CN1277962A - 新颖的取代的二聚化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其中:－A表示基团NR1C(Q)R2、C(Q)NR2R3或NR1C(Q)NR2R3,－B表示基团NR1C(Q)R2、NR1C(Q)NR2R3、C(Q)NR2R3、C(Q)OR1、NR1C(Q)OR2或NR2R3,－G1和G3表示可任选被取代的亚烷基链,－Cy和Cy’不同,表示上列中式结构的环,－G2表示上列下式的链。以及含有它们的药物。
Description
本发明涉及一种新颖的取代的二聚化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物。
现有技术中二聚结构在萘系中是已知的，并研究了它们在金属配合物中的配位性质(《化学会志，道尔顿汇刊》(J.Chem.Soc.，Dalton Tran.)，1979，(10)，第1497-502页)，或在吲哚系中研究了其类似“箭毒”的活性(Khim.-Farm.Zh.，1984，18(1)，第29-31页)。此外，专利申请WO 9600720和WO9414771公开了混合二聚结构分别作为5-HT1配体和合成中间体的用途。
基于其新颖的结构，本发明的化合物是新颖的，其在褪黑激素能(malatoninergic)受体方面的药物性质是非常有价值的。
最近十年以来的很多研究证明了褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)在许多生理病理现象和廿四小时节律控制中的关键作用。但是，由于快速代谢使得它的半衰期很短。因此，人们对于向临床医师提供褪黑激素类似物的可能性显示了很大的兴趣，这些褪黑激素类似物的代谢作用更加稳定，具有激动剂或拮抗剂特征，并且可以预料到其优于激素本身的治疗效果。
除了在廿四小时节律紊乱(《神经外科杂志》(J.Neurosurg)，1985，63，第321-341页)和睡眠障碍方面(《精神药理学》(Psychopharmacology)，1990，100，第222-226页)的有益作用之外，褪黑激素能系统(malatoninergic system)的配体对于中枢神经系统也具有有价值的药理学性质，特别是在抗焦虑和抗精神病特性(《松果体分泌神经药理学》(Neuropharmacology of Pineal Secretions)，1990，8(3-4)，第264-272页)和止痛特性方面(Pharmacopsychiat.，1987，20，第222-223页)，以及在治疗帕金森氏症(《神经外科杂志》(J.Neurosurg.)1985，63，第321-341页)和阿耳茨海默氏症(《脑研究》(Brain Research)，1990，528，第170-174页)方面具有有价值的药理学特性。已证明那些化合物在某些特定的癌症(Melatonin-Clinical Perspectives，牛津大学出版，1988，第164-165页)、排卵(《科学》(Science)1987，227，第714-720页)、糖尿病(《临床内分泌学(Clinical Endocrinology)，1986，24，第359-364页)，以及在治疗肥胖症((International Journal of Eating disorders)，1996，20(4)，第443-446页)方面也具有治疗活性。
那些不同的效果经特定的褪黑激素受体的介导发挥作用。分子生物学研究证明存在很多能够结合该激素的受体亚型(Trends Pharmacol.Sci.，1995，16，第50页；WO97.04094)。对于各种物种，包括哺乳动物来说，那些受体中的一些是可以被定位并表征的。为了能够更好地理解那些受体的生理学功能，获得特定的配体是非常有利的。此外，通过与那些受体之间选择性地互相作用，这些化合物可作为很好的药物，用于临床治疗与褪黑激素能系统(malatoninergicsystem)有关的疾病，其中的一些在上面已经提到。
本发明的化合物除了是新颖的之外，它们还表现出对于褪黑激素受体的非常强的亲和力和/或对各种褪黑激素能(malatoninergic)受体亚型的选择性。
本发明更具体涉及式(I)的化合物：
A-G1-Cy-G2-Cy’-G3-B (I)
其中：
◆A表示式
或
的基团，
其中：
-Q表示硫或氧原子，
-R1、R2和R3，其可以是相同或不同的，表示氢原子或基团Ra(其中Ra表示取代或未取代的直链或支链的(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链的(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链的(C2-C6)炔基、取代或未取代的(C3-C8)的环烷基、取代或未取代的环烷基-(C3-C8)烷基-其烷基部分为直链或支链、多卤代-(C1-C6)烷基-其烷基部分为直链或支链、芳基、芳基-(C1-C6)烷基-其烷基部分为直链或支链、芳基-(C2-C6)链烯基-其链烯基部分为直链或支链、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)烷基-其烷基部分为直链或支链或杂芳基-(C2-C6)链烯基-其链烯基部分为直链或支链)，
或基团R2和R3能够和与其相连的N原子一起形成选自哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的基团。
◆B表示式
或-NR2R3的基团，其中Q、R1、R2和R3含义同上。
◆G1和G3，其可以是相同或不同的，表示含有1-4个碳原子的直链或支链的亚烷基链，该亚烷基链可任选地被一个或多个选自羟基、羧基、甲酰基、Ra、ORa、COORa和CORa(其中Ra含义同上)的相同或不同基团取代。
◆Cy和Cy’是不同的，表示
-式(II)的环结构：
其中：
*X和Y，其可以是相同或不同的，表示硫原子、氧原子或碳原子，或CH或CH2基团。
*R4表示氢原子或卤原子，或者CF3、羟基、羧基、甲酰基、氨基、NHRa、NRaR1a、NHCORa、CONHRa、Ra、ORa、CORa或COORa基团，(其中Ra含义同上且R1a可以具有Ra的任何含义)，
*符号
表示单键或双键，并满足原子的化合价。
其中，在Cy中G2取代苯环，且G1取代含有X和Y的环，
以及在Cy’中G2取代苯环，且G3取代含有X和Y的环，
-或式(III)的环结构：
其中：
*Z表示硫原子或氧原子，或者CH2、NH、NSO2Ph或NRa(其中Ra的含义同上)，
*D表示苯环或吡啶环，
*R4含义同上，
*符号
表示单键或双键，并满足原子的化合价。
其中，在Cy中G2取代D环，且G1取代含有Z的环，
以及在Cy’中G2取代D环，且G3取代含有Z的环，
式(I)的化合物中，两个不同的环Cy和Cy’均可由式(II)或式(III)的结构表示，或者两个环中的一个由式(II)的结构表示，另一个由式(III)的结构表示。
◆G2表示式(IV)的链：
其中：
-W1、W2和W3，其可以是相同或不同的，表示化学键、氧原子或硫原子，或者CH2、CHRa、NH或NRa基团(其中Ra的含义同上)，
-n表示整数，其中0≤n≤6，
-m表示整数，其中0≤m≤6，
条件是不可以含有两个连续的杂原子，以及这样定义的式(IV)的链可以具有一个或多个不饱和键。
应理解的是：
-“芳基”应理解为萘基、苯基和联苯基，
-“杂芳基”应理解为任何饱和或不饱和的含有5-10个环原子和含有1-3个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或双环基团，
-“芳基”和“杂芳基”可以被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基、羧基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)烷基、多卤代-(C1-C6)烷基-其烷基部分是直链或支链的、甲酰基、氰基、硝基、氨基、直链或支链的(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基-其中各烷基部分是直链或支链的，以及卤原子，
-用于术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”的术语“取代的”是指那些基团被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、多卤代-(C1-C6)烷基-其烷基部分是直链或支链的、氨基、直链或支链的(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基-其中各烷基部分是直链或支链的，以及卤原子，
-用于术语“环烷基”和“环烷基烷基”的术语“取代的”是指那些基团的环部分被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、多卤代-(C1-C6)烷基-其中烷基部分是直链或支链的、氨基、直链或支链的(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基-其中各烷基部分是直链或支链的，以及卤原子，它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
在药物上可接受的酸中，可以提及的但并非限定性的例子为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等等。
在药物上可接受的碱中，可以提及的但并非限定性的例子为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等等。
本发明优选的化合物为这样的式(I)的化合物，其中：
-Cy和Cy’是不同的，表示式(II)的环结构，例如萘、四氢萘、1，4-苯并二噁烯或苯并二氢吡喃，
-Cy和Cy’是不同的，表示式(III)的环结构，例如吲哚、氮杂吲哚、苯并噻吩或苯并呋喃，
-Cy表示式(II)的环结构，而Cy’表示式(III)的环结构。
较为有利的是，本发明涉及式(I)的化合物，其中G2表示单键，
或基团-W4-(CH2)p-W’4-(其中W4和W’4可以是相同或不同的，表示氧原子或硫原子，或者NH或NRa基团，且p表示整数，1≤p≤12)，例如基团-O-(CH2)p-O-(其中p的定义同上)，
或基团-W4-(CH2)p’-W’4-(CH2)p”-W”4-(其中W4、W’4和W”4可以是相同或不同的，表示氧原子或硫原子，或者NH或NRa基团，且p’和p”表示整数，2≤p’+p”≤12)，例如基团-O-(CH2)p’-O-(CH2)p”-O-(其中p’和p”的定义同上)。
本发明的优选取代基A和B为基团NR1C(Q)R2、NR1C(Q)NR2R3和C(Q)NR2R3，尤其是基团NR1COR2和CONR2R3。
本发明涉及的式(I)化合物中，更具体的是：
-N-(2-{7-[2-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)乙氧基]-1-萘基}-乙基)乙酰胺，
-N-(2-{5-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基-}氧基)乙氧基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)-2-糠酰胺，
-N-(2-{5-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基-}氧基)乙氧基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺，
-N-(2-{7-[3-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丙氧基]-1-萘基}-乙基)乙酰胺，
-N-[2-(5-{[6-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)己基]氧基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺，
-N-(2-{7-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1-萘基}-乙基)乙酰胺，
-N-{2-[5-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺，
-N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1，2，3，4-四氢-1-萘基}-乙基)乙酰胺，
-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-3a，7a-二氢-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基]乙基]乙酰胺，
-N-(2-{7-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-1-萘基}-乙基)乙酰胺，
-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺，
-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺，
-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺，
-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺，
-N-[2-(7-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-1-萘基)乙基]乙酰胺，
-N-[3-(5-{8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙基]庚酰胺，
-N-[2-(7-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}-1-萘基)乙基]乙酰胺，
-N-[2-(5-{8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺，
-N-[2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-乙酰胺，
-N-[2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-1H-吲哚-3-基)乙基]-乙酰胺，
-N-[2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺，
-N-[2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺，
-N-[2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺。
本发明的优选化合物的对映异构体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐构成了本发明的主要部分。
本发明还涉及一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于将式(V)化合物用作原料：
A-G1-Cy-OMe (V)
其中A，G1和Cy含义同式(I)，
使用常规试剂，例如HBr、AlCl3、AlBr3、BBr3或Lewis酸/亲核试剂二元体系，例如AlCl3/PhCh2SH或BBr3/Me2S，将其去甲基化，得到式(VI)的化合物：
A-G1-Cy-OH (VI)
其中A，G1和Cy含义同上。
◆采用常规方式，
-例如，通过N，N-二甲基硫代氨基甲酸钠的作用，将其转化对应于式(VII)的硫醇：
A-G1-Cy-SH (VII)
其中A，G1和Cy含义同上，
-或转化为对应于式(VIII)的胺化合物：
A-G1-Cy-NHR’a (VIII)
其中A，G1和Cy含义同上，且R’a可以具有式(I)中所定义的Ra的任何含义，也可以表示氢原子。
式(VI)、(VII)和(VIII)的化合物表示式(IX)的化合物：
A-G1-Cy-W4H (IX)
其中W4表示氧原子或硫原子，或者NH或NRa基团(其中Ra定义同上)，
式(IX)的化合物与以下化合物缩合：
●式(X)的化合物：
其中，Hal表示溴、氯或碘原子，且n、W2和m定义同式(I)，(条件是其不可以含有两个连续的杂原子，并且这样定义的该链可以含有一个或多个不饱和键)，
●或式(XI)的化合物：
其中，Hal、n、m和W2定义同上，且Alk表示烷基(前提为其不可以含有两个连续的杂原子，且这样定义的该链可以含有一个或多个不饱和键)，随后还原，
得到式(XII)化合物：
A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH (XII)
其中，A、G1、Cy、W4、n、m和W2含义同上(前提是在-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH链中不可以含有两个连续的杂原子，且这样定义的该链可以含有一个或多个不饱和键)，
可以采用常规方式将其中羟基官能团转化为离去基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或卤代化合物，得到式(XII’)的化合物：
A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E (XII’)
其中，A、G1、Cy、W4、n、W2和m含义同上，且E表示甲磺酰基或甲苯磺酰基或卤原子，
将其与式(XIII)的化合物进行作用：
B-G3-Cy’-W’4H (XIII)
其中B、G3和Cy’与式(I)中的定义相同，且W’4可以与上述W4具有相同的定义。
得到式(I/a)的化合物，它是式(I)化合物的特例：
A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-W’4-Cy’-G3-B (I/a)
其中A、G1、Cy、Cy’、W4、n、W2、m、W’4、G3和B定义同上，
◆或在碱性介质中，使用例如苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(phenylbis(trifluoromethanesulphonimide))，将其转化为对应于式(XIV)的三氟甲磺酸酯：
A-G1-Cy-OSO2CF3 (XIV)
其中，A、G1和Cy定义同上，
-通过适当的钯化合物，在催化条件下，与硼酸化合物(RbB(OH)2)或锡化合物(RbSnBu3)(其中Rb表示式(XV)的基团)作用：
B-G3-Cy’-W3-(CH2)m-W2-(CH2)n-CH2- (XV)
其中B、G3、Cy’、W3、m、W2和n定义同上，前提是在-W3-(CH2)m-W2-链中不可以含有两个连续的杂原子，且这样定义的该链可以含有一个或多个不饱和键)，
得到式(I/b)的化合物，它是式(I)的化合物的特例：
A-G1-Cy-CH2-(CH2)n-W2-(CH2)m-W3-Cy’-G3-B (I/b)
其中A、G1、Cy、Cy’、n、W2、m、W3、G3和B定义同上，(前提是在-W2-(CH2)m-W3-链中不可以含有两个连续的杂原子，且这样定义的该链可以含有一个或多个不饱和键)，
其中，式(I/c)的化合物，它是式(I)的化合物的特例：
A-G1-Cy-W1-(CH2)n-W2-(CH2)m-CH2-Cy’-G3-B (I/c)
其中A、G1、Cy、Cy’、W1、n、W2、m、G3和B定义同上，(前提是在-W1-(CH2)n-W2-链中不可以含有两个连续的杂原子，且这样定义的该链可以含有一个或多个不饱和键)，
是以式(XIV’)化合物为原料，通过类似的步骤而得到的：
B-G3-Cy’-OSO2CF3 (XIV’)
其中B、G3和Cy’定义同上，
-或者在偶合条件下，使用，例如镍或钯化合物，与式(XIV’)化合物一起处理，得到式(I/d)化合物，它是式(I)化合物的特例：
A-G1-Cy-Cy’-G3-B (I/d)
其中，A、G1、Cy、Cy’、G3和B定义同上，
在需要时，通过常规分离技术，将构成式(I)化合物的全体的化合物(I/a)～(I/d)纯化，如果合适的话，通过常规的纯化技术将其分离为它们的异构体，并且如必要将它们转化为其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
对于本领域技术人员来说，式(V)化合物已经可以通过文献中所述的方法很容易得到。
本发明的化合物，以及含有它们的药物组合物已被证明在治疗褪黑激素系统(melatoninergic system)紊乱方面具有很好的作用。
对本发明的化合物的药理学研究证明了这样一个事实，即，它们是无毒的、对于褪黑激素受体具有高度亲和力，且对于中枢神经系统和微循环系统具有相当的活性。所以，本发明的化合物可用于治疗紧张、睡眠障碍、焦虑、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖、失眠、疼痛、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森氏症、老年痴呆症、正常或病理衰老引起的各种紊乱、偏头痛、记忆力丧失、阿耳茨海默氏症以及大脑循环紊乱。在有活性的另一领域。本发明的化合物可用于治疗性功能障碍，它们具有抑制排卵和免疫调节的作用，并能够用于治疗癌症。
本发明的化合物优选用于治疗季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖。
例如，本发明的化合物可用于治疗季节性情感障碍和睡眠障碍。
本发明还涉及含有至少一种式(I)化合物的药物组合物，组合物中含有该化合物本身或结合一种或多种药物上可接受的赋型剂。
在本发明的药物组合物中，可以更具体提及的是那些适于口服、肠胃外、鼻内给药、经皮或透皮给药、直肠给药、经舌给药、经眼给药或经呼吸道给药的组合物，特别是片剂或糖衣丸、舌下片、小药囊、药盒(paquets)、胶囊、glossettes、锭剂、栓剂、乳油、软膏、皮肤胶，以及可饮用或注射的安瓿。
根据病人的性别、年龄和体重、给药途径、治疗适应症的性质或任何相关的治疗，剂量会有所变化，为0.01mg-1g/每24小时，一次或多次给药。
以下实施例阐述了本发明，但并不以任何方式限制本发明。以下制备得到本发明化合物或用于本发明制备的合成中间体。
制备1：N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]-乙酰胺
在惰性气氛下，将27.5mmol三溴化硼/二甲硫醚配合物溶于100ml二氯甲烷中，在室温下搅拌15分钟。加入13.7mmol N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]-乙酰胺的50ml二氯甲烷溶液，并将反应混合物回流30小时。冷却后，将反应混合物小心地水解并蒸发除去二氯甲烷。用乙酸乙酯萃取混合物，并用1M碳酸氢钾水溶液洗涤合并的有机相。有机相用硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物。为白色固体。
熔点：125-126℃
通过以合适的底物为原料，采用与制备1相同的步骤，得到制备2-35的化合物：
制备2：N-[2-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺
制备3：N-[2-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]环丙烷甲酰胺
制备4：N-[2-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-2-糠酰胺
制备5：N-[2-(7-羟基-1-萘基-)乙基]苯甲酰胺
制备6：N-[2-(7-羟基-1-萘基-)乙基]-3-丁烯酰胺
制备7：N-[2-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-2-甲基丙酰胺
制备8：N-[2-(7-羟基-1-萘基-)乙基]-2-苯基乙酰胺
制备9：N-[2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺
制备10：N-[2-(5-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]-环丙烷甲酰胺
制备11：N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
制备12：N-[2-(5-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺
制备13：N-[2-(7-羟基-1-萘基-)乙基]环丁烷甲酰胺
制备14：2，2，2-三氟-N-[2-(7-羟基-1-萘基-)乙基]乙酰胺
制备15：N-[(6-羟基-2H-苯并吡喃-3-基)甲基]丁酰胺
制备16：N-[(6-羟基-2H-苯并吡喃-3-基)甲基]乙酰胺
制备17：N-[(7-羟基-1，4-苯并二噁烯-2-基)甲基]-N’-丙基脲
制备18：N-[(7-羟基-1，4-苯并二喔星-2-基)甲基]乙酰胺
制备19：N-[2-(7-羟基-1-萘基-)乙基]糠酰胺
制备20：N-[2-(2-苄基-5-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺
制备21：N-[2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己烷甲酰胺
制备22：N-己基-2-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酰胺
制备23：2，2，2-三氟-N-[2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺
制备24：N-[2-(6-羟基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)乙基]乙酰胺
制备25：N-[2-(7-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺
制备26：N-[2-(7-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基]环丙烷甲酰胺
制备27：N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]庚酰胺
制备28：N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]环丁烷甲酰胺
制备29：4-(7-羟基-1-萘基)-N-异丙基丁酰胺
制备30：N-[2-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-N’-苯基脲
制备31：N-芐基-2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酰胺
制备32：N-[2-(5-羟基-1H-茚-3-基)乙基]戊酰胺
制备33：3-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)-N-甲基丙酰胺
制备34：N-[2-(5-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]-N’-甲基脲
制备35：4-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基丁酰胺
制备36：N-[2-(5-巯基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺
在搅拌下，将步骤(A)中得到的产物(9mmol)加入溶于15ml水和16ml四氢呋喃的氢氧化钾(10mmol)溶液中。使用冰盐浴，将溶液冷却，在搅拌下，滴加溶于15ml四氢呋喃的二甲基硫代氨甲酰氯(9mmol)溶液。在保持较冷温度下搅拌半小时后，用氯仿萃取反应混合物。合并有机相、经硫酸镁干燥、过滤并随后减压浓缩。在二苯基醚(10ml)中处理残余物，并在氮气气氛下回流1小时。在减压下蒸发除去二苯基醚，直到得到约2ml溶液。将仍然热的该2ml馏出物小心地倾入50ml己烷中，冷却后，经过滤分离得到固体。将这样收集到的固体加入溶于水/甲醇混合物(1ml/10ml)的氢氧化钾(380mg)溶液中。溶液回流12小时，随后冷却并在减压下浓缩。将残余物在20ml氯仿中处理，并用水萃取3次。有机相经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，得到标题产物。
制备37：N-[2-(5-巯基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]丁酰胺
步骤A：N-[2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]丁酰胺
以N-[2-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]丁酰胺为原料，方法同制备1。
步骤B：N-[2-(5-巯基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]丁酰胺
以步骤A得到的化合物为原料，方法同制备36。
制备38：N-(2-{5-巯基-2-[4-(三氟甲基)苄基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺
步骤A：N-(2-{5-羟基-2-[4-(三氟甲基)苄基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺
以N-(2-{5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苄基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺为原料，方法同制备1。
步骤B：N-(2-{5-巯基-2-[4-(三氟甲基)苄基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺
以步骤A得到的化合物为原料，方法同制备36。
制备39：N-[2-(7-巯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基]-环丙烷甲酰胺
以制备26得到的化合物为原料，方法同制备36。
制备40：N-[2-(5-氨基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺
步骤A：N-[2-(5-溴-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺
将三苯膦(10mmol)和乙腈(70mml)倾入150ml三颈烧瓶中，该烧瓶装有滴液漏斗、冷凝器(其顶部带有装满氯化钙的试管)和机械搅拌器。在保持搅拌的同时，采用冰浴冷却该溶液并加入溴(10mmol)。当滴加完成后，挪开冰浴并随后加入制备2得到的产物(8mmol)。在60-70℃下搅拌反应混合物，直至原料消失。在反应结束后，过滤反应混合物，然后在减压下浓缩滤液。在乙酸乙酯中处理残余物，水洗，然后用饱和碳酸氢钾溶液洗涤，再次用水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶过滤，得到标题产物。
步骤B：N-[2-(5-碘-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺
在氮气气氛及搅拌下，将步骤A得到的产物(2mmol)、碘化钾(30mmol)和碘化亚铜(I)(10mmol)于六甲基磷酰胺(6ml)中的混合物在150-160℃下加热，直至转化率达到90％。随后加入稀盐酸，接着加入乙醚，之后过滤混合物，除去不溶的亚铜(I)盐。分离出有机相，先用亚硫酸钠溶液洗涤，再水洗，经硫酸镁干燥后蒸发，得到的残余物经硅胶色谱纯化，得到标题产物。
步骤C：N-[2-(5-乙烯基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺
在搅拌下，于30mlN-甲基吡咯烷酮中，将步骤B得到的15mmol产物、16mmol乙烯基三丁基锡和0.43mmol四(三苯基膦)合钯在110℃加热3小时。在通过蒸发除去溶剂后，用20ml二氯甲烷处理残余物，并用10％氟化钾水溶液处理。萃取、在减压下浓缩并经硅胶色谱纯化，得到纯的标题产物。
步骤D：N-[2-(5-甲酰基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺
在室温下，依次将溶于2-甲基-2-丙醇的1.10g四氧化锇、8.70g高碘酸钠加入溶于50ml二噁烷和25ml水的混合物中的10mmol步骤C得到的产物的溶液中。在室温下搅拌过夜后，过滤悬浮液并在减压下浓缩滤液。用二氯甲烷处理得到的残余物。有机相水洗、干燥后蒸发。残余物经硅胶色谱纯化，得到标题产物。
步骤E：3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酸
在室温下，将溶于50ml丙酮/水混合物(50/50)的2.7g高锰酸钾加入溶于30ml丙酮的6.88mmol步骤D得到的产物的溶液中。在室温下搅拌溶液2小时并随后过滤。在减压下将滤液浓缩，并经硅胶色谱纯化，得到标题产物。
步骤F：3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰氯
将5mmol步骤E得到的产物溶于40ml亚硫酰氯中。在惰性气氛下搅拌1小时后，在减压下蒸发除去亚硫酰氯。得到标题产物。
步骤G：N-[2-(5-氨基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺
将溶于含有溴化四丁基铵(20mg)的二氯甲烷(30ml)的步骤F中得到的产物(20mmol)的溶液在冰浴中冷却。在加入完叠氮化钠(25mmol)的5ml水溶液后，在0℃剧烈搅拌溶液2小时。分离出有机相、水洗(2×5ml)并经硫酸镁干燥。过滤后，加入三氟乙酸(30mmol)，并在回流下搅拌溶液60小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×5ml)洗涤有机相，并在减压下浓缩。然后用甲醇(20ml)和水(80ml)处理残余物，并随后加入碳酸钾(30mmol)。在室温下搅拌20小时后，减压下将反应混合物浓缩至体积为约60ml，随后用乙醚萃取3次(3×50ml)。经硫酸钠干燥后，过滤有机相并在减压下蒸发。将残余物经硅胶色谱纯化，得到标题产物。
制备41：N-[2-(5-氨基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]戊酰胺
步骤A：N-[2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]戊酰胺
以N-[2-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]戊酰胺为原料，方法同制备1。
步骤B：N-[2-(5-氨基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]戊酰胺
以步骤A得到的化合物为原料，方法同制备40。
制备42：N-{2-(5-氨基-2-(3-甲氧基苄基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}乙酰胺
步骤A：N-{2-(5-羟基-2-(3-甲氧基苄基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}乙酰胺
以N-{2-[5-甲氧基-2-(3-甲氧基苄基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}乙酰胺为原料，方法同制备1。
步骤B：N-{2-[5-氨基-2-(3-甲氧基苄基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}乙酰胺
以步骤A得到的化合物为原料，方法同制备40。
制备43：N-[2-(5-氨基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-2-糠酰胺
以制备4得到的化合物为原料，方法同制备40。
制备44：N-[2-(5-氨基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-N’-环丙基脲
步骤A：N-[2-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-N’-环丙基脲
以N-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-N’-环丙基脲为原料，方法同制备1。
步骤B：N-[2-(5-氨基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-N’-环丙基脲
以步骤A得到的化合物为原料，方法同制备40。
制备45：3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基三氟甲基磺酸酯
将60ml三乙胺加入0.07mol制备2得到的化合物于1升二氯甲烷的溶液中。反应混合物回流，直至溶解，并随后加入0.1mol苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(phenylbis(trifluoromethanesulphonimide))和0.75mol碳酸钾。回流4小时后，依次用1升1M碳酸氢钠、1升1M盐酸洗涤混合物。干燥有机相、浓缩并经硅胶色谱纯化，得到标题产物。
通过制备45的方法，得到制备46-70的化合物。
制备46：8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基三氟甲基磺酸酯
原料：制备1
制备47：3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并噻吩-5-基三氟甲基磺酸酯
原料：以N-[2-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-环丙烷甲酰胺为原料，经与制备1相同的步骤，得到N-[2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-环丙烷甲酰胺。
制备48：8-(2-{[(甲氨基)羰基]氨基}乙基)-2-萘基三氟甲磺酸酯
原料：以N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]-N’-甲基脲为原料，经与制备1相同的步骤，得到的N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]-N’-甲基腺。
制备49：3-{2-[(苯胺基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基三氟甲磺酸酯
原料：制备30
制备50：3-[2-(2-糠酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基三氟甲磺酸酯
原料：以N-[2-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-2-糠酰胺为原料，经与制备1相同的步骤，得到的N-[2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-2-糠酰胺。
制备51：3-[2-(苄基氨基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-5-基三氟甲磺酸酯
原料：以N-苄基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺为原料，经与制备1相同的步骤，得到的N-苄基-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺。
制备52：3-[3-(苯甲酰氨基)丙基]-1H-吲哚-5-基三氟甲磺酸酯
原料：以N-[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]苯甲酰胺为原料，经与制备1相同的步骤，得到的N-[3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)丙基]苯甲酰胺。
制备53：3-[2-(异丁酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基三氟甲磺酸酯
原料：以N-[2-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-2-甲基丙酰胺为原料，经与制备1相同的步骤，得到的N-[2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-2-甲基丙酰胺。
制备54：3-[2-(庚酰氨基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基三氟甲磺酸酯
原料：以N-[2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]庚酰胺为原料，经与制备1相同的步骤，得到的N-[2-(5-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]庚酰胺。
制备55：3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基三氟甲磺酸酯
原料：制备12
制备56：3-[4-(环戊氨基)-4-氧代丁基]-1-苯并呋喃-5-基三氟甲磺酸酯
原料：以N-环戊基-4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁酰胺为原料，经与制备1相同的步骤，得到的N-环戊基-4-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)丁酰胺。
制备57：3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基三氟甲磺酸酯
原料：制备10
制备58：3-(2-{[(烯丙氨基)羰基]氨基}乙基)-1-苯并噻吩-5-基三氟甲磺酸酯
原料：以N-烯丙基-N’-[2-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]脲为原料，经与制备1相同的步骤，得到的N-烯丙基-N’-[2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]脲。
制备59：3-[(乙酰氨基)乙基]-1，4-苯并二噁烯-6-基三氟甲磺酸酯
原料：制备18
制备60：3-[2-(异丁酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基三氟甲磺酸酯
原料：制备7
制备61：4-{2-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]乙基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基三氟甲磺酸酯
原料：以2，2，2-三氟-N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)乙基]乙酰胺为原料，经与制备1相同的步骤，得到的2，2，2-三氟-N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)乙基]乙酰胺。
制备62：3-(4-苯胺基-4-氧代丁基)-1-苯并噻吩-5-基三氟甲磺酸酯
原料：以4-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)-N-苯基丁酰胺为原料，经与制备1相同的步骤，得到的4-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)-N-苯基丁酰胺。
制备63：3-[(乙酰氨基)甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基三氟甲磺酸酯
原料：以N-[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)甲基]乙酰胺为原料，经与制备1相同的步骤，得到的N-[(6-羟基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)甲基]乙酰胺。
制备64：3-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-1-苯并呋喃-5-基三氟甲磺酸酯
原料：以N-(2-{5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苄基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)乙酰胺为原料，棘经与制备1相同的步骤，得到的N-(2-{5-羟基-2-[4-(三氟甲基)苄基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)乙酰胺。
制备65：3-(2-{[(甲氨基)羰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-5-基三氟甲磺酸酯
原料：以N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N’-甲基脲为原料，经与制备1相同的步骤，得到的N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N’-甲基脲。
制备66：4-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基三氟甲磺酸酯
原料：以N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)乙基]-2，2-二甲基丙酰胺为原料，经与制备1相同的步骤，得到的N-[2-(6-羟基-3，4-二氢-H-苯并吡喃-4-基)乙基]-2，2-二甲基丙酰胺。
制备67：3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基三氟甲磺酸酯
原料：N-乙酰基-5-羟色胺
制备68：3-{[(环己基羰基)氨基]甲基}-1，4-苯并二噁烯-6-基三氟甲磺酸酯
原料：以N-[(7-甲氧基-1，4-苯并二噁烯-2-基)甲基]-环己烷甲酰胺为原料，经与制备1相同的步骤，得到的N-[(7-羟基-1，4-苯并二噁烯-2-基)甲基]-环己烷甲酰胺。
制备69：3-[2-(乙酰氨基)乙基}-2-(3-甲氧基苄基)-1-苯并噻吩-5-基三氟甲磺酸酯
原料：以N-{2-[5-甲氧基-2-(3-甲氧基苄基)-1-苯并噻吩-3-基]乙基}乙酰胺为原料，经与制备1相同的步骤，得到的N-{2-[5-羟基-2-(3-甲氧基苄基)-1-苯并噻吩-3-基]乙基}乙酰胺。
制备70：3-[3-(乙酰氨基)丙基]-1-苯并呋喃-5-基三氟甲磺酸酯
原料：以N-[3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]乙酰胺为原料，经与制备1相同的步骤，得到的N-[3-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]乙酰胺。
制备71：N-{2-[5-羟基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-乙酰胺
步骤A：N-{2-[5-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺
将5g褪黑激素溶于150ml二氯甲烷中，然后加入3.41g氢氧化钠和0.35g硫酸氢四丁基铵。反应混合物然后用冰浴冷却，滴加4.06ml苯磺酰氯。室温搅拌过夜后，滤出过量氢氧化钠和催化剂，真空蒸发除去溶剂，将得到的固体重结晶，得到白色晶体形式的标题产物。
熔点：140-141℃
步骤B：N-{2-[5-羟基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺
将步骤A得到的化合物5g溶于100ml二氯甲烷。随后将反应混合物冰浴冷却，并滴加3.81ml三溴化硼。室温下搅拌2小时后，将反应混合物倾入500ml水和冰中。滤出形成的沉淀、水洗并用烘箱于50℃干燥。
熔点：205-206℃
制备72：3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基三氟甲磺酸酯
以制备9得到的化合物为原料，方法同制备45。
实施例1：N-(2-{7-[2({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)乙氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺
步骤A：N-{2-[7-(2-溴乙氧基)萘-1-基]乙基}乙酰胺
将制备1得到的化合物(0.009mol)溶于20ml二甲亚砜(6ml)和丁酮(14ml)的混合物中。加入0.027mol碳酸钾和0.036mol二溴乙烷，混合物加热回流48小时。随后将反应混合物冷却并倾入水中。用Et2O萃取水相，随后用水洗涤有机相，直至洗涤水变为中性，之后用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。得到的残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液：丙酮/环己烷(2/8))和重结晶。得到白色固体。
熔点：110-111℃
元素微量分析：
％ C H N
计算值： 57.15 5.40 4.17
实测值： 57.28 5.38 3.91
步骤B：N-(2-{7-[2-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)乙氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺
在100ml圆底烧瓶中，将0.003mol制备2得到的化合物和0.003mol步骤A得到的化合物溶于3ml二甲亚砜和20ml丁酮的混合物中。加入0.009mol碳酸钾和一个碘化钾晶体，并随后将混合物加热回流12小时。随后冷却反应混合物，并倾入100ml水中。抽滤出形成的沉淀并重结晶。
实施例2：N-(2-{5-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺
方法同实施例1，只是在步骤B中，用制备3得到的化合物代替制备2得到的化合物。
实施例3：N-(2-{5-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)-2-糠酰胺
方法同实施例1，只是在步骤B中，用制备4得到的化合物代替制备2得到的化合物。
实施例4：N-(2-{7-[2-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}硫代)乙氧基]-1-萘基}乙基)苯甲酰胺
方法同实施例1，除了
-在步骤A中，用制备5得到的化合物代替制备1得到的化合物，
-在步骤B中，用制备36得到的化合物代替制备2得到的化合物。
实施例5：N-(2-{7-[2-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氨基)-乙氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺
方法同实施例1，除了在步骤B中用制备40得到的化合物代替制备2得到的化合物。
实施例6：N-(2-{7-[2-({3-[2-(异丁酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)-乙氧基]-1-萘基}乙基)-3-丁烯酰胺
方法同实施例1，除了
-在步骤A中，用制备6得到的化合物代替制备1得到的化合物，
-在步骤B中，用制备7得到的化合物代替制备2得到的化合物。
实施例7：N-(2-{7-[2-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)-乙氧基]-1-萘基}乙基)-2-苯基乙酰胺
方法同实施例1，除了
-在步骤A中，用制备5得到的化合物代替制备1得到的化合物，
-在步骤B中，用制备9得到的化合物代替制备2得到的化合物。
实施例8：N-(2-{5-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺
方法同实施例1，除了在步骤B中用制备10得到的化合物代替制备2得到的化合物。
实施例9：N-(2-{5-[2-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-3a，7a-二氢-1-苯并呋喃-5-基}氧基)-乙氧基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺
方法同实施例1，除了
-在步骤A中，用制备2得到的化合物代替制备1得到的化合物，
-在步骤B中，用制备9得到的化合物代替制备2得到的化合物。
实施例10：N-(2-{5-[2-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)乙氧基]-3a，7a-二氢-1-苯并呋喃-3-基}乙基)-2-糠酰胺
方法同实施例1，除了
-在步骤A中，用制备4得到的化合物代替制备1得到的化合物，
-在步骤B中，用制备11得到的化合物代替制备2得到的化合物。
实施例11：N-(2-{5-[2-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}氧基)乙氧基]-3a，7a-二氢-1-苯并呋喃-3-基}乙基)-2-甲基丙酰胺
方法同实施例1，除了
-在步骤A中，用制备7得到的化合物代替制备1得到的化合物，
-在步骤B中，用制备12得到的化合物代替制备2得到的化合物。
实施例12：N-(2-{7-[3-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)-丙氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺
步骤A：N-(2-[7-(3-羟基丙基氧)萘-1-基]乙基}乙酰胺
在100ml圆底烧瓶中，将0.022mol制备1得到的化合物溶于30ml二甲基甲酰胺中。加入0.066mol碳酸钾和0.033mol 3-溴丙-1-醇，并随后将混合物在80℃加热4小时。随后冷却反应混合物，并倾入100ml1M的HCl溶液中。用Et2O萃取水相3次，随后有机相经硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。重结晶得到标题产物。为白色固体。
熔点：141-142℃
步骤B：3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙基甲磺酸酯
在250ml圆底烧瓶中，将步骤A得到的醇溶于50ml二氯甲烷中，并加入0.012mol三乙胺。混合物在冰/盐浴中于-10℃下冷却，随后在磁力搅拌器搅拌下，滴加0.012mol甲磺酰氯。反应混合物在室温下搅拌4小时。随后加入100ml水，接着用CH2Cl2萃取。水洗有机相，硫酸镁干燥并在减压下蒸发。得到的油状物经硅胶色谱纯化(洗脱液：丙酮/环己烷(2/8))
步骤C：N-(2-{7-[3-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-3-基}氧基)-丙氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺
在含有30ml甲醇的100ml圆底烧瓶中，分批少量加入0.06g钠。当钠使用完后，加入制备9得到的化合物0.0033mol，混合物搅拌20分钟。在减压下蒸发除去甲醇，在15mlDMF中处理残余物，并随后加入步骤B得到的化合物0.0027mol。反应混合物加热回流12小时，随后冷却并倾入100ml水和10ml 3M的HCl中。用乙酸乙酯萃取后，依次用10％氢氧化钠溶液、水洗涤有机相。经硫酸镁干燥后，减压下蒸发除去溶剂，通过硅胶色谱纯化标题化合物。
实施例13：N-(2-{7-[3-({3-[2-(丁酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}硫代)-丙氧基]-1-萘基}乙基)环丁烷甲酰胺
方法同实施例12，除了
-在步骤A中，用制备13得到的化合物代替制备1得到的化合物，
-在步骤C中，用制备37得到的化合物代替制备9得到的化合物。
实施例14：N-{2-[5-({3-[(8-{2-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丙基}氨基)-1-苯并噻吩-3-基]-乙基}戊酰胺
方法同实施例12，除了
-在步骤A中，用制备14得到的化合物代替制备1得到的化合物，
-在步骤C中，用制备41得到的化合物代替制备9得到的化合物。
实施例15：N-({6-[3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙氧基]-2H-苯并吡喃-3-基}甲基)丁酰胺
方法同实施例12，除了在步骤C中，用制备15得到的化合物代替制备9得到的化合物。
实施例16：N-(2-{5-[3-({3-[(乙酰胺基)甲基]-2H-苯并吡喃-6-基}氧基)丙氧基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺
方法同实施例12，除了
-在步骤A中，用制备16得到的化合物代替制备1得到的化合物，
-在步骤C中，用制备3得到的化合物代替制备9得到的化合物。
实施例17：N-{2-[5-(3-{[3-({[(丙氨基)羰基]氨基}甲基)-1，4-苯并二噁烯-6-基]氧基}丙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙基}-乙酰胺
方法同实施例12，除了
-在步骤A中，用制备17得到的化合物代替制备1得到的化合物，
-在步骤C中，用制备12得到的化合物代替制备9得到的化合物。
实施例18：N-({7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1，4-苯并二噁烯-2-基}甲基)乙酰胺
步骤A：4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁酸乙酯
在100ml圆底烧瓶中，将制备1得到的化合物0.022mol溶于50ml乙腈中。加入0.066mol碳酸钾，反应混合物在80℃搅拌30分钟。然后滴加0.033mol 1-溴丁酸乙酯，并将反应混合物在80℃搅拌1小时。减压蒸发除去乙腈，将残余物溶于1NHCl溶液中。在用乙酸乙酯萃取后，用水洗涤有机相、经硫酸镁干燥后在减压下蒸发，通过重结晶纯化标题化合物。得到米色固体。
熔点：64-66℃
步骤B：N-{2-[7-(4-羟基丁氧基)萘-1-基]乙基}乙酰胺
在250ml圆底烧瓶中，将步骤A得到的酯(0.009mol)溶于100ml无水乙醚中。分批加入氢化铝锂0.009mol，反应混合物在室温下搅拌6小时。然后用几滴1M氢氧化钠水解反应混合物，滤出得到的沉淀。滤液经硫酸镁干燥后在减压下蒸发。得到的残余物从Et2O/石油醚混合物(1/1)中沉淀出来、抽滤并重结晶。为白色固体。
熔点：82-84℃
元素微量分析：
％C H N
计算值： 71.73 7.69 4.64
实测值： 72.00 7.58 4.45
步骤C：4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁基甲磺酸酯
以步骤B得到的化合物为原料，方法同实施例12步骤B。
步骤D：N-({7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1，4-苯并二噁烯-2-基}甲基)乙酰胺
方法同实施例12的步骤C，除了用制备18得到的化合物代替制备9得到的化合物。
实施例19：N-{2-[7-(4-{[3-[(乙酰氨基)乙基]-2-(3-甲氧基苄基)-1-苯并呋喃-5-基]氨基}丁氧基)-1-萘基]乙基}-2-糠酰胺
方法同实施例18，除了在步骤A中，用制备19得到的化合物代替制备1的化合物，以及在步骤D中，用制备42的化合物代替制备9的化合物。
实施例20：N-({6-[4-({3-[(乙酰氨基)乙基]-2-苄基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}氧基)丁氧基]-4a，8a-二氢-2H-苯并吡喃-3-基}甲基)丁酰胺
方法同实施例18，除了在步骤A中，用制备15得到的化合物代替制备1的化合物，以及在步骤D中，用制备20的化合物代替制备9的化合物。
实施例21：N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-1-苯并噻吩-5-基}硫代)丁氧基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基)-环丙烷甲酰胺
方法同实施例18，除了在步骤A中，用制备10得到的化合物代替制备1的化合物，以及在步骤D中，用制备38的化合物代替制备9的化合物。
实施例22：N-{2-[5-(4-{[3-[(乙酰氨基)甲基]-4a，8a-二氢-2H-苯并吡喃-6-基}氧基)丁氧基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)环己烷甲酰胺
方法同实施例18，除了在步骤A中，用制备16得到的化合物代替制备1的化合物，以及在步骤D中，用制备21的化合物代替制备9的化合物。
实施例23：2，2，2-三氟-N-(2-{5-[4-({3-[2-(己基氨基)-2-氧代乙基]-3a，7a-二氢-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)-乙酰胺
方法同实施例18，除了在步骤A中，用制备22得到的化合物代替制备1的化合物，以及在步骤D中，用制备23的化合物代替制备9的化合物。
实施例24：N-(2-{7-[4-({4-[2-(乙酰氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基}-氧基)丁氧基]-1，2，3，4-四氢-1-萘基}乙基)乙酰胺
方法同实施例18，除了在步骤A中，用制备24得到的化合物代替制备1的化合物，以及在步骤D中，用制备25的化合物代替制备9的化合物。
实施例25：N-{2-[5-({4-[(8-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]丁基}氨基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-2-糠酰胺
方法同实施例18，除了在步骤A中，用制备26得到的化合物代替制备1的化合物，以及在步骤D中，用制备43的化合物代替制备9的化合物。
实施例26：N-(2-{5-[4-({8-[2-(庚酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)环丁烷甲酰胺
方法同实施例18，除了在步骤A中，用制备27得到的化合物代替制备1的化合物，以及在步骤D中，用制备28的化合物代替制备9的化合物。
实施例27：N-[2-(5-{[6-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)己基]氧基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基乙酰胺
步骤A：N-(2-{7-[(6-羟基己基)氧]-1-萘基}乙基)乙酰胺
方法同实施例12的步骤A，除了用6-溴己-1-醇代替3-溴丙-1-醇。白色固体。
熔点：58-61℃
元素微量分析：
％C H N
计算值： 72.91 8.41 4.25
实测值： 73.22 8.17 4.02
步骤B：6-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)己基甲磺酸酯
方法同实施例12的步骤B。白色固体。
熔点：66-67℃
步骤C：N-[2-(5-{[6-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)己基]氧基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺
方法同实施例12的步骤C，除了用制备12得到的化合物代替制备9得到的化合物。
实施例28：4-(7-{[6-({3-[(乙酰氨基)甲基]-2H-苯并吡喃-6-基}氧基)己基]氧基}-1-萘基)-N-异丙基丁酰胺
方法同实施例27，除了在步骤A中，用制备29得到的化合物代替制备1得到的化合物，以及在步骤C中，用制备16的化合物代替制备9得到的化合物。
实施例29：N-{[7-({6-[(3-{2-[(苯胺基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基)-氧基]己基}氧基)-1，4-苯并二噁烯-2-基]甲基}乙酰胺
方法同实施例27，除了在步骤A中，用制备30得到的化合物代替制备1得到的化合物，以及在步骤C中，用制备18的化合物代替制备9得到的化合物。
实施例30：N-[2-(7-{[6-({3-[2-(苄基氨基)-2-氧代乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)己基]硫代}-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基]-环丙烷甲酰胺
方法同实施例27，除了
-在步骤A中，用制备31的化合物代替制备1的化合物
-在步骤C中，用制备26的化合物代替制备9的化合物。
实施例31：N-[2-(5-{[6-({3-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)己基]氧基}-1H-茚-3-基)乙基]戊酰胺
方法同实施例17，除了在步骤A中，用制备32的化合物代替制备1的化合物，在步骤C中，用制备33的化合物代替制备9的化合物。
实施例32：N-环丙基-N’-(2-{5-[(6-{[3-(2-{[(甲基氨基)羰基]氨基}-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]氧基}己基)氨基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)脲
方法同实施例27，除了在步骤A中，用制备34的化合物代替制备1的化合物，在步骤C中，用制备44的化合物代替制备9的化合物。
实施例33：N-[2-(7-{[6-({3-[4-(甲基氨基)-4-氧代丁基]-1H-吲哚-5-基}氧基)己基]氧基}-1-萘基)乙基]-3-丁烯酰胺
方法同实施例27，除了
-在步骤A中，用制备6的化合物代替制备1的化合物
-在步骤C中，用制备35的化合物代替制备9的化合物。
实施例34：N-[2-(7-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-1-萘基)-乙基]乙酰胺
在氮气气氛下，将制备45得到的化合物2.76mmol、制备46得到化合物2.76mmol、1.94mmol二氯双(三苯基膦)合镍、3.87mmol三苯基膦和8.30mmol锌悬浮于20ml无水DMF中。于氮气气氛下，在120℃加热48小时后，浓缩反应混合物，残余物在CH2Cl2和M NaHCO3中分配。有机相随后经硫酸钠干燥，并真空浓缩。经硅胶色谱分离出标题化合物。
在实施例35-48中，以适合的制备例化合物为原料，方法同实施例34。
实施例35：N-(2-{5-[8-(2-{[(甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-2-萘基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺
原料：制备47和48
实施例36：N-{2-[5-(3-{2-[(苯胺基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基)-1-苯并噻吩-3-基]乙基}-2-糠酰胺
原料：制备49和50
实施例37：2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-1H-吲哚-3-基)-N-苄基乙酰胺
原料：制备45和51
实施例38：N-[3-(5-{3-[2-(异丁酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}-1H-吲哚-3-基)丙基]苯甲酰胺
原料：制备52和53
实施例39：N-[3-(5-{8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-3-基)丙基]庚酰胺
原料：制备46和54
实施例40：4-(5-{3-[3-(乙酰氨基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-5-基}-1-苯并呋喃-3-基)-N-环戊基丁酰胺
原料：制备55和56
实施例41：N-(2-{5-[3-(2-{[(烯丙基氨基)羰基]氨基}乙基)-1-苯并噻吩-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺
原料：制备57和58
实施例42：N-[2-(5-{3-[(乙酰氨基)甲基]-1，4-苯并二噁烯-6-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]环丙烷甲酰胺
原料：制备57和59
实施例43：2-甲基-N-{2-[5-(4-{2-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]乙基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}丙酰胺
原料：制备60和61
实施例44：4-(5-{3-[(乙酰基氨基)甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基}-1-苯并噻吩-3-基)-N-苯基丁酰胺
原料：制备62和63
实施例45：N-(2-{5-{8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}-2-[4-(三氟甲基)-苄基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)乙酰胺
原料：制备64和46
实施例46：2，2-二甲基-N-(2-{6-[3-(2-{[(甲氨基)羰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-5-基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}乙基)丙酰胺
原料：制备65和66
实施例47：N-[(7-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]-1，4-苯并二噁烯-2-基)-甲基]环己烷甲酰胺
原料：制备67和68
实施例48：N-(3-{5-[3-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-(3-甲氧基苄基)-1-苯并噻吩-5-基]-1-苯并呋喃-3-基}丙基)乙酰胺
原料：制备69和70
实施例49：N-(2-{7-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺
步骤A：N-{2-[7-(4-溴丁氧基)-1-萘基]乙基}乙酰胺
在100ml圆底烧瓶中，将制备1得到的化合物10mmol溶于50ml乙腈中。加入30mmol碳酸钾并在磁力搅拌器的作用下，搅拌回流30分钟，随后加入10mmol1，4-二溴丁烷。回流12小时后，真空蒸发除去乙腈，并在1M氢氧化钠溶液中处理得到的残余物。滤出得到的沉淀并重结晶，得到标题产物。
步骤B：N-(2-{7-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺
在含有30ml甲醇的100ml圆底烧瓶中，分批少量加入钠(0.07g；0.0030at.g)。当钠使用完全后，加入制备2得到的化合物3.6mmol。搅拌20分钟后，减压下蒸发除去甲醇，在15mlDMF中处理残余物。加入步骤A得到的化合物3mmol，混合物回流12小时。冷却反应混合物并倾入到100ml水和10ml3M盐酸的混合物中。用乙酸乙酯萃取水相二次，有机相依次用10％氢氧化钠溶液、水洗洗。得到的固体用乙腈重结晶，得到标题产物。
熔点：160-162℃
实施例50：N-{2-[5-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺
在100ml圆底烧瓶中，将制备71得到的化合物10mmol溶于50ml乙腈中，并随后加入4.17g碳酸钾，在磁力搅拌器作用下，反应混合物回流30分钟。随后加入实施例49的步骤A得到的化合物10mol，并将混合物加热回流12小时。真空蒸发除去乙腈，用1M氢氧化钠溶液处理得到的残余物。滤出得到的沉淀，并于95℃在乙醇中重结晶。
熔点：135-137℃
实施例51：N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1，2，3，4-四氢-1-萘基}乙基)乙酰胺
方法同实施例49，除了在步骤B中，用制备25得到的产物代替制备2得到的产物。
熔点：63-65℃
实施例52：N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺
步骤A：4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)丁酸乙酯
将制备11得到的化合物5.9g溶于100ml乙腈中，随后加入11.22.g碳酸钾和5.81ml 4-溴丁酸乙酯。回流过夜后，滤出碳酸钾，蒸发除去乙腈并在100ml水中处理残余物。进行三次萃取，每次使用50ml乙酸乙酯，随后水洗有机相直至pH值为中性，经硫酸镁干燥后真空蒸发。得到的油状物从异丙醚中沉淀出来。
熔点：107-108℃
步骤B：N-{2-[5-(4-羟基丁氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺
向用冰浴冷却的1.42g氢化铝锂的50ml无水THF的悬浮液中滴加溶液-该溶液是步骤A得到的化合物6.2g溶于50ml无水THF得到的溶液。在室温下搅拌30分钟后，滴加5％氢氧化钠溶液，直至气体停止释出。滤出形成的沉淀，蒸发有机相并在70ml乙酸乙酯中处理残余物。水洗有机相直至中性，经硫酸镁干燥并在真空下蒸发，得到油状标题产物。
步骤C：N-{2-[5-(4-溴丁氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺
将步骤B得到的化合物3.92g溶于50ml乙腈中，随后边搅拌边加入5.31g三苯基膦和6.71g四溴化碳。在室温静置过夜后，真空蒸发除去乙腈，通过硅胶柱色谱纯化得到的残余物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇96/4)。
得到油状物。
步骤D：N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺
将步骤C得到的化合物0.72g溶于20ml乙腈中，随后加入0.57g碳酸钾和制备2得到的化合物0.30g。回流过夜后，将反应混合物倾入200ml水和冰中。滤出得到的沉淀，用乙醚洗涤，干燥并重结晶，得到白色粉未状的标题产物。
熔点：164-166℃
实施例53：N-(2-{7-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺
方法同实施例49，除了在步骤B中，将制备9得到的产物代替制备2得到的产物。
从乙腈/甲醇(2/1)中重结晶。
熔点：169-170℃
实施例54：N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺
方法同实施例49，除了在步骤A中，将制备9得到的产物代替制备1得到的产物，以及在步骤B中，将制备11得到的产物代替制备2得到的产物。
实施例55：N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺
方法同实施例49，除了在步骤A中，将制备9得到的产物代替制备1得到的产物，以及在步骤B中，将制备12得到的产物代替制备2得到的产物。
实施例56：N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺
方法同实施例49，除了在步骤A中，将制备2得到的产物代替制备1得到的产物，以及在步骤B中，将制备12得到的产物代替制备2得到的产物。
实施例57：N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺
方法同实施例49，除了在步骤A中，将制备11得到的产物代替制备1得到的产物，以及在步骤B中，将制备12得到的产物代替制备2得到的产物。
实施例58-64的化合物是通过与实施例34相同的方法，以适合的制备例化合物为原料而得到的。
实施例58：N-[2-(7-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}-1-萘基)乙基]乙酰胺
原料：制备46和72
实施例59：N-[2-(5-{8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-3-基)乙基]乙酰胺
原料：制备46和55
实施例60：N-[2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺
原料：制备72和45
实施例61：N-[2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
原料：制备67和45
实施例62：N-[2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-3-基)乙基]乙酰胺
原料：制备55和45
实施例63：N-[2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺
原料：制备55和67
实施例64：N-[2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺
原料：制备55和72
药理学研究
实施例A：急性毒性研究
急性毒性是在每组含八只小鼠(26±2克)的数组小鼠给口给药后评估的。在该过程的第一天内每隔一定时间观察动物，以后两星期内每天如此。计算LD50的值(引起50％动物致死的剂量)并证明本发明中化合物的低毒性。
实施例B：在绵羊垂体结节部(pars tuberalis)细胞上的褪黑激素受体的结合研究
本发明中化合物褪黑激素受体的结合研究按常规技术在在绵羊垂体结节部细胞上进行。腺垂体的垂体结节部被认为是哺乳动物中褪黑激素受体密度较高的部位。(《神经内分泌学杂志》(Journal of Neuroendocrinology)，1，第1-4页，1989)
方案
1.制备好的绵羊垂体结节部膜在饱和实验中做为靶组织以确定与2-[125I]-碘代-褪黑激素的结合能力和亲合力。
2.绵羊垂体结节部膜在各测试化合物与褪黑激素做比较的竞争结合实验中做为靶组织。
每个实验重复三次，且每个化合物做不同浓度范围的实验。统计学处理后的结果可确定化合物的结合亲合力。
结果
本发明的化合物显示与褪黑激素受体具有强的亲合力。
实施例C：褪黑激素mt1和MT2受体结合研究
mt1和MT2受体结合实验用2-[125I]-碘代-褪黑激素做为参考的放射性配体。放射性用液闪计数器测定。
竞争结合实验用各种测试化合物重复三次。对每种化合物的不同浓度范围进行测试。结果可确定测试化合物的结合亲合力(IC50)。
这样，本发明中化合物的IC50值表示与mt1和MT2一个或另一个的受体亚型的结合能力，这些值≤10μM。
实施例D：本发明中化合物在大鼠运动行为的廿四小时节律中的作用
褪黑激素在昼/夜更替对生理、生化和行为上的廿四小时节律中的影响使得在褪黑激素能配体的研究中建立生理学模型成为可能。
化合物效果的测试与大量的参量有关，特别是与运动行为的廿四小时节律有关，运动行为的生物节律是内生的生物钟的活性的可信的指示器。
在这个研究中，评估这类化合物对特定的实验模型，即大鼠暂时隔离(持久黑暗)的效果。
实验方案
一月大的雄性大鼠到达实验室后立即对他们进行每24小时12小时有光的昼夜更替(LD12：12)。
适应2-3周后，将他们放进安装有与记录系统连接的轮子的笼子里，探测运动行为状态并以此监控随昼夜差异而变化的(LD)节律或生理(DD)的节律。
一旦记录的节律显示在昼夜更替LD12：12中处于稳定状态，立即将小鼠置于持久黑暗中(DD)。
2-3周后，当自由过程(内生时钟的节律可反映这种现象)已明显建立时，小鼠进入测试化合物的日常给药阶段。
通过目测活动节律的方法来观察。
-光的更替对活动节律的影响。
-持久黑暗时对节律的影响的消失。
-化合物的日常给药的影响；短期的或长期的效果。
通过软件包使得可以：
-测量活动的持续时间和强度，动物在自由过程和实验中节律的时间期。
-用光谱分析可以证明生理节律和非生理节律(例如次昼夜)成分的存在。
结果
清楚地显示本发明的化合物通过褪黑激素能系统对生理节律具有强有力的作用。
实施例E：光/暗笼试验
通过行为模型，在光/暗笼子试验中测试本发明的化合物，可揭示本发明化合物的抗焦虑活性。
装置包括覆盖有树脂玻璃(plexiglas)的两个聚乙烯盒子。一个盒子处于黑暗中。另一个盒子上放置一盏灯，在盒子中心产生约4000勒克斯的光强度。一个不透明的塑料通道将光盒与暗盒分开。动物们个别地测试5分钟时间。每段时间中都清扫盒子的底部。在每个试验的开始，将小鼠放在通道里，朝向暗盒子。在第一次进入暗盒后记录下小鼠在光盒子中停留的时间和通过通道的次数。
在试验开始前的30分钟给药化合物后，本发明的化合物明显增加小鼠在光盒中停留的时间和通过通道的次数，这证明了本发明的化合物的抗焦虑活性。
实施例F：本发明的化合物对大鼠尾动脉的活性
本发明的化合物在体外用大鼠尾动脉测试。褪黑激素能受体存在于这些血管中，从而为研究褪黑激素能配体活性提供了一个相应的药理学模型。受体的刺激可诱导被研究的动脉片段血管收缩或舒张。
方案
使一月大的大鼠在2-3周中习惯12小时/12小时的光/暗昼夜更替。
处死后，分离出尾动脉并保存在氧高浓度的介质中。在动脉两端插上导管，垂直悬浮在位于器官室的合适介质中并通过近侧端灌注，灌注流压力的改变可评估化合物的血管收缩或舒张的效果。
化合物的活性可在预先用去氧肾上腺素(phenylephrine)(1μM)收缩过的动脉片段上评估。通过向该预收缩的动脉片段加入某一浓度的试验化合物来非累积性地确定浓度/响应曲线。当观察效果达到平衡时，改变介质并在20分钟后加入相同浓度的去氧肾上腺素和其它浓度的试验化合物。
结果
本发明的化合物明显改变被去氧肾上腺素收缩过的尾动脉的直径。
实施例G；药物组合物：片剂
1000个药片中含剂量为5mg N-(2-{7-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺(实施例49)
5g
小麦淀粉： 20g
玉米淀粉： 20g
乳糖： 30g
硬脂酸镁： 2g
二氧化硅： 1g
羟丙基纤维素： 2g
Claims (14)
1.式(I)的化合物，
A-G1-Cy-G2-Cy’-G3-B (I)
其中：
◆A表示式
或
的基团，
其中：
-Q表示硫或氧原子，
-R1、R2和R3，其可以是相同或不同的，表示氢原子或基团Ra(其中Ra表示取代或未取代的直链或支链的(C1-C6)烷基、取代或未取代的直链或支链的(C2-C6)链烯基、取代或未取代的直链或支链的(C2-C6)炔基、取代或未取代的(C3-C8)的环烷基、取代成未取代的环烷基-(C3-C8)烷基-其烷基部分为直链或支链、多卤代-(C1-C6)烷基-其烷基部分为直链或支链、芳基、芳基-(C1-C6)烷基-其烷基部分为直链或支链、芳基-(C2-C6)链烯基-其链烯基部分为直链或支链、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)烷基-其烷基部分为直链或支链或杂基-(C2-C6)链烯基-其链烯基部分为直链或支链)，
或基团R2和R3能够和与其相连的N原子一起形成选自哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的基团，
◆B表示式
或-NR2R3的基团，其中Q、R1、R2和R3含义同上，
◆G1和G3，其可以是相同或不同的，表示含有1-4个碳原子的直链或支链的亚烷基链，该亚烷基链可任选地被一个或多个选自羟基、羧基、甲酰基、Ra、ORa、COORa和CORa(其中Ra含义同上)的相同或不同基团取代，
◆Cy和Cy’是不同的，表示
-式(II)的环结构：
其中：
*X和Y，其可以是相同或不同的，表示硫原子、氧原子或碳原子，或CH或CH2基团，
*R4表示氢原子或卤原子，或者CF3、羟基、羧基、甲酰基、氨基、NHRa、NRaR1a、NHCORa、CONHRa、Ra、ORa、CORa或COORa基团，(其中Ra含义同上且R1a可以具有Ra的任何含义)，
*符号
表示单键或双键，并满足原子的化合价，
其中，在Cy中G2取代苯环，且G1取代含有X和Y的环，
以及在Cy’中G2取代苯环且G3取代含有X和Y的环，
-或式(III)的环结构：
其中：
*Z表示硫原子或氧原子，或者CH2、NH、NSO2Ph或NRa基团(其中Ra的定义同上)，
*D表示苯环或吡啶环，
*R4含义同上，
*符号
表示单键或双键，并满足原子的化合价，
其中，在Cy中G2取代D环，且G1取代含有Z的环，
以及在Cy’中G2取代D环，且G3取代含有Z的环，
式(I)的化合物中，两个不同的环Cy和Cy’均可由式(II)或式(III)的结构表示，或者两个环中的一个由式(II)的结构表示，另一个由式(III)的结构表示，
◆G2表示式(IV)的链：
其中：
-W1、W2和W3，其可以是相同或不同的，表示化学键、氧原子或硫原子，或者CH2、CHRa、NH或NRa基团(其中Ra的含义同上)，
-n表示整数，其中0≤n≤6，
-m表示整数，其中0≤m≤6，
前提为不能具有两个连续的杂原子，以及这样定义的式(IV)的链可以具有一个或多个不饱和键，
应理解的是：
-“芳基”应理解为是指萘基、苯基和联苯基，
-“杂芳基”应理解为是指任何饱和或不饱和的含有5-10个环原子和含有1-3个选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团，
“芳基”和“杂芳基”可以被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基、羧基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)烷基、多卤代-(C1-C6)烷基-其烷基部分是直链或支链的、甲酰基、氰基、硝基、氨基、直链或支链的(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基-其各烷基部分是直链或支链的，以及卤原子，
-用于术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”的术语“取代的”是指那些基团被一个或多个相同或不同的基团取代，而所述基团选自羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、多卤代-(C1-C6)烷基-其烷基部分是直链或支链的、氨基、直链或支链的(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基-其中各烷基部分是直链或支链的，以及卤原子，
-用于术语“环烷基”和“环烷基烷基”的术语“取代的”是指这些基团的环部分被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、多卤代-(C1-C6)烷基-其烷基部分是直链或支链的、氨基、直链或支链的(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基-其各烷基部分是直链或支链的，以及卤原子，
它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中的Cy和Cy’是不同的，表示式(II)的环结构，它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中的Cy和Cy’是不同的，表示式(III)的环结构，它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中Cy表示式(II)的环结构，以及Cy’表示式(III)的环结构，它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中G2表示单键，它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中G2表示基团-W4-(CH2)p-W’4-，其中W4和W’4可以是相同或不同的，表示氧原子或硫原子或者NH或NRa基团，且p表示整数，1≤p≤12，它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
7.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中G2表示基团-O-(CH2)p-O-，其中p表示整数且1≤p≤12，它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
8.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中的A和B可以是相同或不同的，表示基团NR1COR2或CONR2R3，它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
9.如权利要求1所述的式(I)化合物，它们是：
-N-(2-{7-[2-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)乙氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺，
-N-(2-{5-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)-2-糠酰胺，
-N-(2-{5-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺，
-N-(2-{7-[3-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩基-5-基}氧基)丙氧基]-1-萘基}-乙基)乙酰胺，
-N-[2-(5-{[6-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)己基]氧基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺，
-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺，
-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺，
-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺，
-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺，
以及它们与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
10.如权利要求1所述的式(I)化合物，它们是：
-N-(2-{7-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺，
-N-{2-[5-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺，
-N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1，2，3，4-四氢-1-萘基}乙基)乙酰胺，
-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺，
-N-(2-{7-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺，
以及它们与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
11.如权利要求1所述的式(I)化合物，它们是：
-N-[2-(7-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-1-萘基)乙基]乙酰胺，
-N-[3-(5-{8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙基]庚酰胺，
-N-[2-(7-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}-1-萘基)乙基]乙酰胺，
-N-[2-(5-{8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺，
-N-[2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-乙酰胺，
-N-[2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-1H-吲哚-3-基)乙基]-乙酰胺，
-N-[2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺，
-N-[2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺，
-N-[2-(5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺，
以及它们与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
12.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于将式(V)化合物用作原料：
A-G1-Cy-OMe (V)
其中A，G1和Cy含义同式(I)，
使用常规试剂，例如HBr、AlCl3、AlBr3或Lewis酸/亲核试剂二元体系，例如AlCl3/PhCH2SH或BBr3/Me2S，将其去甲基化，得到式(VI)的化合物：
A-G1-Cy-OH (VI)
其中A，G1和Cy含义同上，
◆采用常规方式，
-通过例如，N，N-二甲基硫代氨基甲酸钠的作用，将其转化对应于式(VII)的硫醇：
A-G1-Cy-SH (VII)
其中A，G1和Cy含义同上，
-或转化为对应于式(VIII)的胺化合物：
A-G1-Cy-NHR’a (VIII)
其中A，G1和Cy含义同上，且R’a可以具有式(I)中所定义的Ra的任何含义，并且也可以表示氢原子。
其中式(VI)、(VII)和(VIII)的化合物表示式(IX)的化合物：
A-G1-Cy-W4H (IX)
其中W4表示氧原子或硫原子，或者NH或NRa基团(其中Ra定义同上)，
式(IX)的化合物与以下化合物缩合：
●式(X)的化合物：
其中，Hal表示溴、氯或碘原子，且n、W2和m定义同式(I)，(条件是其不可以含有两个连续的杂原子，并且所定义的该链可以含有一个或多个不饱和键)，
●或式(XI)的化合物：
其中，Hal、n、m和W2定义同上，且Alk表示烷基(前提为其不可以含有两个连续的杂原子，且这样定义的该链可以具有一个或多个不饱和键)，随后还原，
得到式(XII)化合物：
A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH (XII)
其中，A、G1、Cy、W4、n、m和W2含义同上(前提是在-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH链中不可以含有两个连续的杂原子，且这样定义的链可以具有一个或多个不饱和键)，
采用常规方式将羟基官能团转化为离去基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或卤代化合物，得到式(XII’)的化合物：
A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E (XII’)
其中，A、G1、Cy、W4、n、W2和m含义同上，且E表示甲磺酰基或甲苯磺酰基或卤原子，
将其与式(XIII)的化合物进行作用：
B-G3-Cy’-W’4H (XIII)
其中B、G3和Cy’定义同式(I)，且W’4可以具有与以上所定义的W4相同的含义，得到式(I/a)的化合物，它是式(I)化合物的特例：
A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-W’4-Cy’-G3-B (I/a)
其中A、G1、Cy、Cy’、W4、n、W2、m、W’4、G3和B定义同上，
◆或在碱性介质中，使用例如苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(phenylbis(trifluoromethanesulphonimide))，将其转化为对应于式(XIV)的三氟甲磺酸酯：
A-G1-Cy-OSO2CF3 (XIV)
其中，A、G1和Cy定义同上，
-通过适当的钯化合物，在催化条件下，与硼酸化合物(RbB(OH)2)或锡化合物(RbSnBu3)进行反应(其中Rb表示式(XV)的基团：
B-G3-Cy’-W3-(CH2)m-W2-(CH2)n-CH2- (XV)
其中B、G3、Cy’、W3、m、W2和n定义同上，前提是在-W3-(CH2)m-W2-链中不可以含有两个连续的杂原子，且这样定义的该链可以具有一个或多个不饱和键)，
得到式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的特例：
A-G1-Cy-CH2-(CH2)n-W2-(CH2)m-W3-Cy’-G3-B (I/b)
其中A、G1、Cy、Cy’、n、W2、m、W3、G3和B定义同上，(前提是在-W2-(CH2)m-W3-链中不可以具有两个连续的杂原子，且这样定义的该链可以具有一个或多个不饱和键)，
其中，式(I/c)的化合物，它是式(I)的化合物的特例：
A-G1-Cy-W1-(CH2)n-W2-(CH2)m-CH2-Cy’-G3-B (I/c)
其中A、G1、Cy、Cy’、W1、n、W2、m、G3和B定义同上，(前提是在-W1-(CH2)m-W2-链中不可以具有两个连续的杂原子，且这样定义的该链可以具有一个或多个不饱和键)，
是以式(XIV’)化合物为原料，通过类似的方法而得到的：
B-G3-Cy’-OSO2CF3 (XIV’)
其中B、G3和Cy’定义同上，
-或者在偶合条件下，使用例如镍或钯化合物，与式(XIV’)化合物一起处理，得到式(I/d)化合物，它是式(I)化合物的特例：
A-G1-Cy-Cy’-G3-B (I/d)
其中，A、G1、Cy、Cy’、G3和B定义同上，
在需要时，可通过常规分离技术，将构成式(I)化合物全体的化合物(I/a)～(I/d)纯化-如果合适的话，可通过传统的纯化技术将其分离为它们的异构体，并且如必要可转化为其与药物上可接受的酸或碱形成的加成盐。
13.药物组合物，其含有作为活性组分的至少一种如权利要求1-11任一项所述的式(I)化合物或其与药物上可接受的酸或碱形成的加成盐，并结合一种或多种药物学上可接受的赋型剂。
14.权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗与褪黑激素能系统有关的紊乱的药物中的用途。
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