有关的疾病的方法，该方法通过给药治疗有效量的本发明化合物进行治疗：其中R1为取代或未取代的苯基，或含有1至5个杂原子的5－6元杂环或杂芳香环；R2为氢，或为取代或未取代的烷基，－C(O)－烷基，－C(O)－O－烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，单环或双环的芳基，杂芳基或杂环部分；R3为氢，或取代或未取代的烷基，－C(O)－烷基，－C(O)－O－烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，单环或双环的芳基，杂芳基或杂环部分，或R2和R3结合形成杂环；其中虚线代表可以存在或不存在的第二个键，并且当存在的R3表示氧时；R4和R5各自独立地为取代或未取代的烷基，－C(O)－烷基，－C(O)－O－烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，单环或双环的芳基，杂芳基或杂环部分，或R4NR5一起形成取代或未取代的单环或双环的，杂环或杂芳基部分，其含有1至6个杂原子；R12为氢，烷基，卤素或氰基；和n为0、1、2、3或4。

Description

嘧啶A2B选择性拮抗剂化合物，它们的合成及用途
本申请要求于2001年12月20日提交的美国临时申请60/342,595的优先权，通过引用将其内容结合在本文。
贯穿本申请，通过全部引用的方式参考各种出版物。在此通过引用将这些出版物的全部内容结合到本申请中，以更充分地描述对于本领域的技术人员在这里描述和要求的本发明的日期之前已知的现有技术。
发明背景
腺苷为一种大量生理活性的普遍存在的调节剂，特别是在心血管和神经系统中。腺苷的作用好象是由特异性的细胞表面受体蛋白质来介导。腺苷调节不同的生理功能，包括镇静诱导，血管舒张，心率和收缩性的抑制，血小板聚集性的抑制，糖原异生的刺激和脂解的抑制。除了其对于腺苷酸环化酶的作用外，腺苷还表现出打开钾通道，降低钙通道的通量，和抑制或刺激磷酸肌醇通过受体介导机理来更新(参考例如：C.E.Muller和B.Stein″Adenosine Receptor Antagonists：Structures and Potential Therapeutic Applications，″CurrentPharmaceutical Design，2：501(1996)和C.E.Muller″A1-AdenosineReceptor Antagonists，″Exp.Opin.Ther.Patents 7(5)：419(1997))。
腺苷受体属于嘌呤受体超家族，目前将其细分为P1(腺苷)和P2(ATP，ADP，和其它核苷酸)受体。对于核苷腺苷，迄今为止从包括人类的各种物种中克隆了四种受体亚型。两种受体亚型(A1和A2a)显示纳摩尔(nanomalor)范围的腺苷亲和力，而另两种已知的亚型A2b和A3是低亲和力受体，其对于腺苷的亲和力为低微摩尔范围。A1和A3腺苷受体的活化可以导致腺苷酸环化酶活性的抑制，而A2a和A2b的活化引起腺苷酸环化酶的刺激。
已经开发了少数的A1拮抗剂用于治疗认知疾病，肾衰竭和心律失常。已经建议了A2a拮抗剂可以有益于受帕金森病(帕金森氏病)困扰的患者。特别是考虑到对于局部传递的潜力，腺苷受体拮抗剂对于治疗变应性炎症和哮喘是有价值的。可得到的信息(例如，Nyce &Metzger″DNA antisense Therapy for Asthma in an Animal Model″Nature(1997)385：721-5)表明：在此病理生理范围内，A1拮抗剂可以阻止呼吸上皮细胞下的平滑肌的收缩，而A2b或A3受体拮抗剂可以阻止肥大细胞去粒，减轻组胺和其它炎性介质的释放。已经贯穿胃肠道，特别在是结肠和肠内上皮细胞中发现了A2b受体。建议了A2b受体介导cAMP响应(Strohmeier等，J.Bio.Chem.(1995)270：2387-94)。
A2b受体还涉及了广泛多样的生理活性，由此提示有关紊乱的治疗可以通过封闭A2b受体进行。例如，A2b受体位点在肥大细胞的去粒中起重要作用，因而用于治疗哮喘，心肌再灌注伤害，过敏性反应，其包括但不限于：鼻炎，毒叶藤诱导的反应，荨麻疹，硬皮病关节炎，其它自身免疫疾病和炎性肠病(Gao，Z.等，J.Biol.Chem.(1999)，274(9)：5972-5980，Linden，J.等，Life Sciences(1998)，62(17-18)：1519-1524和于2000年9月12日授权的美国专利6,117,878)。A2b受体也显示对心脏成纤维细胞生长的抑制，由此提示它们可以预防与高血压，心肌梗塞和心肌缺血再灌注有关的心脏重塑(remodeling)(Dubey，R.K等，Hypertension(2001)，37：716-721)，在淋巴细胞活化中介导腺苷的作用(Mirabet，M.等，J.Cell.Sci.(1999)，112(4)：491-502)，调节血管舒张和生长(Ralevic，V.和Burnstock，G.，Pharmacol.Rev.(1998)，50(3)：413-492，Corset，V.等，Nature(2000)，407(6805)：747-750，和Haynes，J.Jr.等，Am.J.Physiol.(1999)，276(6)：H1877-83)，参与人体内脏的神经反射(Christofi，F.L.等，J Comp.Neurol.(2001)，439(1)：46-64)，和调节视网膜血管生成-由此提示A2b拮抗剂在治疗与异常新血管生成有关的疾病如糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病中的应用(Grant，M.B.等，Invest.Opthalmol.Vis.Sci.(2001)，42(9)：2068-2073)。它们还涉及肠健康状况和分泌和神经传递和神经分泌的调节(Feoktistov，I.和Biaggioni，I.，Pharmacol.Rev.(1997)，49(4)：381-402)。
A2b受体还与Gs/Gq信号偶联，所述的Gs/Gq信号已经显示涉及细胞转化如细胞侵入(Faivre，K.等，Molecular Pharmacology(2001)，60：363-372和Regnauld，K.等，Oncogene(2002)，21(25)：4020-4031)，由此建议可以用A2b拮抗剂进行癌症的治疗。
还显示腺苷受体存在于各种哺乳动物的视网膜中，所述的哺乳动物包括：牛，猪，猴，大鼠，豚鼠，小鼠，兔和人(参见：Blazynski等，“Discrete Distributions of Adenosine Receptors in MammalianRetina，”Journal of Neurochemistry，第54卷，第648-655页(1990)；Woods等，“Characterization of Adenosine Al-Receptor Binding Sites inBovine Retinal Membranes，”Experimental Eye Research，第53卷，第325-331页(1991)；和Braas等，“Endogenous adenosine and adenosinereceptors localized to ganglion cells of the retina，”Proceedings of theNational Academy of Science，第84卷，第3906-3910页(1987))。最近，Williams报道了培养的人视网膜细胞系中腺苷转运部位的观察(Williams等，“Nucleoside Transport Sites in a Cultured Human RetinalCell Line Established By SV-40 T Antigen Gene，”Current Eye Research，第13卷，第109-118页(1994))。
先前已经建议将调节腺苷吸收的化合物用作用于治疗视网膜和视神经乳头损坏的潜在治疗剂。在授予Shade的美国专利5,780,450中，Shade讨论了腺苷吸收抑制剂在治疗眼疾中的用途。Shade未公开特异性A3受体抑制剂的用途。在此通过引用结合美国专利5,780,450的全部内容。
在PCT国际出版物WO 99/62518和WO 01/39777 A1中已经先期公开了对腺苷A1、A2a和A3受体特异性的化合物及其用途。在此通过引用结合PCT国际出版物WO 99/62518和WO 01/39777 A1的全部内容。
PCT国际出版物WO 99/64407一般性公开了α-(1-哌嗪基)乙酰氨基芳烃羧酸衍生物作为抗糖尿病(antidaibetic)剂。但是，所公开的化合物不同于本发明的化合物，在于它们与中心环连接的除了氨基外还有羧酸基。此外，所引用的申请文件未示例其中中心环为嘧啶的任何化合物或含有与中心芳环连接的苯环或杂环的任何化合物。
PCT国际出版物WO 97/47601公开了具有D4和D2受体活性的稠合杂环化合物。所公开的化合物不同于本发明的化合物，在于WO97/47601中的中心环结构为双环，而不是本发明化合物中的单环，并且WO 97/47601中的中心环结构不允许另外的氨基烷基取代基。
需要另外的腺苷受体拮抗剂作为药品，并且作为用于治疗上述疾病状态和/或状况的药物是相当感兴趣的。
发明概述
本发明提供具有下面结构的化合物，或其对映异构体，或其特定的互变异构体，或其药用盐：
Figure A0282827000211
其中
R1为取代或未取代的苯基，或含有1至5个杂原子的5-6元杂环或杂芳香环；
R2为氢，或为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，单环或双环的芳基，杂芳基或杂环部分；
R3为氢，或取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，单环或双环的芳基，杂芳基或杂环部分，或R2和R3结合形成杂环；
其中虚线代表可以存在或不存在的第二个键，并且当存在的R2表示氧时；
R4和R5各自独立地为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，单环或双环的芳基，杂芳基或杂环部分，或
R4NR5一起形成取代或未取代的单环或双环，杂环或杂芳基部分，其含有1至6个杂原子；
R12为氢，烷基，卤素或氰基；和
n为0、1、2、3或4。
本发明还提供具有下面结构的化合物：
Figure A0282827000221
其中
R10为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，或取代或未取代的单环或双环芳基，含有1至6个的杂原子的杂环或杂芳基部分；和
R11为氢或卤原子。
本发明还提供具有下面结构的化合物：
Figure A0282827000222
其中，R10为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，或取代或未取代的单环或双环芳基，含有1至6个的杂原子的杂环或杂芳基部分；
R11为氢或卤原子；和
R12为氢，烷基，卤素或氰基。
本发明还提供含有下面结构的化合物：
Figure A0282827000231
其中
Ra为Cl，Br或I；和
R12为氢，烷基，卤素或氰基。
本发明还提供具有下面结构的化合物：
Figure A0282827000232
其中Rb为氢或甲基。
本发明还提供具有下面结构的化合物：
Figure A0282827000241
其中，Rc为卤原子；
R1为氢或卤原子；和
R12为氢，烷基，卤素或氰基。
本发明还提供结构I-VIII中任何一种的化合物在制备用于治疗在患者中与A2b腺苷受体有关的疾病的药物中的用途，其中与A2b腺苷受体有关的疾病为哮喘，荨麻疹，硬皮病关节炎，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，糖尿病，腹泻，炎性肠病，增生性肿瘤，或与肥大细胞去粒，血管舒张，高血压，过敏反应或变应性介质的释放有关的疾病。
详细说明
本发明提供具有下面结构的化合物，或其对映异构体，或特定的互变异构体，或其药用盐：
其中
Figure A0282827000242
R1为取代或未取代的苯基，或含有1至5个杂原子的5-6元杂环或杂芳香环；
R2为氢，或为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，单环或双环的芳基，杂芳基或杂环部分；
R3为氢，或取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，单环或双环的芳基，杂芳基或杂环部分，或R2和R3结合形成杂环；
其中虚线代表可以存在或不存在的第二个键，并且当存在的R3为氧时；
R4和R5各自独立地为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，单环或双环的芳基，杂芳基或杂环部分，或
R4NR5一起形成取代或未取代的单环或双环，杂环或杂芳基部分，其含有1至6个杂原子；
R12为氢，烷基，卤素或氰基；和
n为0、1、2、3或4。
在结构I的一个实施方案中，R3为氢，或取代或未取代的烷基或芳基。
在结构I的另一个实施方案中，如果存在任何杂环或杂芳环，其为哌嗪，哌啶，(1，4)二氮杂环庚烷，吡嗪，吡啶，吡咯烷，吡唑，嘧啶，噻吩，咪唑，氮杂环丁烷，吡咯，苯并噻唑，苯并二氧戊环，二硫戊环，氧硫杂环己二烯(oxathiine)，咪唑烷，喹啉，异喹啉，二氢异喹啉，吲哚，异吲哚，三氮杂螺[4.5]癸烷，吗啉，呋喃或异噻唑环。
在另一个实施方案中，本发明提供含有下面结构的化合物：
Figure A0282827000251
其中
R6和R9各自独立地为氢或烷基；
R7为氢，OH，烷氧基，酯，缩醛，酮缩醇或CN；
R8为取代或未取代的芳基，芳氧基，或烷基芳基；
X为C或N；
其中当X为N时，R7或R8不存在；
其中当X为C时，R7XR8可以形成3-8元碳环或杂环；和
m为1或2。
在结构II的一个实施方案中，R7为氢，OH或CN。
在另一个实施方案中，所述化合物选自下组：
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氯苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氯苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-甲氧苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氟苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氯苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氯苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-苄基哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-甲氧苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-甲氧苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-甲氧苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氟苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氟苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-三氟甲基苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-环己基甲基哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苯乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氟苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氟苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氟苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-三氟甲基苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-三氟甲基苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-三氟甲基苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-吡啶-3-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙酰胺；
N-[5-(2-乙酰氨基乙氨基)-联苯-3-基]-2-[4-(3-氯苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[5-(2-乙酰氨基乙氨基)-联苯-3-基]-2-(4-吡啶-2-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙酰胺；
N-[5-(2-乙酰氨基乙氨基)-联苯-3-基]-2-[4-(6-甲基吡啶-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-{4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-[4-(4-叔丁苄基)哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-{4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基}乙酰胺，和
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-(4-苄基哌啶-1-基)乙酰胺。
在另一个实施方案中，所述化合物为N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-乙酰胺。
在再一个实施方案中，本发明提供具有下面结构的化合物：
其中
R4和R5各自独立地为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，单环或双环芳基，杂芳基或杂环部分，或
R4NR5一起形成取代或未取代的，单环或双环的，含1至6个杂原子的杂环或杂芳基部分。
在结构III的一个实施方案中，
R4和R5各自独立地为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，环烷基，链烯基，单环或双环芳基，杂芳基或杂环部分，或
R4NR5一起形成取代或未取代的，单环或双环的，含1至6个杂原子的杂环或杂芳基部分。
在结构III的另一个实施方案中，R4和R5各自独立地为取代或未取代烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，环烷基，链烯基，单环或双环芳基，杂芳基或杂环部分。
在另一个实施方案中，R4和R5各自独立地为取代或未取代烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，环烷基，链烯基，单环或双环芳基，杂芳基或杂环部分。
在另一个实施方案中，如果存在任何杂环或杂芳环，其为哌嗪，哌啶，(1，4)二氮杂环庚烷，吡嗪，吡啶，吡咯烷，吡唑，嘧啶，噻吩，咪唑，氮杂环丁烷，吡咯，苯并噻唑，苯并二氧戊环，二硫戊环，氧硫杂环己二烯，咪唑烷，喹啉，异喹啉，二氢异喹啉，吲哚，异吲哚，三氮杂螺[4.5]癸烷，吗啉，呋喃或异噻唑环。
本发明还提供具有下面结构的化合物：
其中
R10为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，或取代或未取代的单环或双环芳基，含有1至6个杂原子的杂环或杂芳基部分；和
R11为氢或卤原子。
在结构IV的一个实施方案中，R10为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，环烷基，链烯基，或取代或未取代的单环或双环芳基，含有1至6个杂原子的杂环或杂芳基部分。
在再一个实施方案中，R11为氢。
在再一个实施方案中，R11为卤原子。
在结构IV的再一个实施方案中，如果存在任何杂环或杂芳环，其为哌嗪，哌啶，(1，4)二氮杂环庚烷，吡嗪，吡啶，吡咯烷，吡唑，嘧啶，噻吩，咪唑，氮杂环丁烷，吡咯，苯并噻唑，苯并二氧戊环，二硫戊环，氧硫杂环己二烯，咪唑烷，喹啉，异喹啉，二氢异喹啉，吲哚，异吲哚，三氮杂螺[4.5]癸烷，吗啉，呋喃或异噻唑环。
本发明还提供具有下面结构的化合物：
其中，
R10为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，或取代或未取代的单环或双环芳基，含有1至6个杂原子的杂环或杂芳基部分；
R11为氢或卤原子；和
R12为氢，烷基，卤素或氰基。
在结构V的一个实施方案中，R10为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，环烷基，链烯基，或取代或未取代的单环或双环芳基，含有1至6个杂原子的杂环或杂芳基部分；和R12为氢或甲基。
在再一个实施方案中，R11为氢。
在再一个实施方案中，R12为氢。
在再一个实施方案中，R12为甲基。
在再一个实施方案中，R11为卤原子。
在再一个实施方案中，R12为氢。
在再一个实施方案中，R12为甲基。
在再一个实施方案中，如果存在任何杂环或杂芳环，其为哌嗪，哌啶，(1，4)二氮杂环庚烷，吡嗪，吡啶，吡咯烷，吡唑，嘧啶，噻吩，咪唑，氮杂环丁烷，吡咯，苯并噻唑，苯并二氧戊环，二硫戊环，氧硫杂环己二烯，咪唑烷，喹啉，异喹啉，二氢异喹啉，吲哚，异吲哚，三氮杂螺[4.5]癸烷，吗啉，呋喃或异噻唑环。
本发明还提供具有下列结构的化合物：
Figure A0282827000321
其中
Ra为Cl，Br或I；和
R12为氢，烷基，卤素或氰基。
在一个实施方案中，Ra为Cl。
在另一个实施方案中，Ra为Br。
本发明还提供具有下列结构的化合物：
其中Rb为氢或甲基。
在一个实施方案中，Rb为氢。
在另一个实施方案中，Rb为甲基。
本发明还提供含有这种结构的化合物：
Figure A0282827000331
其中，
Rc为卤原子；
R1为氢或卤原子；和
R12为氢，烷基，卤素或氰基。
在一个实施方案中，Rc为Cl。
在再一个实施方案中，R11为氢。
在另一个实施方案中，R12为氢。
在另一个实施方案中，R12为甲基。
在另一个实施方案中，R11为Cl。
在再一个实施方案中，R12为氢。
在另一个实施方案中，R12为甲基。
结构I的再一个实施方案中，
R1为未取代的苯基或被Cl取代的苯基；
R2为氢；
R3为氢或氧；
R4，N，R5一起形成被-O(C6H5)，-O(C6H4Cl)，-O(C6H4[OCH3])，-(C6H5)，-CH2(C6H4[OCH3])，-CH2(C6H4F)，-CH2(C6H4Cl)，-(OH)(CH2)(C6H5)，-(CN)(C6H5)，-(CN)(C6H4Cl)所取代的哌啶环；被-CH2(C6H5)所取代的3，5-二甲基哌嗪环；被-CH2(C6H5)，-(C6H5)，-CH2(C6H4[OCH3])，-CH2(C6H4Cl)，-CH2(C6H4F)，-CH2(C6H4[CF3]，-CH2(C5H4N)，-CH2(C6H11)，-(CH2)2(C6H5)所取代的哌嗪环；或被-(C6H5)，-(CH2)2(C6H5)，-CH2(C6H5)，-CH2(C6H4F)，-CH2(C6H4[CF3])，-CH2(C5H4N)，-CH2(C6H4Cl)，或-CH2(C5H3N[CH3])所取代的[1，4]二氮杂环庚烷环；和R12为氢。
本发明还提供一种治疗与A2b腺苷受体有关的疾病的方法，该方法用于需要这种治疗的患者，该方法包含：对患者给药治疗有效量的结构I的化合物，以便由此治疗患者中与A2b腺苷受体有关的疾病，其中与A2b腺苷受体有关的疾病为哮喘，荨麻疹，硬皮病关节炎，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，糖尿病，腹泻，炎性肠病，增生性肿瘤，或与肥大细胞去粒，血管舒张，高血压，过敏反应或变应性介质的释放有关的疾病。
在一个实施方案中，与A2b腺苷受体有关的疾病为糖尿病。
另一个实施方案中，与A2b腺苷受体有关的疾病为哮喘。
另一个实施方案中，与A2b腺苷受体有关的疾病与肥大细胞去粒有关。
另一个实施方案中，与A2b腺苷受体有关的疾病为增生性肿瘤。
本发明还提供一种药物组合物，其包含结构I-V任一之化合物和药用载体。
在一个实施方案中，配制用于口服，局部，肠胃外或鼻内给药的药物组合物。
本发明还提供制备药物组合物的方法，该方法包含将结构I-V任一之化合物与药用载体混合。
本发明还提供一种包装物，其包含上述的药物组合物；和药用组合物对于治疗与A2b腺苷受体有关的疾病的使用说明。
本发明还提供结构I的药用盐，其中所述的盐为盐酸盐。
本发明还提供制备结构VI的化合物的方法，该方法包括如下步骤：
(a)在适宜的条件下，于溶剂中，在碱存在下，将
Figure A0282827000341
与2-取代的丙二酸二乙酯反应，提供：
(b)将步骤(a)的产品与氯化剂反应，提供：
Figure A0282827000352
(c)在溶剂存在下，将步骤(b)的产品与胺化剂反应，提供：
(d)将步骤(c)的产品与N-乙酰基乙二胺反应，提供：
和
(e)在溶剂中，在碱的存在下，将产品与
反应，提供：
其中
Ra为Cl或Br；和
R12为氢，烷基，卤素或氰基。
在上述方法的一个实施方案中，步骤(a)的溶剂为DMF和碱为DBU。
在另一个实施方案中，步骤(b)中的氯化剂为POCl3。
在再一个实施方案中，步骤(c)的胺化剂为氨和溶剂为DMSO。
在再一个实施方案中，碱为2，6-二甲基吡啶和溶剂为CH2Cl2/DMF。
在再一个实施方案中，本发明还提供由上面所述的方法制备的化合物。
本发明还提供结构II的化合物的制备方法，其包括在适宜的条件下将具有下面结构的化合物：
Figure A0282827000363
其中Ra为Cl或Br，与
反应，提供：
Figure A0282827000372
其中，
R6和R9各自独立地为氢或烷基；
R7为氢，OH，烷氧基，酯，缩醛，酮缩醇或CN；
R8为取代或未取代的芳基，芳氧基或烷基芳基；
X为C或N；
其中当X为N时，R7或R8不存在；
其中当X为C时，R7XR8可以形成3-8元碳环或杂环；和
m为1或2。
本发明还提供由上面所述的方法制备的化合物。
本发明还提供一种具有下面结构的化合物：
Figure A0282827000381
其中，
R13为取代或未取代的(C1-C4)烷基，支链烷基或(C3-C7)环烷基，其中取代基为-OH，OR，-NH2，-NR18R19，-R20NOCR21，R22R23NCO-，羧基，氨基甲酰基(-R20NOCNR22R23)，氨基甲酸酯(-R20NOCOR)，或杂环；或取代或未取代的芳基或杂环，其中如果存在任何取代基，其为OH，OR，卤素，NH2或NHR；-其中R为烷基，环烷基，芳基，杂芳基，取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环；
R14为取代或未取代的苯基，其中如果存在取代基，其为卤素，OH，NH2，OR，NHR或5-6元杂环；
R15为H，或烷基；
R16为H，取代或未取代的烷基或芳基，或R15和R16结合形成杂环；
X为CHR17，CR24R25，O或NR；
R17为H，取代或未取代的烷基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环烷基，OH，OR，NH2，NR18R19，R20NOCR21，R22R23NCO-，羧基，氨基甲酰基(-R20NOCNR22R23)，氨基甲酸酯(-R20NOCOR)或(C3-C7)环烷基；
R18和R19各自独立地为氢，取代或未取代的烷基或芳基，或R18NR19一起形成4至8元的杂环；
R20和R21各自独立地为取代或未取代的烷基，芳基，或烷基芳基部分；
R22和R23各自独立地为氢，取代或未取代的烷基，芳基，或烷基芳基或R22NR23一起形成4至8元的杂环；
R24和R25各自独立地氢，取代或未取代的烷基，环烷基，芳基，杂环或R24和R25一起形成3-7元环系统或二氧戊烷(dioxalane)或二氧杂环己烷系统；和
P是0，1或2。
本发明还提供结构I-VIII中任何一种的化合物在制备用于治疗在患者中与A2b腺苷受体有关的疾病的药物中的用途，其中与A2b腺苷受体有关的疾病为哮喘，荨麻疹，硬皮病关节炎，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，糖尿病，腹泻，炎性肠病，增生性肿瘤，或与肥大细胞去粒，血管舒张，高血压，过敏反应或变应性介质的释放有关的疾病。
在上述用途的一个实施方案中，与A2b腺苷受体有关的疾病为糖尿病。
另一个实施方案中，与A2b腺苷受体有关的疾病为哮喘。
另一个实施方案中，与A2b腺苷受体有关的疾病与肥大细胞去粒有关。
另一个实施方案中，与A2b腺苷受体有关的疾病为增生性肿瘤。
结构I-V或IX中任何一种的化合物，其中任何烷基为直链(C1-C30)烷基或支链(C3-C30)烷基，任何环烷基是(C3-C10)环烷基，并且如果存在任何取代基，其选自卤素，羟基，直链(C1-C30)烷基，支链(C3-C30)烷基，(C3-C10)环烷基，直链(C1-C30)烷基羰氧基，支链(C3-C30)烷基羰氧基，芳基羰氧基，直链(C1-C30)烷氧羰氧基，支链(C3-C30)烷氧羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸酯，直链(C1-C30)烷基羰基，支链(C3-C30)烷基羰基，直链(C1-C30)烷氧羰基，支链(C3-C10)烷氧羰基，氨基羰基，直链(C1-C30)烷硫基羰基，支链(C3-C30)烷硫基羰基，直链(C1-C30)烷氧基，支链(C1-C30)烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，氰基，氨基，直链(C1-C30)烷氨基，支链(C3-C30)烷基氨基，直链(C1-C30)二烷氨基，支链(C3-C30)二烷氨基，芳氨基，二芳氨基，直链(C1-C30)烷基芳氨基，支链(C3-C30)烷基芳氨基，酰氨基，直链(C1-C30)烷基羰基氨基，支链(C3-C30)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基，脲基，脒基，亚氨基，巯基，直链(C1-C30)烷硫基，支链(C3-C30)烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸根合(sulfonato)，氨磺酰基，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，叠氮基，4-10元杂环基，直链(C1-C30)烷基芳基，支链(C3-C30)烷基芳基，或一种芳香或5-6元杂芳香部分，
其取代基还可以被上述任一种取代。
本发明还公开了一种具有下面结构的化合物：
其中，
R13＝烷基(1-4碳)；
支链烷基，其被-OH，OR，-NH2，-NR18R19，-R20NOCR21，R22R23NCO-，羧基，氨基甲酰基(-R20NOCNR22R23)，氨基甲酸酯(-R20NOCOR)，或杂环所取代；环烷基(3-7元)；
芳基，其任选被OH，OR，卤素，NH2或NHR所取代；杂环(例如，吡啶基(pyridynyl)，咪唑，吡唑，吡咯)；其中R为烷基，环烷基，芳基，杂芳基，取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环；
R14为苯基，其任选被卤素，OH，NH2，OR，NHR或5-6元杂环所取代；
R15为H，烷基，R15与R16连接；
R16为H，烷基，取代的烷基，芳基；
X为CHR17，CR24R25，O或NR；
R17为H，烷基，支链烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，杂环，杂环烷基，OH，OR，NH2，NR18R19，-R20NOCR21，R22R23NCO-，羧基，氨基甲酰基(-R20NOCNR22R23)，氨基甲酸酯(-R20NOCOR)或环烷基(3-7元)；
R18和R19各自独立地为氢，取代或未取代的烷基或芳基，或R18NR19一起形成4至8元的杂环；
R20和R21各自独立地为取代或未取代的烷基，芳基，或烷基芳基部分；
R22和R23各自独立地为氢，取代或未取代的烷基，芳基，或烷基芳基或R22NR23一起形成4至8元的杂环；
R24和R25各自独立地为氢，取代或未取代的烷基，环烷基，芳基，杂环或R24和R25一起形成3-7元环系统或二氧戊烷或二氧杂环己烷系统；和
P是0，1或2。
本发明还包括由结构III包括的具体化合物，如实施例中讨论的化合物26.1-26.79。
本发明还包括由结构IV包括的具体化合物，如实施例中讨论的化合物29.1-29.146和34.1-34.155。
本发明还包括由结构V包括的具体化合物，如实施例中讨论的化合物36.1-36.141，41.1-41.144和46.1-46.82。
本发明还包括由结构VI包括的具体化合物，如实施例中讨论的化合物6。
本发明还包括由结构VII包括的具体化合物，如实施例中讨论的化合物24和25。
本发明还包括由结构VIII包括的具体化合物，如实施例中讨论的化合物39和44。
碳数在用(C1-C30)或(C3-C30)表示时意思是指任何在1和3与30之间增加的整数，例如，1，2，3，4，5…或30。
本发明基于与腺苷A2b受体选择性结合的化合物，由此通过向患者给药治疗有效量的这种化合物，治疗患者中与A2b腺苷受体有关的疾病。治疗的疾病涉及例如，哮喘，肥大细胞去粒，心肌再灌注伤害，过敏性反应其包括但不限于：鼻炎，毒叶藤诱导的反应，荨麻疹，硬皮病关节炎，自身免疫疾病，炎性肠病，高血压，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，淋巴细胞活化，血管舒张，生长，人体内脏的神经反射，视网膜血管生成，异常型新血管生成如糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病，肠健康状况和分泌和神经传递和神经分泌的调节。
A2b受体还涉及过敏反应，枯草热，血清病，变应性脉管炎，特应性皮炎，皮炎，湿疹，特发性肺纤维化，嗜曙红细胞chlorecystitis，慢性呼吸道炎症，嗜曙红细胞过多综合症(hypereosinophilic syndromes)，嗜酸细胞性胃肠炎，水肿，嗜曙红细胞心肌病，嗜曙红细胞增多的阶段性血管性水肿，溃疡性结肠炎，变应性肉芽肿病，癌病，嗜酸细胞肉芽肿，家族性组织细胞增多病，肿瘤，心脏缺氧，脑缺血，多尿，肾衰竭，神经系统疾病，精神障碍，认知疾病，心肌缺血，支气管收缩，局限性回肠炎，格雷夫斯病，糖尿病，多发性硬化，贫血，牛皮癣，生育疾病，红斑狼疮，脑小动脉直径，变应性介质的释放，硬皮病，中风，全身性缺血，中枢神经系统疾病，心血管疾病，肾病，炎症，肠胃疾病，眼部疾病，变应性疾病，呼吸疾病，或免疫疾病。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物中与A2b有关的疾病的方法，该方法对哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物，以便治疗哺乳动物的疾病。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物中与A2b有关的疾病的方法，该方法对哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物，以便治疗哺乳动物的疾病。
本发明还涉及用于治疗与A2b有关的疾病的包装药物组合物。包装药物组合物包括装有治疗有效量的至少一种本发明的化合物和使用所述的化合物用于治疗与A2b有关的疾病的使用说明。
本发明的化合物可以有利地为选择性A2b受体拮抗剂。
在一个特别优选的实施方案中，所述化合物为水溶性前药，其可以在体内通过例如酯酶催化水解而代谢为活性药物。
在再一个实施方案中，本发明的特征在于，一种通过使细胞与本发明的化合物(例如优选腺苷受体抗拮剂)接触，抑制细胞中腺苷受体(例如A2b)活性的方法。
本发明还有的特征在于一种包含本发明化合物的药物组合物。优选所述药物组合物为眼药制剂(例如，眼周的，眼球后的或眼内的注射制剂，系统制剂，或外科灌洗液)。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物与A2b有关的疾病。该方法包括上面所述的对哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物，以便治疗哺乳动物与A2b有关的疾病。
术语“与A2b有关的疾病的治疗”是指这样的治疗，其包括由本发明的化合物实现疾病的至少一种症状或作用明显的消除。典型地，这些疾病与宿主内腺苷增加有关，使宿主通常出现一些生理症状，包括但不限于荨麻疹，硬皮病关节炎，过敏性鼻炎，哮喘，炎性肠病，高血压，糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病。(参考例如：C.E.Muller和B.Stein″Adenosine Receptor Antagonists：Structures and Potential TherapeuticApplications，″Current Pharmaceutical Design，2：501(1996)和C.E.Muller″A1-Adenosine Receptor Antagonists，″Exp.Opin.Ther.Patents 7(5)：419(1997)和I.Feoktistove，R.Polosa，S.T.Holgate和I.Biaggioni″Adenosine A2Breceptors：a novel therapeutic target in asthma？″TiPS 19；148(1998))。其作用通常与以下症状有关，包括但不限于发烧，气喘，恶心，腹泻，虚弱，头痛，甚至死亡。在一个实施方案中，疾病包括通过刺激腺苷受体例如A1，A2a，A2b，A3等，以调节细胞中钙浓度和/或PLC(磷脂酶C)活性，来调控的那些疾病。在一个优选的实施方案中，所述的疾病与腺苷受体有关，例如，本发明的化合物作为拮抗剂。通过本发明的化合物例如调控生物作用的腺苷受体亚型，可以治疗的反应疾病的合适实例包括中枢神经系统(CNS)作用，心血管作用，肾作用，呼吸作用，免疫作用，胃肠道作用和代谢作用。受试者中腺苷的相对量与下列作用有关；即腺苷的水平增加可以引发作用，例如不期望的生理反应如哮喘发作。
免疫作用包括肥大细胞去粒(A2b)。拮抗剂的治疗应用包括变应性和非变应性炎症，例如组胺和其它炎症介质的释放。
胃肠道作用包括包括结肠、肠道和腹泻疾病，例如，与肠道炎症有关的腹泻疾病(A2b)。
术语“疾病状态”是指包括由不需要的腺苷水平、腺苷酰环化酶活性以及与腺苷受体异常激活和/或cAMP增加相关的生理活性增加引起的或与其相关的疾病。在一个实施方案中，疾病状态是指例如哮喘，慢性阻塞性肺病，过敏性鼻炎，支气管炎，肾脏疾病，胃肠道疾病，或眼部疾病。其它的例子包括慢性支气管炎和囊肿性纤维化。炎症疾病的适合例子包括非淋巴细胞性白血病，心肌缺血，绞痛，梗塞形成，脑血管缺血，间歇性跛行，肢体缺血，静脉高血压，曲张静脉，静脉溃疡和动脉硬化。损伤性多次灌注状态包括例如任何手术后损伤，如整形外科，血栓溶解或血管成形术。
本发明还提供青光眼的组合治疗，其包括本发明化合物之一，和前列腺素(prostagladin)激动剂，β-2激动剂，或毒蕈碱性(muscarinic)拮抗剂。
术语“治疗与A2b有关的失调”或“治疗与A2b有关的疾病”是指包括改变疾病状态或状况，如上所述，使哺乳动物的生理症状可以明显消除或减少。该术语还包括控制、预防或抑制生理症状或与腺苷量异常有关的作用。在一个优选的实施方案中，控制疾病状态或状况是指使疾病状态或状况根除。在另一个优选的实施方案中，进行选择控制，使腺苷受体活性的异常水平得到控制，同时不影响其它生理系统和参数。
术语本发明化合物的“治疗有效量”，如下文所描述，是指在哺乳动物内部必须或足以达到所需功能，例如治疗哺乳动物对A2b有关的的疾病或疾病状态所需要治疗化合物的量。治疗化合物的有效量可以按照某些因素改变，如哺乳动物中己存在的病原体的量，哺乳动物年龄，性别，和体重，和本发明治疗化合物对哺乳动物与A2b有关的的疾病的作用能力。本领域普通技术人员能够研究上述因素，不需进行过度的试验可以确定治疗化合物的有效量。体内或体外检测也可以用于确定下文所述治疗化合物的“有效量”。本领域普通技术人员可以选择治疗化合物的适当量，用于上述检测或进行治疗处理。
相对于未治疗受试者，治疗有效量优选消除被治疗的与A2b有关的疾病相关的至少一种症状或作用的至少大约20％(更优选至少约40％，更优选至少约60％，更加优选至少约80％)。本领域技术人员可以设计检测以确定这些症状和/或作用的消除。包括能够测定这些参数的任何本领域公知的技术作为本发明的一部分。例如，如果要治疗的疾病为哮喘，可以利用本领域公知技术测定患者治疗前后从肺中排出的空气量，以测定体积的增加。同样，如果要治疗的疾病为炎症，可以利用本领域公知技术测定治疗前后的发炎面积，以测定消除的发炎面积。
术语“细胞”包括原核和真核细胞。
术语“动物”包括具有腺苷受体的任何生物体。动物的例子包括酵母菌，哺乳动物，爬行动物，鸟类。还包括转基因动物。
术语“哺乳动物”是指本领域公知的，包括动物，更优选为温血动物，最优选为牛、羊、猪、马、狗、猫、大鼠、小鼠、和人。本发明的一部分包括对A2b有关的疾病反应敏感的哺乳动物，所述的疾病如炎症，肺气肿，哮喘，中枢神经系统疾病，或急性呼吸窘迫综合征。
另一方面，本发明涉及调节哺乳动物腺苷受体的方法，它是通过对哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物，以发生哺乳动物内的腺苷受体的调节。适合的腺苷受体包括A1、A2或A3家族。在一个优选的实施方案中，所述的化合物为腺苷受体拮抗剂。
术语“调节腺苷受体”是指包括化合物与腺苷受体相互作用，引起与腺苷受体相关的增加、减少或非正常生理活性，或调节腺苷受体引起随后的级联效应的那些例子。与腺苷受体相关的生理活性包括诱导镇静，血管舒张，抑制心脏速率和收缩，抑制血小板凝结性，刺激葡糖异生，抑制脂解，打开钾通道，减少钙通道流量等。
术语“调节”是指包括预防、根除或抑制与腺苷受体异常激活相关的不期望的生理活性导致的增加，例如本发明治疗方法的内容。在另一个实施方案中，术语调节包括拮抗作用，例如减小过敏或过敏性炎症的介质的活性或生产，所述的炎症是由过度刺激腺苷受体导致的。例如，本发明的治疗性脱氮嘌呤可以与腺苷受体相互作用，以抑制例如腺苷酸环化酶活性。
术语“以腺苷受体活性异常为特征的疾病”是指包括与腺苷受体异常刺激相关的那些疾病，失调或病症，因为受体的刺激导致与疾病，失调或病症直接或间接相关的生物化学和/或生理反应链。该腺苷受体的刺激不一定单独引起疾病、紊乱或病症，但只是引起需治疗的一些疾病、紊乱或病症相关的典型症状。受体的异常刺激可以是与需治疗疾病相关的唯一因素或至少一种其它因素。疾病的例子包括前面列出的那些疾病，和腺苷受体活性增加显现的那些症状。
术语“治疗或处理以腺苷受体活性异常为特征的疾病”是指包括缓和或消除与疾病相关的至少一种典型症状。治疗还包括缓和或消除多于一种症状。优选地，治疗，例如，基本上消除与疾病相关的症状。
本发明还涉及一种通过使细胞与本发明的化合物接触，抑制细胞中腺苷受体(例如A2b腺苷受体)活性的方法。优选所述的化合物为受体的抗拮剂。
另一个实施方案中，本发明涉及一种含有本发明的化合物和药用载体的药物组合物。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物中与A2b有关的疾病的方法，该方法对哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物，以便治疗与A2b有关的疾病。有利地，疾病状态可以是由腺苷介导的疾病。优选疾病状态的实例包括：中枢神经系统疾病，心血管疾病，肾病，炎症，变应性疾病，胃肠道疾病，眼部疾病和呼吸疾病。
术语“烷基”指饱和脂肪族基团，包括直链烷基，支链烷基，环烷(脂环族)基，烷基取代的环烷基，和环烷基取代的烷基。在一个优选的实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中含有30个或更少的碳原子(例如对于直链为C3-C30，对于支链为C3-C30)，更优选20个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构中含有4-10个碳原子，更优选在其环结构中含有5、6或7个碳原子。
术语“取代的烷基”是指含有取代基的烷基部分，所述的取代基取代烃骨架一个或多个碳原子上的氢。这些取代基可以包括，例如，卤素，羟基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷硫基羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合(phosphonato)，次膦酸根合(phosphinato)，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸根合，氨磺酰基，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，重氮基，杂环基，烷基芳基，或芳基或杂芳基部分。本领域技术人员应当理解，如果适当，烃链上取代基部分本身可以被取代。环烷基可以进一步被例如上述的取代基取代。“烷基芳基”部分指被芳基取代的烷基(例如，苯基甲基(苄基))。术语“烷基”还包括类似长度的不饱和脂族基团，并且其可以被上述的烷基取代，但其分别含有至少一个双键或三键。
在本文中使用的术语“芳基”指芳基基团，包括5-和6-元单环芳基，其可以包括0-4个杂原子，例如，苯，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，苯并噁唑，苯并噻唑，三唑，四唑，吡唑，吡啶，吡嗪，哒嗪和嘧啶等。芳基还包括多环稠合芳基，如萘基，喹啉基，吲哚等。那些环结构中具有杂原子的芳基还可以被称为“芳杂环”，“杂芳基”或“杂芳族化合物”。在一个或更多环位置上，芳环可以被上述取代基取代，所述的取代基如卤素，羟基，烷氧基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷硫基羰基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸根合，氨磺酰基，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，重氮基，杂环基，烷基芳基，或芳基或杂芳基部分。芳基还可以与不是芳环的脂环或杂环稠合或桥接，以形成多环(例如1，2，3，4-四氢化萘)。
术语“链烯基”和“炔基”指长度类似的不饱和脂肪族基团，并且可以被上述烷基取代，但其分别含有至少一个双键或三键。例如，本发明考虑氰基和炔丙基。
除非另外规定碳原子数量，本文中使用的“低级烷基”是指如上所述的烷基基团，但含有1-10个碳原子，在其骨架结构中更优选含有1-6个碳原子，在其骨架结构中更加优选含有1-3个碳原子。同样，“低级链烯基”和“低级炔基”具有类似的链长度。
术语“烷氧基烷基”、“多氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”指如上所述的烷基，其进一步包括氧、氮或硫原子取代烃骨架上的一个或多个碳原子，例如氧、氮或硫原子。
术语“多环基”或“多环基团”指两个或多个环的基团(例如环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环)，其中两个或更多个原子为相邻的两个环所共有，例如环为“稠环”。通过非相邻原子连接的环称为“桥”环。多环中的每一个环可以被上述的取代基取代，例如卤素，羟基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷硫基羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳氨基，二芳氨基，和烷基芳氨基)，酰氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸根合，氨磺酰基，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，重氮基，杂环基，烷基，烷基芳基，或芳基或杂芳基部分。
本文中使用的“杂原子”指除了碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧、硫和磷。
本文中使用的“杂环”或“杂环体系”是指饱和或部分不饱和的稳定的5、6或7元单环或7、8、9、10或11元双环杂环。
术语“碳环”或“杂环”还包括螺环化合物，其表示这样一种双环化合物，其中两个环具有一个公用的原子并且该原子可以是碳或杂原子。
术语“氨基酸”包括蛋白质中发现的天然或非天然存在的氨基酸，如甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，半胱氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，蛋氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，赖氨酸，精氨酸，脯氨酸，组氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，和色氨酸。氨基酸类似物包括具有加长或变短侧链的氨基酸，或具有适当功能基团的不同侧链。当氨基酸的结构允许立体异构型时，氨基酸还包括氨基酸的D和L立体异构体。术语“二肽”包括两个或多个氨基酸连接在一起。优选地，二肽是通过肽键连接的两个氨基酸。特别优选的二肽包括例如丙氨酸-丙氨酸和甘氨酸-丙氨酸。
注意到本发明的一些化合物结构包括不对称碳原子，由此以外消旋物和外消旋混合物、单对映异构体，非对映体混合物和单独的非对映异构体的形式存在。明确地，这些化合物的所有异构体形式包括在本发明范围内。每一种立体碳可以是R或S结构。因而应当理解的是：由该不对称出现的异构体(例如所有的对映异构体和非对映异构体)包括在本发明范围内，除非另有说明。通过常规的分离技术和/或通过用立体化学方法控制合成，可以获得每一个具体异构体的基本纯型。
本发明进一步涉及用于治疗哺乳动物与A2b有关的疾病的药物组合物。药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物和药用载体。应该理解的是，对于治疗处理，包括下面所述的所有化合物。进一步可以理解的是，本发明的化合物可以单独应用，或与本发明的其它化合物组合应用，或与其它的治疗化合物例如抗生素、抗炎药或抗癌药组合应用。
术语“抗生素”是本领域公知的那些，包括通过培养微生物制备的那些物质和其合成衍生物，其可以消除或抑制病原体的生长，并且对病原体具有选择性毒性，而对感染的宿主患者产生最少的或没有有害效果。抗生素适合的例子包括，但不限于氨基糖苷类，头孢菌素，氯霉素，褐霉酸(fuscidic acids)，大环内酯类，青霉素，多粘菌素(polymixins)，四环素和链霉素。
术语“抗炎药”是本领域公知的那些，包括作用于身体机理而不直接拮抗炎症病原体的那些药物，如糖皮质激素，阿司匹林，布洛芬，NSAIDS等。
术语“抗癌药”是本领域公知的那些，包括那些减少、根除或防止癌细胞生长的药物，优选不有害地影响其它生理功能。有代表性的例子包括顺铂和环磷酰胺。
本文中使用的术语“癌症”是指细胞恶性肿瘤，其独特的特性-失去正常的控制-导致未受控制的生长，分化的缺乏并且侵犯局部组织和转移的能力。细胞恶性肿瘤的存在通常由肿瘤的存在来指示。局部组织的侵犯可以由在正常组织上的局部肿瘤压力所导致，其导致发炎，或肿瘤可以制作导致酶促破坏的物质。
当本发明的化合物作为药物给人和哺乳动物给药时，它们可以单独给药，或以例如含有0.1-99.5％(更优选0.5-90％)的活性成分组合以药用载体的药物组合物形式给药。
本文使用的术语“药用载体”是指药用材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂，稀释剂，赋形剂，溶剂或包埋材料，其涉及将本发明的一种或多种化合物运送或传递到患者体内，使其可以发挥其预期功能。典型地，这些化合物从身体的一个器官或部分运送或传送到身体的另一个器官或部分。每个载体必须是“可接受的”是指与制剂的其它成分相容，并对患者无害。可以作为药物用载体的材料的一些实例包括糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可油和栓剂的蜡；油，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；不含热原的水；等渗盐水；林格氏(Ringer)溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中使用的其它无毒相容物质。
如上所说明，本发明化合物的某些实施方案可以含有碱性官能团，如氨基或烷基氨基，因此可以与药用酸形成药用盐。在这方面的术语“药用盐”指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中于原位制备，或通过将本发明纯化合物的游离碱的形式分别与适当的有机酸或无机酸反应，分离其盐而制备。有代表性的盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，醋酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，安息香酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘酸盐，甲磺酸盐，葡萄糖酸盐，乳糖酸盐，和月桂基磺酸盐等(参见例如，Berge等，(1977)″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
在其它情况下，本发明的化合物可以含有一个或多个酸性官能团，因此可以与药用碱形成药用盐。在这种情况，术语“药用盐”指本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在化合物的最终分离和纯化的过程中于原位制备，或通过将纯化合物以游离酸的形式分别与适当的碱反应，如药物可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐，或碳酸氢盐，与氨水，或与药用的有机伯、仲或叔胺反应。有代表性的碱或碱土金属盐包括锂，钠，钾，钙，镁，和铝盐等。用于形成碱加成盐的有机胺的代表性实例包括乙胺，二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪等。
术语“药用酯”指本发明化合物的相对无毒的酯化产物。这些酯可以在化合物的最终分离和纯化过程中于原位制备，或通过将纯化合物以其游离酸的形式或羟基分别与适当的酯化剂反应。在催化剂存在下通过用醇处理，可以将羧酸转化成酯。含有羟基的衍生物可以应用酯化剂如烷酰基卤化物处理，转化成酯。该术语进一步包括可以在生理条件下溶解的低级烃基，例如烷基酯，甲基，乙基和丙基酯(参见例如，Berge等，同上)。
本发明进一步包括前药的应用，其在体内转化成本发明的治疗化合物(参见例如，R.B.Silverman，1992，″The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action″，Academic Press，第8章)。这些前药可以用于改变治疗化合物的体内分布(例如使通常不进入蛋白酶活性位点的化合物)或药物动力学。例如，羧酸基可以被酯化，例如与甲基或乙基生成酯。当给患者给药该酯，该酯被酶促或非酶促，还原或水解地裂解，使阴离子基团暴露出来。阴离子基团可以与裂解部分(例如酰氧基甲基酯)酯化，暴露出中间化合物，其随后分解产生活性化合物。在另一个实施方案中，前药为硫酸盐或磺酸盐的还原型，例如硫醇，在体内氧化成治疗化合物。并且，阴离子部分可以酯化成在体内活性转运的基团，或被靶器官选择性吸收。可以选择酯，使治疗部分特异性地靶向特定活性位点，如下面载体部分所描述。
本发明化合物可以包含水溶性前药，其描述于WO 99/33815，国际申请号PCT/US98/04595，1998年3月9日提交，1999年7月8日公开。通过引用将WO 99/33815的全部内容明确结合在本文。水溶性药物在体内通过代谢，例如通过脂酶催化水解成为活性药物。
组合物中还可以存在润湿剂，乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，调味剂，芳香剂，防腐剂和抗氧化剂。
药用抗氧化剂的例子包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸，半胱氨酸盐酸盐，硫酸氢钠，偏亚硫酸氢钠，亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，丁基化羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨糖醇，酒石酸，磷酸等。
本发明的制剂包括适合于口服、鼻、局部、经皮、口腔、舌下、直肠、阴道和/或非肠道给药。制剂可以方便以单位剂量形式存在，并且可以以药学领域任何众所周知的方法制备。可以与载体材料组合制成单一剂量的活性成分的量通常为产生治疗效果的化合物的量。通常在100份中，该量范围为活性成分的约1％至约99％，优选为约5％至约70％，最优选为约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体，以及任选一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，制剂的制备通过将本发明的化合物与液体载体或微细固体载体或与这两种一起均一、充分混合，然后，如果必要，使产品成型。
适合于口服给药的本发明的制剂，可以制成胶囊，扁囊剂，丸剂，片剂，锭剂(应用调味底，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)，粉剂，颗粒剂，或水性或非水性液体的溶液或混悬剂，或水包油或油包水型乳剂，或酏剂或糖浆剂，或锭剂(应用惰性底，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)，和/或漱口剂等，每种中含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以作为丸药、药糖剂或糊剂给药。
在本发明用于口服给药的固体剂型中(胶囊，片剂，丸剂，糖衣剂，粉剂，颗粒剂等)，活性成分与一种或多种药用载体混合，如柠檬酸钠，或磷酸二钙，和/或任何下列组分：填充剂或添加剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素，海藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐，和碳酸钠；溶解迟延剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，如十六醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，和它们的混合物；和着色剂。当为胶囊、片剂和丸剂时，该药物组合物还可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物还可以应用软、硬明胶胶囊的填充剂，应用赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)，以及高分子量的聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模压制备，任选具有一种或多种辅助成分。压制片的制备可以应用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟基乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。模压片可以通过在适当的机器上模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物进行制备。
本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型，如糖衣剂，胶囊，丸剂和颗粒剂，可以任选进行刻痕或用包衣和壳，如肠溶包衣和药物制剂领域公知的其它包衣制备。还可以制成活性成分缓慢或控制释放的制剂，例如使用改变比例的羟丙基甲基纤维素以提供理想的释放曲线，其它的聚合物基质，脂质体和/或微球。它们可以进行灭菌，例如通过除菌过滤器过滤，或将灭菌剂以灭菌固体组合物的形式加入，在使用前其可以溶解在无菌水或一些其它无菌可注射介质中。这些组合物还可以任选含有不透明剂，和可以制成只或优选在胃肠道某一部分任选以缓释方式释放活性成分的组合物，。可以使用的植入组合物的例子包括聚合物和蜡。如果适合的话，活性成分还可以以微囊的形式，含有一种或多种上述赋形剂。
本发明化合物用于口服给药的液体剂型包括药用乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除了活性成分，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂，和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，油(具体是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和它们的混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括佐剂，如润湿剂，乳化剂和混悬剂，甜味剂，调味剂，着色剂，芳香剂和防腐剂。
混悬液，除了活性化合物，可以含有混悬剂，例如乙氧基化异十八烷醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和西黄蓍胶，和它们的混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明药物组合物的制剂可以制成栓剂，其通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体混合制备，其包括例如可可油，聚乙二醇，栓剂蜡或水杨酸盐，其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此，可以在直肠或阴道腔内融化，释放活性化合物。
适合于阴道给药的本发明制剂还包括阴道栓剂，棉塞，乳膏，凝胶，糊剂，泡沫剂或喷雾剂，可以含有那些本领域公知的适合载体。
本发明化合物用于局部或非胃肠道给药的剂型包括粉剂，喷雾剂，软膏剂，糊剂，乳膏，洗剂，凝胶，溶液，贴片(patch)和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药用载体混合，可以与任何需要的防腐剂，缓冲剂或推进剂混合。
除本发明的活性化合物外，油膏剂，糊剂，乳膏和凝胶可以含有赋形剂如动物和植物油脂，油，蜡，石蜡，淀粉，西黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮，斑脱土，硅酸，滑石和氧化锌，或它们的混合物。
粉末剂和喷雾剂可以含有，除本发明化合物外，赋形剂如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙，和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的推进剂，如含氯氟烃和挥发性未取代烃，如丁烷和丙烷。
经皮贴片具有控制本发明的化合物向体内释放的优点。可以通过将化合物溶解或分散在适当介质中制备这些剂型。吸收促进剂还可以用于增加化合物透皮通量。通过提供速率控制膜或将活性化合物分散到聚合物基质或凝胶中，可以控制这种通量的速率。
眼科制剂，眼膏，粉剂，溶液等也包括在本发明范围内。优选地，药物制剂为眼科制剂(例如眼周、眼球后或眼内注射剂，系统制剂，或外科冲洗液)。
本发明的眼科制剂可以包括一种或多种本发明的化合物和药用载体。可以使用不同类型的载体。载体通常本身为水性的。通常优选水溶液，其基于制剂的类型，以及患者通过将1-2滴溶液滴到患病眼部容易给药这种组合物的能力。然而，本发明的脱氮嘌呤还可以很容易地制成其它类型的组合物，如混悬剂，粘性或半粘性凝胶，或其它类型的固体或半固体组合物。本发明的眼科组合物还可以包括多种其它成分，如缓冲剂，防腐剂，共溶剂，和增稠剂。
可以加入适当的缓冲系统(例如磷酸钠，醋酸钠或硼酸钠)，以防止pH在储存条件下改变。
眼科制剂通常以多剂量形式包装。因此需要加入防腐剂以防止使用中微生物污染。适合的防腐剂包括苯扎氯铵，乙基汞硫代水杨酸钠，氯丁醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯乙醇，乙二胺四乙酸二钠，山梨酸，polyquaternium-1，或本领域公知的其它试剂。这些防腐剂通常使用水平为0.001-1.0％重量/体积(“％w/v”)。
当在眼内外科手术中给药本发明的化合物，如通过眼球后或眼周注射和眼内灌洗或注射，最优选使用平衡盐灌洗液作为载体。生理平衡眼内灌洗液的实例为BBS无菌灌洗液和BSS Plus无菌眼内灌洗液(AlconLaboratories，Inc.，Fort Worth，Texas，USA)。后一种溶液描述于在美国专利4,550,022(Garabedian等)中，通过引用将其全部内容结合在本说明书中。眼球后或眼周注射液是本领域技术人员公知的那些，并且描述于大量的出版物中，包括例如Ophthalmic Surgery：Principles of Practice，Ed.，G.L.Spaeth.W.B.Sanders Co.，Philadelphia，Pa.，U.S.A.，第85-87页(1990)。
如上所述，本发明化合物在细胞水平防止或减少视网膜和视神经头组织损伤的应用，是本发明一个实施方案的特别重要的方面。可以治疗的眼科疾病包括，但不限于：视网膜病和与眼部组织损伤相关的损伤，如多次灌注局部缺血损伤。该化合物可以用于突发疾病的急性治疗，或也可以用作治疗慢性，特别是变性疾病的情况。该化合物还可以用于预防疾病，特别是在眼部手术或非侵害性眼科手术，或其它类型的手术前。
适合于非胃肠给药的本发明的药物组合物包括一种或更多的本发明的化合物，并组合以一种或更多的药用无菌等渗水溶液或非水溶液，分散液，混悬剂，或乳剂，或无菌粉末，其在使用前可以再溶解成无菌可注射溶液或分散液，它可以含有抗氧化剂，缓冲液，抑菌剂，溶质，其可以使制剂与期望受体的血液等渗，或混悬液或增稠剂。
本发明药物组合物中可以使用的适合的水性和非水性载体包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，和它们适合的混合物，植物油，如橄榄油，和可注射的有机酯，如油酸乙酯。例如通过应用包衣材料如卵磷脂，通过维持分散液所需的粒径大小，并且通过应用表面活性剂，可以维持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂，润湿剂，乳化剂，和分散剂。通过加入不同的抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯，氯代丁醇，苯酚山梨酸等，可以保证抑制微生物活性。还可以在组合物中加入等渗剂，如糖，氯化钠等。另外，可以通过加入延缓吸收的制剂如单硬脂酸铝和明胶，延长可注射组合物剂型的吸收。
在某些情况，为了延长药物的效果，期望减慢药物皮下或肌肉注射的吸收。这可以通过应用具有低水溶性结晶或无定形材料的液体混悬剂完成。药物的吸收速率于是取决于其溶解速率，其又取决于晶体大小和晶型。或者，延长非胃肠给药机型的吸收可以通过将药物溶解或混悬在油性载体中完成。
通过将本发明化合物在生物可降解聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成微胶囊基质，制成可注射贮存形式。根据药物和聚合物的比例，和使用特定药物的性质，可以控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)，和聚(酐)。还可以通过将药物圈闭在与体组织相容的脂质体或微乳中，制备贮存可注射制剂。
本发明的制剂可以口服、非胃肠道、局部或直肠给药。它们当然以适合于每种给药路线的形式给出。例如，片剂或胶囊可以口服给药，注射剂、吸入剂、洗眼剂、软膏剂、栓剂等，可以通过注射、输注或吸入给药，洗剂或软膏剂可以局部给药，栓剂可以直肠给药。优选口服给药。
本文中使用的“非胃肠道给药”和“以非胃肠道给药”是指除了肠道和局部给药的其它给药方式，通常使用注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、真皮下、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节腔内(intraarticular)，包囊下，蛛网膜下，脊柱内，膜注射和输注。
本文使用的“全身给药”、“系统给药”、“外周给药”、和“以外周给药”是指将化合物、药物或其它材料除了直接给药至中枢神经系统以外，使通过代谢或其它途径进入患者系统的给药，例如皮下给药。
为了治疗目的，这些化合物可以通过任何适当的途径对人和其它动物给药，包括口服、鼻腔例如喷雾，直肠、阴道内、非胃肠道、脑池内、和局部给药(通过粉剂、软膏剂、或滴剂)，包括口腔和舌下给药。
无论选择的给药路径，可以用于本发明的适合的含水剂型和/或药物组合物的本发明的化合物，可以通过本领域技术人员公知的常规方法制成药物可接受的剂型。
可以改变本发明药物组合物的活性成分的实际剂量水平，以获得对特定患者、组合物和给药方式达到所需治疗反应有效而对患者无毒性的活性成分的量。
选择的剂量水平取决于多种因素，包括使用的本发明特定化合物、或它们的酯、盐、或酰胺的活性，给药途径，给药时间，使用的特定化合物的排泄速率，治疗时间，与所用特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料，治疗患者的年龄，性别，体重，疾病状态，综合健康情况和先前病史，以及医学领域公知的其它技术。
具有本领域普通技术的医生或兽医可以很容易地确定和规定所需药物组合物的有效量。例如，为达到所需的治疗效果，医生或兽医可以在药物组合物中使用本发明化合物的初始剂量低于所需水平，然后逐渐增加剂量，直到获得所需的治疗效果。
通常，本发明化合物的适合日剂量为有效产生治疗效果的化合物的最低剂量。该有效剂量通常取决于上述因素。通常，对于患者而言，本发明化合物静脉内和皮下给药的剂量，当用于指示的镇痛效果时，剂量范围为约0.0001至约200mg/公斤体重/日，更优选为约0.01至约150mg/公斤/日，更加优选为约0.2至约140mg/公斤/日。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以分别以二、三、四、五、六或更多次在每日适当间隔以分剂量给药，任选以单位剂量形式。
尽管本发明的化合物可能以单独给药，但优选该化合物以药物组合物形式给药。
本发明还包括用于治疗哺乳动物与A2b有关的疾病的包装药物组合物。包装药物组合物包括容器，其装有治疗有效量的至少一种下面描述的本发明化合物和使用所述的化合物治疗哺乳动物与A2b有关的疾病的使用说明。
另一方面，本发明的特征在于一种治疗动物(如人)眼睛损伤的方法，该方法对动物给药有效量的本发明化合物。优选所述化合物为动物细胞中的A2b腺苷受体的拮抗剂。对视网膜或视神经乳头的损伤可以是急性的或慢性的。损伤可以是例如青光眼、浮肿、局部缺血、组织缺氧或外伤的结果。
本发明还涉及一种通过使细胞与本发明的化合物接触，抑制细胞中腺苷受体(例如A2b腺苷受体)活性的方法。优选所述的化合物为受体的抗拮剂。
另一个实施方案中，本发明涉及一种含有本发明的化合物和药用载体的药物组合物。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物中与A2b有关的疾病，该方法对哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物，以便治疗哺乳动物的疾病。有利地，疾病状态可以是由腺苷介导的疾病。优选疾病状态的实例包括：中枢神经系统疾病，心血管疾病，肾病，炎症，变应性疾病，胃肠道疾病，眼部疾病和呼吸疾病。
本发明还涉及一种药物组合物，其用于治疗哺乳动物中与A2b有关的疾病状态，如呼吸疾病(例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病和过敏性鼻炎)，肾脏疾病，胃肠道疾病和眼部疾病。药物组合物包括下面所述的治疗有效量的本发明化合物和药用载体。应该理解的是，对于治疗处理，包括下面所述的所有化合物。进一步可以理解的是，本发明的化合物可以单独应用，或与本发明的其它化合物组合应用，或与其它的治疗化合物例如抗生素、抗炎药或抗癌药组合应用。
如上所述，本发明化合物在细胞水平防止或减少视网膜和视神经头组织损伤的应用，是本发明一个实施方案特别重要的方面。可以治疗的眼科疾病包括，但不限于：视网膜病，黄斑变性，眼部缺血，青光眼和与眼部组织损伤相关的损伤，如多次灌注局部缺血损伤，光化学损伤和与眼部外科手术有关的损伤，特别视网膜或视神经头暴露于光线或外科手术器械的损伤。所述的化合物还可以用作眼部手术的佐剂，如眼部手术之后，通过玻璃体(vitreal)或结膜下注射。所述化合物可以用于突发疾病的急性治疗，或可以慢性给药，特别是变性疾病的情况。该化合物还可以用于预防疾病，特别是在眼部手术或非侵害性眼科手术，或其他外科手术之前。
在权利要求中将更具体地描述和指出本发明的特征和其它细节。应当理解的是，本发明的具体实施方案作为举例示出，而不是作为本发明的限制。可以在不同实施方案中不背离本发明的范围应用本发明的主要特征。
通过下列实施例进一步举例说明本发明，绝不是为了进一步限制。整个申请引用的，包括背景技术中所引用的所有参考文献、未审查专利申请和公开专利申请的内容，都结合在此作为参考。应该理解的是，在整个实施例中使用的模型为接受的模型，并且这些模型的效果对于人的治疗效果有预见性作用。
由下面的详细实验将更好地理解本发明。但是，本领域的普通技术人员容易想到，所讨论的具体方法和结果只是本发明的例证，本发明将由后附的权利要求更完全地描述。
详细实验
简述
使用Hewlett Packard HP110附带的Gilson 215自动采样器和Gilson819自动进样器进行LC/MS分析。
在使用正电喷雾(positive electrospray)离子化的Micromass Platform II质谱仪上得到质谱。
使用UV检测器在254nm下进行LC分析。在Phenomenex LunaC18(2)(5微米，4.6×150mm)柱上洗脱样品，该柱使用在溶剂B中的线性梯度为15-99％的溶剂A(方法A，非极性)洗脱10分钟，或在溶剂B中的线性梯度为5-100％的溶剂A(方法B，极性)洗脱15分钟。溶剂A为100％的乙腈，溶剂B为0.01％的甲酸水溶液，未观察到其对于样品保留时间的值得注意的作用。
IR谱被记录在Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR分光计上，作为使用漫反射率的薄膜。
在环境温度下，使用TMS或残余溶剂峰作为内标，用Varian仪器(对于1H为400MHz或200MHz，对于13C为100.6MHz或50.3MHz)记录1H NMR和13C NMR谱。以ppm(δ)给出X线射位置或多重态，并且以Hertz的绝对值给出耦合常数(J)，同时将信号的多样性简写如下：s(单线态)，d(双重态)，t(三重态)，q(四重态)，quint(五重态)，m(多重态)，mc(居中的多重态)，br(加宽)。
用Mel-Temp II装置测定所有的熔点并且未校正。
在Atlantic Microlab，Inc.，Norcross，GA.上进行元素分析。
使用商购的无水溶剂和HPLC级溶剂，而没有进一步纯化。
缩写词：
DMSO            二甲亚砜
HATU            六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑并-1-基)-N，N，N′，N′-四
                甲基脲
HPLC            高压液相色谱
LCMS            液相色谱/质谱
NMP             N-甲基吡咯烷酮
NMR             核磁共振
PS-NCO          聚合物承载的异氰酸酯
RT              保留时间
SCX             强阳离子交换二氧化硅
THF             四氢呋喃
用于离散实施例的实验程序详细资料
根据下面的通用方法进行在下面的制备方法中提及的反相，高压液相色谱。将Xterra柱(C18二氧化硅填充，7微米颗粒尺寸，19×150mm)预先在pH3.0的水、乙腈和三氟乙酸(90∶10∶0.1v/v/v)的混合物中平衡。10分钟内，用在pH3.0含0.1％三氟乙酸的水中线性梯度为10％至90％的乙腈洗脱样品，其中流率为10mL min-1。使用二极管阵列检测器于220nm进行分析。在以此方式纯化化合物的情况下，假定离析为其三氟乙酸盐。
根据下面的通用方法进行在下面的制备方法中提及的以96孔格式进行纯化，所述的纯化使用苯磺酸功能化的强阳离子交换(SCX)硅胶。用500μl 1∶1v/v的甲醇水混合物调节每孔约70mg的二氧化硅。将不纯物质负载为4∶1的0.1M HCl∶NMP的混合物，然后用500μl的甲醇冲洗。用500μl的3∶97v/v的氢氧化铵∶甲醇混合物洗脱纯化的物质。
分析程序：
在Varian Gemini instrument上于400MHz，使用标准程序进行1H NMR分析。
使用连接到Hewlett Packard HP110的Gilson 215自动采样器和Gilson819自动注射器进行LCMS分析。使用正和负电喷射离子化，在MicromassPlatform LC质谱仪上得到质谱。除非另有所指，发现的物质是指在相应的标题化合物中发现的最丰富的MH+阳离子。使用二极管阵列检测器于220nm进行分析。
使用下面的通用方法：
方法A：Waters Symmetry C18(3.5微米，2.1×30mm)，4.8分钟梯度，或
方法B：Phenomenex Mercury MS Luna C18(3微米，2.0×10mm)，3.6分钟梯度
在4.8或3.6分钟(见上述)内，使用线性梯度为0-100％在溶剂A中的溶剂B，洗脱样品。所使用的缓冲溶液为甲酸(0.1％)，观察到其对样品停留时间没有明显的影响。
移动相(加缓冲溶液)
溶剂A：水(95％)，乙腈(5％)。
溶剂B：乙腈(100％)。
实施例1：氯代乙酰胺中间产物6的合成
                         反应路线I
Figure A0282827000621
使用DBU作为碱，苄脒盐酸盐与在DMF中的丙二酸二乙酯缩合，得到二醇2，其通过与纯POCl3反应转变为氯化物3。在DSMO中，氯取代基与氨、然后与纯N-乙酰基乙二胺选择性地逐步取代，得到二胺5。在CH2Cl2/DMF 12∶1中，使用2，6-二甲基吡啶作为碱，用氯乙酰氯酰化，得到氯代乙酰胺6。
2-苯基嘧啶-4，6-二醇(2)：于85℃加热在DMF(250mL)中的苄脒盐酸盐(44.41g；0.284摩尔)、丙二酸二乙酯(45.51g；0.284摩尔)和DBU(86.40g；0.568摩尔)的溶液20小时。冷却至室温后，将烧瓶放置于冰箱中过夜。通过过滤收集结晶产物，并且用DMF(300mL)洗涤，然后溶解于水(约110mL)中，如果需要，用加有水的2M HCl(110mL)酸化，以保持悬浮状态。通过过滤收集产品，用水(100mL)洗涤，并且在高真空下干燥至恒重，得到39.09g(73％)的灰白色固体。LC(方法B)tR＝6.2分钟；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.08(m，2H)，7.54(m，3H)，5.34(s，1H)；ESIMS 189.0([M+H]+)。
4，6-二氯-2-苯基嘧啶(3)：在45分钟内，将在磷酰氯(124mL；1.33摩尔)中的二醇2(39.08g；0.208摩尔)浆液从75℃加热至120℃。于120℃20小时后，真空除去挥发物。将得到的茶色固体加入碎冰(600mL)中，并且将此悬浮液于室温搅拌2小时，通过过滤收集，用水洗涤，并且在高真空下干燥至恒重，得到茶色固体(44.34g；95％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.44(m，2H)，7.51(m，3H)，7.27(s，1H)。
6-氯-2-苯基嘧啶-4-基胺(4)：用氨饱和在DMSO(366mL)中的嘧啶3(44.34g；0.197摩尔)的冰冷却的悬浮液，在此期间形成溶液。于室温24小时后，滴加水(710mL)。将悬浮液在冰浴中冷却1小时，然后通过过滤收集，用水(500mL)洗涤，真空干燥后得到浅茶色粉末(37.84g；93％)。LC(方法B)tR＝16.0分钟；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.33(m，2H)，8.44(m，3H)，6.32(s，1H)，5.12(brs，2H)；13C NMR(50.3MHz，CDCl3)δ165.1，164.0，160.5，136.7，131.0，128.4，128.4，101.4；ESIMS 205.9/207.8(100/34)[MH+]。
N-[2-(6-氨基-2-苯基嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(5)：在20分钟内，将在N-(2-氨乙基)-乙酰胺(71.05g；0.696摩尔)中的氯代芳烃4(20.57g；0.100摩尔)的溶液从60℃加热至120℃，然后于120℃保持4.0小时。冷却至室温后，用EtOAc(500mL)稀释反应物，然后水(1×150mL)洗涤。用EtOAc(3×25mL)萃取水相，并且用水(2×25mL)和饱和的NaCl(2×50mL)洗涤合并的有机部分。将溶液干燥(MgSO4)，过滤，然后真空浓缩，得到21.34g灰白色的硬泡沫。以两批在使用15-8∶1 DCM∶MeOH的硅胶上纯化产品，得到硬白色泡沫(15.36g；57％)。LC(方法B)tR＝5.5分钟；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.29(m，2H)，7.43(m，3H)，6.71(brs，1H)，5.41(s，1H)，5.12(brt，J＝5.4Hz，1H)，4.68(brs，2H)，3.53(m，1H)，3.45(m，1H)，1.83(s，3H)；ESIMS 272.03(100)[MH+]。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-氯乙酰胺(6)：
如下用氯乙酰氯滴定胺5的溶液，用TLC(SiO2/8∶1和14∶1DCM∶MeOH)监测：沿着浸渍于冰水浴的烧瓶壁，将纯的氯乙酰氯(0.45mL；5.7毫摩尔)慢慢地加入至在DCM(30mL)加DMF(2.5mL)中的氨基嘧啶5(1.531g；5.64毫摩尔)和2，6-二甲基吡啶(2.0mL；17毫摩尔)的溶液中。保留原料，以便0.4小时后加入另外的氯乙酰氯(0.45mL；5.7毫摩尔)，并且再过0.5小时后，加入(90uL；1.1毫摩尔)。0.5小时后，加入EtOAc(150mL)，并且用饱和NaHCO3(40mL)，50％饱和的NaCl(5×40mL)，饱和的NaCl(2×40mL)洗涤溶液，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到黄橙色结晶固体。用己烷(10mL)，然后1∶1己烷∶Et2O(2×10mL)研磨粗物质，然后在硅胶(250mL)上用18∶1的DCM∶MeOH纯化粗产品，得到硬黄色泡沫(1.78g；91％)。LC(方法B)tR＝13.5分钟；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.70(brs，1H)，8.35(m，2H)，7.47(m，3H)，7.16(s，1H)，6.48(brs，1H)，5.59(brt，1H)，4.19(s，2H)，3.68(m，2H)，3.54(m，2H)，1.88(s，3H)；ESIMS347.9/349.9(100/32)[MH+]。
实施例2：非商购的胺7的制备
非商购的胺7的合成示于路线II中。通过Horner-Wadsworth-Emmons反应，或由N-Boc-4-亚甲基哌啶通过硼氢化和Suzuki交联制备苄基哌啶。由N-Boc-4-羟基哌啶和酚通过Mitsunobu反应合成苯基醚。含有保护的氮芥15的腈17.15烷基化，然后用在二噁烷中的HCl除去Boc，得到胺7.15。由单-Boc保护的衍生物通过与适宜的醛，使用NaBH(OAc)3作为还原剂的还原性胺化，接着用TFA或HCl/MeOH脱保护，来制备哌嗪和高哌嗪(homopiperazines)。
                         反应路线II
Figure A0282827000651
4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(13)：将一份甲基三苯基溴化鏻(1.870g；5.23毫摩尔)加入至在无水乙醚(10mL)中的KOtBu(0.586g；5.22毫摩尔)的悬浮液中。30分钟后，将黄色悬浮液冷却至0℃，然后加入4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.02g；5.12毫摩尔)的溶液。2.0小时后，加入水(10mL)和EtOAc(10mL)；用水(2×10mL)和饱和NaCl(2×10mL)洗涤有机部分，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到白色固体。将可溶于12∶1己烷∶EtOAc的物质在硅胶(60mL)上用此溶剂系统纯化，得到透明无色的液体(685mg；68％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.74(t，J＝1.0Hz，2H)，3.42(m，4H)，2.18(m，4H)，1.47(s，9H)。
4-(2-氯苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(14.10)：以类似于14.12的方法，由1-氯-2-碘苯(264mg；1.11毫摩尔)合成此化合物，经硅胶色谱(40mL，用10∶1己烷∶EtOAc洗脱)后，得到透明无色油(262mg；76％)。LC(方法A)tR＝12.09分钟；Rf＝0.29(SiO2/8∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.35(m，1H)，7.16(m，3H)，4.08(m，2H)，2.8-2.5(m，4H)，2.0-1.4(m，3H)，1.45(s，9H)，1.23(m，2H)；ESIMS 294.9/296.9(100/34)[MH+-C4H9+CH3CN]，253.9/255.9(40/12)[MH+-C4H9]。
4-(3-氯苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(14.11)：以类似于14.12的方法，由1-溴-3-氯苯(223mg；1.16毫摩尔)合成此化合物，经硅胶色谱(40mL，用9∶1己烷∶EtOAc洗脱)后，得到透明浅黄色油(204mg；57％)。LC(方法A)tR＝12.04分钟；Rf＝0.27(SiO2/9∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.3-7.1(m，3H)，7.00(m，1H)，4.08(m，2H)，2.63(m，2H)，2.51(m，2H)，2.0-1.4(m，3H)，1.45(s，9H)，1.16(m，2H)；ESIMS 294.9/296.9(100/34)[MH+-C4H9+CH3CN]，253.9/255.9(32/10)[MH+-C4H9]。
4-(4-氯苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(14.12)：于室温将烯烃13(195mg；0.988毫摩尔)和9-BBN(1.5M于THF中；2.0mL；1.0毫摩尔)的溶液浸渍于油浴中，加热至回流，并且保持回流1.0小时，然后冷却至室温。将此溶液加入至在水(0.20mL)和DMF(2.0mL)中的1-溴-4-氯苯(172mg；0.898毫摩尔)、K2CO3(163mg；1.18毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(37mg；0.045毫摩尔)的悬浮液中。将此反应物脱气(减压，然后通氮气，三个循环)，然后于60℃加热3.0小时。向冷却的溶液中加入水(6mL)和1MNaOH(6mL)，然后将其用EtOAc(15mL)萃取。用1M NaOH(4mL)、水(2×2mL)和饱和NaCl(2×4mL)洗涤有机部分，然后干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到褐色油。经硅胶色谱(40mL)，用8∶1己烷∶EtOAc洗脱后，得到的纯产物为透明无色油(161mg；58％)。LC(方法A)tR＝12.10分钟；Rf＝0.29(SiO2/8∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.24(m，2H)，7.06(m，2H)，4.07(m，2H)，2.63(m，2H)，2.50(m，2H)，2.0-1.4(m，3H)，1.45(s，9H)，1.15(m，2H)；ESIMS 309.8/311.8(1/0.4)[MH+]，294.9/296.9(100/34)[MH+-C4H9+CH3CN]，253.9/255.9(32/10)[MH+-C4H9]，210.0/212.0(7/3)[MH+-C4H9-CO2]。
4-(2-氯苄基)-哌啶(7.10)：将三氟乙酸(1mL)加入至氨基甲酸酯14.10(256mg；0.826毫摩尔)中。0.5小时后，在旋转蒸发器上浓缩反应混合物。加入乙醚(8mL)，并且用5M NaOH(2×3mL)和水(3mL)洗涤溶液。将产物萃取到1M HCl(3×2mL)中。用5M NaOH(4mL)碱化酸性部分后，用DCM(3×2mL)萃取产物。干燥(MgSO4)有机部分，过滤且浓缩，得到透明淡黄色液体(137mg；79％)。LC(方法B)tR＝9.48分钟；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.34(m，1H)，7.2-7.0(m，3H)，3.05(m，2H)，2.66(m，2H)，2.54(m，2H)，1.9-1.5(m，3H)，1.21(m，2H)；ESIMS 210.0/212.0(100/35)[MH+]。
4-(3-氯苄基)-哌啶(7.11)：以类似于7.10的方法，由氨基甲酸酯14.11(200mg；0.646毫摩尔)合成此化合物，得到透明淡黄色粘稠液体，其通过放置固化，得到蜡状固体(111mg；82％)。LC(方法B)tR＝9.84分钟；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.3-7.1(m，3H)，7.01(m，1H)，3.05(m，2H)，2.7-2.4(m，4H)，1.8-1.5(m，3H)，1.14(m，2H)；ESIMS 210.0/212.0(100/35)[MH+]。
三氟乙酸4-(4-氯苄基)-哌啶鎓(7.12)：将三氟乙酸(1mL)加入至氨基甲酸酯14.12(153mg；0.494毫摩尔)中。0.8小时后，在旋转蒸发器上浓缩反应物。加入乙醚(8mL)，并且用乙醚研磨得到的固体，通过过滤收集，用乙醚洗涤，得到白色固体(143mg；89％)。LC(方法B)tR＝10.79分钟；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.57(brs，1H)，9.09(brs，1H)，7.27(m，2H)，7.06(m，2H)，3.38(m，2H)，2.82(m，2H)，2.57(m，2H)，1.9-1.4(m，5H)；ESIMS210.0/212.0(100/33)[MH+]。
1-苄基-4-(4-甲氧亚苄基)-哌啶(12.8)：将在DME(20mL)中的1-苄基哌啶-4-酮(11)(2.310g；12.2毫摩尔)和(4-甲氧苄基)-膦酸二乙酯(3.100g；12.0毫摩尔)的溶液加入至NaH(0.51g；21毫摩尔)中。将烧瓶浸于室温油浴中，加热至回流，并且在此温度保持1.6小时。冷却反应物，倾倒入水(200mL)中，并且用EtOAc(4×60mL)萃取。用饱和NaCl(4×25mL)洗涤有机部分，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到一种油。将该产物在硅胶(320mL)上用25∶1 DCM∶MeOH部分纯化，得到一种油(0.5g)。将此油溶解于1M HCl(10mL)中，并且将产品萃取到DCM(5×3mL)中。用饱和NaHCO3洗涤有机部分，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到橙褐色液体(0.46g)。将该物质与由酮(1.535g；8.1毫摩尔)，膦酸酯(2.071g；8.02毫摩尔)和NaH(0.22g；8.8毫摩尔)类似地制备的粗料(2.41g，非色谱法)合并。将合并的粗料在硅胶(250mL)上用2∶1己烷∶EtOAc硅胶纯化，得到淡黄色固体(230mg；4％)。Mp 71.5-72.0℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.4-7.2(m，5H)，7.12(m，2H)，6.84(m，2H)，6.21(m，1H)，3.80(s，3H)，3.52(s，2H)，2.6-2.3(m，8H)。
4-(4-甲氧苄基)-哌啶(7.8)：将氢氧化钯(27mg)加入至在甲醇(9mL)中的N-苄基烯烃10(204mg；0.695毫摩尔)的溶液中。将该悬浮液脱气，然后放置于1atm的氢气中45小时。通过薄的硅藻土垫过滤后，真空浓缩溶液，得到蜡状固体(135mg；95％粗收率)。LC(方法″极性_短暂″)tR＝3.01分钟；ESIMS 206.0([M+H]+)。
4-(3-氯苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.5)：35分钟内将在THF(15mL)中的DIAD(11.4mL；55.0毫摩尔)溶液滴加至冰冷却的在THF(40mL)中的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(9)(10.06g；50.0毫摩尔)，3-氯酚(5.1mL；50.4毫摩尔)和三苯膦(14.44g；55.1毫摩尔)溶液中。于室温2.9天之后，通过旋转蒸发器除去溶剂，得到粘稠液体；加入己烷，然后蒸发，得到固体。加入乙醚，接着加入己烷(100mL)，并且过滤固体且用己烷洗涤。通过旋转蒸发器浓缩滤出液，得到金色粘稠液体(19.6g)。原样使用该粗产品。
LC(方法A)tR＝11.2分钟；ESIMS 311.9/313.8(25/10)[MH+]，296.9/298.8(100/34)[MH+-C4H9+CH3CN]，255.9/257.8(94/32)[MH+-C4H9]，21-2.0/214.0(13/5)[MH+-C4H9-CO2]。
4-(2-氯苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.6)：由4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(9)(3.505g；17.4毫摩尔)、2-氯-苯酚(3.375g；26.3毫摩尔)、三苯膦(6.002g；22.9毫摩尔)和DIAD(4.30mL；21.8毫摩尔)，以类似于10.5的方法制备此化合物。8天后，向粗反应混合物中加入EtOAc(200mL)，并且用50％饱和的NaHCO3(50mL)、饱和的NaHCO3(2×25mL)和饱和的NaCl(2×25mL)洗涤溶液，然后干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到粘稠液体。加入(50mL)乙醚和己烷(50mL)，并且将其放置过夜；通过过滤除去沉淀物，并且部分浓缩滤出液。更多的物质沉积，其也通过过滤除去，并且浓缩滤出液，得到一种油。通过碱性氧化铝(160mL)，用8∶1己烷∶EtOAc洗脱，来部分纯化产物，得到透明无色粘稠液体(5.12g；94％粗收率)。LC(方法A)tR＝11.50分钟；ESIMS 312.1/314.1(1/0.3)[MH+]，296.9/298.9(100/34)[MH+-C4H9+CH3CN]，255.9/257.8(41/12)[MH+-C4H9]，212.0/214.0(4/1)[MH+-C4H9-CO2]。
以类似的方法制备化合物10.2-10.4。
4-(3-氯苯氧基)-哌啶鎓氯化物(7.5)：将三氟乙酸(40mL)加入至在冰水浴中冷却的粗氨基甲酸酯10.5(18.6g；59.7毫摩尔)中。1分钟后，于室温搅拌反应混合物15分钟，然后通过旋转蒸发器浓缩。加入乙醚(200mL)，并且用3M NaOH(3×50mL)和水(50mL)洗涤。将产物萃取至1MHCl(3×50mL)中，并且用3M NaOH(60mL)将水相碱化。将游离的碱萃取至DCM(1×50mL，然后2×25mL)中，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到一种油。由游离碱的甲醇(methanolic)(6mL)溶液，通过滴加在乙醚中的HCl(200mL HCl-饱和的乙醚加150mL乙醚)，沉淀盐酸盐。通过过滤收集盐，并且用乙醚(100mL)洗涤，得到灰白色固体(7.97g；68％来自4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯)。LC(方法B)tR＝8.2分钟；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.94(brs，2H)，7.33(m，1H)，7.12(m，1H)，7.00(m，2H)，4.70(m，1H)，3.20(m，2H)，3.08(m，2H)，2.08(m，2H)，1.85(m，2H)；ESIMS(游离碱)212.0/213.9(100/35)[MH+]。
4-(2-氯苯氧基)-哌啶(7.6)：将三氟乙酸(4mL)加入至粗氨基甲酸酯10.6(1.030g)中。于室温20分钟后，真空除去大多数挥发物，加入1MHCl(10ml)，由此分离出油。将其用DCM(3×3mL)洗涤。用5M NaOH将含水部分碱化至pH＞12，用DCM(3×4mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到一种油(10mg)。将初始的DCM洗涤物干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到淡黄色油(1.26g)，其1H NMR与三氟乙酸哌啶鎓一致。将该物质，加上初始收集的游离碱(10mg)溶解于乙醚(30mL)中，并且用5MNaOH(10mL)，1M NaOH(2×10mL)，水(10mL)和饱和的NaCl(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)且过滤。加入HCl-饱和的乙醚(35mL)，并且用1MHCl(3×10mL)萃取该浑浊溶液。用5M NaOH碱化酸性部分，用DCM(3×8mL)萃取，并且干燥(MgSO4)有机部分，过滤且浓缩，得到浅黄色油(457mg；62％来自4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯)。LC(方法B)tR＝8.2分钟；1HNMR(200MHz，CDCl3)δ7.37(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.19(ddd，J＝1.5，7.3，8.6Hz，1H)，7.0-6.8(m，2H)，4.42(tt，J＝3.9，3.9Hz，1H)，3.18(ddd，J＝4.0，6.3，12.0Hz，2H)，2.73(ddd，J＝3.7，8.6，12.3Hz，2H)，2.00(m，2H)，1.77(m，2H)；ESIMS(游离碱)212.0/213.9(100/37)[MH+]。
以类似的方法制备化合物7.2-7.4。
用醛还原性胺化Boc保护的哌嗪和高哌嗪及用TFA脱保护的通用程序
4-(3-氯苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20.24)：于室温向在干二氯乙烷(70mL)的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.00g，21.5毫摩尔)的溶液中，加入3-氯苯甲醛(2.49mL，3.08g，21.9毫摩尔)，HOAc(2.58mL，2.71g，45.1毫摩尔)和NaBH(OAc)3(5.46g，25.8毫摩尔)。于室温搅拌3天后，加入2N NaOH(40mL)，分离层，并且用CH2Cl2(4×50mL)萃取水层。用水(3×50mL)和盐水(80mL)洗涤合并的有机萃取物，并且用MgSO4干燥。通过硅胶色谱，用己烷∶EtOAc混合物洗脱，来纯化粗料，得到5.83g(18.8毫摩尔，87％)的标题化合物，为黄色油。MS(ES)：m/z 311.0/313.0(50/18)[MH+]。tR(方法A)＝5.0分钟。
1-(3-氯苄基)-哌嗪(7.24)：5分钟内，于室温向4-(3-氯苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20.24)(8.82g，28.4毫摩尔)中加入TFA(45mL)。1小时50分钟后，蒸发TFA，将剩余物溶解于2N HCl(45mL)中，并且用乙醚(2×45mL)萃取。用2N NaOH(60mL)将水层碱化至pH13，并且用CH2Cl2(6×90mL)萃取。用盐水(75mL)洗涤合并的有机萃取物，并且用MgSO4干燥。在没有进一步纯化的条件下使用过滤和浓缩后的粗料(5.44g，25.8毫摩尔，91％)。MS(ES)：m/z 211.0/213.0(100/35)[MH+]。tR(方法A)＝5.1分钟。
4-(3-三氟甲基苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(20.40)：使用相应的3-氯苄基哌嗪的程序。得到标题化合物，为黄色油(87％收率)。MS(ES)：m/z 359.0(81)[MH+]。tR(方法A)＝4.9分钟。
1-(3-三氟甲基苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷(7.40)：使用相应的3-氯苄基哌嗪的程序。得到标题化合物，为黄色油(93％收率)，并且在没有进一步纯化的条件下使用。MS(ES)：m/z 259.1(100)[MH+]。tR(方法A)＝3.4分钟。
4-苄基-顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(20.16)：使用相应的3-氯苄基哌嗪的程序。经硅胶色谱之后，得到标题化合物，为黄色油(34％收率)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.40-7.18(m，5H)，3.90-3.80(m，2H)，3.81(s，2H)，2.72-2.50(m，4H)，1.45(s，9H)，1.04(d，J＝6.0Hz，6H)。
用HCl/MeOH除去Boc基的通用程序：于室温将乙酰氯(1.5mL，21毫摩尔)滴加入干甲醇(8mL)中。10分钟后，将此溶液加入至Boc保护的胺(0.9毫摩尔)溶液中，并且于室温搅拌反应物。通过根据TLC判断原料完全消耗，蒸发掉溶剂。将剩余物(胺盐酸盐)直接用于酰胺生成。
1-苄基-顺式-2，6-二甲基哌嗪二盐酸盐(7.16)：按照通用程序，由4-苄基-顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯得到标题化合物，为米色固体(quant.)。MS(ES，游离碱)：m/z 205.1(100)[MH+]。tR(方法B，游离碱)＝5.8分钟。
双-(2-氯乙基)-氨基甲酸叔丁酯(16)：向由冰/水冷却的在CH2Cl2(70mL)中的双(2-氯乙基)胺盐酸盐(10.05g，56.3毫摩尔)和Boc2O(13.6g，62.3毫摩尔)的悬浮液中，加入三乙胺(9.5mL，68.2毫摩尔)。45分钟后，移走冷却浴，并且于室温搅拌反应混合物过夜。加入水(50mL)，并且用乙醚∶己烷1∶1(3×100mL)萃取混合物。用水(2×)和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到淡黄色液体，其为16与Boc2O的1∶1混合物。因此，用该物质重复反应两次，首先用5.89g(33.0毫摩尔)的15和4.8mL的NEt3(34毫摩尔)，然后用2.5g(14毫摩尔)的15和2.3mL的NEt3(17毫摩尔)。这得到14.887g(61.5毫摩尔，99％)的已知胺16，为淡黄色液体，由1H NMR和TLC纯化。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.47(s，9H)，3.55-3.70(brm，8H)。
4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.15)：向由冰/水冷却的在DMF(110mL)中的NaH(60％油悬浮液，7.37g，184.4毫摩尔)的悬浮液中，20分钟内加入在DMF(20mL)中的腈17.15(9.782g，64.52毫摩尔)的溶液。氢气逸出，且反应混合物变为黄色。30分钟后，加入在DMF(15mL)中的氯胺16(14.88g，61.45毫摩尔)溶液。15分钟后，移走冷却浴，并且将反应混合物加热至75℃(浴温)5.5小时。TLC指示16和17.15两者完全消耗。蒸发掉DMF。通过加入水和乙醚(各200mL)，分离固体，将其滤出，用乙醚和EtOAc彻底洗涤，并且干燥，得到8.018g(24.99毫摩尔，41％)的18.15。分离合并的滤出液和洗液的层，并且用更多的乙醚(2×150mL)萃取水相。用5％HOAc，水，1N NaOH，水和盐水洗涤合并的有机层，并且用MgSO4干燥。通过硅胶垫过滤此溶液。固体通过浓缩沉淀，将其滤出，用乙醚和己烷洗涤，并且干燥，得到6.138g(19.13毫摩尔，31％)的18.15。将母液浓缩，并且由硅胶柱色谱纯化剩余物，得到2.885g(8.99毫摩尔，15％)的18.15。总收率为17.04g(53.12毫摩尔，86％)，mp 165-166℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.48(s，9H)，2.00(brdt，J＝4.2，13.0Hz，2H)，2.43-2.53(m，2H)，3.28(brt，J＝12.8Hz，2H)，4.28(brd，J＝13.2Hz，2H)，7.28-7.50(m，4H)。C17H21ClN2O2(320.82)：计算值C 63.65，H 6.60，Cl11.05，N 8.73；实测值C63.82，H 6.61，Cl 10.90，N 8.72。
4-(2-氯苯基)-哌啶-4-腈盐酸盐(7.15)：将在二噁烷中的HCl溶液(4M，200mL，800毫摩尔)加入至Boc保护的胺18.15(18.4g，57.4毫摩尔)中。1.5小时后，蒸发掉溶剂，并且真空干燥剩余物，得到14.8g(57.4毫摩尔，100％)的7.15，无色固体，mp 241-243℃(分解)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝2.5-2.8(brm，4H)，3.4-3.6(brm，2H)，3.6-3.8(brm，2H)，7.33-7.39(m，3H)，7.48-7.53(m，1H)，10.01(brs，2H)。C12H14Cl2N2(257.16)：计算的C 56.05，H5.49，Cl 27.57，N 10.89；发现C 55.67，H 5.48，Cl 27.86，N 10.61。
实施例3：用于置换反应的羟基-哌啶的合成
Figure A0282827000731
根据J.Med.Chem.(1999)，42(12)：2087-2104和美国专利5,889,026中所述，制备已知胺7.57，7.66，7.103和7.126。
实施例4：A2B拮抗剂8的制备
氯乙酰胺6与胺7(游离碱，或HCl或TFA盐)反应，得到目标化合物8(路线III)；参见用于实验规模合成的路线IV和8.47-8.128的特征数据。将所选择的化合物转变为它们的HCl盐。
                         反应路线III
Figure A0282827000741
  表1.A2b拮抗剂8.1-8.46
化合物                                                 化合物
            结构                               MW                       结构                                     MW
  #                                                      #
8.1               488.59    8.2       
Figure A0282827000752
            523.04
8.3     
Figure A0282827000753
    518.62    8.4                     488.59
8.5     
Figure A0282827000755
       523.04    8.6                      523.04
8.7             472.60     8.8       
Figure A0282827000758
           516.65
8.9     
Figure A0282827000759
     504.61    8.10                      521.07
8.11    
Figure A02828270007511
      521.07    8.12                    521.07
8.13            502.62    8.14      
Figure A02828270007514
               497.61
化合物                                              化合物
                结构                          MW                      结构                        MW
  #                                                   #
8.15    
Figure A0282827000761
    532.05   8.16       515.66
8.17    
Figure A0282827000763
     473.58   8.18    
Figure A0282827000764
  487.61
8.19       517.64   8.20         517.64
8.21    
Figure A0282827000767
    517.64   8.22    
Figure A0282827000768
  522.05
8.23         522.05   8.24    
Figure A02828270007610
    522.05
8.25    
Figure A02828270007611
   505.60   8.26    
Figure A02828270007612
   505.60
8.27    
Figure A02828270007613
    555.61   8.28      488.60
化合物                                            化合物
              结构                         MW                   结构                         MW
   #                                                #
8.29     488.60   8.30  
Figure A0282827000772
 488.60
8.31     493.66   8.32  
Figure A0282827000774
  501.64
8.33        487.61   8.34     515.66
8.35  
Figure A0282827000777
  501.64   8.36  
Figure A0282827000778
  519.63
8.37     519.63   8.38  
Figure A02828270007710
 519.63
8.39     569.64   8.40    569.64
8.41  
Figure A02828270007713
  569.64   8.42  
Figure A02828270007714
 502.62
化合物                                            化合物
                结构                        MW               结构                            MW
  #                                                 #
8.43     536.08   8.44  
Figure A0282827000782
  502.62
8.45  
Figure A0282827000783
  516.65   8.46    523.03
A2B拮抗剂8的制备(当未给出细节时，那么类似于8.6进行制备)：
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(3-苯氧基哌啶-1-基)-乙酰胺(8.1)：MS(ES)489(M+)；tR(方法B)＝14.1分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氯苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(8.2)：MS(ES)522.9/524.9(92/32)[MH+]，480.9/482.8(88/29)[MH+-CH2＝CO]；tR(方法B)＝14.3分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(8.3)：MS(ES)519(M+)；tR(方法B)＝12.6分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苯氧基哌啶-1-基)-乙酰胺(8.4)：MS(ES)489(M+)；tR(方法B)＝12.8分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氯苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(8.5)：此化合物由氯乙酰胺6(37mg，0.11毫摩尔)，哌啶鎓盐7.5(35mg，0.14毫摩尔)，DIPEA(47μl，0.27毫摩尔)和碘化钠(16mg，0.11毫摩尔)以类似于8.6的方法制备，硅胶色谱后得到硬白色泡沫(47.8mg，86％)。LC(方法B)tR＝13.6分钟；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，8.37(m，2H)，7.48(m，3H)，7.27-7.15(m，2H)，6.93(m，2H)，6.81(m，1H)，6.50(brs，1H)，5.39(brt，J＝5.0Hz，1H)，4.41(m，1H)，3.68(m，2H)，3.53(m，2H)，3.19(s，2H)，2.86(m，2H)，2.56(m，2H)，2.20-1.91(m，4H)，1.86(s，3H)。ESIMS 523.0/525.0(100/42)[MH+]，262(60)，198(73)。
大规模反应：将碘化钠(2.45g；16.3毫摩尔)加入至在3∶1乙腈∶THF(480mL)中的氯乙酰胺6(5.67g；16.3毫摩尔)，氯化哌啶鎓7.5(4.85g；19.5毫摩尔)和DIPEA(7.0mL；40.2毫摩尔)的悬浮液中。19.5小时后，通过旋转蒸发器浓缩反应混合物。加入EtOAc(250mL)，并且用50％饱和的NaHCO3(1×50mL)、水(2×25mL)和饱和的NaCl(2×35mL)洗涤悬浮液。用MgSO4干燥橙褐色的溶液；加入活性炭(0.86g)，并且将其过滤，然后浓缩，得到浅橙色泡沫。用12-9∶1 EtOAc∶i-PrOH(850ml)，通过硅胶纯化粗料。得到产品，为淡黄色/灰白色硬泡沫(7.82g；92％)。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氯苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二盐酸盐(8.5.2HCl)：将在二噁烷中的氯化氢(4M；6.5mL；26毫摩尔)加入至在甲醇(34mL)中的游离碱8.5(3.38g；6.46毫摩尔)的溶液中。通过玻璃棉塞过滤轻微混浊的溶液，并且用甲醇(2×5mL)漂洗玻璃器皿。小心地加入无水乙醚，直到刚好生成稳定的沉淀(56mL)。于室温1小时后，将烧瓶放入冰箱中过夜。通过瓷漏斗收集白色的沉淀，并且用4∶1乙醚∶甲醇(30mL)，9∶1乙醚∶甲醇(30mL)和乙醚(50mL)漂洗。得到产品，为白色固体(2.88g；75％)，mp.195℃(分解)。ESIMS522.9/524.9(80/28)[MH+]，262.0(50)，198.0(100)。1H NMR(D2O)δ8.14(m，2H)，7.83-7.62(m，4H)，7.40(m，1H)，7.22-7.01(m，3H)，4.87(m，1H)，4.43(s，2H)，3.82-3.46(m，8H)，2.31(m，4H)，1.94(s，3H)。UV(MeOH)：λmax/nm(logε)＝237(4.72)，205(4.78)。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氯苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(8.6)：将碘化钠(19mg；0.13毫摩尔)加入至在3∶1乙腈∶THF(2mL)中的氯乙酰胺6(40mg；0.12毫摩尔)，哌啶7.6(31mg；0.15毫摩尔)和DIPEA(30μL；0.17毫摩尔)的溶液中。22小时后，通过硅胶短塞过滤反应物，用THF作为洗涤剂。真空浓缩溶液，然后在硅胶(20mL)上用10∶1 EtOAc∶i-PrOH纯化，得到硬白色泡沫(59.2mg；98％)。LC(方法B)tR＝12.9分钟；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，8.37(m，2H)，7.47(m，3H)，7.38(m，1H)，7.31-7.14(m，2H)，7.02-6.86(m，2H)，6.72(brs，1H)，5.69(brt，J＝5.6Hz，1H)，4.48(m，1H)，3.67(m，2H)，3.53(m，2H)，3.19(s，2H)，2.90(m，2H)，2.56(m，2H)，2.20-2.00(m，4H)，1.86(s，3H)。ESIMS 523.0/525.0(100/42)[MH+]，262(58)，198(75)。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苯基哌啶-1-基)-乙酰胺(8.7)：MS(ES)473(MH+)；tR(方法B)＝4.1分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-甲氧苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(8.8)：于室温，将在2.5mL的3∶2乙腈∶THF中的氯乙酰胺6(41mg；0.118毫摩尔)，哌啶7.8(27mg；0.132毫摩尔)和DIPEA(30μL；0.172毫摩尔)的溶液反应8天；然后，通过旋转蒸发器浓缩反应物，接着在硅胶(20mL)上用12∶1 EtOAc∶i-PrOH纯化，得到玻璃状物质。将在DCM加己烷的产品溶液蒸发，留下白色固体(23mg；38％)。LC(方法B)tR＝12.8分钟；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.53(brs，1H)，8.37(m，2H)，7.48(m，3H)，7.22(s，1H)，7.08(m，2H)，6.84(m，3H)，6.62(brs，1H)，5.50(brt，J＝5.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.68(m，2H)，3.53(m，2H)，3.10(s，2H)，2.88(m，2H)，2.54(m，2H)，2.20(m，2H)，1.85(s，3H)，1.80-1.20(m，5H)；ESIMS 517.0(28)[MH+]，259.1(100)。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氟苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(8.9)：此化合物由氯乙酰胺6(77mg；0.221毫摩尔)和4-(4-氟苄基)-哌啶(7.9)(47mg；0.24毫摩尔)以类似于8.8的方法制备，硅胶色谱(12-8∶1 EtOAc∶i-PrOH)后得到白色结晶固体(80.5mg；72％)。LC(方法B)tR＝13.1分钟；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.51(brs，1H)，8.37(m，2H)，7.48(m，3H)，7.22(s，1H)，7.11(m，2H)，6.98(m，2H)，6.58(brs，1H)，5.45(brt，J＝5.4Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.53(m，2H)，3.11(s，2H)，2.89(m，2H)，2.57(m，2H)，2.20(m，2H)，1.86(s，3H)，1.80-1.30(s，5H)；ESIMS 505.0(42)[MH+]，253.1(100)。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氯苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(8.10)：此化合物由氯乙酰胺6(40mg；0.12毫摩尔)和哌啶7.10(29mg；0.14毫摩尔)以类似于8.6的方法制备，硅胶色谱后得到硬白色泡沫(33.9mg；57％)。LC(方法B)tR＝12.5分钟；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.52(s，1H)，8.38(m，2H)，7.49(m，3H)，7.40-7.08(m，5H)，6.83(brs，1H)，5.83(brt，J＝5.6Hz，1H)，3.66(m，2H)，3.52(m，2H)，3.11(s，2H)，2.88(m，2H)，2.73(m，2H)，2.20(m，2H)，1.85(s，3H)，1.80-1.35(m，5H)。ESIMS521.0/523.0(41/18)[MH+]，479.0/481.0(50/20)[MH+-CH2＝CO]，261(100)。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氯苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(8.11)：此化合物由氯乙酰胺6(40mg；0.12毫摩尔)和哌啶7.11(29mg；0.14毫摩尔)以类似于8.6的方法制备，硅胶色谱后得到白色固体(54.0mg；90％)。LC(方法B)tR＝12.5分钟；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，8.37(m，2H)，7.48(m，3H)，7.26-7.11(m，4H)，7.04(m，1H)，6.56(brs，1H)，5.45(brt，J＝5.5Hz，1H)，3.68(m，2H)，3.52(m，2H)，3.11(s，2H)，2.89(m，2H)，2.58(m，2H)，2.21(m，2H)，1.86(s，3H)，1.79-1.34(m，5H)。13CNMR(50.3MHz，CDCl3)δ171.0，170.7，164.5，163.6，156.0，142.4，137.7，134.0，130.5，129.5，129.1，128.3，127.9，127.3，126.1，89.8，62.6，54.2，42.6，40.9，37.1，32.1，23.1。ESIMS 521.0/523.0(42/18)[MH+]，479.0/481.0(55/22)[MH+-CH2＝CO]，261(100)。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(8.12)：此化合物由氯乙酰胺6(40mg；0.12毫摩尔)、哌啶鎓盐7.12(45mg；0.14毫摩尔)、DIPEA(50μL；0.29毫摩尔)和碘化钠(19mg；0.13毫摩尔)以类似于8.6的方法制备，硅胶色谱后得到白色结晶固体(45.8mg；760％)。LC(方法B)tR＝12.6分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，8.36(m，2H)，7.48(m，3H)，7.26(m，2H)，7.22(s，1H)，7.09(m，2H)，6.56(brs，1H)，5.41(brs，1H)，3.68(m，2H)，3.52(m，2H)，3.10(s，2H)，2.88(m，2H)，2.57(m，2H)，2.19(m，2H)，1.85(s，3H)，1.66(m，2H)，1.54(m，1H)，1.44(m，2H)。ESIMS 521.0/523.0(55/22)[MH+]，479.0/481.0(67/23)[MH+-CH2＝CO]，261(100)。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙酰胺(8.13)：MS(ES)503(M+)；tR(方法B)＝3.8分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-氰基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙酰胺(8.14)：MS(ES)498(M+)；tR(方法B)＝5.8分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-基]-乙酰胺(8.15)：MS(ES)531.9/533.9(100/39)(M+)；tR(方法B)＝6.1分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苄基-顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-乙酰胺(8.16)：MS(ES)516(M+)；tR(方法B)＝11.5分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苯基哌嗪-1-基)-乙酰胺(8.17)：MS(ES)474(M+)；tR(方法B)＝4.9分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-乙酰胺(8.18)：MS(ES)488(M+)；tR(方法B)＝3.7分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-甲氧苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺(8.19)：MS(ES)518(M+)；tR(方法B)＝4.0分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-甲氧苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺(8.20)：MS(ES)518(M+)；tR(方法B)＝11.4分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-甲氧苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺(8.21)：MS(ES)518(M+)；tR(方法B)＝11.2分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺(8.22)：MS(ES)521.9/523.9(100/38)(MH+)，397.9(69)[MH+-3-ClPhCH2]；tR(方法B)＝3.7分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺(8.23)：MS(ES)522.0/524.0(12/4)(MH+)，397.9(100)[MH+-3-ClPhCH2]；tR(方法B)＝11.8分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺(8.24)：MS(ES)522.0/524.0(14/5)(MH+)，398.0(100)[MH+-3-ClPhCH2]；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.41-8.32(m，2H)，7.55-7.42(m，3H)，7.36(s，1H)，7.27-7.18(m，4H)，6.46(brs，1H)，5.35(brs，1H)，3.75-3.62(m，2H)，3.58-3.47(m，2H)，3.55(s，2H)，3.17(s，2H)，2.71-2.52(m，8H)，1.86(s，3H)；tR(方法B)＝12.1分钟；tR(方法A)＝5.5分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺三盐酸盐(8.24.3HCl)：类似于8.40.3HCl制备，并且用丙酮研磨。灰白色固体，mp.192-194℃(分解)。MS(ES)522.0/524.0(38/13)(MH+)，398.0(100)[MH+-3-ClPhCH2]。1H NMR(200MHz，D2O)δ8.14-8.02(m，2H)，7.83-7.43(m，8H)，4.44(s，2H)，3.90-3.62(m，4H)，3.60-3.45(m，4H)，3.48(s，2H)，3.22(brs，4H)，1.88(s，3H)。UV(MeOH)：λmax/nm(logε)＝238(4.63)，209(4.59)。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氟苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺(8.25)：(20％)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.44(s，1H)，8.36(m，2H)，7.46(m，3H)，7.21(s，2H)，7.11(m，3H)，6.95(m，1H)，6.60(m，1H)，5.55(m，1H)，3.66(m，2H)，3.56(m，4H)，3.16(s，2H)，2.63(m，8H)，1.85(s，3H)。MS(ES)506(M+)。tR(方法B)＝9.5分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氟苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺(8.26)：(54％)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.44(s，1H)，8.33(m，2H)，7.48(m，3H)，7.29-7.04(m，7H)，6.54(m，1H)，5.44(m，1H)，3.66(m，4H)，3.53(m，2H)，3.15(s，2H)，2.65(m，8H)，1.86(s，3H)。MS(ES)506(M+)。tR(方法B)＝9.2分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氟甲基苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺(8.27)：(28％)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.36(m，2H)，7.62-7.48(m，7H)，7.22(s，1H)，6.52(m，1H)，5.44(m，1H)，3.68(m，2H)，3.63(s，2H)，3.54(m，2H)，3.17(s，2H)，2.63(m，8H)，1.86(s，3H)。MS(ES)556(M+)。tR(方法A)＝10.9分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺(8.28)：(69％)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.42(s，1H)，8.56(s，2H)，8.50(d，1H，J＝4.0Hz)，8.36(m，2H)，7.67(d，1H，J＝8.0Hz)，7.45(m，3H)，7.29-7.20(m，2H)，6.59(m，1H)，5.54(m，1H)，3.66(m，2H)，3.57-3.49(m，4H)，3.15(s，2H)，2.61(m，8H)，1.85(s，3H)。MS(ES)489(M+)。tR(方法B)＝6.7分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺(8.29)：(54％)1H NMR(200MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.52(d，1H，J＝3.6Hz)，8.31(m，2H)，7.74(ddd，1H，J＝7.4Hz，5.8Hz，1.5Hz)，7.48(m，4H)，7.24(dd，1H，J＝6.6Hz，5.8Hz)，7.16(s，1H)，3.74(s，2H)，3.64(m，2H)，3.41(m，4H)，3.18(s，2H)，2.69(m，8H)，1.86(s，3H)。MS(ES)489(M+)。tR(方法B)＝7.4分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺(8.30)：(47％)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.43(s，1H)，8.55(d，2H，J＝5.8Hz)，8.36(m，2H)，7.26(m，3H)，7.28(d，2H，J＝6.0Hz)，6.60(m，1H)，5.56(m，1H)，3.67(m，2H)，3.58(m，4H)，3.17(s，2H)，2.63(m，8H)，1.86(s，3H)。MS(ES)489(M+)。tR(方法B)＝6.1分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺(8.31)：MS(ES)494(M+)；tR(方法B)＝3.9分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙酰胺(8.32)：MS(ES)502(M+)；tR(方法B)＝3.9分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙酰胺(8.33)：MS(ES)489(M+)；tR(方法B)＝4.6分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苯乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙酰胺(8.34)：MS(ES)516(M+)；tR(方法B)＝3.9分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙酰胺(8.35)：MS(ES)502(M+)；tR(方法B)＝3.7分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氟苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺(8.36)：(60％)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.69(s，1H)，8.42(m，2H)，7.53(m，3H)，7.32(m，3H)，7.14(m，2H)，6.74(m，1H)，5.68(m，1H)，3.85(s，2H)，3.74(m，2H)，3.60(m，2H)，3.38(s，2H)，2.91(m，8H)，1.93(s，5H)。MS(ES)520(M+)。tR(方法B)＝9.1分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氟苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺(8.37)：(45％)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，8.36(m，2H)，7.48(m，3H)，7.21(m，4H)，6.91(m，1H)，6.53(m，1H)，5.51(m，1H)，3.71(m，4H)，3.53(m，2H)，3.31(s，2H)，2.80(m，8H)，1.86(m，5H)。MS(ES)520(M+)。tR(方法B)＝9.4分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氟苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺(8.38)：(64％)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，8.36(m，2H)，7.48(m，3H)，7.37-7.26(m，3H)，6.99(dd，2H，J＝8.6Hz，8.8Hz)，6.53(m，1H)，5.39(m，1H)，3.67(m，4H)，3.54(m，2H)，3.31(s，2H)，2.83(m，8H)，1.86(5H)。MS(ES)520(M+)。tR(方法A)＝9.4分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-三氟甲基苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺(8.39)：(54％)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.67(s，1H)，8.36(m，2H)，7.87(d，1H，J＝8.2Hz)7.62(d，1H，J＝7.4Hz)7.48(m，4H)，7.26-7.22(m，2H)，6.60(m，1H)，5.45(m，1H)，3.85(s，2H)，3.68(m，2H)，3.53(m，2H)，3.49(s，2H)，2.81(m，8H)，1.85(m，5H)。MS(ES)570(M+)。tR(方法B)＝10.9分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-三氟甲基-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺(8.40)：将碘化钠(903mg；6.02毫摩尔)加入至在3∶1乙腈∶THF(30mL)中的氯乙酰胺6(2.088g；6.00毫摩尔)，1-(3-三氟甲基苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷7.40(1.863g；7.21毫摩尔)和DIPEA(1.45mL；8.32毫摩尔)的溶液中。21小时后，通过旋转蒸发器浓缩反应混合物。加入EtOAc(90mL)，并且用50％饱和的NaHCO3(25mL)、水(3×25mL)和饱和的NaCl(2×25mL)洗涤悬浮液。将溶液干燥(MgSO4)，过滤、浓缩成油，然后通过硅胶(340mL)，用9∶1的EtOAc∶甲醇洗脱纯化。得到的纯产品为硬白色泡沫(3.10g；91％)。LC(方法B)tR＝12.6分钟；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，8.36(m，2H)，7.7-7.3(m，7H)，7.22(s，1H)，6.56(brs，1H)，5.42(brt，J＝5.8Hz，1H)，3.75(m，2H)，3.68(m，2H)，3.54(m，2H)，3.32(s，2H)，3.0-2.7(m，8H)，1.93(m，2H)，1.65(s，3H)。ESIMS 570(12)[MH+]，286(100)。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-三氟甲基-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺三盐酸盐(8.40·3HCl)：将HCl饱和的甲醇(10mL)加入至在甲醇(10mL)中的游离碱8.40(2.88g；5.06毫摩尔)的溶液中。过滤，然后真空浓缩溶液，得到一种为灰白色硬泡沫的产品(3.30g；96％)，mp.160℃(分解)。LC(方法B)tR＝12.5分钟；1H NMR(D2O)δ8.08(m，2H)，7.87(m，2H)，7.79(m，1H)，7.70(m，2H)，7.61(m，2H)，4.55(s，2H)，4.14(brs，2H)，3.8-3.4(m，12H)，2.27(m，2H)，1.86(brs，3H)；ESIMS 569.9(23)[MH+]，285.6(100)。ESIMS 570.0(24)[MH+]，285.5(100)。UV(MeOH)：λmax/nm(logε)＝238(4.62)，205(4.60)。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-三氟甲基-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺(8.41)：(18％)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，8.36(m，2H)，7.51(m，7H)，7.21(s，1H)，6.62(m，1H)，5.53(m，1H)，3.75(s，2H)，3.67(m，2H)，3.53(m，2H)，3.32(s，2H)，2.95-2.76(m，8H)，1.86(m，5H)。MS(ES)570(M+)。tR(方法B)＝11.0分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-吡啶-3-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙酰胺(8.42)：(82％)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.62(s，1H)，8.57(s，1H)，8.50(d，1H，J＝3Hz)，8.35(m，2H)，7.73(d，1H，J＝8Hz)，7.47(m，3H)，7.21(s，1H)，6.58(m，1H)，5.46(m，1H)，3.71(m，4H)，3.53(m，2H)，3.31(s，2H)，2.90-2.76(m，8H)，1.86(m，5H)。MS(ES)503(M+)。tR(方法B)＝6.8分钟。
N-[5-(2-乙酰氨基乙氨基)-联苯-3-基]-2-[4-(3-氯苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺(8.43)：收率99％。MS(ES)：m/z 535.9/538.0(57/19)[MH+]。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，8.40-8.32(m，2H)，7.50-7.42(m，3H)，7.37(s，1H)，7.26-7.20(m，4H)，6.52(brs，1H)，5.36(brs，1H)，3.75-3.62(m，2H)，3.67(s，2H)，3.58-3.47(m，2H)3.32(s，2H)，2.95-2.72(m，8H)，1.96-1.85(m，2H)，1.86(s，3H)。tR(方法A)＝5.6分钟。
N-[5-(2-乙酰氨基乙氨基)-联苯-3-基]-2-(4-吡啶-2-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙酰胺(8.44)：收率70％。MS(ES)：m/z 502.9(32)[MH+]。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，8.50(dd，1H，J＝1.8，4.8Hz)，8.40-8.32(m，2H)，7.66(dt，1H，J＝1.8，7.6Hz)，7.55-7.44(m，4H)，7.24-7.12(m，1H)，7.21(s，1H)，6.52(brs，1H)5.34(brs，1H)，3.88(s，2H)，3.75-3.62(m，2H)，3.58-3.47(m，2H)3.32(s，2H)，2.95-2.80(m，8H)，2.00-1.85(m，2H)，1.86(s，3H)。tR(方法B)＝9.4分钟。
N-[5-(2-乙酰氨基乙氨基)-联苯-3-基]-2-[4-(6-甲基吡啶-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺(8.45)：收率93％。MS(ES)：m/z 516.9(23)[MH+]。1H NMR(200MHz，CDCl3，200MHz)δ9.64(s，1H)，8.40-8.33(m，2H)，7.55(t，1H，J＝7.9Hz)，7.50-7.42(m，3H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.22(s，1H)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，6.52(brs，1H)，5.34(brs，1H)3.85(s，2H)，3.75-3.62(m，2H)，3.58-3.47(m，2H)，3.32(s，2H)，2.95-2.80(m，8H)，2.54(s，3H)，2.00-1.85(m，2H)，1.86(s，3H)。tR(方法B)＝9.9分钟。
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-乙酰胺(8.46)：MS(ES)523.3/525.3(70/25)[MH+]。
实施例5：化合物8.47-8.128的合成(用于库格式(library format))
                         反应路线IV
Figure A0282827000881
6-氯-2-苯基嘧啶-4-胺(4)
在可密封的容器中，将4，6-二氯-2-苯基嘧啶(3)(5.0g)(参考文献：Biagi，Giuliana：Giorgi，Irene；Livi，Oreste；Scartoni，Valerio；Lucacchini，Antonio；Farmaco；52；1；1997；61-66)溶解于DMSO(50ml)中。然后，向溶液中鼓泡氨气15分钟，密封容器并且搅拌反应物24小时。在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配溶液，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水相。用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，用无水硫酸镁干燥，并且真空浓缩，得到标题化合物(3.87g)。
δH(CDCl3)：5.0(2H，s)，6.38(1H，s)，7.41-7.48(3H，m)，8.35-8.38(2H，d)；m/z(ES+)206(MH)+
2-溴-N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)乙酰胺(21)
将6-氯-2-苯基嘧啶-4-胺(4)(830mg)溶解于无水DCM(50ml)中。向此溶液中滴加在溴代乙酰溴(1.05ml于10ml DCM)的溶液，10分钟后形成沉淀。然后向其滴加N，N-二异丙基乙基胺(1.06ml于10ml DCM)，并且将溶液放置1小时。真空除去溶剂，然后由硅胶快速色谱，用乙酸乙酯和石油醚(1∶9，然后1∶1v/v)洗脱纯化粗固体，得到标题化合物，为固体(1.09g)。
δH(CDCl3)：4.02(2H，s)，7.42-7.52(3H，m)，8.05(1H，s)，8.35-8.42(2H，d)，8.75-8.80(1H，s)；m/z(ES+)328(MH)+
N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)-2-哌啶-1-基乙酰胺(22.47)
将2-溴-N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)乙酰胺(28mg)溶解于乙腈(2ml)中，并且加入哌啶(23μl于500μl乙腈中)。将混合物搅拌1.5小时，然后真空除去溶剂。使用短硅胶塞，用乙酸乙酯和石油醚(1∶1v/v)的混合物洗脱而纯化，得到标题化合物(25mg)。
δH(CDCl3)：1.48-1.52(2H，m)，1.63-1.78(4H，m)，2.50-2.60(4H，m)，3.15(2H，s)，7.42-7.51(3H，m)，8.14(1H，s)，8.38-8.42(2H，d)；m/z(ES+)331(MH)+
N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)-2-[4-(4-三氟甲基-2-硝基苯基)]哌嗪-1-基]乙酰胺(22.48)
将2-溴-N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)乙酰胺(100mg)溶解于乙腈(5ml)中，并且加入(4-三氟甲基-2-硝基苯基)哌嗪(253mg)。于室温将溶液搅拌过夜。然后，真空除去溶剂。由硅胶快速色谱，用二氯甲烷和甲醇(98∶2，然后93∶7v/v)的混合物洗脱进行纯化，得到标题化合物。m/z(ES+)521(MH)+
以类似的方法合成化合物22.49-22.53：
2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)乙酰胺(22.49)：m/z(ES+)511(MH)+
N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)-2-[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]乙酰胺(22.50)：m/z(ES+)450(MH)+
2-[4-(4-叔丁苄基)哌嗪-1-基]-N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)乙酰胺(22.51)：m/z(ES+)478(MH)+
N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4.基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙酰胺(22.52)：m/z(ES+)400(MH)+
N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)-2-(4-羟基-4-噻吩-2-基哌啶-1-基)乙酰胺(22.53)：m/z(ES+)411(M+H-H2O)+
N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)-2-{4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基}乙酰胺(22.54)。
向搅拌的2-溴-N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)乙酰胺(0.80g于40ml乙腈)的溶液中，加入[(2E-3-苯基丙-2-烯基)哌嗪(0.50g于10ml乙腈中)。3小时后，加入N，N-二异丙基乙基胺(428μl于10ml乙腈)，并且再搅拌反应物2小时，然后，出现标题化合物的沉淀物。将该粗料用于下一步骤。
m/z(ES+)448(MH)+
以类似的方法合成化合物22.55：
N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)-2-(4-苄基哌啶-1-基)乙酰胺(22.55)：m/z(ES+)421(MH)+
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-哌啶-1-基乙酰胺(8.47)
将N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)-2-哌啶-1-基乙酰胺(25mg)溶解于DMSO(1ml)中，并且加N-乙酰基乙二胺(78mg)。安装回流冷凝器，并且在搅拌下将混合物加热至130℃ 16小时。将反应物冷却至室温，并且真空除去溶剂。由硅胶快速色谱，用二氯甲烷和甲醇(95∶5，然后93∶7v/v)的混合物洗脱进行纯化，得到标题化合物(18mg)。
δH(CDCl3)：1.50-1.58(2H，m)，1.69-1.78(4H，m)，1.89(3H，s)，2.50-2.60(4H，m)，3.12(2H，s)，3.51-3.58(2H，m)，3.67-3.75(2H，m)，5.35-5.43(1H，br s)，7.27(1H，s)，7.48-7.52(3H，m)，8.36-8.42(2H，m)，9.61(1H，s)：m/z(ES+)397(MH)+
除非另有所指，以类似的方法合成化合物8.48-8.55：
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-{4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙酰胺(8.48)：59mg，二步，由100mg的2-溴-N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)乙酰胺。
δH(CDCl3)：1.86(3H，s)，2.75-2.80(4H，m)，3.20-3.28(6H，m)，3.48-3.52(2H，m)，3.61-3.69(2H，br m)，5.90-5.98(1H，br s)，6.68-6.83(1H，br s)，7.20(2H，s)，7.41-7.47(3H，m)，7.65-7.70(1H，d)，8.05(1H，s)，8.30-8.35(2H，m)，9.33(1H，s)；m/z(ES+)587(MH)+
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酰胺(8.49)：47mg，二步，由100mg的2-溴-N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)乙酰胺。
δH(CDCl3)：1.85(3H，s)，2.73-2.81(4H，m)，3.22(2H，s)，3.49-3.55(2H，m)，3.59-3.71(6H，m)，5.75-5.79(1H，m)，6.64-6.78(1H，br s)，7.20(1H，s)，7.42-7.47(3H，m)，7.77(1H，s)，8.30-8.37(2H，m)，8.40(1H，s)，9.45(1H，s)；m/z(ES+)577(MH)+
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]乙酰胺(8.50)：通过反相HPLC纯化(6mg，两步，由100mg的2-溴-N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)乙酰胺。)
δH(CDCl3)：2.12(3H，s)，2.08-2.16(2H，m)，2.66-2.74(2H，m)，2.98-3.10(6H，m)，3.42-3.66(m，8H)，3.81-3.88(2H，m)，6.78-6.84(1H，br s)，7.12-7.16(2H，d)，7.20-7.26(2H，m)，7.28-7.32(2H，t)，7.56-7.62(2H，m)，7.64-7.72(1H，m)，8.06-8.12(2H，d)，8.28-8.32(1H，br s)，8.58-8.62(1H，br s)；m/z(ES-)514(M-H)-
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-[4-(4-叔丁苄基)哌嗪-1-基]乙酰胺(8.51)：19mg，两步，由100mg的2-溴-N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)乙酰胺。
δH(CDCl3)：1.30(9H，s)，1.85(3H，s)，2.50-2.68(11H，m)，3.14(2H，s)，3.48-3.52(4H，m)，3.62-3.70(2H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.55-6.70(1H，brs)，7.20(1H，s)，7.21-7.27(2H，d)，7.32-7.37(2H，d)，7.43-7.48(3H，m)，8.32-8.38(2H，m)，9.45(1H，s)；m/z(ES-)542(M-H)-
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)乙酰胺(8.52)：于100℃进行反应(27mg，两步，由100mg 2-溴-N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)乙酰胺。
δH(CDCl3)：1.72-1.87(7H，m)，1.92-2.10(4H，m)，2.24-2.32(2H，t)，2.58-2.65(4H，br，s)，2.87-2.95(2H，d)，3.10(2H，s)，3.33(1H，s)，3.46-3.52(2H，m)，3.61-3.70(2H，m)，5.68-5.72(1H，m)，6.73-6.83(1H，br s)，7.18(1H，s)，7.40-7.48(3H，m)，8.32-8.38(2H，m)，9.50(1H，s)；m/z(ES+)466(MH)+
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-(4-羟基-4-噻吩-2-基哌啶-1-基)乙酰胺(8.53)：9mg，两步，由100mg的2-溴-N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)乙酰胺。
δH(CDCl3)：1.74-1.89(4H，m)，2.03-2.11(2H，d)，2.25-2.35(2H，m)，2.73-2.85(4H，m)，3.21(2H，s)，3.48-3.55(2H，m)，3.61-3.72(2H，m)，5.62(1H，s)，6.57-6.71(1H，br s)，7.00(1H，m)，7.04-7.07(1H，m)，7.22(1H，s)，7.25(1H，s)，7.42-7.47(3H，m)，8.31-8.37(2H，m)，9.47(1H，s)；m/z(ES+)495(MH)+
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-{4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基乙酰胺(8.54)：于100℃进行反应3小时。样品结晶自甲醇(354mg，两步，由0.80g的2-溴-N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)乙酰胺)。
δH(CDCl3)：1.83(3H，s)，2.59-2.75(8H，br s)，3.17(2H，s)，3.22(2H，d)，3.45-3.54(2H，m)，3.62-3.70(2H，m)，5.38-5.42(1H，m)，6.23-6.32(1H，m)，6.40-6.52(1H，br s)，6.52-6.59(1H，d)，7.21-7.24(2H，m)，7.28-7.34(2H，t)，7.35-7.40(2H，d)，7.43-7.49(3H，m)，8.38-8.40(2H，m)，9.43(1H，s)；m/z(ES+)514(MH)+
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-(4-苄基哌啶-1-基)乙酰胺(8.55)：于100℃进行反应3小时(546mg，两步，由0.80g的2-溴-N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)乙酰胺)。
δH(CDCl3)：1.42-1.50(2H，t)，1.56(1H，s)，1.66-1.74(2H，br d)，1.84-1.86(3H，s)，2.18-2.24(2H，t)，2.58-2.62(2H，d)，2.84-2.91(2H，d)，3.10(2H，s)，3.50-3.56(2H，m)，3.64-3.72(2H，m)，5.36-5.40(1H，m)，7.14-7.21(3H，m)，7.22(1H，s)，7.28-7.32(2H，t)，7.46-7.50(3H，m)，8.35-8.40(2H，m)，9.50(1H，s)；m/z(ES+)487(MH)+
N-{2-[(6-氨基-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺(5)：
将6-氯-2-苯基嘧啶-4-胺(2.87g)溶解于DMSO(50ml)中，并且加入N-乙酰基乙二胺(14.28g)。将搅拌下的溶液于130℃加热8小时，然后在乙酸乙酯(500ml)和饱和盐水溶液(400mol)之间分配。用硫酸镁干燥有机相，过滤，并且真空除去溶剂。通过硅胶快速色谱，首先用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯与甲醇的混合物(9∶1，然后8∶2v/v)洗脱进行纯化，得到标题化合物(2.50g)。
δH(CDCl3)：1.82(3H，s)，3.41-3.44(2H，m)，3.52-3.59(2H，m)，4.62(2H，s)，4.98-5.04(1H，m)，6.57-6.65(1H，br s)，7.41-7.43(3H，m)，8.29-8.34(2H，m)；m/z(ES+)272(MH)+
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-溴乙酰胺(23)
向在无水二氯甲烷(100ml)中的N-{2-[(6-氨基-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺(5)(1.20g)中，加入三乙胺(1.23ml)，然后以两等份加入溴代乙酰溴(768μl)。于室温将混合物搅拌10分钟，然后在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间分配。用二氯甲烷(3×50mL)萃取水层，并且合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤。真空除去溶剂，并且将得到的固体由硅胶柱色谱，用乙酸乙酯和石油醚(1∶1v/v)的混合物，然后乙酸乙酯，然后乙酸乙酯与甲醇(95∶5v/v)的混合物洗脱进行纯化，得到标题化合物(195mg)。
δH(d6-丙酮)：1.84(3H，s)，3.35-3.44(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，4.04(2H，s)，6.18-6.23(1H，br s)，6.68-6.75(1H，br s)，7.11(1H，s)，7.48-7.51(3H，m)，8.35-8.40(2H，m)，8.97-9.04(1H，br s)；m/z(ES+)392(MH)+
库方法实例
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-[4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酰胺(8.56)：
将N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-溴乙酰胺(23)(30μl的0.167M溶液)分散在96孔微型滴定(microtitre)板的一个孔中，接着[4-(4-溴苯基)-4-氢基哌啶](30μl的0.167M溶液)和N，N-二异丙基乙基胺(30μl的0.167M溶液)。将该板放置于63℃的烘箱中5小时。真空除去溶剂，得到标题化合物。
LCMS(方法A)RT＝2.43分钟，m/z(ES+)569(MH)+
以类似的方法合成下列化合物8.57-8.128：
                                                   保留         碎片离子
                    名称                           时间          (ES+)
                                                  (分钟)         (MH)+
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                   2.32           533
基)-2-[4-羟基-4-(4-甲氧苄基)哌啶-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                   2.36           504
基)-2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
4-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.47           498
4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                   1.93           442
基)-2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                   2.37           534
基)-2-[4-(2，4-二甲氧苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                   1.96           413
基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基)乙酰      2.00           486
胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                   2.26           476
基)-2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                   1.97           456
基)-2-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-([2-(乙酰氨基)乙基]氨基)-2-苯基嘧啶-4-
                                                   2.33           533
基)-2-[4-羟基-4-(3-甲氧苄基)哌啶-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                   2.01           427
基)-2-[3-(羟甲基)哌啶-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                   2.47           474
基)-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-        2.52           492
基)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                2.60           519
基)-2-[4-(4-硝基苯基))哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                2.40           516
基)-2-[4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                2.08           475
基)-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                2.50           492
基)-2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙    2.45           543
酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                2.00           427
基)-2-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                2.41           519
基)-2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                2.49           543
基)-2-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                2.45           503
基)-2-[4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基]乙酰胺
1-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-4-羧酰胺             1.95           440
(carboxamide)
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                2.49           504
基)-2-[4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                2.40           504
基)-2-[4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                2.68           508
基)-2-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-     2.66           502
基]-2-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                               2.25            476
基)-2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                               2.86            542
基)-2-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                               2.24            490
基)-2-[4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                               2.67            508
基)-2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                               2.55            502
基)-2-[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
4-基)氨基]-2-氧代乙基}-哌啶-3-羧酸二乙基酰     2.22            496
胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                               2.30            492
基)-2-[4-(2-糠酰基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                               2.63            502
基)-2-[4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                               2.32            494
基)-2-(4-环庚基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                               2.02            426
基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌  2.28            532
嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                               2.07            440
基)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                               2.68            600
基)-2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-    2.57            564
基)-2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-{4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰       2.73          598
胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-[4-(2-苯乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]乙       2.32          516
酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                    2.16          411
基)-2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                    2.06          438
基}-2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                    2.19          466
基)-2-(4-环戊基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                    2.36          521
基)-2-4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                    2.37          502
基)-2-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                    2.06          456
基)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                    2.37          522
基)-2-[4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]       2.07          509
乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                    2.43          487
基)-2-(4-苄基哌啶-1-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                    2.59          498
基)-2-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                    2.32          445
基)-2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺
4-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯                 2.30            470
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)乙酰胺                  2.26            498
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)乙酰胺                    2.20            476
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基}-2-{4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}          2.42            557
乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基)乙酰胺                2.37            515
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-{4-[羟基(二苯基)甲基]哌啶-1-基}乙酰胺           2.50            579
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-       2.32            543
基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-羟基哌啶-1-        2.56            591
基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-吗啉-4-基乙酰胺                                 2.04            399
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-[4-(4-甲氧苯基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酰胺          2.40            517
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-{4-[2-(二烯丙氨基)乙基]哌嗪-1-基}乙酰           1.96            521
胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙酰胺                       2.26            480
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基}-2-[4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺                   2.31            490
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-[3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺       2.57         502
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-氮杂环庚烷-1-基乙酰胺                        2.18         411
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-[4-(3-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酰胺         2.32         520
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-[3-甲基-4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺       2.50         502
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
基)-2-[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺              2.48         499
实施例6.乙二酰胺26.1-26.79的合成
Figure A0282827001001
[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基](氧代)乙酸甲酯(24)
在搅拌下，将N-{2-[(6-氨基-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺(5)(500mg)溶解于无水二氯甲烷(10ml)中，并且使用冰浴冷却至0℃。向溶液中滴加甲基乙二酰氯(170μl于5ml的无水二氯甲烷)，并且用3小时的时间使反应物升温至室温。真空除去溶剂，并且将混合物由硅胶色谱，用二氯甲烷和甲醇(95∶5v/v)的混合物洗脱进行纯化，得到标题化合物(247mg)。
δH(d6-DMSO)：1.87(3H，s)，3.50-3.58(2H，m)，3.63-3.77(2H，m)，3.98(3H，s)，5.58-5.62(1H，br s)，7.20(1H，s)，7.42-7.48(3H，m)，8.32-8.37(2H，m)，9.21(1H，s)；m/z(ES+)358(MH)+
[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基](氧代)乙酸(25)
[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基](氧代)乙酸甲酯(10mg)溶解于无水THF(1.5ml)中，并且加入三甲基silanate钾(4mg)。将反应混合物放置3小时，然后，过滤得到标题化合物的沉淀物(10mg)。
m/z(ES+)344(MH)+
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-氧代-2-哌啶-1-基乙酰胺(26.1)
向搅拌的在NMP(2.5ml)中的[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基](氧代)乙酸(50mg)溶液中，加入HATU(51mg)和N，N-二异丙基乙基胺(25μl)。于室温搅拌反应物15分钟，然后加入哌啶(90μl)，并且将溶液放置16小时。然后，真空除去溶剂，由硅胶快速色谱，用乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，得到所需物质(10mg)。
δH(CD3CN)：1.52-1.70(6H，m)，1.79(3H，s)，3.33-3.39(2H，q)，3.42-3.68(6H，brm)，6.10-6.18(1H，br s)，6.58-6.62(1H，br s)，7.05-7.15(1H，br s)，7.42-7.48(3H，m)，8.35-8.40(2H，m)，9.11-9.20(1H，br s)；m/z(ES+)411(MH)+
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-(4-苄基哌啶-1-基)-2-氧代乙酰胺(26.2)
搅拌下，将[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基](氧代)乙酸甲酯(50mg)溶解于DMSO(420μl)中。向溶液中，加入4-苄基哌啶(74μl)和活化的粉状4埃分子筛，并且于室温将混合物搅拌5小时。然后，过滤反应物，先加入二氯甲烷(1.6ml)然后加入PS-NCO(0.58g)，并且将混合物搅拌1小时。过滤得到的浆液，然后在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)之间分配，并且用二氯甲烷(2×20ml)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤且真空除去溶剂。由硅胶柱色谱，用二氯甲烷和甲醇(94∶6v/v)的混合物洗脱进一步纯化，得到标题化合物(33mg)。
δH(CDCl3)：1.20-1.40(2H，m)，1.57(1H，s)，1.72-1.90(5H，m)，2.54-2.60(2H，m)，2.66-2.76(1H，t)，3.01-3.10(1H，t)，3.48-3.56(2H，m)，3.63-3.72(2H，m)，4.52-4.59(1H，d)，4.8 1-4.90(1H，d)，5.38-5.42(1H，br s)，7.10-7.16(3H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.24-7.32(2H，m)，7.41-7.48(3H，m)，8.30-8.36(2H，m)，9.30-9.36(1H，br s)；m/z(ES+)501(MH)+
实施例库：
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酰胺(26.3)
在96井microtitre盘的一口井中，加入[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基](氧代)乙酸甲酯(30μl在无水DMSO中的0.3M溶液)和4-苯基哌嗪(30μl的1.5M溶液)。将此溶液用板振动器振动16小时。然后，加入800μl的二氯甲烷，然后加入100mg的PS-NCO。密封该盘，然后混合48小时，过滤浆液，并且真空除去溶剂，得到标题化合物。
LCMS(方法B)RT＝2.04分钟，m/z(ES+)488(MH)+
以类似的方法合成下列化合物26.4-26.79：
                                                   保留     碎片离子
                   名称                            时间       (ES+)
                                                  (分钟)      (MH)+
N-(6-([2-(乙酰氨基)乙基]氨基)-2-苯基嘧啶-4-        2.10        506
基)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-        1.99        530
基)-2-[4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰
胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-        2.08        506
基)-2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-        1.88        503
基}-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      2.28        556
基)-2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}
乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      2.14        557
基)-2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-
基}乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      2.02        557
基)-2-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代
乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      2.26        516
基)-2-[4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙
酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.97        518
基)-2-[4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.37        426
基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.98        518
基)-2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.35        456
基)-2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      2.09        544
基)-2-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代
乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.40        470
基)-2-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      2.14        516
基)-2-[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙
酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      2.21        501
基)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.44        440
基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.67        454
基)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.65        528
基)-2-氧代-2-{4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-
基}乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.42        452
基)-2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.50        480
基)-2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.62        508
基)-2-(4-环庚基哌嗪-1-基)-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.60        516
基)-2-氧代-2-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.42        470
基)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰
胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.68        536
基)-2-[4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.41        483
基)-2-{4-[2-(二甲氨基)乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代
乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.93        517
基)-2-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.86        532
基}-2-[4-(4-甲氧苯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代
乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.46        489
基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-        1.85        504
基)-2-[4-(3-羟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-        1.92        504
基)-2-[4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-        1.48        523
基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌
嗪-1-基]乙酰胺.
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-        2.08        513
基)-2-[4-(2-氰基苯基)]哌嗪-1-基)-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-        1.64        441
基)-2-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-        1.62        427
基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-        1.77        455
基)-2-[2-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酰胺
1-[[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.94        483
基}氨基)(氧代)乙酰基]哌啶-4-羧酸乙酯
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-        1.42        480
基)-2-氧dai-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙酰
胺
1-[[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.57        454
基}氨基)(氧代)乙酰基]哌啶-4-羧酰胺
1-[[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.85        510
基)氨基](氧代)乙酰基]-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺
1-[[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.96        483
基)氨基](氧代)乙酰基]哌啶-3-羧酸乙酯
1-[[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.66        454
基)氨基](氧代)乙酰基]哌啶-3-羧酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-        1.69        441
基)-2-[3-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-       1.67        427
基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-       1.72        413
基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-       1.93        425
基)-2-氮杂环庚烷-1-基-2-氧代乙酰胺
N1-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      2.02        447
基)-N2-苄基-N2-甲基乙烷二酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-       2.06        459
基)-2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-       2.17        524
基)-2-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰
胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-       1.53        503
基)-2-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙
酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-       2.11        502
基)-2-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-       2.03        513
基)-2-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
N1-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      2.03        461
基)-N2-甲基-N2-(2-苯乙基)乙烷二酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-       1.82        397
基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-       2.09        512
基)-2-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙酰胺
N1-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.71        410
基}-N2-(2-氰基乙基)-N2-甲基乙烷二酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-       1.92        548
基)-2-[4-(2，4-二甲氧苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙
酰胺
N1-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-     1.36        454
基}-N2-甲基-N2-(1-甲基哌啶-4-基)乙烷二酰胺
N1-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-     2.03        423
基)-N2，N2-二烯丙基乙烷二酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.56        480
基)-2-氧代-2-[2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]
乙酰胺
N1-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-     1.38        428
基)-N2-[2-(二甲氨基)乙基]-N2-甲基乙烷二酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      2.30        516
基)-2-[4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙
酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.90        415
基)-2-氧代-2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.84        441
基)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      2.06        532
基}-2-[4-(4-乙氧苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.96        535
基)-2-[4-(3-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基]-2-氧代乙
酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      2.27        516
基)-2-[4-(2-乙基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.66        530
基)-2-氧代-2-[4-(3-苯丙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基}氨基)-2-苯基嘧啶-4-      1.42        509
基)-2-代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙
酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.61        530
基)-2-氧代-2-[4-(2-苯乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-
基]乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      2.07        516
基)-2-[3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代
乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.60        546
基)-2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌
嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      2.10        548
基)-2-[4-(3，5-二甲氧苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙
酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.68        510
基)-2-氧代-2-[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]
乙酰胺
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-      1.52        489
基)-2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(1-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧    1.88        530
啶-4-基)氨基]-2-氧代乙酰基}哌啶-4-基)-苯甲酰
胺
实施例7：化合物29.1-29.146的合成
N-{2-1(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)氨基}乙基}乙酰胺(27)
将4，6-二氯-2-苯基嘧啶(3)(5.59g)、N-乙酰基乙二胺(2.79g)和N，N-二异丙基乙基胺(3.53g)加入到丙-1-醇(50ml)中。安装钙干燥管，并且将得到的悬浮液加热至回流34小时，然后放置冷却至环境温度。将得到的溶液加入硅胶，真空蒸发，并且用乙酸乙酯，然后用乙酯乙酯和甲醇(10∶1v/v)的混合物洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物(6.79g)。
δH(CDCl3)：1.92(3H，s)，3.43-3.52(2H，m)，3.54-3.64(2H，br s)，5.70-5.78(1H，br s)，6.28(1H，s)，7.41-7.46(3H，m)，8.37-8.40(2H，d)；m/z(ES+)291(MH)+
N-{2-[(2-苯基-6-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺(28)
将N-{2-[(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺(27)(1.5g)和哌嗪(4.44g)溶解于DMSO中。向此溶液中，加入碳酸氢钠(2.16g)，并且将混合物加热至110℃ 3小时。将反应混合物冷却至环境温度，并且在乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)之间分配。用乙酸乙酯(2×200ml)洗涤水层，并且用盐水(100ml)洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，然后过滤。真空除去溶剂，得到标题化合物(0.865g)。
δH(CDCl3)：1.81(3H，s)，2.92-2.98(4H，m)，3.42-3.48(2H，m)，3.58-3.63(6H，m)，4.90-4.95(1H，m)，5.43(1H，s)，6.80-6.85(1H br s)，7.40-7.43(3H，m)，8.33-8.38(2H，m)；m/z(ES+)341(MH)+
N-(2-{[6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-苯基嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺(29.1)
于环境温度搅拌在NMP(2ml)中的苯甲酸(18mg)、HATU(51mg)和二异丙基乙基胺(26μl)的溶液5分钟，然后加入N-{2-[(2-苯基-6-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺(50mg于1ml NMP中)，并且再搅拌混合物1.5小时。由离子交换二氧化硅(SCX)纯化，通过蒸发溶剂，得到标题化合物(25mg)。
LC保留时间：2.55分钟；m/z(ES+)445(MH)+
实施例库：
N-[2-({2-苯基-6-[4-(喹啉-2-基羰基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺(29.2)
于室温，振动于96位微型滴定板的一个孔中的喹哪啶酸(30μl的0.3M在NMP中的溶液)、HATU(30μl的0.3M在NMP中的溶液)和二异丙基乙基胺(30μl的0.3M在NMP中的溶液)的溶液10分钟。然后加入N-{2-[(2-苯基-6-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺(30μl的0.3M在NMP中的溶液)，并且再振动混合物12小时。由离子交换二氧化硅(SCX)纯化，得到标题化合物。
LCMS(方法A)RT＝2.45分钟；m/z(ES+)497(MH)+
以类似的方法，得到下列化合物29.3-29.146：
                                                 保留      碎片离子
                名称                             时间       (ES+)
                                                (分钟)      (MH)+
N-[2-({6-[4-(异喹啉-3-基羰基)哌嗪-1-基]-2-苯     2.42        496
基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-苯基-6-[4-(喹喔啉(quinoxaiin)-2-基羰    2.43        497
基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(异喹啉-1-基羰基)哌嗪-1-基]-2-苯     2.41        496
基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-((6-[4-(2-羟基-5-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-   2.39        506
2-苯基嘧啶-4-基)氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(2，5-二羟基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-   2.32        477
苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-苯基-6-[4-(吡嗪-2-基羰基)哌嗪-1-基]     2.17        447
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-{[6-(4-异烟酰基哌嗪-1-基)-2-苯基嘧啶-4-     2.10        446
基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2-羟基吡啶-3-基)羰基]哌嗪-1-       2.41        462
基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({6-[4-(1H-吲哚-2-基羰基)哌嗪-1-基]-2-苯    2.58        484
基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(1H-吲哚-3-基羰基)哌嗪-1-基]-2-苯      2.40        484
基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(3-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基      2.46        490
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(4-乙酰基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-    2.24        520
1H-吡咯-3-基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-
基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(3-羟基-4-甲氧苯基)乙酰基]哌嗪-       2.41        505
1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酰基]     2.52        510
哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2E)-3-(3-硝基苯基))丙-2-烯酰基]      2.55        516
哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({6-[4-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-         2.42        475
基]-2-苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-({6-[4-(2-羟基-3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-       2.36        492
基]-2-苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基)乙酰胺
N-[2-({6-[4-(2-羟基-3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-         2.48        475
基]-2-苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(1H-吲哚-3-基乙酰基)哌嗪-1-基]-2-      2.45        498
苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-(4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]哌嗪-1-        2.49        512
基]-2-苯基嘧啶-4-基)氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-苯基-6-[4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪-1-基]       2.48        446
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁酰基]哌嗪-1-        2.59        526
基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4[(5-甲基吡嗪-2-基)羰基]哌嗪-1-基}-      2.24        461
2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-     2.71        526
基)羰基]哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙
基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(4-氧代-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-3-   2.28        503
基)羰基]哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙
基}乙酰胺
N-(2-{[6-(4-{[2-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]羰基}哌        2.37        492
嗪-1-基)-2-苯基嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(1-叔丁基)-3-甲基]-1H-吡唑}-5-基)       2.45        505
羰基]哌嗪-1-基]-2-苯基嘧啶-4-基}氨基}乙基}
乙酰胺
N-[2-({6-[4-(1-苯并噻吩-2-基羰基)哌嗪-1-基]-2-       2.62        501
苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-苯基-6-{4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]          2.64        529
哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(5-氯-2-羟基吡啶-3-基)羰基]哌嗪-        2.39        496
1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2E)-4-氧代-4-(2，3，4，5，6-五甲基苯   2.81        569
基)丁-2-烯酰基]哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨
基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-苯基-6-{4-[4-(三氟乙酰基)苯甲酰基]          2.39        541
哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基}乙酰胺
N-{2-[4-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]}氨基)-2-苯基嘧        2.46        536
啶-4-基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基}-4-氯-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2，4-二羟基嘧啶-5-基)羰基]哌嗪-1-      2.01        479
基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-((2-苯基-6-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)哌嗪     2.44        453
-1-基]嘧啶-4-基)氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-{[6-(4-{[5-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰        2.52        527
基}哌嗪-1-基)-2-苯基嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰
胺
N-(2-{[6-(4-{[1-(2-呋喃基甲基)-5-氧代吡咯烷-        2.33    532
3-基]羰基}哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙
基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)羰       2.55    505
基]哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰
胺
N-{2-[(6-{4-[(4-硝基苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-       2.49    504
苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2，5-二甲氧苯基)乙酰基]哌嗪-1-        2.48    519
基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(3-甲氧苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-       2.45    489
苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(4-甲氧苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-       2.44    490
苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2-甲氧苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-       2.47    489
苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-苯基-6-[4-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基羰基)   2.65    499
哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2R)-2-羟基-3-苯基丙酰基]哌嗪-1-       2.40    489
基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-苯基-6-[4-(1H-吡咯-2-基羰基)哌嗪-1-        2.54    434
基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-苯基-6-[4-(4-乙烯基苯甲酰基)哌嗪-1-        2.54    471
基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(环己基乙酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基嘧       2.61    465
啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-苯基-6-{4-[4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰基]       2.63    510
哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-    2.47    542
2-基)丙酰基]哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]
乙基}乙酰胺
N-[2-({6-[4-([1，1′-联苯]-4-基乙酰基)哌嗪-1-基]- 2.78     536
2-苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-    2.41     543
1-基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]
乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(3-硝基苯基))乙酰基]哌嗪-1-基}-      2.51     504
2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2-甲基苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-     2.53     473
苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(4-甲基苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-     2.55     473
苯基嘧啶-4-基]氨基}乙基}乙酰胺
N-[2-({6-[4-(3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基     2.69     459
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基     2.50     569
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基     2.45     459
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(3-甲基苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-     2.53     473
苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({6-[4-(4-丁基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基     2.81     501
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基     2.45     490
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(2-苯氧基丙酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基     2.50     489
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(3，4-二羟苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}-    2.40     491
2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({6-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)    2.39     489
哌嗪-1-基]-2-苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-苯基-6-[4-(苯基乙酰基)哌嗪-1-基]嘧啶    2.42       459
-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基羰基)哌嗪-   2.45       461
1-基]-2-苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[羟基(苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-苯    2.33       475
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2-萘氧基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-苯    2.69       525
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-苯基-6-{4-[(1-苯基环戊基)羰基]哌嗪-     2.76       513
1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-苯基-6-[4-(2-硫烷基苯甲酰基)哌嗪-1-     2.68       477
基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[环戊基(苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-    2.84       527
苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({6-[4-(4-叔丁基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯    2.74       501
基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(1-金刚烷基羰基)哌嗪-1-基]-2-苯基    2.76       503
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯    2.43       475
基嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺
N-[2-({6-[4-(4-环己基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯    2.96       527
基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(1-萘甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基嘧啶    2.59       495
-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-   2.68       539
苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(5-氯-2-羟基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-   2.48       495
苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[4-(二甲氨基)苯甲酰基哌嗪-1-基]-     2.44       488
2-苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(乙酰氨基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-苯     2.41      440
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(4-羟基-3-甲氧苯基)乙酰基]哌嗪-      2.30      505
1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({6-[4-(3-羟基-4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-        2.41      475
基]-2-苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(4-氟-1-萘甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基    2.65      513
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(5-甲酰基-2-羟基苯甲酰基)哌嗪-1-      2.37      489
基]-2-苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(环己-1-烯-1-基羰基)哌嗪-1-基]-2-     2.46      449
苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-([1，1′-联苯]-4-基羰基)哌嗪-1-基]-2- 2.74      521
苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(4-溴苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-苯     2.60      537
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[2-(甲基硫烷基)苯甲酰基]哌嗪-1-       2.48      491
基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({6-[4-(4-苯甲酰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-     2.63      550
苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-苯基-6-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌       2.63      513
嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({6-[4-(4-乙酰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯     2.36      487
基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基     2.59      470
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-苯基-6-{4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌       2.60      513
嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({6-[4-(3-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基     2.37      470
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(二苯基乙酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基嘧      2.70      535
啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(4-乙基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基      2.57      473
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(2-羟基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基      2.30      461
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(3-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基嘧      2.54      525
啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-{[6-(4-{[(4-氯苯基)硫烷基]乙酰基}哌嗪-1-      2.68      525
基)-2-苯基嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-      2.34      504
基)羰基]哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙
基}乙酰胺
N-{2-[(2-苯基-6-{4-[(2E)-3-噻吩-3-基丙-2-烯酰      2.51      477
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[2-呋喃基(吗啉-4-基)乙酰基]哌嗪-       2.02      534
1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基}        2.40      499
哌嗪-1-基)-2-苯基嘧啶-4-基]氨基}乙基}乙酰胺
N-(2-{[6-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-2-苯基嘧啶-4-       2.27      411
基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)乙酰基]       2.27      531
哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2-羟基喹啉-4-基)羰基]哌嗪-1-         2.30      512
基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(5-氯噻吩-2-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-     2.54      485
苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2E)-3-(3-氰基苯基)丙-2-烯酰基]哌     2.53      496
嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-[(6-{4-[(5-硝基噻吩-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-     2.41      496
2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基)乙酰胺
N-(2-{[6-(4-{[5-(甲基磺酰基)噻吩-2-基]羰基}哌     2.33       529
嗪-1-基)-2-苯基嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-(2-{[2-苯基-6-(4-{[4-(三氟甲基)环己基]羰基}     2.64       519
哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(3-乙氧基噻吩-2-基)羰基]哌嗪-1-      2.60       495
基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2E)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酰基]哌嗪    2.45       461
-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-苯基-6-[4-(2，3，5，6-四氟-4-甲基苯甲酰  2.68       531
基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({6-[4-(5-溴-2-糠酰基)哌嗪-1-基]-2-苯基嘧    2.46       515
啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-苯基-6-[4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁  2.38       495
酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-苯基-6-{4-[(2E)-3-(2，3，4-三氟苯基)丙-  2.66       525
2-烯酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基)乙基}乙酰
胺
N-{2-[(6-{4-[(8-羟基喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-        2.49       512
基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({6[4-(6-羟基-2-萘甲酰基)哌嗪-1-基]-2-苯     2.41       511
基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2E)-3-(4-异丙基苯基)丙-2-烯酰基]    2.80       513
哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-苯基-6-{4-[(2E)-3-噻吩-2-基丙-2-烯酰     2.49       477
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-苯基-6-{4-[(3E)-4-苯基丁-3-烯酰基]哌     2.58       485
嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(1-苯甲酰基哌啶-4-基)羰基]哌嗪-      2.39       556
1-基}-2-苯基嘧啶-4-基]氨基)乙基}乙酰胺
N-(2-{[6-(4-{4-[(氨基硫代羟基(carbothioyl))氨           2.46       519
基]苯甲酰基}哌嗪-1-基)-2-苯基嘧啶-4-基]氨基}
乙基)乙酰胺
3-{[4-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-           2.21       504
4-基)哌嗪-1-基]羰基}异烟酸甲酯
N-[2-({6-[4-(2-氧代-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基]-2-          2.58       487
苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊酰基]哌嗪-         2.75       529
1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(2-甲基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己          2.33       483
二烯-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨
基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-苯基-6-[4-(1H-四唑-1-基乙酰基)哌嗪-            2.39       451
1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-(4-(3-(2-呋喃基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-           2.45       465
苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-[(2-苯基-6-{4-[(2E，4E)-5-苯基戊-2，4-二烯         2.69       497
酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基]乙酰胺
N-(2-{[6-(4-{[2-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}           2.57       552
哌嗪-1-基)-2-苯基嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(2-苯基-6-{4-[(2E)-3-吡啶-2-基丙-2-烯酰           2.23       472
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-((6-[4-(3-甲基-2-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-          2.51       504
2-苯基嘧啶-4-基)氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-((2-苯基-6-[4-(3-噻吩-2-基丙酰基)哌嗪-1-           2.49       479
基]嘧啶-4-基)氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(5-甲基-2，4-二氧代-3，4二氢嘧啶-          2.46       507
1(2H)-基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)
氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[(4′-羟基[1，1′-联苯]-4-基)羰基]哌嗪-     2.50       537
1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({6-[4-(环己-3-烯-1-基羰基)哌嗪-1-基]-2-       2.58        449
苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[3-(4-羟苯基)丙酰基]哌嗪-1-基}-2-       2.30        489
苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-苯基-6-{4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]哌       2.53        471
嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-苯基-6-{4-[3-(3，4，5-三甲氧苯基)丙酰      2.40        563
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-{[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-苯基嘧啶-4-基]       2.44        383
氨基}乙基)乙酰胺
N-(2-{[2-苯基-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]       2.19        397
氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(6-{4-[2-羟基-5-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰基]       2.56        526
哌嗪-1-基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
实施例8：化合物34.1-34.155的合成
2-(4-氯苯基)嘧啶-4，6-二醇(30)
向乙醇钠(48ml的21重量％的乙醇溶液，进一步用130ml的乙醇稀释)中，加入4-氯苄脒(8g)和丙二酸二乙酯(6.67ml)，并且于40℃将溶液放置搅拌96小时。随后，将反应混合物冷却至5℃，并且小心地使用浓盐酸酸化至pH2。过滤由此沉淀的固体，用过量的冷水，然后用50ml二乙基醚洗涤，并且真空干燥，得到标题化合物(7.51g)。
δH(d6-DMSO)：5.36(1H，S)，7.53-7.58(2H，d)，8.05-8.10(2H，d)；m/z(ES+)223(MH)+
4，6-二氯-2-(4-氯苯基)嘧啶(31)
向在磷酰氯(50ml)中的2-(4-氯苯基)嘧啶-4，6-二醇(6.43g)中，加入N，N-二甲基甲酰胺(10滴)，并且将混合物加热至回流16小时。然后，真空除去磷酰氯，得到标题化合物的粗样品。小心地加入冷水，以除去痕量的磷酰氯，然后过滤并且真空干燥固体(6.81g)。
δH(d6-DMSO)：7.68-7.72(2H，d)，8.05(1H，s)，8.36-8.40(2H，d)；m/z(ES+)258(MH)+
N-(2-{[6-氯-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺(32)
将N-乙酰基乙二胺(1.02g)溶解于乙醇(250ml)中，加入4，6-二氯-2-(4-氯苯基)嘧啶(2.5g)，然后加入三乙胺(1.35ml)。搅拌中将混合物加热至85℃48小时。真空除去溶剂，并且由硅胶柱色谱，首先用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯和甲醇(9∶1v/v)的混合物洗脱进行纯化，得到标题化合物(1.29g)。
δH(CDCl3)：1.95(3H，s)，3.51-3.56(2H，m)，3.56-3.67(2H，br s)，5.70-5.75(1H，br s)，5.95-6.02(1H，br s)，6.30(1H，s)，7.38-7.42(2H，d)，8.28-8.33(2H，d)
N-(2-{[2-(4-氯苯基)-6-哌嗪-1-基嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺(33)
将N-(2-{[6-氯-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺(1.00g)和哌嗪(2.66g)溶解于DMSO(40ml)中，并且加入碳酸氢钠(1.29g)。将混合物加热至110℃ 6小时。真空除去溶剂，并且在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配剩余物。用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤水相，随后用饱和盐水溶液(50ml)洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，过滤，并且真空除去溶剂，得到标题化合物(1.18g)。
δH(CDCl3)：1.86(3H，s)，2.93-2.98(4H，m)，3.43-3.50(2H，m)，3.55-3.64(6H，m)，4.92-4.95(1H，m)，5.43(1H，s)，6.52-6.59(1H，br s)，7.37-7.40(2H，d)，8.28-8.32(2H，d)
化合物库：
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(喹啉-2-基羰基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺(34.1)
于环境温度，在96位微型滴定板的一个孔中，将喹哪啶酸(60μl的0.3M在NMP中的溶液)、HATU(60μl的0.3M在NMP中的溶液)和二异丙基乙基胺(60μl的0.3M在NMP中的溶液)的溶液振动5分钟。然后加入N-(2-{[2-(4-氯苯基)-6-哌嗪-1-基嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺(30μl的0.3M在NMP中的溶液)，并且再振动混合物12小时。通过离子交换二氧化硅(SCX)纯化，得到标题化合物。
LCMS(方法A)RT＝2.80分钟；m/z(ES+)530(MH)+
以类似的方式，合成下列化合物34.2-34.155：
                                                      保留      碎片离子
                名称                                  时间       (ES+)
                                                     (分钟)      (MH)+
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(异喹啉-3-基羰基)哌嗪-
                                                      2.75        530
1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(喹喔啉-2-基羰基)哌嗪-
                                                      2.75        531
1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(异喹啉-1-基羰基)哌嗪-
                                                      2.74        530
1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(2-羟基-5-硝基苯甲酰
                                                      2.71        540
基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(2，5-二羟基苯甲酰基)哌
                                                      2.54        511
嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(吡嗪-2-基羰基)哌嗪-1-
                                                      2.49        481
基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-
                                                      2.44        480
基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-{[2-(4-氯苯基)-6-(4-异烟酰基哌嗪-1-基)嘧
                                                      2.38        480
啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2-羟基吡啶-3-基)羰
                                                      2.37         496
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(1H-吲哚-2-基羰基)哌嗪
                                                      2.92         518
-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(1H-吲哚-3-基羰基)哌嗪
                                                      2.73         518
-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(3-硝基苯甲酰基)哌嗪-
                                                      2.79         524
1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-
四氢哒嗪-3-基)羰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]          2.45         514
乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[1-(2，7-二甲基吡唑并
[1，5-a]嘧啶-6-基)乙烯基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨       2.65         548
基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基))-6-{4-[(3-羟基-4-甲氧苯基)
                                                      2.59         539
乙酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基]氨基}乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2E)-3-(3-硝基苯基))丙
-2-烯酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰          2.91         550
胺
N-(2-{[6-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙酰基]哌嗪-
                                                      2.30         547
1-基}-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(2-羟基-4-甲基苯甲酰
                                                      2.70         509
基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(2-羟基-3-甲氧基苯甲酰
                                                      2.62         525
基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(2-羟基-3-甲基苯甲酰
                                                      2.79         509
基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(1H-吲哚-3-基乙酰基)哌
                                                      2.73         532
嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰        2.80         546
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪-1-
                                                        2.53        480
基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁酰
                                                        2.91        560
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(5-甲基吡嗪-2-基)羰
                                                        2.54        495
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(5-甲基-2-苯基-2H-
1，2，3-三唑-4-基)羰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]        3.07        560
乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(4-氧代-4，5，6，7-四氢-1-
苯并呋喃-3-基)羰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]            2.61        537
乙基}乙酰胺
N-(2-{[2-(4-氯苯基)-6-(4-([2-(甲基硫烷基)吡啶-3-
                                                        2.72        526
基]羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-(2-{[6-{4-[(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羰
基]哌嗪-1-基}-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)          2.81        539
乙酰胺
N-{2-{(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2Z)-2-(3-氧代-2-苯并
呋喃-1(3H)-基亚基)乙酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)           2.59        546
氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-{[6-[4-(1-苯并噻吩-2-基羰基)哌嗪-1-基]-2-
                                                        3.01        535
(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰
                                                        3.01        563
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-{[6-{4-[(5-氯-2-羟基吡啶-3-基)羰基]哌嗪-1-
                                                        2.51        530
基}-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2E)-4-氧代-4-
(2，3，4，5，6-五甲基苯基)丁-2-烯酰基]哌嗪-1-基}嘧      3.24        603
啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[4-(三氟乙酰基)苯甲酰
                                                          2.69         575
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-{4-[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-4-氯-苯甲             2.75         570
酰胺
N-(2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2，4-二羟基嘧啶-5-基)
                                                          2.31         513
羰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基)乙酰胺
N-[2-((2-(4-氯苯基)-6-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)
                                                          2.58         487
哌嗪-1-基]嘧啶-4-基)氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-{[6-(4-{[5-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰
基}哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)            2.85         561
乙酰胺
N-(2-{[2-(4-氯苯基)-6-(4-{[1-(2-呋喃基甲基)-5-氧
代吡咯烷-3-基]羰基}哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氨基}              2.61         566
乙基)乙酰胺
N-(2-{[6-{4-[(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)羰
基]哌嗪-1-基}-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)
                                                          2.91         539
乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(4-硝基苯基))乙酰基]
                                                          2.82         538
哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2，5-二甲氧基苯基)乙
                                                          2.82         553
酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(3-甲氧基苯基)乙酰基]
                                                          2.78         523
哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]
                                                          2.77         523
哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2-甲氧基苯基乙酰基]
                                                          2.81         523
哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基
                                                          3.04         533
羰基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2R)-2-羟基-3-苯基丙
                                                    2.75          523
酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(1H-吡咯-2-基羰基)哌嗪
                                                    2.68          468
-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(4-乙烯基苯甲酰基)哌
                                                    2.93          505
嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(环己基乙酰基)哌嗪-1-
                                                    2.98          499
基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[4-(1H-吡咯-1-基)苯甲
                                                    2.98          544
酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢
-2H-异吲哚-2-基)丙酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨       2.78          576
基]乙基}乙酰胺
N-(2-{[6-[4-([1，1′-联苯]-4-基乙酰基)哌嗪-1-基]-2-
                                                    3.09          569
(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(6-甲氧基-3-氧代-2，3-
二氢-1H-茚-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨       2.75          577
基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(3-硝基苯基))乙酰基]
                                                    2.83          538
哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2-甲基苯基)乙酰基]哌
                                                    2.85          507
嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(4-甲基苯基)乙酰基]哌
                                                    2.89          507
嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(3-甲基苯甲酰基)哌嗪-
                                                    2.86          493
1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-
                                                    2.87          493
1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(2-甲基苯甲酰基)哌嗪-
                                                    2.85          493
1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(3-甲基苯基)乙酰基]哌
                                                    2.88         507
嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-([6-[4-(4-丁基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯
                                                    3.26         535
苯基)嘧啶-4-基]氨基)乙基)乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-
                                                    2.83         524
1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(2-苯氧基丙酰基)哌嗪-
                                                    2.86         523
1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-{[6-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)
哌嗪-1-基]-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙       2.73         523
酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(苯基乙酰基)哌嗪-1-基]
                                                    2.84         493
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-{[6-[4-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基羰基)哌嗪-1-
                                                    2.80         495
基]-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[羟基(苯基)乙酰基]哌
                                                    2.68         509
嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2-萘氧基)乙酰基]哌嗪
                                                    3.02         559
-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(1-苯基环戊基)羰基]哌
                                                    3.12         547
嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(2-硫烷基苯甲酰基)哌
                                                    2.99         511
嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌
                                                    2.51         473
嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[环戊基(苯基)乙酰基]
                                                    3.24         561
哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-{[6-[4-(4-叔丁基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(4-
                                                    3.16         535
氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-(2-{[6-[4-(1-金刚烷基羰基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯      3.17         537
苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌
                                                         2.77          509
嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(4-环己基苯甲酰基)哌
                                                         3.37          561
嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(1-萘甲酰基)哌嗪-1-基]
                                                         2.97          529
嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-{[6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)嘧
                                                         2.73          479
啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[3-(2，4-二羟苯基)丙酰
                                                         2.56          539
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-{[6-[4-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-
                                                         3.06          573
(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-(2-{[6-[4-(5-氯-2-羟基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-
                                                         2.78          529
(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-(4-[4-(二甲氨基)苯甲酰基]
                                                         2.78          522
哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-{[6-{4-[(乙酰氨基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-(4-
                                                         2.37          474
氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)
                                                         2.59          539
乙酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(3-羟基-4-甲基苯甲酰
                                                         2.75          509
基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(3-苯基丙-2-炔酰基)哌
                                                         2.96          503
嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(4-氟-1-萘甲酰基)哌嗪-
                                                         3.01          547
1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(5-甲酰基-2-羟基苯甲酰
                                                         2.55          523
基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(环己-1-烯-1-基羰基)哌          2.78          483
嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-{[6-[4-([1，1′-联苯]-4-基羰基)哌嗪-1-基]-2-(4-
                                                     3.09         555
氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-(2-{[6-{4-[(4-溴苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-(4-
                                                     2.93         573
氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[2-(甲基硫烷基)苯甲酰
                                                     2.81         525
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[4-(甲基磺酰基)苯甲酰
                                                     2.62         557
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-{[6-[4-(4-苯甲酰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-
                                                     3.00         583
(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]
                                                     3.00         547
哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-{[6-[4-(4-乙酰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(4-
                                                     2.70         521
氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-
                                                     2.73         504
1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-(4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]
                                                     2.98         547
哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(3-氰基苯甲酰基)哌嗪-
                                                     2.76         504
1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-{[6-[4-(1H-苯并咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]-2-
                                                     2.26         519
(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(二苯基乙酰基)哌嗪-1-
                                                     3.11         569
基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(4-乙基苯甲酰基)哌嗪-
                                                     3.00         507
1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(2-羟基苯甲酰基)哌嗪-
                                                     2.62         495
1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-{[6-[4-(3-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯苯       2.93         559
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(4-氧代戊酰基)哌嗪-1-
                                                      2.47          473
基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-{[2-(4-氯苯基)-6-(4-{[(4-氯苯基)硫烷基]乙
                                                      3.05          559
酰基}哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-(2-{[6-{4-[(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)
羰基]哌嗪-1-基}-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙         2.62          538
基)乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2E)-3-噻吩-3-基丙-2-
                                                      2.81          511
烯酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[2-呋喃基(4-苯基哌嗪-
1-基)乙酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙          2.60          643
酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[2-呋喃基(吗啉-4-基)乙
                                                      2.31          568
酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-
5-基)羰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰          2.26          533
胺
N-(2-{[2-(4-氯苯基)-6-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)嘧
                                                      2.61          445
啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-(2-{[6-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)乙酰基]
哌嗪-1-基]-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙         2.54          565
酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2-羟基喹啉-4-基)羰
                                                      2.61          546
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(5-氯噻吩-2-基)羰基]
                                                      2.92          519
哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2E)-3-(3-氰基苯基)丙-
                                                      2.88          530
2-烯酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(5-硝基噻吩-3-基)羰         2.79          530
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-{[2-(4-氯苯基)-6-(4-{[4-(三氟甲基)环己基]
                                                      2.97         553
羰基}哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(3-乙氧基噻吩-2-基)羰
                                                      2.78         529
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2E)-3-(2-呋喃基)丙-2-
                                                      2.74         495
烯酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(2，3，5，6-四氟-4-甲基苯
                                                      3.11         565
甲酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-{[6-[4-(5-溴-2-糠酰基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯苯
                                                      2.85         549
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲
                                                      2.72         529
基丁酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2E)-3-(2，3，4-三氟苯基)
丙-2-烯酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙          3.04         559
酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(8-羟基喹啉-2-基)羰
                                                      2.82         546
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(6-羟基-2-萘甲酰基)哌
                                                      2.73         545
嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2E)-3-(4-异丙基苯基)
丙-2-烯酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙          3.20         547
酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2E)-3-噻吩-2-基丙-2-
                                                      2.85         511
烯酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(3E)-4-苯基丁-3-烯酰
                                                      2.92         519
基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-{[6-{4-[(1-苯甲酰基哌啶-4-基)羰基]哌嗪-1-
                                                      2.73         590
基}-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-(2-{[6-(4-{4-[(氨基硫代羰基)氨基]苯甲酰基}哌        2.52         553
嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰
胺
3-({4-[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯基)
                                                       2.57          538
嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}羰基)异烟酸甲酯
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(2-氧代-3-苯基丙酰基)
                                                       2.94          521
哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[5-(1，2-二硫戊环-3-基)
                                                       2.96          563
戊酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2-甲基-5，6-二氢-1，4-氧
硫杂环己二烯-3-基)羰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨          2.67          517
基]乙基)乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(1H-四唑-1-基乙酰基)哌
                                                       2.43          485
嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[3-(2-呋喃基)丙酰基]哌
                                                       2.75          497
嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2E，4E)-5-苯基戊-2，4-
二烯酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰            3.00          531
胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(3-硝基丙酰基)哌嗪-1-
                                                       2.56          476
基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-{[2-(4-氯苯基)-6-(4-{[2-(4-甲基苯氧基)吡啶
-3-基]羰基}哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰          2.97          586
胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(2E)-3-吡啶-2-基丙-2-
                                                       2.51          506
烯酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(3-甲基-2-硝基苯甲酰
                                                       2.87          538
基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(3-噻吩-2-基丙酰基)哌
                                                       2.82          513
嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(5-甲基-2，4-二氧代-         2.41          541
3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-
基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[(4′-羟基[1，1′-联苯]-4-
                                                   2.82         571
基)羰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(环己-3-烯-1-基羰基)哌
                                                   2.81         483
嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[3-(4-羟苯基)丙酰基]哌
                                                   2.60         523
嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[3-(3，4，5-三甲氧苯基)丙
                                                   2.71         597
酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-(2-{[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)嘧啶-
                                                   2.45         417
4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-(2-{[2-(4-氯苯基)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-
                                                   2.52         431
4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-{2-[(2-(4-氯苯基)-6-{4-[2-羟基-5-(1H-吡咯-1-
基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙       2.86         560
酰胺
N-[2-({2-(4-氯苯基)-6-[4-(2-羟基-3-硝基苯甲酰
                                                   2.76         540
基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺
实施例9：化合物36.1-36.141的合成
N-[2-({6-[(2-氨基乙基)氨基]-2-苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺(35)
将N-{2-[(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺(100mg)溶解于乙二胺(5ml)中，并且在回流下搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，并且真空除去溶剂。并且由硅胶快速色谱，首先用乙酸乙酯和甲醇(9∶1v/v)的混合物，然后用乙酸乙酯、甲醇和氢氧化铵(80∶20∶2v/v/v)的混合物纯化，得到标题化合物(89mg)。
δH(d6-DMSO)：1.80(3H，s)，2.63-2.70(2H，t)，3.18-3.36(6H，m)，5.35(1H，s)，6.50-6.61(2H，m)，7.38-7.40(3H，m)，7.90-7.95(1H，m)，8.22-8.25(2H，m)；m/z(ES+)315(MH)+
实施例库：
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}喹啉-2-羧酰胺(36.1)
于环境温度，在96位微型滴定板的一个孔中，将喹哪啶酸(30μl的0.3M在NMP中的溶液)、HATU(30μl的0.3M在NMP中的溶液)和二异丙基乙基胺(30μl的0.3M在NMP中的溶液)的溶液振动2小时。然后加入N-[2-({6-[(2-氨基乙基)氨基]-2-苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺(30μl的0.3M在NMP中的溶液)，并且再振动混合物12小时。通过离子交换二氧化硅(SCX)纯化，得到标题化合物。
LCMS(方法A)RT＝2.67分钟；m/z(ES+)470(MH)+
以类似的方法合成下面的化合物36.2-36.141：
                                                    保留       碎片离子
                 名称                               时间        (ES+)
                                                   (分钟)       (MH)+
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.67         470
4-基)氨基]乙基}异喹啉-3-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.58         470
4-基)氨基]乙基}异喹啉-1-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.74         458
4-基)氨基]乙基}二氢吲哚-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.41         421
4-基)氨基]乙基}吡嗪-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-       2.32         420
4-基)氨基]乙基}烟酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.31            420
4-基)氨基]乙基}异烟酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.38            436
4-基)氨基]乙基}-2-羟基烟酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.68            458
4-基)氨基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.58            458
4-基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.43            479
4-基)氨基]乙基}-2-(3-羟基-4-甲氧苯基)乙酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基
嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酰       2.67            484
胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基
                                                     2.71            490
嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.27            487
4-基)氨基]乙基}-3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.73            449
4-基)氨基]乙基}-2-羟基-4-甲基-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.59            465
4-基)氨基]乙基}-2-羟基-3-甲氧基-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.80            449
4-基)氨基]乙基}-2-羟基-3-甲基-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.53            472
4-基)氨基]乙基}-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.64            486
4-基)氨基]乙基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.48            420
4-基)氨基]乙基}吡啶-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.69          500
4-基)氨基]乙基}-4-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.45          435
4-基)氨基]乙基}-5-甲基吡嗪-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
4-基}氨基)乙基}-5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-   2.81          500
羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
4-基)氨基]乙基}-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃- 2.54          477
3-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.48          466
4-基)氨基]乙基}-2-(甲基硫烷基)烟酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
4-基)氨基]乙基}-1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧       2.59          479
酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.75          475
4-基)氨基]乙基}-1-苯并噻吩-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.80          503
4-基)氨基]乙基}-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.51          470
4-基)氨基]乙基}-5-氯-2-羟基烟酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.56          515
4-基)氨基]乙基}-4-(三氟乙酰基)-苯甲酰胺
N-[2-({2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧
啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]-4-氯-苯甲      2.65          510
酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.44          427
4-基)氨基]乙基}-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.65          501
4-基)氨基]乙基}-5-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-羧酰
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
4-基)氨基]乙基}-1-(2-呋喃基甲基)-5-氧代吡咯烷-       2.53         506
3-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
4-基)氨基]乙基}-3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧         2.66         479
酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.59         493
4-基)氨基]乙基}-2-(2，5-二甲氧苯基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.55         463
4-基)氨基]乙基}-2-(3-甲氧苯基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基]-2-苯基嘧啶-
                                                     2.54         463
4-基}氨基]乙基}-2-(4-甲氧苯基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.59         463
4-基)氨基]乙基}-2-(2-甲氧苯基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.74         473
4-基)氨基]乙基}-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.59         463
4-基)氨基]乙基}-2-羟基-3-苯基丙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.45         408
4-基)氨基]乙基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
(3S，4R，5S)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-
苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3，4，5-三羟基环己-1-烯     2.15         471
-1-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.67         439
4-基)氨基]乙基}-2-环己基乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.76         484
4-基)氨基]乙基}-4-(1H-吡咯-1-基)-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.45         488
4-基)氨基]乙基}-2-(4-氧代-2-硫代-1，3-噻唑烷-3-
基)乙酰胺
N-{2-[(6-([2-(乙酰氨基)乙基]氨基)-2-苯基嘧啶-4-
                                                      2.86       509
基)氨基]乙基}-2-[1，1′-联苯]-4-基乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                      2.56       517
4-基)氨基]乙基}-2-(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-
1H-茚-1-基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                      2.61       447
4-基)氨基]乙基}-2-(2-甲基苯基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                      2.61       447
4-基)氨基]乙基}-2-(4-甲基苯基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                      2.62       433
4-基)氨基]乙基}-3-甲基-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                      2.62       433
4-基)氨基]乙基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                      2.56       433
4-基)氨基]乙基}-2-甲基-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                      2.62       447
4-基)氨基]乙基}-2-(3-甲基苯基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                      2.67       463
4-基)氨基]乙基}-2-苯氧基丙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
4-基)氨基]乙基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酰        2.55       463
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                      2.54       433
4-基)氨基]乙基}-2-苯基乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                      2.61       435
4-基)氨基]乙基}双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                      2.46       449
4-基)氨基]乙基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-         2.78       487
4-基)氨基]乙基}-1-苯基环戊烷羧酰胺
N-{2-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-
                                                    2.58         449
基)氨基]乙基}-2-硫烷基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.37         413
4-基)氨基]乙基}四氢呋喃-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.85         501
4-基)氨基]乙基}-2-环戊基-2-苯基乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.87         475
4-基)氨基]乙基}-4-叔丁基-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.79         477
4-基)氨基]乙基}金刚烷-1-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.57         449
4-基)氨基]乙基}-4-甲氧基-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    3.04         501
4-基)氨基]乙基}-4-环己基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.66         469
4-基)氨基]乙基}-1-萘甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.55         419
4-基)氨基]乙基}-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.80         511
4-基)氨基]乙基}-4-溴-3-甲基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.77         469
4-基)氨基]乙基}-5-氯-2-羟基-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.62         462
4-基)氨基]乙基}-4-(二甲氨基)苯甲酰胺
2-(乙酰氨基)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-
                                                    2.16         414
2-苯基嘧啶-4基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.40         479
4-基)氨基]乙基}-2-(4-羟基-3-甲氧苯基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-       2.56         449
4-基)氨基]乙基}-3-羟基-4-甲基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.70      443
4-基)氨基]乙基}-3-苯基丙-2-炔酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.72      487
4-基)氨基]乙基}-4-氟-1-萘甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.64      463
4-基)氨基]乙基}-5-甲酰基-2-羟基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.60      423
4-基)氨基]乙基}环己-1-烯-1-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.71      513
4-基)氨基]乙基}-2-(4-溴苯基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.57      465
4-基)氨基]乙基}-2-(甲基硫烷基)-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.49      497
4-基)氨基]乙基}-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.81      523
4-基)氨基]乙基}-4-苯甲酰基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.78      487
4-基)氨基]乙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
4-乙酰基-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-
                                                   2.55      461
苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.60      444
4-基)氨基]乙基}-4-氰基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.76      487
4-基)氨基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.57      444
4-基)氨基]乙基}-3-氰基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.22      459
4-基)氨基]乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-      2.83      509
4-基)氨基]乙基}-2，2-二苯基乙酰胺
乙酸2-[({2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基
                                                   2.53       477
嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)羰基]苯酯
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.73       447
4-基)氨基]乙基}-4-乙基-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.64       435
4-基)氨基]乙基}-2-羟基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.71       499
4-基)氨基]乙基}-3-溴-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.36       413
4-基)氨基]乙基}-4-氧代戊酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.79       499
4-基)氨基]乙基}-2-[(4-氯苯基)硫烷基]乙酰胺
4-乙酰基-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-
苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3，5-二甲基-1H-吡咯-      2.51       478
2-羧酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基
                                                   2.64       451
嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-噻吩-3-基丙-2-烯酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
4-基)氨基]乙基}-2-(2-呋喃基)-2-(4-苯基哌嗪-1-      2.64       583
基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.27       508
4-基)氨基]乙基}-2-(2-呋喃基)-2-吗啉-4-基乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.22       473
4-基)氨基]乙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                   2.41       385
4-基)氨基]乙基}-2-甲基丙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
4-基)氨基]乙基}-2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)乙       2.50       505
酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.46       486
4-基)氨基]乙基}-2-羟基喹啉-4-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.70       459
4-基)氨基]乙基}-5-氯噻吩-2-羧酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基
                                                    2.67       470
嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(3-氰基苯基)丙-2-烯酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.64       470
4-基)氨基]乙基}-5-硝基噻吩-3-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.52       503
4-基)氨基]乙基}5-(甲基磺酰基)噻吩-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.74       493
4-基)氨基]乙基}-4-(三氟甲基)环己烷羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.62       469
4-基)氨基]乙基}-3-乙氧基噻吩-2-羧酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基
                                                    2.59       435
嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.71       505
4-基)氨基]乙基}2，3，5，6-四氟-4-甲基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.52       469
4-基)氨基]乙基}-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基
嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(2，3，4三-氟苯基)丙-2-烯    2.81       499
酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.71       486
4-基)氨基]乙基}-8-羟基喹啉-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.61       485
4-基)氨基]乙基}-6-羟基-2-萘甲酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基
嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(4-异丙基苯基)丙-2-烯酰      2.96       487
胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基
                                                    2.64        451
嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-噻吩-2-基丙-2-烯酰胺
(3E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基
                                                    2.72        459
嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-苯基丁-3-烯酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.57        530
4-基)氨基]乙基}-1-苯甲酰基哌啶-4-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.42        454
4-基)氨基]乙基}-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酰胺
3-[({2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.45        478
4-基)氨基]乙基}氨基)羰基]异烟酸甲酯
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.74        503
4-基)氨基]乙基}-5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
4-基)氨基]乙基}-2-甲基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己    2.51        457
二烯-3-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.55        437
4-基)氨基]乙基}-3-(2-呋喃基)丙酰胺
(2E，4E)-N-{2-E(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯
                                                    2.82        471
基嘧啶-4-基)氨基}乙基}-5-苯基戊-2，4-二烯酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.35        416
4-基)氨基]乙基}-3-硝基丙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.65        453
4-基)氨基]乙基}-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基]-2-苯基嘧
                                                    2.40        446
啶-4-基)氨基]乙基}-3-吡啶-2-基丙-2-烯酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.65        478
4-基)氨基]乙基}-3-甲基-2-硝基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                    2.60        453
4-基)氨基]乙基}-3-噻吩-2-基丙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基]-2-苯基嘧啶-       2.29        481
4-基)氨基]乙基}-2-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧
啶-1(2H)-基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.65        511
4-基)氨基]乙基]-4′-羟基[1，1′-联苯]-4-羧酰胺
(4R)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基
嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氧代-1，3-噻唑烷-4-羧酰
                                                     2.32        444
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.58        423
4-基)氨基]乙基}环己-3-烯-1-羧酰胺
(2E)-4-({2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基
                                                     2.54        441
嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.41        463
4-基)氨基]乙基}-3-(4-羟苯基)丙酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基
                                                     2.65        445
嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-苯基丙-2-烯酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4
                                                     2.31        357
基}氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基]-2-苯基嘧啶-
                                                     2.30        371
4-基)氨基]乙基}丙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(甲酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-
                                                     2.73        480
4-基)氨基]乙基}乙酰胺
实施例10：化合物41.1-41.144的合成
Figure A0282827001441
5-甲基-2-苯基-嘧啶-4，6-二醇(37)
向乙醇(180ml)中，加入乙醇钠溶液(38ml的21重量％的在乙醇中的溶液)，苄脒盐酸盐(5.0g)和丙二酸二乙基甲酯(4.91ml)。在惰性气氛下，于40℃搅拌悬浮物22小时，然后冷却至5℃(冰浴)，并且通过滴加浓盐酸处理至pH为2.5。过滤得到的粉红色悬浮物，用过量的水洗涤。通过从沸腾的乙酸(300ml)中重结晶纯化，过滤和用乙醇(20ml)和二乙基醚(20ml)洗涤后，得到标题化合物。(4.22g)。
δH(d6-DMSO)：1.80(3H，s)，7.45-7.55(3H，m)，8.05-8.07(2H，d)；m/z(ES+)203(MH)+
4，6-二氯-5-甲基-2-苯基嘧啶(38)
将5-甲基-2-苯基嘧啶-4，6-二醇(2.81g)加入磷酰氯(30ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)的混合物中。通过加热至回流36小时，得到的悬浮物成为溶液。然后，真空除去溶剂。搅拌下小心地加入冰冷却的水，过滤和用乙醇(20ml)和二乙基醚(20ml)洗涤后，出现标题化合物，为米色固体。
δH(CDCl3)：2.43-2.49(3H，br s)，7.40-7.51(3H，m)，8.33-8.40(2H，m)；m/z(ES+)239(MH)+
N-{2-[(6-氯-5-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺(39)
搅拌下，将4，6-二氯-5-甲基-2-苯基嘧啶(3.45g)，N-乙酰基乙二胺(1.62g)和N，N-二异丙基乙基胺(2.05g)加入至丙-2-醇(60ml)中。将得到的溶液加热至回流46小时，然后冷却至5℃。通过过滤除去沉淀的盐杂质，然后在母液中加入硅胶，蒸发。由硅胶柱色谱，用乙酸乙酯和甲醇(9∶1v/v)的混合物洗脱进行纯化，得到标题化合物(3.28g)。
δH(d6-DMSO)：1.79(3H，s)，2.11(3H，s)，3.23-3.33(2H，m)，3.50-3.58(2H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.42-7.47(3H，m)，7.92-8.00(1H，m)，8.23-8.30(2H，m)；m/z(ES+)305(MH)+
N-[2-({6-[(2-氨基乙基)氨基]-5-甲基-2-苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]-乙酰胺(40)
将N-{2-[(6-氯-5-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺(2.0g)溶解于乙二胺(40ml)中，并且搅拌下加热至回流21小时。冷却至环境温度后，在溶液中加入硅胶(50g)，蒸发。由硅胶快速色谱，用乙酸乙酯、甲醇和氢氧化铵(80∶20∶5v/v/v)的混合物洗脱进行纯化，得到标题化合物(1.83g)。
δH(d6-DMSO)：1.78(3H，s)，1.81(3H，s)，2.50-2.53(1H，t)，2.70-2.75(2H，t)，2.97-3.02(1H，q)，3.23-3.29(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，6.00-6.04(1H，m)，6.11-6∶16(1H，m)，7.07-7.25(2H，m)，7.36-7.41(3H，m)，7.91-7.97(1H，m)，8.28-8.33(2H，m)；m/z(ES+)329(MH)+
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)-氨基]乙基}苯甲酰胺(41.1)
搅拌在NMP(685μl)中的苯甲酸(55.8mg)、N，N-二异丙基乙基胺(80μl)和HATU(160mg)30分钟。然后，加入N-[2-({6-[(2-氨基乙基)氨基]-5-甲基-2-苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]乙酰胺(150mg)，并且于室温搅拌混合物16小时。通过SCX树脂纯化，得到标题化合物(54mg)。
δH(CDCl3)：1.69(3H，s)，1.80(3H，s)，3.38-3.43(2H，m)，3.60-3.73(4H，m)，3.83-3.90(2H，m)，5.15-5.20(2H，m)，6.90-6.95(2H，t)，7.18-7.22(1H，t)，7.37-7.42(2H，m)，7.42-7.48(3H，m)，8.16-8.20(1H，m)，8.30-8.37(2H，m)；m/z(ES+)433(MH)+
实施例库
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}喹啉-2-羧酰胺(41.2)
于环境温度，在96位微型滴定板的一个孔中，将喹哪啶酸(30μl的0.3M在NMP中的溶液)、HATU(30μl的0.3M在NMP中的溶液)和二异丙基乙基胺(30μl的0.3M在NMP中的溶液)的溶液振动45分钟。然后加入N-[2-({6-[(2-氨基乙基)氨基]-5-甲基-2-苯基嘧啶-基}氨基)乙基]乙酰胺(30μl的0.3M在NMP中的溶液)，再振动混合物12小时。通过离子交换二氧化硅(SCX)纯化，得到标题化合物。
LCMS(方法A)RT＝2.67分钟；m/z(ES+)484(MH)+
以类似的方法合成下面的化合物41.3-41.144：
                                                  保留       碎片离
                名称                              时间       子(ES+)
                                                 (分钟)       (MH)+
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.57         484
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}异喹啉-3-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.50         485
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}喹喔啉-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.57         484
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}异喹啉-1-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.30         435
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}吡嗪-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.19         434
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}烟酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.17         434
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}异烟酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.23         450
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-羟基烟酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.58         472
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.48         469
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(3-羟基-4-甲氧苯基)      2.33         492
乙酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基
-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(1H-吲哚-3-基)      2.58         498
丙-2-烯酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基
                                                  2.64         504
-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(3-硝基苯基))丙
-2-烯酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(1H-苯并咪唑-2-基)          2.14         501
丙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-羟基-4-甲基苯甲酰           2.65         463
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-羟基-3-甲氧基苯甲           2.50         479
酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-羟基-3-甲基苯甲酰           2.75         463
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰          2.42         486
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基]-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基}氨基]乙基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰          2.55         500
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                     2.39         434
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}吡啶-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-(1H-吲哚-3-基)丁酰          2.62         514
胺
N-{2-[(6-([2-(乙酰氨基)乙基]氨基)-5-甲基-2-苯
                                                     2.34         449
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-5-甲基吡嗪-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-5-甲基-2-苯基-2H-             2.74         514
1，2，3-三唑-4-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯        2.42         491
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1-
苯并呋喃-3-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                     2.44          480
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(甲基硫烷基)烟酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1-叔丁基-3-甲基-1H-           2.57          493
吡唑-5-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                     2.70          489
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1-苯并噻吩-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰         2.75          517
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                     2.34          484
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-5-氯-2-羟基烟酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-(三氟乙酰基)-苯甲酰         2.47          529
胺
N-[2-({2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-
2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]-         2.49          524
4-氯苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-      2.66          517
羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                     2.31          441
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-5-氯-2-(甲基硫烷基)嘧         2.54          515
啶-4-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                     2.37          520
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1-(2-呋喃基甲基)-5-氧
代吡咯烷-3-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-叔丁基-1-甲基-1H-            2.60         493
吡唑-5-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-5-氧代吡咯烷-2-羧酰            2.14         440
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(2，5-二甲氧基苯基)          2.48         507
乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(3-甲氧基苯基)乙酰           2.46         477
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(4-甲氧基苯基)乙酰           2.45         477
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(2-甲氧基苯基)乙酰           2.50         477
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧       2.70         487
酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                      2.36         422
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
(2S)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基
-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-5-氧代吡咯烷-2-           2.16         440
羧酰胺
(3S，4R，5S)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-
5-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3，4，5-三羟        2.06         485
基环己-1-烯-1-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    2.62        453
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-环己基乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-(1H-吡咯-1-基)-苯甲        2.70        498
酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢     2.50        530
-2H-异吲哚-2-基)丙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-[1，1′-联苯]-4-基乙酰     2.77        523
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(6-甲氧基-3-氧代-          2.47        531
2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    2.49        492
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(2-硝基苯基))乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-
苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(2-甲基苯基)乙酰         2.55        461
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    2.55        461
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(4-甲基苯基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    2.57        447
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-甲基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    2.58        447
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-甲基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    2.53        447
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    2.54        461
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(3-甲基苯基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯       2.52        477
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-苯氧基丙酰胺
N-(2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1，3-苯并间二氧杂环戊        2.47          477
烯-5-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    2.45          447
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-苯基乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧       2.52          449
酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    2.35          463
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    2.69          513
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(2-萘氧基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    2.75          501
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1-苯基环戊烷羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯       2.50          463
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-硫烷基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    2.30          427
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}四氢呋喃-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-环戊基-2-苯基乙酰          2.87          515
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    2.86          489
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-叔丁基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    2.79          491
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}金刚烷-1-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    2.48          463
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-甲氧基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                    3.07          515
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-环己基-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                2.63          483
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1-萘甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                2.49          433
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                2.77          525
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-溴-3-甲基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                2.73          482
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-5-氯-2-羟基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                2.56          476
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-(二甲氨基)-苯甲酰胺
2-(乙酰氨基)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨
                                                2.12          428
基}-5-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯     2.32          493
基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-羟基-4-甲基-苯甲酰     2.48          463
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                2.67          457
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-苯基丙-2-炔酰酰
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-
                                                2.73          501
苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-氟-1-萘甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-5-甲酰基-2-羟基苯甲      2.56          477
酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                2.56          437
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}环己-1-烯-1-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                2.61          525
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(4-溴苯基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯   2.52          479
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(甲基硫烷基)苯甲酰
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-(甲基磺酰基)苯甲酰       2.37          511
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.75          537
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-苯甲酰基苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.75          501
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
4-乙酰基-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-
                                                  2.46          475
甲基-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.51          458
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-氰基-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.72          501
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.49          458
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-氰基-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.12          473
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.79          523
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2，2-二苯基乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.70          461
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-乙基-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.60          449
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-羟基-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.67          513
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-溴-苯甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.28          427
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-氧代戊酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯     2.67          513
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}2-[(4-氯苯基)硫烷基]乙
酰胺
4-乙酰基-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-
甲基-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3，5-二甲基-       2.39        492
1H-[吡咯-2-羧酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基
-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-噻吩-3-基丙-2-       2.58        465
烯酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(2-呋喃基)-2-(4-苯基      2.59        596
哌嗪-1-基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(2-呋喃基)-2-吗啉-4-      2.23        522
基乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-         2.13        487
5-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                   2.35        399
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-甲基丙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(1H-苯并咪唑-2-基         2.33        519
硫烷基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                   2.36        500
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-羟基喹啉-4-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                   2.63        473
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-5-氯噻吩-2-羧酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基
-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(3-氰基苯基)丙-      2.61        484
2-烯酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯      2.54        484
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-5-硝基噻吩-3-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-       2.41        517
羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-(三氟甲基)环己烷羧        2.69        507
酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                   2.54        483
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-乙氧噻吩-2-羧酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基
-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(2-呋喃基)丙-2-      2.51        449
烯酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2，3，5，6-四氟-4-甲基苯    2.81        519
甲酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲    2.46        483
基丁酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基
-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(2，3，4-三氟苯      2.77        513
基)丙-2-烯酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                   2.58        500
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-8-羟基喹啉-2-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                   2.52        499
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-6-羟基-2-萘甲酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基
-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(4-异丙基苯基)       2.93        501
丙-2-烯酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}5-甲基-
                                                   2.59        465
2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-噻吩-2-基丙-2-
烯酰胺
(3E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基
-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-苯基丁-3-烯酰       2.64       473
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1-苯甲酰基哌啶-4-羧        2.47       544
酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4-硝基-1H-吡唑-3-羧        2.34       468
酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-[(4-甲基-4H-1，2，4-三   2.23       484
唑-3-基)硫烷基]乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基]-5-(1，2-二硫戊环-3-基)     2.66       517
戊酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-甲基-5，6-二氢-1，4-氧   2.44       471
硫杂环己二烯-3-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.47       451
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(2-呋喃基)丙酰胺
(2E，4E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-
甲基-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-5-苯基戊-         2.75       485
2，4-二烯酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.29       430
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-硝基丙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氧代-2-噻吩-2-基乙       2.58       467
酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基     2.30       460
-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-吡啶-2-基丙-2-
烯酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-甲基-2-硝基苯甲酰        2.61        492
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.54        467
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-噻吩-2-基丙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-(5-甲基-2，4-二氧代-     2.21        495
3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-4′-羟基-[1，1′-联苯]-4-  2.60        525
羧酰胺
(4R)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基
-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氧代-1，3-噻唑      2.24        458
烷-4-羧酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.53        437
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}环己-3-烯-1-羧酰胺
(2E)-4-((2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基
-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-氧代丁-2-      2.46        455
烯酸乙酯
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.40        477
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-(4-羟苯基)丙酰胺
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基
-2-苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-3-苯基丙-2-烯酰       2.63        459
胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.20        371
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
N-{2-[(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-苯
                                                  2.28        385
基嘧啶-4-基)氨基]乙基}丙酰胺
实施例11：化合物46.1-46.82的合成
Figure A0282827001591
2-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4，6-二醇(42)
向乙醇(20ml)中加入乙醇钠溶液(7.76ml的21重量％的乙醇溶液)，4-氯苄脒盐酸盐(1.0g)和丙二酸二乙基甲酯(0.89ml)。在惰性气氛下，于40℃将悬浮液搅拌44小时，随后，将反应混合物冷却至5℃，并且使用浓盐酸滴加处理至pH2。过滤得到的悬浮液，用过量的水，然后用二醇(20ml)和二乙基醚(20ml)洗涤，得到标题化合物，为固体(1.71g)。
δH(d6-DMSO)：1.80(3H，s)，7.56-7.6(2H，d)，8.05-8.10(2H，d)；m/z(ES+)237(MH)+
4，6-二氯-2-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶(43)
将2-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4，6-二醇加入磷酰氯(4ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)的混合物中，并且将混合物加热至回流6小时。然后，真空除去溶剂。搅拌下，小心地加入冰冷却的水，过滤并且真空，得到标题化合物，为米色固体(1.83g)。
δH(CDCl3)：2.43(3H，s)，7.58-7.62(2H，d)，8.23-8.28(2H，m)
N-{2-[(6-氯-5-甲基-2-(4-氯苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺(44)
搅拌下将4，6-二氯-2-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶(1.0g)，N-乙酰基乙二胺(0.39g)和三乙胺(0.52mol)加入至乙醇(100ml)中。将得到的溶液加热至回流40小时，然后冷却至环境温度。将母液中加入硅胶并蒸发，由硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.783g)。
δH(CDCl3)：1.94(3H，s)，2.19(3H，s)，3.55-3.62(2H，m)，3.68-3.75(2H，m)，5.95-6.00(1H，br s)，6.03-6.12(1H，br s)，7.37-7.42(2H，d)，8.28-8.32(2H，d)；m/z(ES+)339(MH)+
N-{2-[6-(2-氨基乙氨基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基]-乙基}乙酰胺(45)
将N-{2-[(6-氯-5-甲基-2-(4-氯苯基嘧啶-4-基)氨基]乙基}乙酰胺(0.78g)溶解于乙二胺(20ml)中，并且搅拌下加热至回流18小时。冷却至环境温度后，在溶液中加入硅胶并蒸发。由硅胶快速色谱，用乙酸乙酯和甲醇(30∶70v/v)的混合物，然后甲醇，然后甲醇和氢氧化铵(95∶5v/v)的混合物洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.44g)。
δH(d6-DMSO，痕量水)：1.78(3H，s)，1.81(3H，s)，2.50-2.53(1H，t)，2.70-2.75(2H，t)，2.97-3.02(1H，q)，3.23-3.29(2H，m，水峰下面)，3.40-3.50(2H，m)，6.05-6.10(1H，m)，6.15-6.20(1H，m)，7.40-7.43(2H，d)，7.70-7.78(1H，m)，7.88-7.95(1H，m)，8.27-8.32(2H，d)；m/z(ES+)363(MH)+
实施例库：
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)异喹啉-3-羧酰胺(46.1)
于环境温度，在96位微型滴定板的一个孔中，将3-异喹啉羧酸(60μl的0.3M在NMP中的溶液)、HATU(60μl的0.3M在NMP中的溶液)和二异丙基乙基胺(60μl的0.3M在NMP中的溶液)的溶液振动20分钟。然后加入N-{2-[6-(2-氨基乙氨基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基]-乙基}乙酰胺(30μl的0.3M在NMP中的溶液)，再振动混合物12小时。通过离子交换二氧化硅(SCX)纯化，得到标题化合物。
LCMS(方法A)RT＝2.98分钟；m/z(ES+)518(MH)+
以类似的方法合成下面的化合物46.2-46.82：
                                           保留       碎片离
                 名称                      时间       子(ES+)
                                          (分钟)       (MH)+
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1H-吲哚-2-羧        2.75      506
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-羧        2.57      506
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(3-羟基-4-甲      2.42      527
氧苯基)乙酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(1H-吲哚-       2.68      532
3-基)丙-2-烯酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(3-硝基苯       2.77      538
基))丙-2-烯酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-羟基-4-甲基       2.86      497
苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-羟基-3-甲基       2.96      497
苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(1H-吲哚-3-       2.54      468
基)丙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-氧代-4，5，6，7-  2.59      525
四氢-1-苯并呋喃-3-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(甲基硫烷       2.58      514
基)烟酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基]-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基}乙基)-1-叔丁基-3-甲     2.75      527
基-1H-吡唑-5-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-(三氟甲氧       2.97      551
基)-苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(2，5-二甲氧    2.59      541
基苯基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(3-甲氧基苯     2.67      511
基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(4-甲氧苯基)    2.59      511
乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1，2，3，4-四氢化 2.87      521
萘-2-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1H-吡咯-2-羧      2.49      456
酰胺
(3S，4R，5S)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-
2-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3，4，5- 2.19      519
三羟基环己-1-烯-1-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(2-甲基苯       2.69       495
基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-甲基苯甲酰      2.71       481
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-硫烷基苯甲      2.70       497
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-环戊基-2-苯     3.04       549
基乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-苯甲酰基苯      3.15       571
甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-氯噻吩-2-羧     2.99       507
酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(2-呋喃基)    2.85       483
丙-2-烯酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(2，3，4-三-  3.16       547
氟苯基)丙-2-烯酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-噻吩-2-基     2.99       499
丙-2-烯酰胺
(2E，4E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-
(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-苯基        3.15     519
戊-2，4-二烯酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)丙酰胺                2.64     419
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)喹啉-2-羧酰胺         3.05     518
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(1H-吲哚-          2.79     520
3-基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-(1H-吲哚-3-        3.01     548
基)丁酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-甲基-2-苯基-       3.23     548
2H-1，2，3-三唑-4-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1-苯并噻吩-2-        3.13     523
羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-(三氟乙酰          2.60     563
基)苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-叔丁基-1-          2.83     527
甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(2-甲氧基苯        2.69     511
基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-环己基乙酰       2.81       487
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-(H-吡咯-1-       2.87       532
基)-苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-甲基-苯甲酰      2.76       481
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基]}2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-甲基苯甲酰       2.72       481
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1，3-苯并间二      2.61       511
氧杂环戊烯-5-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-苯基乙酰胺       2.60       481
 N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)双环[2.2.1]庚-      2.64       483
 5-烯-2-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1-苯基环戊烷       2.97       535
羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-叔丁基苯甲       3.02       523
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)金刚烷-1-羧酰       2.95       525
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-甲氧基苯甲    2.66      497
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-环己基苯甲    3.24      549
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酰胺         2.65      467
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-乙基苯甲酰    2.87      495
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-8-羟基喹啉-     2.57      578
2-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(4-羟苯基)丙  2.51      511
酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-苯基丙-2-   2.79      493
烯酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺           2.32      405
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1-萘甲酰胺      2.85      517
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-溴-3-甲基苯   2.94      561
甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-(二甲氨基)-    2.69      510
苯甲酰胺
2-(乙酰氨基)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨
基}-2-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)     2.22      462
乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(4-羟基-3-甲   2.40      527
氧苯基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-羟基-4-甲基-   2.58      497
苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)环己-1-烯-1-羧    2.69      471
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(甲基硫烷      2.69      513
基)-苯甲酰胺
4-乙酰基-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-
(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-苯甲酰    2.59      509
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)-    2.87      535
苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1H-苯并咪唑-     2.15      507
5-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-溴苯甲酰胺     2.81      547
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-氧代戊酰胺     2.37      461
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-甲基-1H-苯     2.19      521
并咪唑-5-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-甲基丙酰胺     2.49      433
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(3-氰基苯    2.72      518
基)丙-2-烯酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-(三氟甲基)     2.83      541
环己烷羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-乙氧基噻吩-    2.67      517
2-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-6-羟基-2-萘甲    2.61      533
酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(4-异丙基    3.10      535
苯基)丙-2-烯酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-(1，2-二硫戊   2.84      551
环-3-基)戊酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-甲基-5，6-二     2.58       505
氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-吡啶-2-基      2.39       494
丙-2-烯酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-甲基-2-硝基-     2.79       526
苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-噻吩-2-基丙      2.70       501
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)环己-3-烯-1-羧      2.65       471
酰胺
实施例12：化合物48.1-48.141的合成
Figure A0282827001691
N-(2-{[6-[(2-氨基乙基)氨基]-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-乙酰胺(47)
将N-(2-{[6-氯-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺(0.90g)溶解于乙二胺(20ml)中，并且在搅拌下加热至回流18小时。冷却至环境温度后，在溶液中加入硅胶并蒸发。通过硅胶快速色谱，由乙酸乙酯至甲醇逐渐增加极性的溶剂系统洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.67g)。
δH(d6-DMSO，痕量水)：1.78(3H，d)，2.50-2.53(1H，t，d6-DMSO峰下面)，2.66-2.71(2H，m)，2.96-3.02(1H，q)，3.23-3.29(2H，m，水峰下面)，3.40-3.50(2H，m，水峰下面)，5.33(1H，s)，6.55-6.65(2H，m)，7.42-7.48(2H，d)，7.90-7.95(1H，m)，8.23-8.29(2H，d)；m/z(ES+)349(MH)+
实施例库：
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]-氨基}乙基)喹啉-2-羧酰胺(48.1)
于环境温度，在96位微型滴定板的一个孔中，将喹哪啶酸(60μl的0.3M在NMP中的溶液)、HATU(60μl的0.3M在NMP中的溶液)和二异丙基乙基胺(60μl的0.3M在NMP中的溶液)的溶液振动5分钟。然后加入N-(2-{[6-[(2-氨基乙基)氨基]-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺(30μl的0.3M在NMP中的溶液)，再振动混合物48小时。通过离子交换二氧化硅(SCX)纯化，得到标题化合物。
LCMS(方法A)RT＝2.58分钟；m/z(ES+)504(MH)+
以类似的方法合成下面的化合物48.2-48.141：
                                                 保留  碎片离
                   名称                          时间  子(ES+)
                                                (分钟)  (MH)+
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                 2.53    504
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)异喹啉-3-羧酰胺.
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯基
                                                 2.46    505
嘧啶-4-基)氨基}乙基)喹喔啉-2-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                 2.49    504
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)异喹啉-1-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-羟基-5-硝基-苯甲酰     2.63    514
胺
N-(2-{[6-{[2-乙酰氨基乙基]氨基}-2-(4-氯苯基)
                                                 2.37    455
嘧啶-4-基]氨基}乙基)吡嗪-2-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯      2.29    454
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)烟酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                 2.26          454
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)异烟酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                 2.31          470
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-羟基烟酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                 2.65          492
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                 2.52          492
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                 2.52          498
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-硝基苯甲酰胺
N-[2-((2-(4-氯苯基)-6-[(2-{[1-(2，7-二甲基吡唑并
[1，5-a]嘧啶-6-基)乙烯基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-    2.40          522
4-基氨基)乙基]乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯     2.40          513
基)乙酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙     2.66          518
-2-烯酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(3-硝基苯基))丙-     2.67          524
2-烯酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)     2.24          521
丙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-羟基-4-甲基苯甲酰      2.70          483
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯      2.53          499
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-羟基-3-甲基苯甲酰           2.78        483
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰          2.49        506
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                      2.59        520
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(1H-吲-3-基)丙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                      2.42        454
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)吡啶-2-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-(1H-吲哚-3-基)丁酰          2.58        534
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                      2.37        469
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-甲基吡嗪-2-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-甲基-2-苯基-2H-             2.78        534
1，2，3-三唑-4-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1-     2.50        511
苯并呋喃-3-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                      2.47        500
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(甲基硫烷基)烟酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1-叔丁基-3-甲基-1H-           2.58        513
吡唑-5-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                      2.71        509
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-(三氟甲氧基)-苯甲         2.76        537
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                    2.45        504
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-氯-2-羟基烟酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-氧代-4-(2，3，4，5，6-  2.91        577
五甲基苯基)丁-2-烯酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-(三氟乙酰基)-苯甲         2.52        549
酰胺
N-{2-[(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙基}-         2.58        544
4-氯-苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2，4-二羟基嘧啶-5-羧        2.26        487
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                    2.39        461
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-氯-2-(甲基硫烷基)         2.60        535
嘧啶-4-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1-(2-呋喃基甲基)-5-氧       2.50        540
代吡咯烷-3-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-叔丁基-1-甲基-1H-         2.63        513
吡唑-5-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                    2.55        512
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(4-硝基苯基))乙酰
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.50          497
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(3-甲氧苯基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.49          497
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(4-甲氧苯基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.52          497
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(2-甲氧苯基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧  2.70          507
酰胺
(2S)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-羟基-3-苯基丙酰       2.50          497
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3，5-二甲基异噁唑-4-      2.76          507
羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.45          442
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1H-吡咯-2-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.67          479
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-乙烯基苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.68          473
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-环己基乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-(1H-吡咯-1-基)-苯       2.74          518
甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-[1，1′-联苯]-4-基乙酰  2.78          543
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.53          551
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(6-甲氧基-3-氧代-
2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(3-硝基苯基))乙酰          2.52        512
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                     2.58        479
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(2-甲基苯基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                     2.58        481
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(4-甲基苯基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                     2.59        467
基)嘧啶-4-基氨基]乙基}-3-甲基-苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                     2.58        467
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-甲基-苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                     2.53        467
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-甲基-苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                     2.57        481
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(3-甲基苯基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                     2.92        509
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-丁基苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                     2.61        498
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-硝基苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                     2.60        497
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-苯氧基丙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1，3-苯并间二氧杂环
                                                     2.52        497
戊烯-5-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                     2.51        467
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-苯基乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-
                                                     2.57        469
羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                               2.43         483
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                               2.74         533
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(2-萘氧基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                               2.76         521
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1-苯基环戊烷羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                               2.55         483
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-硫烷基苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                               2.36         447
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)四氢呋喃-2-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-环戊基-2-苯基乙酰    2.83         535
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                               2.83         509
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-叔丁基-苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                               2.76         511
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)金刚烷-1-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                               2.55         483
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                               3.04         535
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-环己基苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                               2.64         503
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1-萘甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                               2.52         453
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(2，4-二羟基苯基)丙  2.40         513
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                               2.74         547
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-溴-3-甲基苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                2.73          503
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-(二甲氨基)-苯甲酰     2.56          496
胺
2-(乙酰氨基)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨
                                                2.20          448
基}-2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(4-羟基-3-甲氧苯基)   2.37          513
乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-羟基-4-甲基苯甲酰     2.61          483
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                2.79          521
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-氟-1-萘甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-甲酰基-2-羟基苯甲     2.73          497
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                2.68          457
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)环己-1-烯-1-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                2.93          529
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)[1，1′-联苯]-4-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                2.74          547
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(4-溴苯基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(甲基硫烷基)-苯甲     2.65          499
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                2.69          478
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-氰基-苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯     2.24          493
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.86       543
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2，2-二苯基乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.73       481
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-乙基-苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.77       533
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-溴苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基}氨基]乙基}-2-[(4-氯苯基)硫烷基]      2.74       533
乙酰胺
4-乙酰基-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-
(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3，5-二甲基-       2.55       512
1H-吡咯-2-羧酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-噻吩-3-基丙-2-烯      2.65       485
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(2-呋喃基)-2-吗啉-      2.34       542
4-基乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-       2.22       507
5-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.47       419
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-甲基丙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(1H-苯并咪唑-2-基       2.50       539
硫烷基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.42       520
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-羟基喹啉-4-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                2.75       493
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(3-氰基苯基)丙-     2.70       504
2-烯酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                2.65       504
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-硝基噻吩-3-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-     2.57       537
2-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-(三氟甲基)环己烷羧    2.77       527
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                2.64       503
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-乙氧噻吩-2-羧酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯   2.63       469
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2，3，5，6-四氟-4-甲基- 2.82       539
苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                2.57       523
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-溴-2-糠酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-  2.56       503
甲基丁酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(2，3，4-三氟苯基)  2.79       533
丙-2-烯酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯     2.68       520
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-8-羟基喹啉-2-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.64        519
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-6-羟基-2-萘甲酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(4-异丙基苯基)丙      2.97        521
-2-烯酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-噻吩-2-基丙-2-烯      2.67        485
酰胺
(3E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
                                                  2.72        493
苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-苯基丁-3-烯酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1-苯甲酰基哌啶-4-羧       2.59        564
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-[(氨基硫代羟基)氨       2.46        527
基]苯甲酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-(1，2-二硫戊环-3-基)    2.81        537
戊酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-甲基-5，6-二氢-1，4-    2.59        491
氧硫杂环己二烯-3-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(1H-四唑-1-基)乙酰      2.39        459
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.62        471
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(2-呋喃基)丙酰胺
(2E，4E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-
                                                  2.88        505
(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-苯基戊-2，4-
二烯酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.46       450
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-硝基丙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(4-甲基苯氧基)烟酰      2.74       560
胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-吡啶-2-基丙-2-烯      2.41       480
酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-甲基-2-硝基苯甲酰       2.64       512
胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.64       487
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-噻吩-2-基丙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-(5-甲基-2，4-二氧代-    2.40       515
3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4′-羟基[1，1′-联苯]-4-  2.70       545
羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                  2.65       545
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)环己-3-烯-1-羧酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2(4-氯苯基)
                                                  2.53       497
嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-(4-羟苯基)丙酰胺
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯
                                                  2.74       479
苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-苯基丙-2-烯酰胺
N-(2-{(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基)氨基}乙基)-3-(3，4，5-三甲氧苯基)    2.62       571
丙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯       2.35       391
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
                                                 2.43          405
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)丙酰胺
N-(2-{[6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯
基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-羟基-5-(1H-吡咯-1-     2.88          534
基)-苯甲酰胺
实施例13：化合物49.54-49.55的合成
Figure A0282827001821
2-({2-苯基-6-[({4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基}乙酰基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)乙酰胺(49.54)
向N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)-2-{4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基}乙酰胺(22.54)(0.75g于60ml DMSO中)的粗样品中，加入甘氨酰胺盐酸盐(1.85g于10ml DMSO中)和N，N-二异丙基乙基胺(2.96ml)，并且将混合物加热至100℃ 16小时。然后真空除去溶剂，并且由硅胶快速色谱，使用二氯甲烷和甲醇(97∶3，95∶5，然后93∶7v/v/v)的混合物纯化剩余物两次。进一步从甲醇中再结晶，得到标题化合物(32mg，两步)。
δH(CDCl3)：2.50-2.70(8H，br s)，3.09(2H，s)，3.17(2H，d)，4.13-4.18(2H，d)，5.29-5.43(2H，m)，6.04-6.12(1H，m)，6.15-6.25(1H，m)，6.45-6.55(1H，m)，7.16-7.19(3H，m)，7.22-7.26(1H，m+CDCl3)，7.30-7.42(2H，m)，7.37-7.42(3H，m)，8.28-8.32(2H，m)，9.39-9.43(1H，br s)；m/z(ES+)486(MH)+
N-{6-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2-苯基嘧啶-4-基}-2-(4-苄基哌啶-1-基)乙酰胺(49.55)
向N-(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)-2-(4-苄基哌啶-1-基)乙酰胺(22.55)(0.75g于60ml DMSO中)的粗样品中，加入甘氨酰胺盐酸盐(1.85g于10ml DMSO中)和N，N-二异丙基乙基胺(2.96ml)，并且将混合物加热至100℃ 16小时。然后真空除去溶剂，并且由硅胶快速色谱，使用二氯甲烷和甲醇(97∶3，95∶5，然后93∶7v/v/v)的混合物纯化剩余物。进一步从甲醇中再结晶，得到标题化合物(326mg，两步)。
δH(CDCl3)：1.40-1.48(2H，m)，1.58(1H，s)，1.65-1.75(2H，d)，2.17-2.23(2H，t)，2.58-2.61(2H，d)，2.83-2.90(2H，d)，3.10(2H，s)，4.20-4.22(2H，d)，5.42-5.52(1H，br s)，5.60-5.63(1H，m)，6.17-6.25(1H，br s)，7.15-7.22(3H，m)，7.27-7.37(3H，m)，7.43-7.50(3H，m)，8.35-8.40(2H，m)，9.57(1H，s)；m/z(ES+)459(MH)+
实施例14：
通过进行放射性配体结合试验来测试本发明化物的生物学活性。公开化合物8，26，29，34，36，41，46，48和49是A2b受体拮抗剂。具体地，在第9-11页中所公开的化合物显示对于A2b腺苷受体的选择性，其超过A1、A2a和A3受体10倍，且Ki’s＜100nM。以下描述结合试验的准备工作。
材料和方法
材料。[3H]-DPCPX[环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤](120Ci/毫摩尔)从NewEngland Nuclear(Boston，MA)购买。腺苷脱氨酶和完全蛋白酶抑制剂混合片从Boehringer Mannheim Corp.(Indianapolis，IN)购买。细胞培养试剂来自Life Technologies(Grand Island，NY)，除了来自Hyclone(Logan，UT)的血清外。
细胞系。将稳定表达人A2B受体的HEK293用于射线性配体结合试验。细胞在5％CO2/95％空气中，在37℃含有10％FBS，0.2mg/ml G418的DMEM Glutamax中生长。
膜制备。用冷PBS缓冲溶液清洗细胞，从板中刮下来，并且以1000Xg离心5分钟。用5mM Tris，pH7.4，5mM EDTA，5mM EGTA，蛋白酶抑制剂混合片的冰冷却的缓冲溶液使细胞均浆化，并且在冰上温育10分钟。将均浆以32,000Xg离心30分钟。将膜重新悬浮于50mM Tris，pH7.4，0.6mM EDTA，5mM MgCl2的缓冲溶液中，并且于-80℃贮存直到使用。根据Bradford方法确定蛋白质浓度。
放射性配体结合试验。将膜在含有10mM HEPES-KOH，1.0mMEDTA，pH7.4；2U/ml腺苷脱氨酶；和0.1mM苄脒的缓冲溶液中均浆化，并且于室温温育30分钟。在饱和结合试验中，确定放射性配体的解离常数(Kd值)和最大的结合位点(Bmax)。在含有下列物质的反应混合物中进行饱和结合试验：50μl的膜悬浮液，25μ1 4％DMSO，25μl增加量的放射性配体：[3H]-DPCPX(最终浓度：1-200nM)。在含有下列物质的反应混合物中进行竞争结合试验：50μl的膜悬浮液(～5μg/孔)，25μl[3H]-DPCPX(最终浓度为～22nM)和25μl的化合物。在100μM NECA的存在下，测量非特异性结合。将化合物溶解于DMSO中，然后用4％DMSO稀释；DMSO的最终最大浓度为1％。于23.5℃进行一式三份的温育1小时。通过使用细胞收集器的GF/C过滤器，快速过滤来终止反应。用0.4ml含有10mMHEPES-KOH，pH7.4的冰冷却的缓冲溶液清洗过滤器10次。干燥过滤器，用闪烁液覆盖，并且用TopCount计数。
等同替换
仅仅使用常规实验，本领域的技术人员将认识到或可以确定对于本发明此处所具体描述的具体实施方式的许多等同替换。将这种等同替换规定为包含于后附权利要求的范围内。

Claims (66)

1.一种具有下面结构的化合物，或对映异构体，或特定的互变异构体，或其药用盐：
其中
R1为取代或未取代的苯基，或含有1至5个杂原子的5-6元杂环或杂芳香环；
R2为氢，或为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，单环或双环的芳基，杂芳基或杂环部分；
R3为氢，或取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，单环或双环的芳基，杂芳基或杂环部分，或R2和R3结合形成杂环；
其中虚线代表可以存在或不存在的第二个键，并且当存在的R3表示氧时；
R4和R5各自独立地为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，单环或双环的芳基，杂芳基或杂环部分，或
R4NR5一起形成取代或未取代的单环或双环的，杂环或杂芳基部分，其含有1至6个杂原子；
R12为氢，烷基，卤素或氰基；和
n为0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物，其中R3为氢，或取代或未取代的烷基或芳基。
3.权利要求2的化合物，其中如果存在任何杂环或杂芳环，其为哌嗪，哌啶，(1，4)二氮杂环庚烷，吡嗪，吡啶，吡咯烷，吡唑，嘧啶，噻吩，咪唑，氮杂环丁烷，吡咯，苯并噻唑，苯并二氧戊环，二硫戊环，氧硫杂环己二烯，咪唑烷，喹啉，异喹啉，二氢异喹啉，吲哚，异吲哚，三氮杂螺[4.5]癸烷，吗啉，呋喃或异噻唑环。
4.权利要求1的化合物，其具有下面的结构：
Figure A028282700003C1
其中
R6和R9各自独立地为氢或烷基；
R7为氢，OH，烷氧基，酯，缩醛，酮缩醇或CN；
R8为取代或未取代的芳基，芳氧基，或烷基芳基；
X为C或N；
其中当X为N时，R7或R8不存在；
其中当X为C时，R7XR8可以形成3-8元碳环或杂环；和
m为1或2。
5.权利要求4的化合物，其中，
R7为氢，OH或CN。
6.权利要求4的化合物，其中所述的化合物选自下组：
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氯苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氯苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-甲氧苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氟苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氯苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氯苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-甲氧基苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-甲氧基苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-甲氧基苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氟苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氟苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-三氟甲基苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-环己基甲基哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苯乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-氟苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-氟苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氟苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(2-三氟甲基苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(3-三氟甲基苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-三氟甲基苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-(4-吡啶-3-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙酰胺；
N-[5-(2-乙酰氨基乙氨基)-联苯-3-基]-2-[4-(3-氯苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-[5-(2-乙酰氨基乙氨基)-联苯-3-基]-2-(4-吡啶-2-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙酰胺；
N-[5-(2-乙酰氨基乙氨基)-联苯-3-基]-2-[4-(6-甲基吡啶-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酰胺；
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-{4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-[4-(4-叔丁苄基)哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-{4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基}乙酰胺，和
N-(6-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2-(4-苄基哌啶-1-基)乙酰胺。
7.权利要求的化合物4，其中化合物为N-[6-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]-2-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-乙酰胺。
8.权利要求1的化合物，其具有下面结构：
其中
R4和R5各自独立地为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，单环或双环芳基，杂芳基或杂环部分，或
R4NR5一起形成取代或未取代的，单环或双环的，含1至6个杂原子的杂环或杂芳基部分
9.权利要求8的化合物，其中
R4和R5各自独立地为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，环烷基，链烯基，单环或双环芳基，杂芳基或杂环部分，或
R4NR5一起形成取代或未取代的，单环或双环的，含1至6个杂原子的杂环或杂芳基部分。
10.权利要求的化合物9，其中R4和R5各自独立地为取代或未取代烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，环烷基，链烯基，单环或双环芳基，杂芳基或杂环部分。
11.权利要求9的化合物，其中R4和R5各自独立地为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，环烷基，链烯基，单环或双环芳基，杂芳基或杂环部分。
12.权利要求9的化合物，其中如果存在任何杂环或杂芳环，其为哌嗪，哌啶，(1，4)二氮杂环庚烷，吡嗪，吡啶，吡咯烷，吡唑，嘧啶，噻吩，咪唑，氮杂环丁烷，吡咯，苯并噻唑，苯并二氧戊环，二硫戊环，氧硫杂环己二烯，咪唑烷，喹啉，异喹啉，二氢异喹啉，吲哚，异吲哚，三氮杂螺[4.5]癸烷，吗啉，呋喃或异噻唑环。
13.一种具有下面结构的化合物：
其中
R10为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，或取代或未取代的单环或双环芳基，含有1至6个的杂原子的杂芳基或杂环部分；和
R11为氢或卤原子。
14.权利要求13的化合物，其中
R10为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，环烷基，链烯基，或取代或未取代的单环或双环芳基，含有1至6个杂原子的杂芳基或杂环部分。
15.权利要求14的化合物，其中R11为氢。
16.权利要求14的化合物，其中R11为卤原子。
17.权利要求13的化合物，其中如果存在任何杂环或杂芳环，其为哌嗪，哌啶，(1，4)二氮杂环庚烷，吡嗪，吡啶，吡咯烷，吡唑，嘧啶，噻吩，咪唑，氮杂环丁烷，吡咯，苯并噻唑，苯并二氧戊环，二硫戊环，氧硫杂环己二烯，咪唑烷，喹啉，异喹啉，二氢异喹啉，吲哚，异吲哚，三氮杂螺[4.5]癸烷，吗啉，呋喃或异噻唑环。
18.一种具有下面结构的化合物：
Figure A028282700008C1
其中，R10为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，环烷基，链烯基，或取代或未取代的单环或双环芳基，含有1至6个杂原子的杂芳基或杂环部分；
R11为氢或卤原子；和
R12为氢，烷基，卤素或氰基。
19.权利要求18的化合物，其中，
R10为取代或未取代的烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，环烷基，链烯基，或取代或未取代的单环或双环芳基，含有1至6个杂原子的杂芳基或杂环部分；和
R12为氢或甲基。
20.权利要求19的化合物，其中R11为氢。
21.权利要求20的化合物，其中R12为氢。
22.权利要求20的化合物，其中R12为甲基。
23.权利要求19的化合物，其中R11为卤原子。
24.权利要求23的化合物，其中R12为氢。
25.权利要求23的化合物，其中R12为甲基。
26.权利要求18的化合物，其中如果存在任何杂环或杂芳环，其为哌嗪，哌啶，(1，4)二氮杂环庚烷，吡嗪，吡啶，吡咯烷，吡唑，嘧啶，噻吩，咪唑，氮杂环丁烷，吡咯，苯并噻唑，苯并二氧戊环，二硫戊环，氧硫杂环己二烯，咪唑烷，喹啉，异喹啉，二氢异喹啉，吲哚，异吲哚，三氮杂螺[4.5]癸烷，吗啉，呋喃或异噻唑环。
27.一种含有下面结构的化合物：
其中
Ra为Cl，Br或I；和
R12为氢，烷基，卤素或氰基。
28.权利要求27的化合物，其中Ra为Cl。
29.权利要求27的化合物，其中Ra为Br。
30.一种具有下面结构的化合物：
其中Rb为氢或甲基。
31.权利要求30的化合物，其中Rb为氢。
32.权利要求30的化合物，其中Rb为甲基。
33.一种具有下面结构的化合物：
其中，Rc为卤原子；
R11为氢或卤原子；和
R12为氢，烷基，卤素或氰基。
34.权利要求33的化合物，其中Rc为Cl。
35.权利要求34的化合物，其中R11为氢。
36.权利要求35的化合物，其中R12为氢。
37.权利要求35的化合物，其中R12为甲基。
38.权利要求34的化合物，其中R11为Cl。
39.权利要求38的化合物，其中R12为氢。
40.权利要求38的化合物，其中R12为甲基。
41.权利要求1的化合物，其中，
R1为未取代的苯基或被Cl取代的苯基；
R2为氢；
R3为氢或氧；
R4，N，R5一起形成被-O(C6H5)，-O(C6H4Cl)，-O(C6H4[OCH3])，-(C6H5)，-CH2(C6H4[OCH3])，-CH2(C6H4F)，-CH2(C6H4Cl)，-(OH)(CH2)(C6H5)，-(CN)(C6H5)，-(CN)(C6H4Cl)所取代的哌啶环；被-CH2(C6H5)所取代的3，5-二甲基哌嗪环；被-CH2(C6H5)，-(C6H5)，-CH2(C6H4[OCH3])，-CH2(C6H4Cl)，-CH2(C6H4F)，-CH2(C6H4[CF3]，-CH2(C5H4N)，-CH2(C6H11)，-(CH2)2(C6H5)所取代的哌嗪环；或被-(C6H5)，-(CH2)2(C6H5)，-CH2(C6H5)，-CH2(C6H4F)，-CH2(C6H4[CF3])，-CH2(C5H4N)，-CH2(C6H4Cl)，或-CH2(C5H3N[CH3])所取代的[1，4]二氮杂环庚烷环；和R12为氢。
42.一种治疗与A2b腺苷受体有关的疾病的方法，该方法用于需要这种治疗的患者，该方法包含：对患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物，以便由此治疗患者中与A2b腺苷受体有关的疾病，其中与A2b腺苷受体有关的疾病为哮喘，荨麻疹，硬皮病关节炎，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，糖尿病，腹泻，炎性肠病，增生性肿瘤，或与肥大细胞去粒，血管舒张，高血压，过敏反应或变应性介质的释放有关的疾病。
43.权利要求42的方法，其中与A2b腺苷受体有关的疾病是糖尿病。
44.权利要求42的方法，其中与A2b腺苷受体有关的疾病是哮喘。
45.权利要求42的方法，其中与A2b腺苷受体有关的疾病与肥大细胞去粒有关。
46.权利要求42的方法，其中与A2b腺苷受体有关的疾病是增生性肿瘤。
47.一种药物组合物，其包含权利要求1，8，13或18的化合物和药用载体。
48.权利要求47的药物组合物，配制用于口服，局部，肠胃外或鼻内给药。
49.一种制备药物组合物的方法，其包含权利要求1，8，13或18的化合物与药用载体混和的步骤。
50.一种制备的物品，其包括：
包装材料；
权利要求46的药物组合物；和
药物组合物对于治疗与A2b腺苷受体有关的疾病的使用说明书。
51.权利要求1的药用盐，其中所述的盐为盐酸盐。
52.一种制备权利要求28或29的化合物的方法，该方法包括如下步骤：
(a)在适宜的条件下，于溶剂中，在碱存在下，将
与2-取代的丙二酸二乙酯反应，提供：
(b)将步骤(a)的产品与氯化剂反应，提供：
(c)在溶剂存在下，将步骤(b)的产品与胺化剂反应，提供：
(d)将步骤(c)的产品与N-乙酰基乙二胺反应，提供：
Figure A028282700013C1
和
(e)在溶剂中，在碱存在下，将产品与
反应，提供：
其中
Ra为Cl或Br；和
R12为氢，烷基，卤素或氰基。
53.权利要求52的方法，其中步骤(a)的溶剂为DMF和碱为DBU。
54.权利要求53的方法，其中步骤(b)中的氯化剂为POCl3。
55.权利要求54的方法，其中步骤(c)的胺化剂为氨和溶剂为DMSO。
56.权利要求55的方法，其中碱为2，6-二甲基吡啶和溶剂为CH2Cl2/DMF。
57.一种权利要求4的化合物的制备方法，其包括在适宜的条件下将具有下面结构的化合物：
Figure A028282700014C1
其中Ra为Cl或Br，与
Figure A028282700014C2
反应，提供：
Figure A028282700014C3
其中，
R6和R9各自独立地为氢或烷基；
R7为氢，OH，烷氧基，酯，缩醛，酮缩醇或CN；
R8为取代或未取代的芳基，芳氧基或烷基芳基；
X为C或N；
其中当X为N时，R7可以不存在；
其中当X为C时，R7XR8可以形成3-8元碳环或杂环；和
m为1或2。
58.一种具有下面结构的化合物：
Figure A028282700015C1
其中，
R13为取代或未取代的(C1-C4)烷基，支链烷基或(C3-C7)环烷基，其中取代基为-OH，OR，-NH2，-NR18R19，-R20NOCR21，R22R23NCO-，羧基，氨基甲酰基(-R20NOCNR22R23)，氨基甲酸酯(-R20NOCOR)，或杂环；或取代或未取代的芳基或杂环，其中如果存在任何取代基，其为OH，OR，卤素，NH2或NHR；-其中R为烷基，环烷基，芳基，杂芳基，取代的烷基、芳基、烷基芳基或杂环；
R14为取代或未取代的苯基，其中如果存在取代基，其为卤素，OH，NH2，OR，NHR或5-6元杂环；
R15为H，或烷基；
R16为H，取代或未取代的烷基或芳基，或R15和R16结合形成杂环；
X为CHR17，CR24R25，O或NR；
R17为H，取代或未取代的烷基，芳基，烷基芳基，杂环，杂环烷基，OH，OR，NH2，NR18R19，R20NOCR21，R22R23NCO-，羧基，氨基甲酰基(-R20NOCNR22R23)，氨基甲酸酯(-R20NOCOR)或(C3-C7)环烷基；
R18和R19各自独立地为氢，取代或未取代的烷基或芳基，或R18NR19一起形成4至8元的杂环；
R20和R21各自独立地为取代或未取代的烷基，芳基，或烷基芳基部分；
R22和R23各自独立地为氢，取代或未取代的烷基，芳基，或烷基芳基或R22NR23一起形成4至8元的杂环；
R24和R25各自独立地为氢，取代或未取代的烷基，环烷基，芳基，杂环或R24和R25一起形成3-7元环系统或二氧戊烷或二氧杂环己烷环系统；和
P是0，1或2。
59.一种由权利要求52的方法制备的化合物。
60.一种由权利要求57的方法制备的化合物。
61.权利要求1-5或41任何一项的化合物在制备用于治疗患者中与A2b腺苷受体有关的疾病的药物中的应用，其中与A2b腺苷受体有关的疾病为哮喘，荨麻疹，硬皮病关节炎，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，糖尿病，腹泻，炎性肠病，增生性肿瘤，或与肥大细胞去粒，血管舒张，高血压，过敏反应或变应性介质的释放有关的疾病。
62.权利要求61的应用，其中与A2b腺苷受体有关的疾病是糖尿病。
63.权利要求61的应用，其中与A2b腺苷受体有关的疾病是哮喘。
64.权利要求61的应用，其中与A2b腺苷受体有关的疾病与肥大细胞去粒有关。
65.权利要求61的应用，其中与A2b腺苷受体有关的疾病是增生性肿瘤。
66.权利要求1-5，8-26或58中任何一项的化合物，其中任何烷基为直链(C1-C30)烷基或支链(C3-C30)烷基，任何环烷基是(C3-C10)环烷基，并且如果存在任何取代基，其选自卤素，羟基，直链(C1-C30)烷基，支链(C3-C30)烷基，(C3-C10)环烷基，直链(C1-C30)烷基羰氧基，支链(C3-C30)烷基羰氧基，芳基羰氧基，直链(C1-C30)烷氧羰氧基，支链(C3-C30)烷氧羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸酯，直链(C1-C30)烷基羰基，支链(C3-C30)烷基羰基，直链(C1-C30)烷氧羰基，支链(C3-C10)烷氧羰基，氨基羰基，直链(C1-C30)烷硫基羰基，支链(C3-C30)烷硫基羰基，直链(C1-C30)烷氧基，支链(C1-C30)烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，氰基，氨基，直链(C1-C30)烷氨基，支链(C3-C30)烷基氨基，直链(C1-C30)二烷氨基，支链(C3-C30)二烷氨基，芳氨基，二芳氨基，直链(C1-C30)烷基芳氨基，支链(C3-C30)烷基芳氨基，酰氨基，直链(C1-C30)烷基羰基氨基，支链(C3-C30)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基，脲基，脒基，亚氨基，巯基，直链(C1-C30)烷硫基，支链(C3-C30)烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸根合，氨磺酰基，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，叠氮基，4-10元杂环基，直链(C1-C30)烷基芳基，支链(C3-C30)烷基芳基，或芳香或5-6元杂芳香部分，
其取代基还可以被上述任一种取代。
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