MX2011001062A - Compuestos de 1,6-dihidro-2h-3-oxa-6-aza-as-indaceno. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I donde R1, R2, R3, R4, y X tienen significados diferentes. (ver fórmula (I)) También se proporcionan los procedimientos preparativos, composiciones farmacéuticas, y usos de los mismos en el tratamiento o prevención de las condiciones mediadas por los receptores de melatonina.

Description

COMPUESTOS DE 1,6-DIHIDRO-2H-3-OXA-6-AZA-AS-INDACENO CAMPO DE LA TÉCNICA La invención se refiere a compuestos con una alta afinidad por los receptores de melatonina, específicamente compuestos de 1 ,6-dihidro-2 - -3-oxa-6-aza-as-indaceno, y más específicamente compuestos N-carbonilo de 2-(1 ,6-dihidro-4-halo-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etilamina.

ESTADO DE LA TÉCNICA El insomnio es un trastorno muy común que afecta de un 20 a un 40% de la población adulta, con una incidencia en aumento en los ancianos. El insomnio puede ser debido a muchas causas. Una de ellas es la alteración de los ciclos normales reguladores del sueño-vigilia. Esta asincronía puede producir cambios patológicos. Un tratamiento terapéutico potencial para aliviar dicho efecto consiste en re-sincronizar los ciclos sueño-vigilia por medio de la modulación del sistema melatonérgico (Li-Qiang Sun, Bíoorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15, 1345-49).

La melatonina es una hormona secretada por la glándula pineal en los mamíferos que es producida por la noche para ayudar al organismo a regular los ciclos sueño-vigilia, y también es responsable de la información fotoperiódica, y de la modulación de la fisiología de la retina. La secreción de melatonina en humanos tiene lugar simultáneamente en el sueño nocturno, y el aumento de los niveles de melatonina se correlaciona con el aumento de la somnolencia al anochecer. La cantidad de melatonina en el organismo desciende con la edad, lo cual puede explicar por qué los ancianos padecen de insomnio con más frecuencia que la población en general. Los usos terapéuticos de melatonina en humanos abarcan el tratamiento del síndrome de retraso del sueño y jet lag, incluyendo el tratamiento de los trabajadores nocturnos, y por sí misma como hipnótico. Sin embargo, su corta vida media (minutos) limita su uso terapéutico. La síntesis de melatonina y la secreción nocturna de la misma están controladas por el núcleo supraquiasmático, y están sincronizadas por la luz ambiental (Osamu Uchikawa et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 4222-39; Pandi-Perumal et al., Nature Clinical Practice 2007, 3 (4), 221-228).

Los receptores de melatonina han sido clasificados como MT1 , MT2, y MT3, en base a los perfiles farmacológicos. El receptor MT1 está localizado en el Sistema Nervioso Central hipotalámico, mientras que el recéptor MT2 está distribuido en el Sistema Nervioso Central y en la retina. También se ha descrito la presencia de los receptores MT1 y MT2 a nivel periférico. Los receptores MT1 y MT2 están implicados en un gran número de condiciones, tales como depresión, estrés, trastomos del sueño, ansiedad, trastornos afectivos estacionales, patología cardiovascular, patología del sistema digestivo, insomnio o fatiga debido al jet lag, esquizofrenia, ataque de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicoticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, trastomos asociados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer y trastomos de la circulación cerebral. El receptor MT3 ha sido caracterizado como homólogo a la enzima quinona reductasa-2 (QR2). Los receptores MT1 y MT2 están acoplados al Receptor Acoplado a las Proteínas G (GPCR) cuya estimulación por un agonista produce un descenso en la actividad de adenilato ciclasa y una reducción posterior de la concentración intracelular de cAMP.

Los agonistas de los receptores de melatonina sintéticos han sido objeto de intensas investigaciones en los últimos años. Además de su primer uso para el insomnio, pueden tener una aplicación potencial en la sincronización de los ritmos circadianos alterados, trastomos del sueño en los ancianos, depresión estacional y jet lag, entre muchos otros. Además, se ha demostrado que los agonistas de los receptores de melatonina no inducen ninguno de los efectos hipotérmicos, hipotensivos o de bradicardia causados por la melatonina en humanos.

El ramelteon, N-[2-[(8S)-1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-í)]furan-8-il)etil] propionamida, ha sido el primer agonista de los receptores de melatonina aprobado por el Departamento de Sanidad de Estados Unidos (Food and Drug Administration -FDA) para su uso terapéutico en el insomnio sin ninguna limitación de tiempo. Su mecanismo de acción se basa en el agonismo sobre los receptores MT1 y MT2. El ramelteon no posee selectividad sobre los receptores MT1 y MT2; sin embargo muestra selectividad sobre otros receptores centrales y periféricos. Las K¡ son 0,014nM para MT1 y 0,045nM para MT2. Demuestra una buena absorción pero sufre un importante primer paso metabólico, al ser biotransformado en cuatro metabolitos.

Los documentos de Patentes US4600723 y US4665086 describen el uso de melatonina para minimizar las variaciones de los ritmos circadianos inducidos por cambios en los horarios laborales o el tránsito rápido por diversas zonas horarias Get lag). Algunas series de compuestos con actividad melatonérgica han sido descritos en los documentos de patente EP848699B1 , US5276051 , US5308866, US5633276, US5708005, US6143789, US6310074, US6583319, US6737431 , US6908931 , US7235550, US7297711 , WO8901472 y WO2005062992.

La Patente US6034239 describe compuestos tricíclicos melatonérgicos de fórmula: donde A, B, m, R-i, F¾, R3, X, e Y tienen los significados allí indicados. El ramelteon pertenece a esta estructura cuando A=(CH2)2, B no posee sustituyentes adicionales, Ri=etilo, R2=R3=H, m=2, X=CH2, Y=CH, los enlaces punteados son enlaces saturados, e Y muestra configuración-(S) (Ejemplos 19 y 20).

La aprobación del ramelteon representa un importante hito como prueba del concepto del objetivo de lá melatonina, y ha abierto nuevas posibilidades para la investigación. Sin embargo, hay una necesidad creciente de nuevos compuestos con propiedades mejoradas, tal como una potencia más alta y un aumento de) resistencia al metabolismo, con objeto de proporcionar tratamientos más eficaces de las condiciones mediadas por los receptores de melatonina.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente la presente invención proporciona potentes compuestos activos que muestran un mejor agonismo en comparación al ramelteon y melatonina. Por ejemplo, en los Ejemplos 14 y 18 tienen, respectivamente, un agonismo (en 1 nM) de 55,1 y 59,8%. Ni el ramelteon ni la melatonina tienen esos niveles de agonismo. Respectivamente, el ramelteon y la melatonina tienen 47,4 y 48,0% a dicha concentración.

En un primer aspecto la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I. en forma libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, y forma enantiomérica, donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (1-6C) lineal o ramificado, y cicloalquilo (3-6C); R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno seleccionado entre cloro y bromo, fenilo, alquilo(1-2C)fenilo, COOH, y COOR5; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(1-6C) lineal o ramificado, y cicloalquilo(3-6C); R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(1-6C) lineal o ramificado, cicloalquilo(3-6C), CHFCH3) CF3, OH, OR6, NH2, y NHR7; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(1-6C) lineal o ramificado, fenilo, alqu¡lo(1-2C)fenilo, y cicloalquilo(3-6C); R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(1 -6C) lineal o ramificado, y cicloalquilo (3-6C); R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(1-6C) lineal o ramificado, y cicloquilo(3-6C); y X es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste en fluoro, y cloro.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere al procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I en forma libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, y forma enantiomérica que comprende: i) a) reacción de un compuesto de fórmula XII, XII donde Ri , R2, R3, y X son tal como se han definido anteriormente, con un agente de acoplamiento seleccionado del grupo que consiste en: a) un cloruro de acilo de fórmula R4-COCI, en cuyo caso R4 representa alquilo(1 -6C) lineal o ramificado, cicloalquilo(3-6C), CHFCH3, o CF3; b) un cloroformato de fórmula R4-COCI, en cuyo caso F representa OR6, donde R6 es tal como se ha descrito anteriormente; y c) un isocianato de fórmula R4=CO, en cuyo caso R4 representa NR7, donde R es tal como se ha descrito anteriormente; i) b) hidrolización, si se desea, del compuesto resultante de fórmula I cuando R4 es OR6 o NHR7 a OH o NH2 respectivamente; y ¡i) recuperación del compuesto resultante de fórmula I en forma libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, y forma enantiomérica.

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I de acuerdo con el primer aspecto de la invención, y un excipiente adecuado.

En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I de acuerdo con el primer aspecto de la invención, para su uso como medicamento.

En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I de acuerdo con el primer aspecto de la invención, para su uso en el tratamiento o prevención de condiciones asociadas con un funcionamiento alterado de los sistemas regulados por la melatonina.

En un sexto aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I de acuerdo con el primer aspecto de la invención, para su uso en el tratamiento o prevención de la depresión, estrés, trastornos del sueño, ansiedad, trastornos afectivos estacionales, patología cardiovascular, patología del sistema digestivo, insomnio o fatiga debido al jet lag, esquizofrenia, ataque de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, trastornos asociados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer y trastornos de la circulación cerebral.

En un séptimo aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con el primer aspecto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de condiciones asociadas con un funcionamiento alterado de los sistemas regulados por la melatonina.

En un octavo aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con el primer aspecto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la depresión, estrés, trastornos del sueño, ansiedad, trastornos afectivos estacionales, patología cardiovascular, patología del sistema digestivo, insomnio o fatiga debido al jet lag, esquizofrenia, ataque de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, trastornos asociados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer y trastornos de la circulación cerebral.

Un objeto de esta invención es proporcionar un nuevo método para tratar o prevenir las condiciones asociadas con un funcionamiento alterado de los sistemas regulados por la melatonina.

Otro objeto de este invención es proporcionar un nuevo método para tratar o prevenir la depresión, estrés, trastornos del sueño, ansiedad, trastornos afectivos estacionales, patología cardiovascular, patología del sistema digestivo, insomnio o fatiga debido al jet lag, esquizofrenia, ataque de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, trastornos asociados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer y trastornos de la circulación cerebral en un mamífero, incluyendo a los humanos, por medio de la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, y la forma enantiomérica del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "sal farmacéuticamente aceptable" aquí utilizado incluye cualquier sal formada de ácidos orgánicos e Inorgánicos, tal como los ácidos bromhídrico, clorhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etansulfónico, fórmico, fumárico, glutámico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metansulfónico, 1 ,5-naftalendisulfónico, oxálico, piválico, propiónico, p-toluensulfónico, succínico, tártarico, y similares, y cualquier sal formada de bases orgánicas e inorgánicas, tal como las sales de metales alcalinos o de metales álcalinótérreos, especialmente las sales de sodio y de potasio, las sales amónicas y las sales de aminas, incluyendo las aminas alquiladas, tales como metilamina, etilamina, trimetilamina y similares, hidroxiaminas alquiladas, tales como etanolamina y dietanolamina, y aminas heterocíclicas, tales como morfolina y piperazina.

De acuerdo con una realización particular, R-i es hidrógeno o alquilo(1-6C) lineal o ramificado, tal como metilo.

De acuerdo con una realización más particular, R2 es hidrógeno.

De acuerdo con una realización más particular, R3 es hidrógeno o alquilo(1-6C) lineal o ramificado, tal como metilo.

De acuerdo con una realización más particular, R4 es alquilo(1-6C) lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, /-propilo o butilo, cicloalquilo(3-6C), tal como c-propilo, CF3 o CHFCH3.

De acuerdo con una realización más particular, R5 es alquilo(1-6C) lineal o ramificado, tal como metilo.

De acuerdo con una realización más particular, R6 es alquilo(1-6C) lineal o ramificado, tal como metilo o etilo.

De acuerdo con una realización más particular, R7 es alqu¡lo(1-6C) lineal o ramificado, tal como metilo o etilo.

De acuerdo con una realización más particular, X esfluoro.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención donde se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo, R2 es hidrógeno, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo, R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, /'-propilo, c-propilo, butilo, CF3 y CHFCH3, R5 es metilo, F½ se selecciona del grupo que consiste en metilo y etilo, R7 se selecciona del grupo que consiste en metilo u etilo, y X es fluoro.

Preferiblemente, el compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención se selecciona del grupo que consiste en: N-[2-(4-Fluoro-1,6 lihidro-2H-3-oxa-6-aza-as-inclaceri-8-il)-etil]-acetamida; N-[2-(4-FluorO-1,6-d¡hidro-2H-3-oxa-6-aza-as-¡nda8n-8-il)-etil]-piOpionam¡da; N-[2-(4-Fluoro- ,6-dihidro-2 -/-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etil]-butiramida; N-[2-(4-Fluoro- ,6 lihidro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etil]-isobutiramida; N-[2-(4-Fluoro-1 ,6-dihidiO-2 --3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etil]-cicloprOpano-carboxamida; 2,2,2-TrifluoiO-N-[2-(4-fluorO-1,6-dihidrO-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etil]-acetamida; N-[2-(4-FluoiO-2-metil-1,6-dihidro-2/-/-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-prOpil]-propionamida; N-[2-(4-Fluoro-2-metil-1 ,6<lihidro-2/--3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-piOpil]-acetamida; N-[2-(4-FluoiO-2-metil-1 ,6-dihidro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-N)-etil]-acetamida; N-[2-(4-Fluoro-2-metil-1,6 lihidiO-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen^-N)-etil]-propionam N-[2-(4-Fluoro-2-metil-1,6 lihidro-2H-3^ N-[2-(4-Fluoro-2-metil-1 ,6-dihidro-2/--3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etil]-pentanamida; N-[2-(4-Fluoro-2-metil-1,6-dihidiO-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etil]-ciclopropano-carboxamida; 2,2,2-Trifluoro-N-[2-(4-fluoro-2-metil-1,6^ acetamida; 2-Fluoro-N-[2-(4-fluoiO-2-metil-1 ,6-dihidro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il eti propionamida; N-[2-(4-Fluoro-2-metil-1 ,6-dihidro-2 --3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-propil]-amida ciclopropano-carboxamida; 2,2,2-Trifluoro-N-[2-(4-fluoro-2-m^ acetamida; y 2-Fluoro-N-[2-(4-fluoiO-2-metil-1 ,6-dihidro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-propil]-propionamida.

Se pueden preparar los compuestos de fórmula general I por i) a) reacción de un compuesto de fórmula XII, XII donde Ri, R2, R3, y X son tal como se han definido anteriormente, con un agente de acoplamiento seleccionado del grupo que consiste en: a) un cloruro de acilo de fórmula R4-COCI, en cuyo caso R4 representa alquilo(1-6C) lineal o ramificado, cicloalquilo(3-6C), CHFCH3, o CF3; b) un cloroformato de fórmula R4-COCI, en cuyo caso R4 representa OR6, donde R6 es tal como se ha descrito anteriormente; y c) un ¡socianato de fórmula R4=CO, en cuyo caso R4 representa NR7, donde R7 es tal como se ha descrito anteriormente; i) b) hidrolización, si se desea, del compuesto resultante de fórmula I cuando R4 es OR6 o NHR7 a OH o NH2 respectivamente; y ¡i) recuperación del compuesto resultante de fórmula I en forma libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, y forma enantiomérica.

Los compuestos de la presente invención cuando R1=R2=R3=H, y X=F pueden ser preparados a partir de 2-fluoro-4-nitro-fenol, 1, de acuerdo con el Esquema 1. El paso final es generalizado para todos los significados de R-i, R2, R3, y X, y una selección de significados para R4 que comprenda: a) alquilo(1-6C) lineal o ramificado, cicloalquilo(3-6C), CHFCH3, y CF3; b) OR6, donde R6 es tal como se ha descrito anteriormente; y c) NHR7, donde R7 es tal como aquí se ha descrito.

I Esquema 1 A partir de 2-fluoro-4-nitro-fenol 1 mediante la reacción de Williamson se obtiene el compuesto 2 empleando bromuro de alilo y K2CO3 como base. El éter de alilo 2 se calienta a 205°C en dietilanilina para rendir el correspondiente aducto del reagrupa miento de Claisen 3. El doble enlace presente en 3 es dihidroxilado con Os04 y se obtiene el glicol 4. El sistema dihidroxi 4 es oxidado con NalO4 para obtener el compuesto 5, el cual se convierte en mesilato con MsCI para rendir 6. Se hace reaccionar inmediatamente con trietilamina en acetato de etilo para realizar la reacción de cierre de anillo obteniéndose el benzofurano 7. El grupo nitro presente en 7 se reduce empleando hierro en HCI/etanol para rendir la correspondiente amina 8. La sal de diazonio se sintetiza con NaN02 y posteriormente se acopla con 3-etoxicarbonil-2-piperidona para rendir el sistema 9. El reagrupamierito de Fisher de 9 se lleva a cabo por reflujo en ácido fórmico y se obtiene el indol 10. La lactama presente en 10 se abre por reflujo en KOH y el aminoácido 11 así obtenido es descarboxilado en HCI para rendir el aminoindol XII (R-i =R2=R3=H, X=F). Finalmente, XII se hace reaccionar con varios agentes de acoplamiento para rendir los productos finales de estructura general I.

Los compuestos de estructura general 11 pueden ser esterificados haciéndolos reaccionar con los correspondiente alcoholes y agentes de acoplamiento convencionales tales como carbonildiimidazol/4-dimetilaminopiridina en N,N-dimetilformamida o diciclohexilcarbodiimida/4-dimetilaminopiridina en diclorometano.

Los compuestos de estructura general I pueden ser halogenados en posición 2 del anillo indólico. Las condiciones más ampliamente utilizadas consisten en bromar esa posición haciendo reaccionar I con bromo en ácido acético. Además, el compuesto indólico bromado puede hacerse reaccionar con ácidos borónicos en las condiciones de acoplamiento de Suzuki para rendir los correspondientes aductos de Suzuki.

Agentes de acoplamiento apropiados comprenden: a) cloruros de acilo de fórmula Fti-COCI, b) cloroformatos de fórmula R4-COCI, y c) isocianatos de fórmula R4-NO, proporcionando así los compuestos de fórmula I, donde R4 representa a) alquilo(1-6C) lineal o ramificado, cicloalquilo(3-6C), CHFCH3, y CF3; b) OR6, donde R6 es tal como aquí se ha descrito; y c) NR7, donde R7 es tal como aquí se ha descrito, respectivamente. La hidrólisis posterior de los compuestos I, cuando R4 representa b) OR6 o c) NHR7 proporciona los compuestos I, R4 representando b') OH o c') NH2 respectivamente (Esquema 1') Esquema 1' Los procesos útiles para recuperar los compuestos resultantes en el paso (ii) incluyen los métodos convencionales conocidos por el experto en la materia tales como los procesos de cristalización y cromatografía, resolución de las formas racémicas por separación cromatográfica empleando una fase estacionaria quiral, y asimismo procesos que implican cristalización fraccional. Todo ello puede, en particular, implicar la separación de enantiómeros individuales, por ejemplo, sales diastereoisómeras formadas con ácidos quirales, por ejemplo, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico, o ácido (+)-10-canforsulfónico.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como composiciones farmacéuticas.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas de manera estándar para la enfermedad que se desea tratar o prevenir, por ejemplo, por la vía oral, parenteral (subcutánea, intramuscular e intravenosa), inhalatoria o rectal. Para ese fin, los compuestos de esta invención pueden ser formulados por medios conocidos en el estado de la técnica en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, pildoras, jarabes, soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables, soluciones inhalatorias, supositorios, gotas y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles para inyección, y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden contener agentes saborizantes, edulcorantes, etc. en excipientes o diluyentes sólidos o líquidos adecuados, o en un medio estéril adecuado para formar suspensiones o soluciones adecuadas para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular. La vía de administración preferida de los compuestos de la presente invención será la vía más útil y práctica, muy preferiblemente por administración oral. Dichas composiciones contienen típicamente de un 0,01 a casi 100% por peso de compuesto activo del peso total de la composición, siendo el resto de la composición un excipiente farmacéuticamente adecuado.

Los principios activos pueden ser combinados con el excipiente de acuerdo con las tecnologías farmacéuticas conocidas por los expertos en la materia. Se puede emplear una amplia clase de excipientes dependiendo de la forma farmacéutica adecuada para la administración. Así, se puede utilizar agua, glicoles, aceites, alcoholes, saborizantes, conservantes, colorantes, y mezclas de los mismos, y similares en las composiciones orales, tal como, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, aerosoles y elixires. Ejemplos no limitativos de excipientes útiles para la fabricación de composiciones sólidas orales incluyen almidón, azúcares (lactosa, sacarosa, sorbitol), celulosas (hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, y celulosa microcristalina), talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, sal dicálcica del ácido fosfórico, gomas, copovidona, surfactantes (sorbitan monooleato, y polietilenglicol), óxidos metálicos (dióxido de titanio, y óxido férrico), y otros excipientes tal como agua, y mezclas de los mismos. Son así preparadas las preformulaciones homogéneas que contienen los compuestos de la presente invención. Además, se pueden dividir dichas preformulaciones en formas de monodosis tales como comprimidos, pildoras, polvos, y cápsulas, y similares.

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas son las formas de monodosis más ventajosas. Los comprimidos se pueden revestir utilizando procedimientos acuosos o no acuosos convencionales. Se puede emplear una amplia clase de diferentes materiales para preparar los revestimientos. Tales materiales incluyen diversos ácidos poliméricos, y mezclas de los mismos, con algunos otros componentes tales como, por ejemplo, goma laca, alcohol cetílico, y acetato de celulosa.

Formas líquidas no limitativas en las que se pueden incorporar los compuestos de la presente invención para las vías de administración oral o inyectable incluyen las soluciones acuosas, cápsulas rellenadas con líquido o gel, jarabes con saborizantes, suspensiones acuosas, suspensiones oleosas, emulsiones con sabor de aceites comestibles, tales como, por ejemplo, aceite de oliva, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, así como elixires, y excipientes farmacéuticos similares, y mezclas de los mismos. Diluyentes adecuados para la preparación de suspensiones incluyen las gomas sintéticas, gomas naturales, tales como, por ejemplo, tragacanto acacia, xantana, y guar, alginatos, dextranos, carboximetilcelulosa sódica, métilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, y gelatina, y mezclas de los mismos.

La dosis de la composición varía según el sujeto al cual se administra la composición, la vía de administración, la condición, etc. Por ejemplo, cuando la composición se administra a un paciente adulto que sufre de trastornos del sueño, es preferible administrar una vez al día o dividida en varias dosis en una cantidad de aproximadamente 0,0005 a 2 mg/kg peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0,001 a 0,5 mg/kg peso corporal, en términos de la cantidad del principio activo, compuesto I.

La palabra "comprenden" y sus variaciones tal como "comprendiendo", en toda la descripción y reivindicaciones, no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes, o pasos. Objetos, ventajas y características adicionales de la invención resultarán obvios para los expertos en la materia por el examen de la descripción o pueden ser conocidos por la práctica de la invención. Se proporcionan los siguientes ejemplos a modo de ilustración, pero no van dirigidos a limitar la presente invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1: 1-Aliloxi-2-fluoro-4-nitro-benceno, 2 Esquema 2 Una solución del compuesto 1 (20g, 127,3mmoles), bromuro de alilo (16,19mL, 190,96mmoles) y carbonato potásico (44g, 318,25mmoles) en acetona (300mL) se sometió a reflujo toda la noche. El disolvente se extrajo al vacío. El residuo obtenido se suspendió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El filtrado se concentró para rendir el deseado compuesto 2 (25g, rendimiento 99,6%).

HPLC-MS: Pureza 99,9%, M+1= 198 Ejemplo 2: 2-Alil-6-fluoro-4-nitro-fenol, 3 Esquema 3 El compuesto 2 (25g, 126,8mmoles) se disolvió en dietilanilina (150mL, 937,7mmoles) y la solución resultante se llevó a reflujo durante 48h. El crudo se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluida en acetato de etilo/hexano al 10%. Se recogieron las fracciones para obtener el compuesto deseado 3 (15g, rendimiento 60%).

HPLC-MS: Pureza 99,9%, M+1= 198 Ejemplo 3: 3-(3-Fluoro-2-hidrox¡-5-nitro-fenil)-propano-1 ,2-diol, 4 Se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (2.7g, 23mmoles) a una suspensión del compuesto 3 (4,55g, 23mmoles) en 50mL de acetona/agua (10:1 ) a 0°C. Después de 7 min se añadió lentamente Os04 (1 ,048ml_, 0,092mmoles). La solución se agitó 36h a temperatura ambiente, y después se evaporó el disolvente al vacío. Se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. El filtrado se concentró para rendir el correspondiente compuesto 4 (5,1g, rendimiento 85,2%). HPLC-MS: Pureza 97%, M+1 = 232 Ejemplo 4: 2-Fluoro-6-(2-hidroxi-etil)-4-nitro-fenol, 5 Esquema 5 El compuesto 4 (3,7g, 16mmoles) se suspendió en agua y se disolvió añadiendo unas gotas de acetona. Se añadió NalO4 (3,42g, 16mmoles) porción a porción a 0°C. Después de 7 min se añadió lentamente NaBH4 (4,84g, 128mmoles). La solución se agitó durante 1h a temperatura ambiente, después se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. El filtrado se concentró para rendir el deseado compuesto 5 (2,4g, rendimiento 75%).

HPLC-MS: Pureza 98%, M+1= 202 Ejemplo 5: Ester etílico del acido 2-(3-fluoro-2-hidroxi-5-nitro-fenil)-etil metansulfónico, 6 5 6 Esquema 6 Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (1 ,39mL, 18,0mmoles) a una solución agitada del alcohol 5 (3,62g, 18,0rñmoles) en piridina (14,6mL, 180mmoles) a -10°C. Después de agitar durante 25 min se añadió una cantidad adicional de cloruro de metansulfonilo (0,697mL, 9,0mmoles) y la mezcla de reacción se agitó nuevamente durante 30 min a -10°C. Se añadió lentamente una mezcla de acetato de etilo y solución de NaHC03 (10ml_) saturada a la solución anterior a 0°C. Se agitó 30 min a temperatura ambiente, se añadió agua y el crudo se acidificó ligeramente con HCI diluido y después de extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró para obtener el compuesto crudo de mesílato 6 (3,5g), el cual se utilizó inmediatamente para el próximo paso.

Ejemplo 6: 7-Fluoro-5-nitro-2,3-d¡h¡dro-benzofuran, 7 6 7 Scheme 7 Una suspensión de 6 (3,5g, 12,53mmoles) en acetato de etilo (45mL) y trietilamina (4,37mL, 31 ,33mmoles) se llevó a reflujo durante toda la noche. Se añadió agua y el crudo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, se purificó por cromatografía en columna eluida con acetato de etilo/hexano 15%, para rendir el compuesto deseado 7 (1 ,4g, rendimiento 61 %).

HPLC-MS: Pureza 99,9%, M+1 = 184 Ejemplo 7: 7-Fluoro-2,3-dih¡dro-benzofuran-5-ilamina, 8 Esquema 8 El compuesto 7 (1 ,4g, 7,64mmoles) se suspendió en etanol (51 mL). Se añadió hierro (2,57g, 45,85mmoles) y HCI conc. (4mL) a 0°C. La suspensión resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió por medio de la adición de NaHCO3. Se extrajo el crudo con acetato de etilo. Se purificó por cromatografía en columna, eluida en acetato de etilo/hexano (25%), para rendir el deseado compuesto 8 (1 ,09g, rendimiento 93,1 %).

HPLC-MS: Pureza 99.9%, M+1 = 154 Ejemplo 8: 3-[(7-Fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-hidrazono]-piperidin-2-ona, 9 Esquema Se suspendió fluoro-benzofuran-amina 8 (1 ,0g, 6,527mmoles) con agua (12,55mL) y se añadió HCI conc. (1 ,5mL). La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se añadió gota a gota una solución de 200 mg de NaN02 en agua (12,55 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min. El pH de la solución (Solución A) se ajustó a 4,5 con una solución al 10% de Na2C03.

Se disolvió etil-2-oxo-5-metilpíperidina-3-carboxilato (1 ,19g, 6,527mmoles) en agua (12,55mL) que contenía hidróxido potásico (0,35g, 6,25mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Dicha solución se enfrió después en un baño de hielo y se trató con una solución de cloruro de fluoro-benzofuran diazonio (Solución A). El pH de la solución resultante se ajustó a pH 5 por adición de ácido acético. Se continuó agitando durante 4h a 0°C y se mantuvo en frío toda la noche. El sólido obtenido se filtró para rendir el deseado compuesto 9 (500mg, rendimiento 29%).

HPLC-MS: Pureza 98%, M+1 = 264 Ejemplo 9: 4-Fluoro-1 ,2,6,8, 9,10-hexahidro-3-oxa-6,8-diaza-ciclopenta[c]fluoren-7-ona, 10 Esquema 10 El compuesto diazotized 9 (500mg, 1 ,89mmol) se disolvió en 8,25mL de ácido fórmico (90%) y la solución se calentó a reflujo durante 1 h. Se dejó que la reacción se enfriara y se añadieron 10ml_ de agua. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró para obtener el deseado compuesto 10 (270mg, rendimiento 57%).

HPLC-MS: Pureza 98%, M+1 = 247 Ejemplo 10: Acido 8-(2-amino-etil)-4-fluoro-1 ,6-dihidro-2H-3-oxa-6-aza-as-indaceno-7-carboxílico, 11 10 11 Esquema 11 A una solución en agitación de KOH (214mg, 3,82mmoles) en etanol (50%), se añadió el compuesto 10 (108mg, 0,438mmoles). Se llevó a reflujo durante 6h y se mantuvo toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó y se añadió agua al residuo así obtenido. Se filtró y acidificó con ácido acético. El sólido obtenido se lavó con agua. El filtrado se volvió a extraer con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró para rendir el deseado compuesto 11 (55mg, rendimiento 47,45 %).

HPLC-MS: Pureza 99.9%, M+1= 265 Ejemplo 11: 2-(4-Fluoro-1 ,6-dihidro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etilamina, XII (R1=R2=R3=H, X=F) XII (R1=R2=R3=H, X=F) Esquema 12 El compuesto 11 (55mg, 0,208mmoles) se llevó a reflujo con HC1 10% durante 2h. Después de enfriar, la solución resultante se convirtió en alcalina con NaOH 30%. Se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró para rendir el deseado compuesto, 2-(4-fluoro-1 ,6-dihidro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etilamina (XII, Ri=R2=R3=H, X=F, 23mg, rendimiento 50%).

HPLC-MS: Pureza 99,9%, +1 = 221 Ejemplo 12: N-[2-(4-Fluoro-1 ,6-dih¡dro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-¡l)-et¡l]-carboxamida, (1, 13-43) Esquema 13 A una suspensión agitada del derivado de amina XII (54mg, 0,245mmoles) en diclorometano seco (5mL) a 0°C, se añadieron trietilamina (0,051 mL, 0,367mmoles) y el correspondiente cloruro de carbonita (0,245mmoles) (R4COCI). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente toda la noche. La reacción del crudo se interrumpió añadiendo agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró y purificó por cromatografía en columna (flash, silicagel), eluida con acetato de etilo/hexano (60-70%) para rendir el compuesto de carboxamida deseado (1, 13-43) (rendimiento: 80- 97%).

Los compuestos 13-43 así obtenidos a partir de los apropiados cloruros de acilo se resumen en la Tabla 1 .

Tabla 1 . Compuestos I (13-43) Ejemplo 13: Ensayo de cribado in vitro de MT1 Para proceder ai ensayo de cribado de los compuestos sobre el receptor MT1 , se utilizó una línea celular caracterizada por una sobreexpresión del receptor MT1 en recombinante humano. Esta línea coexpresa la apoaequorina mitocondrial y la subunidad Ga16.

La subunidad Ga16 pertenece a la superfamilia GPCR, en la cual se, produce la transducción de la señal intracelular por fosfolipasa (PLC). La activación de PLC produce un incremento de los niveles de inositol-trifosfato y de los niveles de calcio intracelular. Dicho incremento en los niveles de calcio es, por lo tanto, independiente y enteramente compatible con la transducción de la señal del receptor MT1.

La apoaequorina es la forma inactiva de la aequorina, una fosfoproteína que necesita un grupo hidrofobico prostético, la coelenterazina, para conseguir las formas activas. Después de unirse al calcio, la aequorina lleva a cabo la oxidación de coelenterazina a coelenteramida, una reacción luminiscente.

El protocolo de ensayo para el cribado de agonistas consiste en una incubación de células durante toda una noche y coelenterazina, siendo efectuada por medio de un aparato sistema AequoScreen™ (PerkinElmer, USA). Después de que esta mezcla fuera inyectada en una placa que contenía la solución de los compuestos para el cribado y luminiscencia se leyó inmediatamente. Solo en caso de cribado de antagonismo, después de 15-30 min de la primera inyección, se añadió el agonista de referencia en el mismo pocilio, y a continuación se medió la luminiscencia.

La actividad agonista se calculó como porcentaje de actividad relativa al agonista de referencia a la concentración EC-???- La actividad de los antagonistas se expresó como el porcentaje de inhibición sobre la actividad del agonista de referencia en su concentración EC8o- La Tabla 2 resume el agonismo (%) del receptor MT1 receptor de los compuestos (1, 13-43).

Tabla 2. Porcentajes de agonismo de MT1 (en concentraciones de 100nM y 1 nM) Compuesto MT1 H H H Et F 101 ,7 55,1 H H H Pr F 108,2 43,0 H H H /Pr F 82,3 23,0 H H H cPr F 93,2 43,8 H H H CF3 F 104,6 59,8 Me H Me Pr F 96,8 27,8 Me H Me Et F 94,3 30,2 Me H Me Me F 92,6 43,2 Me H H Me F 96,8 50,5 Me H H Et F 99,7 39,1 Me H H Pr F 99,8 42,1 Me H H Bu F 98 31 ,9 Me H H /Pr F 84,8 25,7 Me H H cPr F 91 ,1 33,8 Me H H CF3 F 97,2 36,1 Me. H H OMe F 77,3 17,4 Me H H OEt F 68,1 7,1 Me H H /Bu F 90,4 22,3 Me H H CH3CHF F 93,1 38,6 Me H H NHEt F 87,5 26,6 Me H Me /Pr F 95,8 18,4 Me H Me cPr F 94 30,5 Me H Me /Bu F 89,7 20,9 Me H Me íBu F 52,8 6,6 Me H Me CF3 F 101 36,9 Me H Me Bu F 91 ,4 24,6 Me H Me OMe F 95,2 24 Me H Me OEt F 78,9 13,1

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I, en forma libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, y forma enantiomérica, donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (1-6C) lineal o ramificado, y cicloalquilo (3-6C); R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno seleccionado entre cloro y bromo, fenilo, alquilo(1-2C)fenilo, COOH, y COOR5; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(1-6C) lineal o ramificado, y cicloalquilo(3-6C); R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(1-6C) lineal o ramificado, cicloalquilo(3-6C), CHFCH3) CF3, OH, OR6, NH2l y NHR7; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(1-6C) lineal o ramificado, fenilo, alquilo(1-2C)fenilo, y ciclpalquilo(3-6C); R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(1-6C) lineal o ramificado, y cicloalquilo (3-6C); R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(1-6C) lineal o ramificado, y cicloquilo(3-6C); y X es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste en fluoro, y cloro.

2. El compuesto según la reivindicación 1 , donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

3. El compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, donde f¾ es hidrógeno.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, /'-propilo, c-propilo, butilo, CF3) y CHFCH3.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R5 es metilo.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R6 se selecciona del grupo que consiste en metilo y etilo.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R7 se selecciona del grupo que consiste en metilo y etilo.

9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde X es fluoro.

10. El compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual se selecciona del grupo que consisten en: N-[2-(4-Fluoro-1 ,6-dihidro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etil]-acetamida; N-[2-(4-Fluoro- ,6-dihidro-2 --3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etil]-propionamida; N-[2-(4-Fluorc>-1 ,6-dihidro-2/-/-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etil]-butiramida; N-[2-(4-Fluoro-1 ,6-dihidro-2 -/-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etil]-isobutiramida; N-[2-(4-Fluoro-1 ,6-dihidro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etil]-ciclopropano-carboxamida; 2,2,2-Trifluoro-N-[2-(4-fluorO-1,6-dihidro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-N)-etil]-acetamida; N-[2-(4-Fluoro-2-metil-1 ,6-dihidro-2 --3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-propil]-propionamida; N-[2-(4-FluoiO-2-metil-1,6-dihidro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-prOpil]-aceta N-[2-(4-Fluoro-2-metil-1,6-dihidro-2H-3-oxa N-[2-(4-Fluoro-2-metil-1,6-dihidro-2H-3-oxa-^^ N-[2-(4-Fluoro-2-metil-1,6-dihidro-2H-3^ N-[2-(4-Fluoro-2-metil-1 ,6-dihidro-2/-/-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etil]-pentanamida; N-[2-(4-Fluoro-2-metil-1 ,6-dihidro ciclopropano-carboxamida; 2,2,2-Trifluoro-N-[2-(4-fluoro-2-metiM acetamida; 2-FluoiO-N-[2-(4-fluoiO-2-metil-1 ,6-dihidro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-etil]-propionamida; N-[2-(4-Fluoro-2-metN-1 ,6-dihidro-2/-/-3-oxa-6-aza-as-indacen-8-il)-propil]- ciclopropano-carboxamida; 2,2,2-Trifluoro-N-[2-(4-fluoiO-2-metil-1 M acetamida; y 2-Fluoro-N-[2-(4-fluoro-2-metil-1,6-d¡hidro propionamida.

11. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I en forma libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, y forma enantiomérica que comprende: i) a) reacción de un compuesto de fórmula XII, XII donde R-?, F¾, R3, y X son tal como se han definido anteriormente, con un agente de acoplamiento seleccionado del grupo que consiste en: a) un cloruro de acilo de fórmula R4-COCI, en cuyo caso R4 representa alquilo(1-6C) lineal o ramificado, cicloalqu¡lo(3-6C), CHFCH3, o CF3; b) un cloroformato de fórmula R4-COCI, en cuyo caso R4 representa OR6, donde R6 es tal como se ha descrito anteriormente; y c) un isocianato de fórmula R4=CO, en cuyo caso R4 representa NR7, donde R7 es tal como se ha descrito anteriormente; i) b) hidrolización, si se desea, del compuesto resultante de fórmula I cuando R4 es OR6 o NHR7 a OH o NH2 respectivamente; y ii) recuperación del compuesto resultante de fórmula I en forma libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, y forma enantiomérica.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un excipiente adecuado.

13. Un compuesto de fórmula I tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como medicamento.

14. Un compuesto de fórmula I tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento o prevención de condiciones asociadas con un funcionamiento alterado de los sistemas regulados por la melatonina.

15. Un compuesto de fórmula I tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento o prevención de depresión, estrés, trastornos del sueño, ansiedad, trastornos afectivos estacionales, patología cardiovascular, patología del sistema digestivo, insomnio o fatiga debido al jet lag, esquizofrenia, ataque de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, trastornos asociados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer y trastornos de la circulación cerebral.

6. Uso de un compuesto de fórmula I tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las condiciones asociadas con un funcionamiento alterado de los sistemas regulados por la melatonina.

17. Uso de un compuesto de fórmula I tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la depresión, estrés, trastornos del sueño, ansiedad, trastornos afectivos estacionales, patología cardiovascular, patología del sistema digestivo, insomnio o fatiga debido al jet lag, esquizofrenia, ataque de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, trastornos asociados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer y trastornos de la circulación cerebral.