CN1024667C - 取代的氨甲基四氢化萘和取化氨甲基氢化苯并吡喃及其盐制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了新颖的取代氨甲基四氢化萘及其杂环同系物的制备方法，它们对5-AT₁受体具有很高的亲合力，因而可用来治疗中枢神经系统失调等病。所述化合物的通式为：

Description

本发明涉及取代的氨甲基四氢化萘及其杂环同系物，制备方法和作为药物的用途。

众所周知，2-N-二丙基-氨基-8-羟基-四氢化萘以很高的亲合力和选择性与5-HT₁型的中枢受体结合，另外还知道，取代的氨甲基苯并二噁烷对5-HT₁型的受体具有很高的亲合力，对心血管和中枢神经系统均有影响（EP-A 0，236，930）。

此外，已经知道，3-氨基苯并二氢吡喃和3-氨甲基苯并二氢吡喃对中枢神经系统具有刺激作用（Ind.J.Chem.，Sect.B.21B（4），344-347）。

现已发现具有如下通式（Ⅰ）的取代氨甲基四氢化萘及其杂环同系物以及它们的盐。式（Ⅰ）为：

式中

Y表示具有多达6个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和亚烷基链，

Z表示下式的基团：

，-OR⁴，-SO_mR⁵，-COOR⁶or -CONR⁷R⁸

式中

R₇和R⁸相同或不同，代表氢、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，

R₂和R₃相同或不同，代表氢、烷基、链烯基、环烷基，代表芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基和杂芳基可任意地被氢、氰基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代，

代表下式的基团：

或代表式-COR⁹或SO₂R¹⁹的基团，其中

R⁹代表氢或

代表烷基或烷氧基或

代表芳基或芳烷基，它们可任意地被以下基团单取代至三取代，这些基团包括相同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基或

代表杂芳基，它可任意地被以下基团单取代至三取代，这些基团包括相同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基或代表基团NHR¹¹，

R¹¹代表烷基，它可任意地被氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基所取代，或

代表芳基或芳烷基，它们可任意地被以下基团单取代至三取代，这些基团是相同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基或

R¹⁰代表烷基，它可任意地被氰基、卤素、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或

代表芳基、芳烷基或杂芳基，可由以下基团单取代至三取代，这些基团是相同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基或

代表下式的基团：

或

代表式-NR⁷R⁸的基团，

其中R⁷和R⁸具有上述定义，

或R²和R³与氮原子一起形成选自以下系列的杂环：

式中

W表示数字0，1或2，

O表示数字1或2，

R¹²代表芳基、烷氧羰基、烷基磺酰、芳基磺酰、芳烷基磺酰、烷芳基磺酰、氨基甲酰基或氨磺酰

R⁴代表氢、烷基或链烯基或

代表环烷基或

代表烷氧羰基或

代表芳氧羰基或芳烷氧羰基

R⁵代表烷基、链烯基或环烷基或

代表芳基或芳烷基，它们可任意地被下列基团单取代至三取代;相同的或不同的卤素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，或

代表式-NR⁷R⁸的基团，其中R⁷和R⁸定义同前，

m代表数字0，1或2，

R⁶代表氢、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，

R¹代表氢、烷基或芳烷基或

表示杂芳烷基或

表示基团-（Y¹-Z¹），其中Y¹和Z¹可以与Y和Z相同或不同，并具有与上述Y和Z相同的定义，

A和D表示式-CH₂.O.S.NR¹³的基团或C＝C或C＝N双键的CH或N部分，

其前提是，只有A或只有D才代表氧、硫或N-R¹³，其中

R¹³代表氢、烷基、烷氧基、酰基、烷氧羰基或烷基磺酰，

B表示式-CH₂-、

的基团，或C＝C或C＝N双键的 CH或N部分

C表示式

的基团，或C＝C或C＝N双键的C部分。

E和F相同或不同，并

表示氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或

表示式-CONR²R³基团，

式中

R²和R³定义同前述或

E和F一起形成具有6个碳原子的饱和或不饱和碳环。

在本发明的范围内，化合物可具有若干不对称碳原子，因而存在各种立体化学异构体。此外，具有亚砜基团的化合物同样存在多种立体化学异构体。取代的氨基甲基四氢化萘及其同系物的异构形式可以例举如下：

本发明的化合物还可以以其盐的形式存在。这里可一般地例举与无机酸或有机酸结合的盐。

在本发明的范围内，优选的盐是生理上可接受的盐。

取代的氨基甲基四氢化萘及其同系物的生理上可接受的盐可以是本发明化合物与无机酸、羰酸或磺酸给合而形成的盐。例如，与下述 酸结合形成的盐特别理想，这些酸包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或苯甲酸。

本发明的化合物对中枢神经系统产生意想不到的有益作用，可用于治疗人和动物。同已知的给构上相关的化合物比较，本发明化合物的特征在于对5-HT₁₀受体的选择性更大，由此产生部分5-羟色胺拮抗作用和较低的副作用。

在本发明的范围内，取代基一般具有以下含意：

烷基一般代表具有1至12个碳原子的直链或支链烃基。较理想的是含有1至约6个碳原子的低级烷基。可举例的有：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基和异辛基。

链烯基一般代表直链或支链的、具有2至大约12个碳原子以及一个或多个（最好是一个或两个）双键的烃基。较理想的是具有2至大约6个碳原子和一个双键的低级烷基。特别理想的是具有2至大约4个碳原子和一个双键的链烯基。可列举的有：烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、庚烯基、异庚烯基、辛烯基和异辛烯基。

环烷基一般代表具有5至8个碳原子的环烃基。较理想的是环戊烷环和环己烷环。可以列举的有：环戊基、环己基、环庚基和环辛基。芳基一般代表具有6至大约12个碳原子的芳族基团。优选的芳基是苯基、萘基和联苯基。

芳烷基一般代表具有7至14个碳原子、并与一个亚烷基链连接的芳基。较理想的是在脂族残基上带有1至6个碳原子、芳族残基上带有6至12碳原子的芳烷基。可列举的芳烷基有：苄基、萘甲基、苯乙 基和苯基丙基。

烷氧基一般代表直链或支链的、具有1至12个碳原子并通过一个氧原子连接的烃基。优选的是具有1至大约6个碳原子的低级烷氧基。特别优选的是具有1至4个碳原子的烷氧基。可列举的有：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基或异辛氧基。烷硫基一般代表具有1至12个碳原子并通过一个硫原子连接的直链或支链烃基。优选的是具有1至大约6个碳原子的低级烷硫基。特别优选的是具有1至4个碳原子的烷硫基。可列举的有：甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、异己硫基、庚硫基、异庚硫基、辛硫基或异辛硫基。

酰基一般代表具有1至大约6个碳原子并通过一个羰基连接的苯基或直链或支链低级烷基。优选的是带有多达4个碳原子的苯基和烷基。可列举的有：苯酰基、乙酰基、乙羰基、丙羰基、异丙羰基、丁羰基和异丁羰基。

烷氧羰基可由下式表示：

在此情况下，烷基代表具有1至12个碳原子的直链或支链烃基。较理想的是烷基残基上带有1至大约6个碳原子的低级烷氧羰基。尤其理想的是烷基残基上具有1至4个碳原子的烷氧羰基。可以列举的烷氧羰基有：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基或异丁氧羰基。

芳氧羰基可由式-COO-芳基表示。在此情况下，芳基一般代表具有6至12个碳原子的芳族基团。可列举的有：苯氧羰基和萘氧羰基。 芳烷氧羰基由式-COO-芳烷基表示。在此情况下，芳烷基一般代表具有7至14个碳原子并通过一个亚烷基链连接的芳基，优选的芳烷基在脂族残基上具有1至6个碳原子，在芳族残基上具有6至12个碳原子。可列举的芳烷氧羰基是：苄氧羰基和萘甲氧羰基。

上述定义中的杂芳基一般代表5元至6元芳族环，它可含氧、硫和/或氮作为杂原子，并可被进一步稠合。优选的5元和6元芳族环含一个硫原子和/或多达2个氮原子，并可任意地被稠合成苯。特别优选的杂芳基可列举如下：噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基和引哚基。

卤素一般代表氟、氯、溴或碘，最好是氟、氯或溴。特别理想的是，卤素代表氟或氯。

氨磺酰（氨基磺酰）代表基团-SO₂-NH₂。

烷基磺酰一般代表具有1至12个碳原子、通过一个SO₂基团连接的直链或支链烃基。优选的是具有1个至大约6个碳原子的低级烷基磺酰。可列举的有：甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰、异丙磺酰、丁磺酰、异丁磺酰、戊磺酰、异戊磺酰、己磺酰和异己磺酰。

芳基磺酰一般代表具有6至大约12个碳原子、通过一个SO₂基团连接的芳族基团。可列举的有：苯磺酰、萘磺酰和双苯磺酰，尤其是苯磺酰。

芳烷基磺酰一般代表具有7至大约14个碳原子、烷基通过一个SO₂基团连接的芳烷基基团。优选的是脂族上具有1个至6个碳原子的的芳烷基磺酰。可列举的芳烷基磺酰基团有：苄磺酰、萘甲磺酰、苯乙磺酰和苯丙磺酰，尤其是苄磺酰。

通式（Ⅰ）的优选化合物是具有如下特点的化合物及其盐，其中 Y表示具有多达6个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和亚烷基链，

Z表示下式的基团：

or-CONR⁷R⁸

式中

R₇和R⁸相同或不同，代表氢、低级烷基、低级链烯基、环烷基、苯基、苄基或苯乙基，

R₂和R₃相同或不同，代表氢、低级烷基、低级链烯基或环烷基或

代表苯基、苄基或吡啶基，它们可任意被氟、氯、溴、氰基、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基取代，或代表下式基团：

或

代表式-COR⁹或^-SO₂R¹⁰的基团，其中

R⁹代表氢或

代表低级烷基或低级烷氧基或

代表苯基、苄基、苄氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或异噻唑基，它们可任意被低级烷基、低级烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲氨基或二乙氨基单取代或二取代;

或

代表式-NHR¹¹的基团，

其中

R¹¹代表低级烷基，它可任意地被氰基、氟、氯或溴取代，

或

代表苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或异噻唑基，它们可任意被低级烷基、低级烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲氨基或二乙氨基取代，

R¹⁰代表低级烷基，它可任意地被氰基、氟、氯、溴、三氟甲基或低级烷氧羰基所取代，或代表苯基、萘基、苄基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或异噻唑基，它们可任意被低级烷基、低级烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲氨基或二乙氨基取代，或代表下式的基团：

代表式NR⁷R⁸的基团，其中

R⁷和R⁸具有上述意义，或

R²和R³与氮原子一起形成选自以下系列的杂环：

W表示数字0，1或2，

O表示数字1或2

R¹代表氢、低级烷基或苄基或

表示基团-（Y¹-Z¹），其中Y¹和Z¹可相同或不同于Y和Z，并具有与Y和Z相同的定义。

A和D表示式-CH₂或氧、硫、NR¹³的基团，或C＝C或C＝N双键的CH或N部分，前提是只有A或只有D可表示式O.S或NR¹³的基团，且

其中R¹³代表氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基或低级烷基磺酰，

B表示式-CH₂-、

的基团，或表示C＝C或C＝N双键的

CH部分

C代表式

的基团或C＝C或C＝N双键的C部分，

E和F可相同或不同，并且

表示氢、低级烷基或低级烷氧基，或

表示氟、氯、溴、氰基或式-CONR²R³的基团，

其中

R²和R³表示氢，或

E和F结合形成苯基或环己烷环。

式（Ⅰ）的特别理想的化合物是具有如下特征的化合物及其盐：

其中

Y表示具有2-5个碳原子的直链亚烷基链，

Z表示下式基团：

其中

R²和R³可相同或不同，并且

代表氢、甲基、乙基、丙基或

代表苯基、苄基或吡啶基，并且可任意地被氟、氯、甲基或甲氧基取代，

代表下式的基团：

代表式-COR⁹或-SO₂R¹⁰的基团，其中

R⁹代表甲基、乙基或乙氧基或

代表苯基或苄基，可任意地被甲基、甲氧基、氟或氯取代，

R¹⁰代表甲基、乙基或丙基，或

代表苯基、萘基或苄基，可任意地被氟或氯取代，或代表下式的基团：

R²和R³与氮原子一起形成选自以下系列的杂环：

式中

W表示数字0，1或2，

O表示数字1或2，

R¹代表氢、乙基、甲基、丙基或苄基，或

表示基团-（Y¹-Z¹），其中Y¹和Z¹可相同或不同于Y和Z，并且具有上述Y和Z相同的含义。

A和D表示式

或氧，或

C＝C或C＝N双键的-CH或N部分，前提是只有A或只有B才代表氧，

B表示式

、的基团，或表示C＝C或C＝N

双键的CH部分，

C代表式

的基团或C＝C或C＝N双键的C部分，

E和F可相同或不同，可代表氢、乙氧基、甲氧基、氟、氰基或式-CONR²R³的基团，

其中R²和R³表示氢，

E和F一起形成苯基或环己烷环。

式Ⅰ的最优选的化合物是具有如下性质的化合物及其盐：

式中

Y表示具有2-5个碳原子的直链亚烷基链，

Z表示下式基团：

其中

R²和R³可相同或不同，并且

代表氢、甲基、苄基或吡啶基，

代表下式的基团：

代表式-COR⁹或-SO₂R¹⁰的基团，

其中

R⁹代表苯基或乙氧基，

R¹⁰代表可被氟取代的苯基或萘基，或

代表甲基，

代表下式的基团：

或

R²和R³与氮原子一起形成选自以下系列的杂环：

式中

W表示数字0，1或2，

O表示数字1或2，

R¹代表氢、甲基、丙基或苄基，或

表示基团-（Y¹-Z¹），其中Y¹和Z¹可相同或不同于Y和Z，并且具有上述Y和Z相同的含义。

A和D表示式

或氧，或C＝C或C＝N双键的-CH或N部分，前提是只有A或只有B才代表氧，

B表示式 的基团，或表示C＝C或C＝N

双键的CH部分

C代表式

的基团或C＝C或C＝N双键的C部分，

E和F可相同或不同，可代表氢、乙氧基、甲氧基、氟、氰基或式-CONR²R³的基团，其中R²和R³表示氢，

E和F一起形成一个环己烷或苯基环。

进一步发现了制备本发明的通式（Ⅰ）化合物的方法，该方法的特征在于：

[A]将通式（Ⅱ）的化合物：

式中A、B、C、D、E、F的意义同上，

（A1）与式（Ⅲ）的烷化剂反应，式（Ⅲ）为：

式中Y和Z的意义同上，其前提是：

Z不代表氨基，

若R³代表氨基或芳基，则R²不代表氢，

L表示烷化剂离去基团，

或者

（A2）用式（Ⅳ）的醛还原烷化式（Ⅱ），式（Ⅳ）为

式中

Z的意义同上，Y²是缩短了一个亚甲基的亚烷基链Y，

或者

（A3）式（Ⅱ）与通式（Ⅴ）的活性酸衍生物反应，式（Ⅴ）为：

式中

Y²和Z的定义已在变体方法（A1）中说明，

M表示酰化剂离去基团，

以及，在催化剂的存在下，用氢、用硼烷或用复合金属氢化物将相应的酰胺还原，或者

（A4）用式G-CN的腈将式（Ⅱ）烷化，其中G代表-氯化的低级烷基（C₁至C₃）、乙烯基或乙烯基取代的低级烷基（C₁至C₃），以形成式（Ⅵ）和式（Ⅶ）的化合物：

式中

A、B、C、D、E、F和R¹的意义同上，

将所得的腈氢化，得到胺（Ⅷ）和（Ⅸ）：

式中

A、B、C、D、E、F和R¹的意义同上，

这些化合物按已知方式反应，即烷化、还原烷化、酰化、同异氰酸酯反应或磺化，

或其特征在于：

[B]式（Ⅹ）的化合物：

式中

A、B、C、D、E、F、Y和Z的意义如上所述，

其前提是

Z不代表氨基，若R³代表烷基或芳基，

则R²不代表氢，

（B1）用式（Ⅺ）的烷化剂烷化，式（Ⅺ）为：

式中R¹的意义如上所述，

L表示烷化剂离去基团，或

（B2）用式（Ⅻ）的醛进行还原烷化，式（Ⅻ）为：

式中R¹⁴表示缩短一个亚甲基的基团R¹，

或（B3）与通式（ⅩⅢ）的活性酸衍生物进行非常，式（ⅩⅢ）为：

式中

R¹⁴的意义如上所述，

M表示酰化剂离去基团，

以及在催化剂或复合金属氢化物的存在下用氢气将相应的酰胺还原，[C]按已知的方式，用式（ⅩⅤ）、（ⅩⅥ）和（ⅩⅦ）的胺将式（ⅪⅤ）的醛还原胺化，式（ⅩⅤ）、（ⅩⅥ）和（ⅩⅦ）分别为：

H₂N-R¹（ⅩⅥ），

H₂N-Y-Z（ⅩⅦ），式（ⅪⅤ）为：

式中 （ⅩⅤ）H₂N-R¹（ⅩⅥ）H₂N-Y-Z（ⅩⅦ）

A、B、C、D和F的意义如上所述，

R¹、Y和Z的意义如上所述，其前提是：

Z不代表氨基，若R³代表烷基或芳基，

则R²不代表氢，或

[D]通式（ⅩⅧ）的化合物

式中

A、B、C、D、E和F的意义如上所述，

L表示烷化剂离去基团，

与式（ⅩⅤ）、（ⅩⅥ）和（ⅩⅦ）的胺发应，式（ⅩⅤ）、（ⅩⅥ ）和（ⅩⅦ）为：

H₂N-R¹（ⅩⅥ），

H₂N-Y-Z（ⅩⅦ）

式中

R¹、Y和Z的意义如上所述，其前提为：

Z不代表氨基，并且若

R³代表烷基或芳基，则R²不代表氢，

或与碱金属叠氮化物反应，然后将叠氮基官能团还原为氨基官能团，或

[E]式（ⅪⅩ）的反应活性羧酸衍生物

式中

A、B、C、D、E和F的意义如上所述，

M表示酰化剂离去基团，

同式（ⅩⅤ）、（ⅩⅥ）和（ⅩⅦ）的胺发应，

，H₂N-R¹（ⅩⅥ），

H₂N-Y-Z （ⅩⅦ）

式中

R¹、Y和Z的意义如上所述，其前提为：

Z不代表氨基，若R³代表烷基或芳基，

则R²不代表氢，

以及用氢，用复合金属氢化物，或用硼烷将由此得到的式（ⅩⅩ）和（ⅩⅪ）的催化还原，式（ⅩⅩ）和（ⅩⅪ）为：

式中（ⅩⅩ）（ⅩⅪ），

A、B、C、D、E、F、R¹、Y和Z的意义如上所述，或者[F]将通式（ⅩⅫ）的化合物同甲醛和式（ⅩⅤ）的胺反应，式（ⅩⅫ）和（ⅩⅤ）分别为：

式中

A、E和F的意义如上所述，

R¹、Y和Z的意义如上所述，其前提是

Z不代表氨基，若R³代表烷基或芳基，则

R²不代表氢，

并且将羰基官能团还原成或部分还原成醇官能团，随后消除水，需要时，采用氢将C＝C双键氢化，由此使所得的通式（ⅩⅩⅢ）的中间体进一步反应。式（ⅩⅩⅢ）为：

式中

A、E、F、R¹、Y和Z的意义同前。

以下反应方程式说明本发明的通式Ⅰ化合物的制备过程：

方法A：

变体方法A1：

变体方法A2：

变体方法A3：

用作起始原料的式（Ⅱ）和（Ⅹ）的胺本身是已知的，可按已知的方式，通过还原胺化、烷化或还原烷化由相应的酮制得[参见GB1，043，857，J.Med.Chem.29，1619，1968，J.Med.Chem.11，844（1968），EP-A    0，192，288;P.A.Robins，J.Walev.J.Chem.Soc.1958，409，J.Chem.Soc.1942，689]。

在式（Ⅱ）和（Ⅹ）的胺与烷化剂（Ⅲ）和（Ⅺ）反应时，可采用的溶剂包括在反应条件下不发生变化的惯用有机溶剂。这些溶剂最好为：醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚，例如二乙醚，二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或丁基甲基醚，或酮，例如丙酮或丁酮，或酰胺，例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺，或二甲亚砜、乙腈、乙酸乙酯，或卤化烃，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。还可采用所述溶剂的混合物。

适宜的碱为惯用的无机或有机碱，最好包括碱金属氢氧化物，例如，氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾，或碱金属醇盐，例如甲醇或甲醇钾，或乙醇钠或乙醇钾，或有机胺，如三乙胺、甲基吡啶或N-甲基哌啶，或酰胺，如氨基钠或二异丙基氨 基锂，或有机金属化合物，例如丁基锂或苯基锂。

烷化剂（L）离去基团也是已知的[Lit.H.R.Christen，Grundlagen der organischen Chemie（Furdamentals of Organic Chemistry）Sauerlander-Diesterweg-Salle 1975]，例如，氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酰酯或基团-OSO₂CF₃。

酰化剂（M）离去基团也是已知的[Lit.H.R.Christen，Grundlagen der organischen Chemie（Furdamentals of Organic Chemistry）Sawerlander-Diesterweg-Salle 1975]。可以列举的有：氯、溴、烷氧基（C₁至C₄）、芳氧基、咪唑基、噻唑基、甲磺酰氧基或烷氧基（C₁至C₄）羰基。

通常在0℃至150℃，最好是室温至+80℃的温度下实施反应。

通常在常压下进行反应。然而，也可以在升压或减压下进行反应。

所采用的反应促进剂通常包括碱金属碘化物，以碘化钠或碘化钾为最佳。

就此而言，碱的用量为每mole卤素化合物用1至5、最好是1至2mole碱。卤素化合物的用量最好比式（Ⅱ）或式（Ⅹ）化合物多至10倍，最好多至5倍。

通常以一步实施式（Ⅱ）和式（Ⅹ）的胺与醛（Ⅳ）和（Ⅻ）的还原烷化反应。若胺（Ⅱ）是伯胺，则反应也可分为两步进行，首先得到席夫碱或烯胺。

就第一步的制备席夫碱或烯胺而言，反应可在惰性有机溶剂下进行，必要时可在催化剂和水结合剂的存在下进行。可分两步实施本发明的方法，即：包括分离中间体。也可以用一个步骤完成还原。

就此而言，适宜的惰性溶剂是在反应条件下不发生变化的惯用有机溶剂，最好包括：醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚，例 如二乙醚，丁甲醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二甘醇二乙醚，或卤化烃，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或烃，例如苯、甲苯、二甲苯，或矿物油部分，或酰胺，例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺或乙酸。此外，可采用所述溶剂的混合物。

质子酸通常用作催化剂。它们最好包括无机酸，例如盐酸或硫酸，或具有1至6个碳原子，任意地由下述氟氯和/或溴取代的有机羧酸，例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或具有C₁-C₄烷基或芳基的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。

可在反应期间或反应后任意地除去混合在所用溶剂中的水份，方法是：蒸馏，或者加入水结合剂（例如五氧化二磷），或最好采用分子筛除水。

反应通常在0℃至150℃，最好是+20℃至+100℃的温度下进行。

可在常压、升压和减压（如0.5-5bar）实施反应。反应通常在常压下进行。

实施反应时，化合物（ⅩⅤ）的用量为：1mole化合物（Ⅱ）或（Ⅴ）用0.1-10、最好是0.5-5mole化合物（ⅩⅤ）。

第二步中的席夫碱或烯胺的还原可通过如下方式进行，即：在水或惰性有机溶剂（如醇、醚或卤化烃，或它们的混合物）中，利用催化剂（如阮内氏镍、钯、钯-骨炭或铂），通过氢化实施反应，或在惰性溶剂中，必要时，在催化剂的存在下，利用氢化物进行反应。

更为可取的是，利用氢化物，例如硼氢化复合物或氢化铝，实施反应。就此而论，采用硼氢化钠、氢化锂铝或硼氢化氰基尤其理想。

就此而论，适宜的溶剂是所有的在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂，优选的包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚，例如二乙醚，二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或乙甘醇二甲基醚 ，或酰胺，例如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸。也可采用所述溶剂的混合物。

在利用硼氢化氰基钠进行还原时，通常将质子酸作为催化剂。所述质子酸最好包括：无机酸，如盐酸或硫酸，或具有1至6个碳原子、可任意地由氟、氯和/或溴取代的有机羧酸，例如乙酸、三氟乙酸、三氟乙酸或丙酸，或具有C₁-C₄烷基或具有芳基的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。

在实施本发明的方法时，已经证实，采用如下的条件进行醛（Ⅳ）和（Ⅻ）与胺（Ⅱ）和（Ⅹ）的反应可取得有益的结果，即：在惰性溶剂中，最好在乙酸或醇中，在无机或有机酸（例如盐酸或乙酸）的存在下，以及在还原剂的存在下，必要时在脱水剂的存在下，最好利用分子筛），以一个步骤实现反应。所述的醇包括甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或这些醇的混合物;所述还原剂最好是复合氢化物，如硼氢化钠或硼氢化氨基钠。

在此情况下，反应最好在0℃至+150℃、最好是0℃至100℃的温度、于常压下进行。也可以在次常压或超压（如在高压釜内）下进行反应。

根据官能团性质的不同，通过氧化、还原、水解，或通过与亲电子试剂反应，实现上述制备过程中的官能团的相互转化。下文说明这种转化。

1.通常可采用如下的手段将腈基还原成氨基，即：在常压下，于-20℃至+100℃，最好于0℃至+50℃，在惰性溶剂（例如醚或氯化烃，以醚为优）中，采用金属氢化物，最好是氢化锂铝、氢化铝（其制备方法是将氢化锂铝同100%浓硫酸或氢化铝或它们的混合物反应）实施还原。

此外，还原反应还可在如下条件下进行，即：在常压或超压下， 于0℃至150℃，最好是室温至+100℃，在贵金属催化剂（如铂、钯、钯-骨炭或阮内氏镍）的存在下，于惰性溶剂（如醇、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇）中，将腈氢化。

所述反应可通过以下方程式说明：

2.通常可采用如下条件将烷氧羰基还原成醇基团，即：在常压下，于0℃至+150℃，最好于+20℃至+100℃，在惰性溶剂（例如醚、烃或卤化烃或它们的混合物）中，最好在醚（如二乙醚、四氢呋喃或二噁烷）中，利用氢化物，最好利用氢化锂铝实施反应

所述反应可由以下方程式说明：

3.将腈基水解成羧酰胺基时常用的手段为：在常压下，于0℃至+150℃，最好是+20℃至+100℃，在惰性溶剂（如水和/或醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇）中，借助于强无机酸，最好利用盐酸进行反应。

所述反应可通过以下方程式说明：

4.通过将NH-或OH-酸性化合物（式（Ⅰ）中的Z为NR²R³，其中R²＝H，R³＝H，烷基，芳基或芳烷基）同亲电子试剂反应，可得到许多本发明的附属化合物：

a）同羧酸酯反应，将胺转化为羧酰胺，所述手段包括：在常压下，于+20℃至+150℃，最好在溶剂的沸点下，于惰性溶剂中，最好在醚中，必要时，在碱（如碱金属、碱金属氢化物、碱金属醇盐或有机锂化合物）的存在下，最好在碱金属存在下进行反应。所述惰性溶剂包括醚、烃、或醚和烃的混合物;所述醚包括二乙醚、四氢呋喃或二噁烷;所述碱金属包括钠或碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾。

此外，可采用以下方法制备酰胺，即：在常压下，于-20℃至+100℃，最好于0℃至+60℃，在惰性溶剂中，最好在醚中，必要时，在碱或有机胺的存在下，利用羧酰卤或酐，最好利羧酰氯进行反应。所述惰性溶剂包括醚、烃或卤代烃或它们的混合物;所述醚包括二乙醚、四氢呋喃;所述卤代烃包括二氯甲烷或氯仿，所述碱包括碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;有机胺包括三乙胺或吡啶。

所述反应可通过以下方程式说明：

b）通过以下条件，一般可将胺转化为氨基甲酸酯，即：在常压下，于+20℃至+150℃，最好于+20℃至+100℃，于惰性溶剂（如醚、烃或卤代烃或它们的混合物）中，最好在醚（如二乙醚、四氢呋喃或二噁烷）中，利用碳酸酯，最好利用带有苯基酯的羧酸酯或利用氯代碳酸酯进行反应。还可按两相系统实施反应，其中含水相包括辅助的碱，如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾。

所述反应可由以下方程式说明：

c）通常按下述方法将胺转化成脲，即：在常压下，于-20℃至+150℃，最好于0℃至100℃，于惰性溶剂（如醚、烃或卤代烃，或它们的混合物）中，最好在醚（如二乙醚或四氢呋喃）或卤代烃（如二氯甲烷或氯仿）中，同异氰酸酯反应。

所述反应可由以下方程式说明：

d）将胺转化为氨磺酰或氨基磺酰氨衍生物时通常采用的方法是：在常压下，于-20℃至+100℃，最好于0℃至50℃，于惰性溶剂中，最好在卤代烃中，必要时，在碱或有机胺的存在下，最好采用碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或有机胺，通过磺酰卤或氨基磺酰卤，最好通过相应的氯化物实施反应。所述惰性溶剂包括醚、烃或卤代烃，或它们的混合物;卤代烃包括二氯甲烷或氯仿;碱包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属醇盐;碱金属氢氧化物包括氢氧化钠或氢氧化钾;碱金属碳酸盐包括碳酸钠或碳酸钾;有机胺包括三

e）一般通过分子内亲电子试剂反应制备环磺酰氨。具体方法是：在常压下，于-20℃至+100℃，最好于0℃至50℃，于惰性偶极非质子传递溶剂中，最好在二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺或二甲亚砜中，必要时，在碱（如碱金属、碱金属氢化物，碱金属酰胺、碱金属醇盐）或有机锂化合物的存在下，最好在碱金属氢化物（如氢化钠或氢化钾）、碱金属氨化物（如氨基钠或二异丙基氨基锂）的存在下，必要时，在催化量的碱金属碘化物（如碘化钠或碘化钾）的存在下，实施反应。

所述反应可由以下方程式说明：

f）通常在以下条件下将羟基转化为碳酸酯，即：在常压下，于-20℃至+100℃，最好于0℃至室温，在惰性溶剂（如醚、烃或卤代烃）中，最好在卤代烃（如二氯甲烷或氯仿），或醚（如二乙醚或四氢呋喃）的存在下，必要时，在碱（如碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐）或有机胺的存在下，最好在有机胺（如三乙胺、吡啶、甲基吡啶或二甲氨基吡啶）的存在下，用卤代甲酸酯，最好用氯甲酸酯与羟基物进行反应。

所述反应可通过以下方程式说明：

5.通常利用下述条件将硫醚氧化成亚砜或砜。这些条件包括： 在-20℃至+100℃，最好是0℃至+50℃，于惰性溶剂（如羧酸和羧酸酐）中，最好在乙酸中，采用氧化剂（如过氧化合物或过氧化氢本身）进行氧化。

所述反应可通过以下方程式说明：

用作起始原料的通式（ⅩⅤ）、（ⅩⅥ）和（ⅩⅦ）的胺是已知的，或者可通过已知的方法制备[Houben-Weyl's“Methoden    der    organischen    Chemie”（“Methods    of    Organic    Chemistry”）volumeⅪ/1    and    Ⅺ/2）]。

例如，本发明中可采用的胺包括：氨、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、4-二甲基氨基丁胺、4-二乙基氨基丁胺、3-二甲基氨基丙胺、3-二乙基氨基丙胺、2-二甲基氨基乙胺、2-二乙基 氨基乙胺、2-氨基-1-乙氧羰基酰氨乙烷、3-氨基-1-乙氧羰基酰氨丙烷、4-氨基-1-乙氧羰基酰氨丁烷、3-氨基奎宁环、2-[（苯基氨基羰基）氨基]乙胺、2-[（苯基氨基羰基）氨基]丙胺、4-氨基甲基哌啶、4-（乙氧羰基）氨基乙基哌啶、N-甲基哌嗪、4-氨基-1-羧基乙基哌啶、N，N-二甲基亚丙基二胺、N，N-二乙基亚丙基二胺、N，N-二乙基亚乙基二胺、N，N-二甲基亚乙基二胺、N-（2-氨基乙基）乙基氨基甲酸酯或N-（2-氨基乙基）丙基氨基甲酸酯。

可利用通式（ⅩⅤ）、（ⅩⅥ）和（ⅩⅦ）的胺，于惰性有机溶剂中，必要时，在催化剂的存在下，以及在水结合剂的存在下，实施通式（ⅪⅩ）、（ⅩⅫ）和（ⅩⅣ）化合物的反应。

就此而论，适宜的惰性溶剂为在反应条件下不发生变化的惯用有机溶剂。这些溶剂最好包括：醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚，例如二乙醚，丁甲醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二甘醇二甲醚，或卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或烃，例如苯、甲苯、二甲苯，或矿物油部分，或酰胺，例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺，或乙酸。此外，可采用上述溶剂的混合物。

通常将酸用作催化剂。这些酸最好包括：无机酸，例如盐酸或硫酸，或有机磺酸或羧酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸或丙酸。

可任意地在反应期间或反应后除去反应中形成的混合在所用溶剂中的水分，例如，可通过蒸馏或添加水结合剂（如五氧化二磷），或最好利用分子筛达到上述目的。

反应通常在0℃至150℃、最好是+20℃至+100℃下进行。

反应可在常压、升压或减压（如0.5-5bar）下进行。一 般而言，反应在常压下进行。

式（ⅩⅩ）、（ⅩⅪ）和（ⅩⅩⅢ）化合物的还原可通过以下手段进行，即：在水或惰性有机溶剂（如醇、醚或卤代烃，或它们的混合物）中，利用催化剂（如阮内氏镍、钯、钯-骨炭或铂）进行氢化，或在惰性溶剂中，必要时，在催化剂的存在下，利用氢化物进行反应。

最好利用氢化物（如复合的硼氢化物或氢化铝）进行反应。就此而言，特别理想的是采用硼氢化钠、氢化锂铝、硼氢化氰基钠或硼氢酸。

适宜的溶剂包括所有在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。这些溶剂最好包括：醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚，例如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或酰胺，例如六甲基磷酰胺，或二甲基甲酰胺或乙酸。也可采用上述溶剂的混合物。

在利用硼氢化氰基钠进行还原时，通常将酸用作催化剂。这些酸最好包括无机酸，例如盐酸或硫酸，或有机羧酸磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。

酰胺的还原可在下述条件下进行，即：在水或惰性溶剂中，例如在醇、醚或卤代烃或它们的混合物中利用催化剂（例如阮内氏镍、钯、钯-骨炭或铂）进行氢化，或在惰性溶剂中，必要时，在催化剂的存在下，或者利用硼烷、二硼烷或它们的复合物进行还原。

最好利用氢化物（如复合硼氢化物或氢化铝）进行反应。就此而论，采用硼氢化钠、氢化锂铝、硼氢化氰基钠或硼氢酸尤其理想。

通式（ⅪⅩ）的化合物是已知的，或可按惯用的方法制备[J.Med.Chem.1972，15，8650，J.Gen.Chem.（USSR）36，3856（1960）]。

式（ⅩⅫ）化合物是已知的，或可按惯用的方法制备[J.Med.Chem.1972，15，No.8，Publs.Soc.Chim.Tr.1958，325，J.Am.Chem.Soc.（9，2341，1947）]。

通式（Ⅲ）和（Ⅺ）的卤素化合物是已知的，或者可按已知的方法制备[Beilstein′s    Handbuch    der    Organischen    Chemie（Beilstein′s    Handbook    of    Organic    Chemistry）2，197，201，250，278;3，9，10;21，461，462，463]。

本发明中可采用的卤素化合物包括：氯乙腈、2-氯丙腈、3-氯丁腈、3-溴丙基苯邻二酰亚胺、3-氯丙基苯邻二酰亚胺、2-溴乙基苯邻二酰亚胺、4-溴丁基苯邻二酰亚胺、4-氯丁基苯邻二酰亚胺、N，N-二乙基氯乙酰胺、N，N-二甲基氯乙酰胺、氯乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯、2-δ-溴丁基-1，2-苯并异噻唑-（2H）-酮-1，1-二氧化物或2-γ-溴丙基-1，2-苯并异噻唑-3（2H）-酮-1，1-二氧化物。

用作起始原料的通式（Ⅳ）和（Ⅻ）的醛是已知的，或可按已知的方法制备[Beilstein′s    Handbuch    der    Organischen    Chemie（Beilstein′s    Handbook    of    Organic    Chemistry）1，594，629，662]。

本发明中可采用的醛包括：乙醛、丙醛、丁醛或苯甲醛。

本发明的化合物可用作药物中的活性化合物。

本发明的物质对5-HT₁型的大脑5羟色胺受体具有特别高的亲合性。

它们对5羟色胺受体具有兴奋的、部分兴奋的或拮抗的作用。同结构上相关的已知化合物相比，它们具有更广泛的治疗范围。

本发明中所述的对5羟色胺-1受体具有高度亲合性配基代表用以防下述疾病的活性化合物。这种病的特征是5羟色胺变应系统紊 乱、尤其涉及对5羟色胺（5-HT₁）具有高度亲合性的受体。因此，它们适用于治疗中枢神经系统类的病，例如焦虑、紧张、抑郁症，由中枢神经系统，睡眠和食物吸收失调引起的性机能障碍。此外，它们适用于消除智力缺陷，例如增进学习和记忆能力，以及治疗Al-zheimer′s病。

此外，这些活性化合物还适用于调节心血管系统。它们还可调节大脑循环，因此是防治偏头痛的有效药物。

它们还适用于预防和控制大脑梗塞（大脑中风），例如中风或大脑局部缺血。本发明的化合物还可用来止痛。它们还适用于治疗肠道病，这种病的特征是5羟色胺变应系统紊乱，以及碳水合物代谢紊乱。

按已知的方式，采用惰性的、无毒性的药物上适用的赋形剂或溶剂，将该新颖活性化合物转化为惯用的药剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、混悬液和溶液。就此而论，在每一种情况下，活疗用的活性化合物的含量应占全部混合物的大约0.5-90%（重量），即：所采用的量应足以达到指定的剂量范围。

处方的制备如下：利用溶剂和/或赋形剂，必要时，利用乳化剂和/或分散剂，稀释活性化合物;在用水作稀释剂时，最好用有机溶剂作为辅助溶剂。

可列举的助剂包括：水、无毒性有机溶剂，例如石蜡（例如矿物油部分）、植物油（如花生油/芝麻油），醇（如乙基醇、乙二醇），赋形剂，例如经研磨的天然矿物（如高岭土、氧化铝、滑石粉、白垩），经研磨的合成矿物（例如高度分散的硅石、硅酸盐）、糖（例如蔗糖、乳糖和右旋糖），乳化剂（聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚），分散剂（例如木素-亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和 聚乙烯-吡咯烷酮）和润滑剂（例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸和硫酸钠）。

可按惯用方式给药，最好以口服或非肠道（尤其是舌下或肌内给药）。就口服给药而言，片剂中可含有添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙以及除上述赋形剂外的各种添加剂，例如淀粉，最好是土豆淀粉、明胶等。另外，片剂中还可含润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉。就含水混悬液而言，除加入上述助剂外，还可将各种香味剂或着色剂加到活性化合物中。

就非肠道给药而言，可采用用适宜液体赋形剂制得的活性化合物溶液。

一般情况下已经证明按以下剂量给药是有益的。肌肉给药有效剂量为：每公斤体重给药大约0.001至1mg，优选的是大约0.01至0.5mg;口服给药大约为0.01至20mg/kgm，优选的是0.1至10mg。

尽管如此，有时必须脱离上述剂量范围，这取决以下多种因素，即：体重或应用途径的类型，个人对药物的反应，剂型以及给药次数或间隔。因此，在某些情况下，用低于上述最低量的化合物便足以达到目的，而在其它情况下必须超出上述剂量的上限。就大量用药而言，最好每天分若干剂量给药。

制备实施例

除非另外说明，在每种情况下均用硅胶（铝片，硅胶60F-254，E.Merck）进行薄层色谱，以确定R_r值。通过在紫外光下观察和/或喷洒1%高锰酸钾溶液，检验物质痕迹。

用硅胶60（0.040-0.064mm，E.Merck）进行闪层析（见Still    et    al.，J.Org.Chem.43，2923，1978;有关相对简单的分离问题，见Aldrichimica    Acta    18，25，1985）。用溶剂梯度法进行洗 脱：从纯的非极性溶剂混合物组分开始，增加极性洗脱组分，进行混合，直至洗脱得到所期望的产物（TLC检验）。

就所有产物而言，最终在0.1乇下蒸出溶剂。在此压力下，用氢氧化钾和/或五氧化二磷将盐保藏过夜。

实施例1

2-氨基甲基-5-甲氧基-色满

将0.85g（4.1mmol）2-羧酰氨基-5-甲氧基-色满的5mlTHF滴加到0.30g（8.2mmol）氢化锂铝的5mlTHF沸腾混悬液中。加热回流3小时后，将混合物冷却，相继加入0.3ml水和0.5ml20%氢氧化钠溶液。用硅胶藻土过滤，浓缩得到0.62g粗制产物，经闪层析提纯（按甲苯-乙酸乙酯、乙醇的梯度洗脱），得到0.52g（66%）产物。

R_f：（甲苯/甲醇4∶1）＝0.16

IR（CHCl₃）：3389，3009，2947，1607，1593，1470。

实施例2

2-（N-丙基）氨基甲基-色满

按类似于实施例1所述的方法制备化合物。

IR（CHCl₃）：3320（宽峰），3010，2965，2879，1607，1584，1490，1457，1235。

实施例3

2-（N-丙基）氨基甲基-5-甲氧基-色满

按类似于实施例1所述的方法制备该化合物。

¹H-NMR（CDCl₃）：0.85（t;3H），1.55（quint.;3H），1.7（m;1H），2.0（m;1H），2.5-3.0（m;6H），3.7（s;3H），4.1（m，1H），6.4（d;1H），6.5（d;1H），7.0（t，1H）。

实施例4

2-氨基甲基-苯并（h）色满盐酸盐

按类似于例24的方法，由2-羧酰氨基-苯并（h）色满制备该化合物。

实施例5

1-甲氧基-5，6-二氢-7-硝基甲基-萘

充氩下，于70℃，将44.1g8-甲氧基-2-四氢萘酮（0.25mol）于402ml硝基甲烷（7.50mol）和2.5ml乙二胺中搅拌3小时。将混合物冷却至室温后，抽吸滤出黄色结晶物。从溶液中减压蒸馏出硝基甲烷。将残余物溶解于500ml甲苯。再次减压蒸馏出溶剂，以除去硝基甲烷残余物。接着再次将残余物溶解于200ml甲苯。滤出不可溶的成分，将溶液浓缩至50ml。然后使浓缩的溶液经500g硅胶层析（用甲苯洗脱）。将主馏分浓缩后，得到黄色油状的最终产物。收率：40.4g＝理论值的73%;R_f＝0.45。

实施例6

利用元素氢将14.9g例5的化合物（68mmol）于300ml甲醇中氢化。将3.4g钯/活性炭用作催化剂。通过轻微冷却，将温度限制在25-30℃。

然后抽滤出催化剂，减压下将反应溶液基本上浓缩。然后加300ml甲苯，再次减压蒸馏。再次将残余物溶解于300ml甲苯，用5%浓度的碳酸钾溶液和水洗涤溶液。用硫酸钠干燥有机相。然后再次减压蒸馏出溶剂。

将粗制产物溶解于25ml甲苯中，将溶液加到60g硅胶60（Merck）上。用甲苯先洗涤硅胶，然后用甲醇/乙胺（95∶5）对最终产物进行洗脱。将甲醇溶液浓缩后，得到浅黄色的油。

收率：9.5g＝理论值的73%

R_f：0.28（硅胶;甲醇/三乙胺95∶5）

实施例7

2-（N-苄基）-氨基甲基-8-甲氧基四氢化萘

将13.4g2-氨基甲基-8-甲氧基四氢化萘（70mmol）溶解于420ml甲醇中。然后滴加3.0ml乙酸（52.5mmol）。5分钟后，进一步加入5.3g硼氢化氰基钠（84mmol）。将反应溶液温热至60℃，接着在30分钟的时间内，滴加7.4g苯甲醛（70mmol）的74ml甲醇溶液。然后使混合物于回流下沸腾3小时。

冷却后，减压蒸馏出溶剂，将残余物溶解于420ml二氯甲烷和210ml水中。用水再次洗涤有机相，用硫酸钠干燥。再次减压蒸馏出溶剂，将残余物同700ml二乙醚和140ml    5N氢氧化钠溶液一起搅拌。用水洗涤有机相，直至呈中性，并用硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂。

用200g硅胶60（Merck）对残余物进行层析。将二异丙醚用作洗脱液。由此得到呈无色粘性油状的最终产物。

收率：11.7g＝理论值的59%

R_f＝0.25（硅胶;甲苯/甲醇95∶5）

实施例8

2-[N-苄基-N-2′-氰基乙基]-氨基甲基-8-甲氧基四氢化奈

充氩下，使11.7g例7的化合物（41.6mmol）和（0.15g）乙酸铜的13.7ml丙烯腈（208mmol）于回流下沸腾2小时，然后用7ml丙烯腈稀释该混合物。将该混合物缓慢冷却到室温后，于2小时后，将其冷却至10℃。抽吸滤出结晶盐，于40℃、减压下干燥。

收率：10.6g＝理论值的76%

R_f：0.77（硅胶;甲苯/甲醇95∶5）

M.P：111-112℃

实施例9

2-[N-苄基-N-3′-氨基丙基]-氨基甲基-8-甲氧基四氢化奈

充氩下，将4.8g氢化锂铝（125.6mmol）混悬于315ml无水二乙醚中。然后，在20分钟内，分次加入10.5g例8的化合物（31.4mmol）。在此情况下，通过轻微冷却，将温度限制在20-25℃。然后于室温下将混合物再搅拌3小时。

然后滴加260ml四氢呋喃和15ml水的混合物。将混合物搅拌30分钟，抽滤出沉淀物。用甲苯提取混合物，洗涤有机相，直至其呈中性，并用硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂后，得到浅黄色油状的最终产物。

收率：10.1g＝理论值的95%

R_f：0.32（硅胶;甲醇/甲苯95∶5）

实施例10和实施例11

2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

2-｛N-二[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

在40℃下，将0.95g2-氨基甲基-8-甲氧基四氢化萘（5mmol）、0.70ml四乙胺（5mmol）和1.59g2-（4-溴丁基）-1，2-苯并异噻唑-3（2H）-酮1，1-二氧化物（5mmol）的混合物于19ml二甲基甲酰胺中搅拌24小时。然后将反应溶液搅拌下倒入190ml    5%浓度的氯化钠溶液，60ml甲苯和5ml    1N盐酸的混合物中。分离出有机相之后，随着将树脂状的盐酸盐与60ml甲苯和7ml三乙胺（50mmol）一起搅拌，沉淀出含最终产物的水相。再次分离出有机相，用水洗涤成中性，用硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂。残余物经 硅胶60（Merck）层析，将甲苯/甲醇85∶15用作洗脱液。主要馏分中含有呈黄色粘滞油状的两批最终产物。

利用乙醚氯化氢溶液，可使这两种碱以盐酸盐的形式从甲苯溶液中沉淀。

实施例10

收率：0.59g＝理论值的28%

Rf：0.30硅胶;（甲苯/甲醇85∶15）

实施例11

收率：0.50g＝理论值的15%

Rf：0.73硅胶;（甲苯/甲醇85∶15）

实施例12

2-｛N-甲基-N[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

40℃下，将2.9g    2-氨基甲基-8-甲氧基四氢化萘（15mmol），2.1ml三乙胺（15mmol），4.8g2-（4-溴丁基）-1，2-苯并异噻唑-3（2H）-酮1，1-二氧化物于58ml二甲基甲酰胺中搅拌50小时。滴加1.4g甲基碘（10mmol）和3.2ml的二甲基甲酰胺的溶液，将该混合物再搅拌18小时。

搅拌下将该反应溶液倒入600ml水，3.8g碳酸钾（27.5mmol）和300ml甲苯的混合物中。用水洗涤有机相，直至其呈中性，用硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂。

将残余物溶解于二异丙醚-甲苯混合物（80∶20）中，通过 滤出20g硅胶进行提纯。采用硅胶60（Merck）进行柱层析，蒸馏出溶剂，得到残余物，由残余物分离出最终产物。在此情况下，将乙酸乙酯用作洗脱液。

利用乙醚氯化氢溶液，可使盐酸盐从甲苯溶解液中以固体形式沉淀。

收率：0.85g＝理论值的12.9%

Rf：0.25;（硅胶;乙酸乙酯或甲苯/甲醇95∶5）

实施例13和实施例14

2-｛N-[4-（1，1-二氧-2H-萘[1，8-cd]异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

2-｛N-二[4-（1，1-二氧-2H-萘[1，8-cd]异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

于40℃下，将1.6g2-氨基-8-甲氧基四氢化萘（8.4mmol）、1.16ml三乙胺（8.4mmol）和1.59g2-（4-溴丁基）-2H-萘[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物在32ml二甲基甲酰胺中搅拌48小时。然后搅拌下将反应溶液倒入320ml    5%浓度的氯化钠溶液，100ml甲苯，84ml    1N盐酸和硅藻土的混合物中。抽吸滤出硅藻土（含最终产物的盐酸盐），将其加到300ml水和100ml甲苯的混合物中。通过滴加9ml    1N氢氧化钠溶液，使最种产物移至有机相。

过滤后，分离出有机相，用水洗涤，直至呈中性，用硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂之后，用硅胶60（Merck）进行柱层析，将残余物分离成两批最终产物。在此情况下，将乙酸乙酯用作洗脱液。

利用乙醚氯化氢溶液，可使这两种碱以盐酸盐的形式从乙醚溶液沉淀。

实施例13

收率：1.51g＝理论值的39.8%

Rf＝0.28

实施例14

收率：0.63g＝理论值的10.6%

Rf＝0.60

实施例15

2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-4-苯基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基）丁基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

40℃下，于19ml二甲基甲酰胺中，将0.95g2-氨基甲基-8-甲氧基四氢化萘（5mmol），0.70ml三乙胺（5mmol）和2.05g2-（4-溴丁基）-3-氧-4-苯基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物的混合物搅拌24小时。然后，搅拌下将反应溶液倒入190ml5%浓度的氯化钠溶液，60ml甲苯和5ml    1N盐酸的混合物中。分离出有机相之后，随着将树脂状的盐酸盐同60ml甲苯和7ml三乙胺（50mmol）一起搅拌，含最终产物的水相沉淀。再次分离出有机相，用水洗涤直至呈中性，用硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂。残余物经硅胶60（Merck）层析。用甲苯/甲醇85∶15作洗脱液。

利用乙醚氯化氢溶液，可使盐酸盐作为固体从甲苯溶液中沉淀。

收率：0.83g＝理论值的31.9%

Rf＝0.28（硅胶;甲苯/甲醇    85∶15）

Mp：148℃

实施例16

2-｛N-苄基-N-[3-（4-氟苯基磺酰酰氨基）丙基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

将0.95g（2.8mmol）例9的化合物溶解于19ml二氯甲烷。加入0.39g（2.8mmol）细磨的碳酸钾之后，于15℃至20℃下，滴加0.60g    4-氟苯磺酰氯和9.5ml 二氯甲烷的溶液。然后，于室温下，将反应溶液再搅拌18小时。

然后加入15ml水。用水洗涤有机相，直至其呈中性，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物溶解于50ml二异丙醚，将溶液过滤。接着将溶液浓缩至大约10ml，经25g硅胶层析，将二异丙醚用作洗脱液。得到呈浅棕色粘滞油状的最终产物。

收率：1.08g＝理论值的78%

Rf＝0.58（硅胶;甲苯/甲醇    95∶5）

Rf＝0.23（硅胶;二异丙醚）

实施例17

2-｛N-[3-（4-氟苯基磺酰酰氨基）丙基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

利用元素氢将1.0g例16的化合物（2mmol）于50ml甲醇和2.4ml甲醇氯化氢溶液（0.9mmol/ml）中氢化。利用0.1g钯/活性炭作为催化剂。

然后滤去催化剂，减压下将溶液浓缩至10ml。接着，搅拌下将溶液倒入100ml水、50ml二氯甲烷和2.5ml    1N氢氧化钠溶液的混合物中。用水洗涤有机相，直至其呈中性，用硫酸钠干燥，减压浓缩。

将残余物加到20g硅胶上，用二异丙醚对起始原料先进行洗脱，然后用甲醇对最终产物进行洗脱。蒸馏出甲醇之后，将残余物同二异丙醚一起搅拌，产生结晶。抽吸滤出白色结晶盐，于减压、50℃下

干燥。

收率：0.47g＝理论值的58%

Rf＝0.25（硅胶;甲苯/甲醇    85∶15）

M.P.：111℃/112-114℃

实施例18

2-｛N-苄基-N-[3-（乙氧羰基酰氨基）丙基]-氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

按类似于制备化合物16的方式，从1.80g例9化合物（5.3mmol）和0.55ml氯甲酸乙酯（5.8mmol）制得呈粘滞油状的化合物。

收率：2.00g＝理论值的92%

Rf＝0.50（硅胶;甲苯/甲醇    95∶5）

Rf＝0.30（硅胶;二异丙醚）

实施例19

2-｛N-[3-（乙氧羰基酰氨基）丙基]-氨基甲基-8-甲氧基四氢化萘

按类似于制备化合物17的方法，由1.80g例18的化合物90ml甲醇，7.3ml甲醇氯化钠溶液和0.22g钯/活性炭氢化得到呈粘滞油状的化合物。

将这种碱溶解于乙醚，滤出不可溶的成分。采用乙醚氯化氢溶液，盐酸盐由该溶液中沉淀。抽吸滤出白色固体，于40℃、减压下干燥。

收率：0.60g＝理论值的38%

Rf＝0.40（硅胶;甲苯/甲醇    70∶30）

Rf＝0.20（碱）

M.P.：188℃/191-193℃

实施例20

2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基-N-丙基]氨基甲基｝-色满

在60～70℃下，将4.90g（24mmol）3，4-二氢-2-（N-丙基）氨基甲基-2H-色满、8.60g（27mmol）2-（4-溴丁基）-1，2-苯并异噻唑-3（2H）-酮1，1-二氧化物、6.69（48mmol）碳酸钾粉、0.1g碘化钠的100ml无水二甲基甲酰胺的混合物搅拌12小时。

过滤及大约2乇下的浓缩后，混合物经闪层析提纯（甲苯/乙酸乙酯梯度;硅胶）。由此得到4.5g（44%）呈粘滞油状的产物。

Rf：（甲苯/甲醇4∶1）0.47

IR（CHCl₃）：3011，2958，2874，1733，1598，1584，1489。

通过利用乙醚盐酸在醚中处理，得到呈无色无定形固体的盐酸盐。

¹H-NMR（CD₃OD）：1.0（t;3H），1.6-2.2（m;8H），2.7-3.0（m;2H），5.2-3.6（m;溶剂信号，CHD₂OD），3.9（m;2H）6.75-7.1（m;4H），7.8-8.2（m;4H），7.9（S;-OH，-NH-）

实施例21

3-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝-色满

按类似于制备例20化合物的方法，由3-氨基甲基色满进行制备。

利用乙醚盐酸，通过沉淀，得到盐酸盐。这是一种无定形的收湿固体。

¹H-NMR（盐酸盐;CD₃OD）

1.8-2.0（m;NH），2.4（m;1H），2.65（"dd";1H）2.9-3.2（m;5H），3.75（t;2H），4.0（m;1H），4.25（m;1H），6.7-7.1（m;4H），7.9-8.1（m;4H）

实施例22

3-｛N，N-二[1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝-色满

除实施例21以外，化合物22是由3-氨基甲基色满同4-溴丁基糖精反应而形成的。

Rf：（甲苯/乙酸乙酯1∶1）：0.58

利用乙醚盐酸进行除理，得到呈无定形固体的盐酸盐。

¹H-NMR（盐酸盐，CD₃OD）：

1.8-2.0（m;8H），2.5-2.8（m;2H），2.9-3.4（m;含溶剂信号），3.75（m;4H），4.0（m;1H），4.25（m;1H），6.7-7.1（m;4H），7.9-8.1（m;8H），还含大约8%二乙醚的信号。

实施例23

2-[N-2-（4-氟苯基磺酰酰氨基）乙基]羧酰氨基-2H-色满。

在碳酸氢钠的存在下，于乙醚/二噁烷中，2-色满羰基氯和2-（4-氟苯基磺酰酰氨基）乙胺反应得到实施例23的化合物。

Rf：（甲苯/乙酸乙酯1∶1）：0.35

实施例24

2-[N-（4-氟苯基磺酰酰氨基）乙基]氨基甲基色满盐酸盐

0℃下，将4.50g（11.9mmol）例23的化合物的100ml无水THF溶液加到16.6ml（16.6mmol）BH₃的THF（1M）溶液中。

接着滴加50ml    THF。室温下搅拌2小时后，将混合物冷却至0℃，加入2ml浓盐酸。

30分钟后，抽吸滤出沉淀物，用THF和正己烷洗涤。由此得到3.35g（70%）呈无色晶体状的产物。

熔点：212-214℃

MS：364，231，176（100%），95

1H-NMR（CD₃OD）：1.75（m;1H），2.1（m;1H），2.7-3.0（m;2H），3.1-3.5（m;含溶剂信号）。4.4（m;1H），6.8（M;2H），7.1（m;2H），7.2-7.4（m;2H），8.0（m;2H）。

实施例25

2-氨基甲基-7，8，9，10-四氢-苯并（h）-色满盐酸盐

按类似于实施例24的制备方法，利用硼烷-THF复合物，从相应的羧酰胺进行制备。

¹H-NMR（CD₃OD）：1.4-1.9（m;5H），2.0-2.1（m;1H），2.6-3.0（m;6H），3.1-3.4（m;若干H;CD₂HOD），4.2-4.3（m;1H），4.9（s;H₂O，-NH₂），6.6（d;1H），6.8（d;1H）.

利用碳酸氢钠/乙酸乙酯提取液，得到游离碱。

Rf：（二氯甲烷/甲醇    10∶1）：0.27

实施例26

2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，4-二氢-苯并异噻唑-2-基）-丁基]氨基甲基｝-7，8，9，10-四氢-苯并（H）色满

按类似于实施例20的方法加工，制备实施例26的化合物。

MS：454，424，267，200

Rf：（CH₂Cl₂/CH₃OH 10∶1），0.58

相应的盐酸盐是无定形的。

¹H-NMR（CD₃OD）：1.6-2.1（m;10H），2.5-3.0（m;5H），3.1-3.4（m; 若干H，CD₂HOD），3.9（t;2H），4.3（m;1H），4.9（S;H₂O，NH），6.6（d;1H），6.75（d;1H），7.9-8.1（m;4H）。

实施例27

2-（N，N-｛二[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝-7，8，9，10-四氢-苯并（h）色满

该化合物是在制备实施例26的化合物时形成的。

Rf：（CH₂Cl₂/CH₃OH 10∶1），0.86

¹H-NMR（CD₃OD）：1.4-2.1（m;14H），2.5-3.0（m;7H），3.2-3.6（m;若干H;CD₂HOD），3.9（m;4H），4.5（m;1H），4.9（s;H₂O，NH），6.5（d;1H），6.75（d;1H），7.8-8.1（m;8H）.

实施例28

2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝色满

按类似实施例20的加工步骤，从2-氨基甲基-3，4-二氢 -色满制备化合物。

相应的盐酸盐的熔点为188℃～195℃。

Rf：（甲苯/乙酸乙酯    1∶1）＝0.37

实施例29

2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝-8-甲氧基-色满

按类似于实施例20的加工步骤，由2-氨基甲基-3，4-二氢-8-甲氧基-2H-色满制得该化合物。

Rf：（甲苯/甲醇    4∶1）：0.33

相应的盐酸盐的熔点为173℃～178℃。

实施例30

2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝-5-甲氧基-色满

按类似于实施例20的加工步骤，由2-氨基甲基-3，4-二氢-5-甲氧基-2H-色满制得该化合物。

Rf：（甲苯/甲醇    4∶1）：0.3

相应的盐酸盐的熔点为253℃～257℃。

实施例31

2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]-N-丙基]氨基甲基｝-5-甲氧基-色满

按类似于实施例20的加工步骤，由3，4-二氢-2-（正丙基）氨基甲基-5-甲氧基-2H-色满制得该化合物。

Rf：（甲苯/甲醇    4∶1）：0.33

MS：47.2，309，196

相应的盐酸盐显示出以下的位移：

¹H-NMR（CD₃OD）：1.0（t;3H），1.6-2.2（m;8H），2.5-2.9（m;2H），3.1-3.5（m;含CD₂HOD的信号），3.7（s;3H），3.9（t 2H）4.4（m;1H），4.9（s;H₂O，-NH），6.5（m;2H），7.0（m;1H），7.8-8.1（m;4H）

实施例32

2-｛N-[4（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝苯并（h）色满

按类似于实施例20的加工步骤，由2-氨基甲基-3，4-二氢-苯并（h）色满盐酸盐制备该化合物。

M.P.：97-102℃

实施例33

2-｛N-[4-（1，1-二氧-2H-萘[1，8-cd]异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝-色满

按类似于实施例20的加工步骤，由2-氨基甲基-3，4-二氢-2H-色满和2-（4-溴丁基）-2H-萘[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物（可利用碱从2H-萘[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物和1，4-二溴丁烷得到）制备该化合物。

Rf：（甲苯/乙酸乙酯    1∶1）＝0.41

相应的盐酸盐是无定形的。

¹H-NMR（CD₃OD）：1.7（m;1H），2.0（m;5H），2.6-2.9（m;2H），3.2-3.5（m;含溶剂信号），3.9（m;2H），4.5（m;1H），6.65（dd;1H），6.75（ddd;1H），6.9-7.1（m;2H），7.5-7.6（m;2H），7.8（dd;1H），8.05（d;1H），8.2（d;1H）.

实施例34

2-｛N-苄基-N-[3-（N-苄基-4-氟苯基-亚磺酰氨基）-丙基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

充氩下，将79mg氢化钠（3.3mmol）混悬于15ml无水二甲基甲酰胺中。然后于30分钟内，在20℃～25℃下，滴加1.49g例16化合物（3mmol）的15ml无水二甲基甲酰胺的溶液。接着将混合物温热至30℃，并保温1小时。然后，在15分钟内，滴加0.56g苄基溴（3mmol）的15ml无水二甲基甲酰胺的溶液。为使反应完全，室温下，将该混合物进一步搅拌18小时。

将该混合物搅拌下倒入450ml    5%浓度的氯化钠溶液和150ml甲苯的混合物中。用水洗涤有机相，直至其呈中性，用硫酸钠干燥，蒸馏出溶剂。

该粗制产物经90g硅胶60层析，用二异丙醚洗脱，得到无色的树脂。

收率：1.26g＝理论值的76%

Rf＝0.52（硅胶，二异丙醚）

实施例35

2-｛N-[3-（N-苄基-4-氟苯基亚磺酰氨基）丙基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

按类似于实施例17的加工步骤，由1.15g实施例34（2.1mmol）的化合物，55ml甲醇，5.9ml甲醇氯化氢溶液（3.2mmol）和0.11g钯/活性炭氢化后得到呈粘滞油状的化合物。

由此得到的碱并不从二异丙醚结晶，因此通过滴加乙醚氯化氢溶液才使其以盐酸盐形式沉淀。抽吸滤出沉淀物，于50℃/0.1mb下干燥。得到白色固体。

收率：0.70g＝理论值的70%

M.P.：130℃/157-158℃

Rf＝0.40（硅胶;甲苯/甲醇    85∶15）

实施例36

2-｛N-苄基-N-[3-（N-甲基-4-氟苯基亚磺酰氨基）丙基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

按类似于实施例34的加工步骤，由3.97g实施例16的化合物（8mmol），211mg氢化钠（8.8mmol）和1.14g甲基碘（8mmol）的无水二甲基甲酰胺制备化合物。

粗制产物经250g硅胶60层析，用二异丙醚洗脱，得到无色的树脂。

收率：4.03g＝理论值的99%

Rf＝0.47（硅胶，二异丙醚）

实施例37

2-｛N-[2-（2-羧酰氨基-N-（8-甲氧基四氢化萘-2-基-甲基）-苯基亚磺酰氨基）乙基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

40℃下，于38ml二甲基甲酰胺中，将1.90g例6的化合物（10mmol），1.00g三乙胺（10mmol）和2.90g    2-（2-溴丁基）-1，2-苯并异噻唑-3（2H）-酮1，1-二氧化物搅拌24小时。

将混合物搅拌下倒入380ml    5%浓度的氯化钠溶液、130ml甲苯和10ml    1N盐酸中，沉淀的最终产物为树脂状的盐酸盐。倒出液相，将400ml    5%浓度的氯化钠溶液和130ml甲苯加到树脂中。接着在搅拌下小心地滴加1N氢氧化钠溶液，PH值保持在11的最高值。用水洗涤有机相，直至其呈中性，用硫酸钠干燥。在30℃/40mb下，蒸馏出溶剂。

粗制产物经90g硅胶60层析，用乙酸乙酯洗脱。得到黄色的树脂。

通过滴加乙醚氯化氢溶液，可使碱作为盐酸盐从甲苯中沉淀。

收率：1.51g＝理论值的51%

Rf＝0.32（硅胶;甲苯/甲醇    85∶15）

Rf＝0.15（乙酸乙酯）

实施例38

2-｛N-[3-（N-甲基-4-氟苯基亚磺酰氨基）丙基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

按类似于实施例17的加工方法，由3.90g实例36的化合物（7.6mmol）、195ml甲醇、21ml甲醇氯化氢溶液（11.4mmol）和0.38g钯/活性炭氢化后得到呈粘滞油状的化合物。

碱从二异丙醚中结晶出来，得到白色固体。

收率：2.15g＝理论值的67%;M.P：66-67℃

Rf＝0.23（硅胶;甲苯/甲醇    85∶15）

实施例39

2-｛N-苄基-N-[3-（苯基羧酰氨基）丙基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

按类似于实施例16的加工方法，从3.39g例9的化合物（10mmol）、1.38g碳酸钾（10mmol）和1.41g苯甲酰氯（10mmol）的二氯甲烷制备化合物。

粗制产物经90g硅胶层析，用二异丙醚（为便于应用，溶解在少量甲苯中）洗脱。纯净产物于是从主馏分结晶出来。抽吸滤出结晶 物，于50℃/1mb下干燥，得到白色结晶物。

收率：3.6g＝理论值的82%

M.P.：95.5-96.5℃

Rf＝0.10（硅胶;甲苯/甲醇    85∶15）

Rf＝0.10（二异丙醚）

实施例40

2-｛N-苄基-N-[3-（N-苄基-苯基羧酰氨基）丙基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

按类似于实施例34的加工方法，从1.77g例39（4mmol）的化合物，106mg氢化钠（4.4mmol）和0.68g苄基溴（4mmol）的无水二甲基甲酰胺制备化合物。

粗制产物经90g硅胶60层析，用二异丙醚洗脱，得到无色树脂。

收率：1.73g＝理论值的81%

Rf＝0.28（硅胶;二异丙醚）

实施例41

2-｛N-苄基-N-[3-（N-甲基-苯基羧酰氨基）丙基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

按类似于实施例34的加工方法，从1.77g例39的化合物（4mmol）、106mg氢化钠（4.4mmol）和0.57g甲基碘（4mmol）的无水二甲基甲酰胺制备该化合物。

粗制产物经250g硅胶60层析，用二异丙醚∶甲醇（95∶5）洗脱，得到无色树脂。

收率：1.62g＝理论值的89%

Rf＝0.52（硅胶;甲苯/甲醇    90∶10）

实施例42

按类似于实施例17的加工方法，从1.68g例40的化合物（3.2mmol），84ml甲醇，8.9ml甲醇氯化氢溶液（4.8mmol）和0.16g钯/活性炭制备化合物。

将碱转化为盐酸盐，得到白色固体。

收率：1.18g＝理论值的76%

Rf＝0.32（硅胶;甲苯/甲醇    85∶15）

实施例43

2-｛N-[3-（N-甲基-苯基羧酰氨基）丙基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

按类似于实施例17的加工方法，用1.46g例41的化合物（32mmol）、73ml甲醇、8.9ml甲醇氯化氢溶液（4.8mmol）和0.16g钯/活性炭氢化后，得到上述化合物。

按类似于实施例19的加工方法，将碱转化为盐酸盐。

得到白色固体。

M.P.：128-130℃

Rf＝0.38（硅胶;甲苯/甲醇    70∶30）

Rf＝0.28（碱）

实施例44

2-｛N-[3-（苯基羧酰氨基）丙基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

按类似于实施例17的加工方法，用1.20g例39的化合物（2.7mmol）、60ml甲醇、7.6ml甲醇氯化氢（4.1mmol）和0.14g钯/活性炭，氢化后得到上述化合物。

按类似于实施例19的加工方法，将碱转化为盐酸盐。

得到白色固体。

M.P.：134.5-137℃

Rf＝0.35（硅胶;甲苯/甲醇    70∶30）

Rf＝0.22（碱）

实施例45

2-｛N-甲基-N-[3-（N-甲基-4-氟苯基亚磺酰氨基）丙基]氨基甲基｝-8-甲氧基四氢化萘

按类似于实施例7的加工方法，从1.05g例38的化合物（2.5mmol）、0.12g乙酸（1.88mmol）、0.19g硼氢化氰基钠（3.0mmol）、33ml甲醇和0.21g37%浓度的甲醛水溶液（2.5mmol）的5ml甲醇溶液制备上述化合物。

得到呈无色粘滞油状的碱。

收率：1.03g＝理论值的95%

Rf＝0.47（硅胶;甲苯/甲醇    85∶15）

实施例46

2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝喹啉

将8.91g（28mmol）2-（4-溴丁基）-1，2-苯并异噻唑-3（2H）-酮1，1-二氧化物的30ml无水二甲基甲酰胺溶液滴加到4.9g（31mmol）2-氨基甲基喹啉和2.8g（28mmol）三乙胺的100ml无水二甲基甲酰胺的混合物中，并将混合物于40℃下搅拌14小时。然后将混合物倒入600ml水中，用乙酸乙酯提取，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。过滤和蒸发掉溶剂之后，得到8g棕色的粘性油，使其经硅胶柱层析[洗脱液：二氯甲烷/甲醇/浓氨水（10∶0.1∶0.1）]纯化。

收率：1.75g＝理论值的16%，为黄色的油。

Rf＝0.32（硅胶;二氯甲烷/甲醇    100∶5）

（CD₂Cl₂）：1.65-1.72（m;-CH₂-CH₂-;2H），1.9-2.0（m;-CH₂-;2H），2.3-2.6（m;NH），2.8（t;NH-CH₂-;2H），3.82（t;-CON-CH₂;2H），4.09（s;NH-CH₂-ar;2H），7.45-8.15（m;ar;10H）.

通过加入等摩尔量的甲醇萘-1，5-二磺酸溶液，可使碱作为萘-1，5-二磺酸盐从甲醇溶液沉淀。

M.P.：224℃

实施例47

2-｛N-[4-（1，1-二氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝-8-甲氧基-四氢化萘

40℃下，在40ml二甲基甲酰胺中，将2g    2-氨基甲基-8-甲氧基四氢化萘（10.5mmol），3.2g    2-（4-溴丁基）-1，2-（2H）苯并异噻唑1，1-二氧化物（10.5mmol）和1.46ml三乙胺（10.5mmol）搅拌24小时。然后搅拌下将反应溶液倒入440ml水和140ml甲苯中。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂。残余物经硅胶60（Merck）柱层析，用甲苯/甲醇70∶30洗脱。蒸馏出溶剂后，所得残余物用醚研制，之后从主馏分结晶。

收率：900mg＝理论值的21%

M.P.：94-95℃

TLC：Rf＝0.3

硅胶/甲苯-甲醇    70∶30

实施例48

2-｛N-[4-N-甲基-4-氟苯基亚磺酰氨基）丁基]氨基甲基｝-8-甲氧基-四氢化萘

按类似于实施例47的加工方法，从1g    2-氨基甲基-8-甲氧基四氢化萘（5.2mmol）、1.7g    N-甲基-N-（4-溴丁基）-4-氟苯基氨磺酰（5.2mmol）和0.73ml三乙胺（5.2mmol）的20ml二甲基甲酰胺制备化合物。

利用乙醚氯化氢溶液，使最终产物作为盐酸盐从乙醚溶液沉淀。

收率：400mg＝理论值的16%

M.P.：144℃

TLC：Rf＝0.44（硅胶/甲苯-甲醇    70∶30）

实施例49

2-｛N-[4-N-甲基-萘基-2-亚磺酰氨基）丁基]-氨基甲基｝-8-甲氧基-四氢化萘

按类似于实施例47的加工方法，从1g    2-氨基甲基-8-甲氧基四氢化萘（5.2mmol），1.9g    N-甲基-N-（4-溴丁基）-萘-2-氨磺酰（5.2mmol）和0.73ml三乙胺（5.2mmol）的二甲基甲酰胺制备化合物。

最终产物经硅胶层析，用甲苯/甲醇（85∶15）洗脱。

将最终产物溶解于二氯甲烷，利用乙醚氯化氢溶液使其以盐酸盐沉淀。

收率：900mg＝理论值的35%

M.P.：194-196℃

TLC：Rf＝0.13（硅胶/甲苯-甲醇    85∶15）

实施例50

2-｛N-[4-（N-甲基-萘基-1-亚磺酰氨基）丁基]-氨基甲基｝-8-甲氧基-四氢化萘

按类似于实施例47的加工方法，从2g    2-氨基甲基-8-甲氧基四氢化萘（10.5mmol）、3.7g    N-甲基-N-（4-溴丁基）-萘-2-氨磺酰（10.5mmol）和1.46ml三乙胺（10.5mmol）的40ml二甲基甲酰胺制备化合物。

最终产物经硅胶层析，用乙醇洗脱。

将最终产物溶解于乙醇，利用乙醚氯化氢溶液，使之作为盐酸盐沉淀。

收率：1.0g＝理论值的19%

M.P.：161-164℃

TLC：Rf＝0.45（硅胶/甲苯-甲醇    70∶30）

实施例51

2-｛N-[4-吡啶基-2-甲基亚磺酰氨基）丁基]-氨基甲基｝-8-甲氧基-四氢化萘

充氩下，于40℃，在32ml二甲基甲酰胺中，将1.60g

2-氨基甲基-8-甲氧基四氢化萘（8.4mmol）、2.28g    N-（4-溴丁基）-吡啶基-2-甲基氨磺酰（7.4mmol）和0.85g三乙胺（8.4mmol）搅拌24小时。

然后搅拌下将反应溶液倒入160ml    5%浓度的氯化钠溶液、80ml甲苯和8.5ml    1N氢氧化钠溶液中。用40ml水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。

减压蒸馏出溶剂之后，所得粗制产物经硅胶60（Merck）层析，用甲醇洗脱。

收率：1.9g＝理论值的61%

TLC∶Rf＝0.25（硅胶/甲醇）

实施例52

2-｛4-[2-（甲磺酰亚氨基）-1，2-二氢吡啶-1-基]-丁基氨基甲基｝-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘

按类似于实施例51的加工方法，从1.60g    2-氨基甲基-8-甲氧基四氢化萘（8.4mmol）、2.28g    1-（4-溴丁基）-2-甲基磺酰亚氨基-1，2-二氢吡啶（7.4mmol）和0.85ml三乙胺（8.4mmol）的32ml甲基甲酰胺制备化合物。

收率：2.1g＝理论值的68%

TLC：Rf＝0.15（硅胶/甲苯-甲醇    70∶30）

Rf＝0.43（硅胶/甲醇-三乙胺    95∶5）

实施例53

2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）戊基]氨基｝-8-甲氧基-色满盐酸盐

按类似于实施例20的加工方法，制得标题化合物。

M.P.＝110℃-118℃（烧结后）

实施例54

2-｛N-[2-N-甲基-4-氟苯基亚磺酰氨基）乙基]氨基甲基｝色满盐酸盐

按类似于实施例20的加工方法，制得标题化合物。

M.P.＝143℃-155℃

实施例55

2-｛N-[4-（5，5-二氧-6H-二苯并[C，1][1，2]噻嗪-6-基）-丁基｝氨基甲基色满-1，5-萘二磺酸盐（化学计量2∶1）

通过用1，5-萘二磺酸处理，在丙酮/乙醚中，将游离碱[R_f（CH₂Cl₂/CH₃OH 10∶1）＝0.39]转化为2∶1的盐。固体呈浅色。

M.P.：＞240℃（分解）

在反应中，另外得到实施例56的化合物。

实施例56

2-｛N，N-双（5，5-二氧-6H-二苯并[c.e][1，2]-噻嗪-6-基）丁基｝氨基甲基色满-1，5-萘二磺酸盐（2∶1）

除得到实施例55的化合物外，还得到作为非极性成分的游离碱;R_f（CH₂Cl₂/CH₃OH 10∶1）＝0.91。

同实施例55一样，得到与1，5-萘二磺酸结合的盐（2∶1）（无色固体）。M.P.：从170℃起（分解）。

实施例57

2-｛N-[4-（5，5-二氧-6H-二苯并[c，e][1， 2]-噻嗪-6-基）丁基]｝氨基甲基-8-甲氧基色满盐酸盐

在甲醇中，用乙醚氯化氢处理游离碱[R_f（CH₂Cl₂/CH₃OH 10∶1）＝0.25]之后，得到呈无定形beige固体状的盐酸盐。

实施例58

2-｛N-[4（1，1-二氧-2H-萘[1，8-cd]异噻唑-2-基）-丁基]｝氨基甲基-8-甲氧基-色满盐酸盐

在乙酸乙酯中用乙醚氯化氢处理游离碱[R_f（CH₂Cl₂/CH₃OH 10∶1）＝0.3]之后，得到呈微绿色晶体状的盐酸盐。

M.P.＝159℃～162℃

实施例59

2-｛N-[3-（1，3-二甲基-尿嘧啶-6-基）氨基]丙基 ｝氨基甲基-8-甲氧基-色满盐酸盐

按类似于实施例20的加工方法，制得标题化合物。

将游离碱[R_f（CH₂Cl₂/CH₃OH 10∶1）＝0.19]溶解于甲醇，用乙醚氯化氢进行处理。加入乙醚后，得到呈无色固体状的盐酸盐。M.P.：从195℃起分解（起泡）。

实施例60

2-｛N-[4-（2，3-二氢-1，1-二氧-苯并异噻唑-2-基）丁基]｝氨基-甲基-色满盐酸盐

按类似于实施例20的方法制得标题化合物。

将游离碱[R_f（CH₂Cl₂/CH₃OH 10∶1）＝0.49]转化成盐酸盐，并用异丙醇重结晶。

M.P.：215℃-216℃

实施例61

2-｛N-[4-（2，3-二氢-1，1-二氧-苯并异噻唑-2-基）丁基]｝氨基-甲基-8-甲氧基-色满盐酸盐

按类似于实施例20的方法制得标题化合物。

将游离碱[R_f（CH₂Cl₂/CH₃OH 10∶1）＝0.27]溶解于甲醇，用乙醚氯化氢处理，加入醚，使盐酸盐沉淀，并用乙酸乙酯重结晶。

M.P.：135℃-138℃。

实施例62

2-｛N-[4（4-氟苯基亚磺酰氨基）丁基]｝氨基甲基色满盐酸盐

按类似于实施例24的方法，制得标题化合物。

M.P.：202-206℃

按以下方法步骤，制备表1所列的化合物（63至70）：

充氩下，于40℃，在19ml二甲基甲酰胺中，将1.89g8-甲氧基-2-氨基甲基-1，2-二氢萘（10mmol），XgⅠ（10mmol）和1.39ml三乙胺（10ml）搅拌24 小时。

然后，搅拌下将该反应溶液缓慢倒入90ml    5%浓度的氯化钠溶液、10ml氢氧化钠溶液和50ml甲苯的混合物中。将所得混合物进一步搅拌10分钟，此后，分离出有机相。用25ml甲苯再次提取水相。用25ml水将合并的有机相洗涤两次，用硫酸钠干燥，于40℃、减压下蒸馏出溶剂。

所得粗制产物经硅胶柱层析，用乙醇（例63至67）或乙酸乙酯（例68至70）作移动溶剂。

将纯净的碱溶解于醚/乙醇[其比例为90∶10（例63至67）]或醚（例68至70），并利用乙醚氯化氢溶液，使之以盐酸盐形式沉淀。

收率为理论值的30%至40%。

表1：

按类似于实施例65和66中所用的方法，在二甲基甲酰胺中由8-甲氧基-2-氨基甲基-1，2，3，4-四氢化萘，2-（3-溴丙基-1-基）苯并异噻唑-1，1-二氧化物，以及2-（2-溴甲-1-基）-苯并异噻唑-1，1-二氧化物和三乙胺制得下述实施例71和72之化合物。

实施例71

8-甲氧基-2-氨基甲基-N[3-苯并异噻唑-1，1-二氧化物-2-基）丙基]-1，2，3，4-四氢化萘。

Rf＝0.393（盐酸盐），经硅胶层析，用甲苯/甲醇（70∶30）洗脱

M.P.：166-168℃（盐酸盐）

收率：理论值的27%

实施例72

8-甲氧基-2-氨基甲基-N[2-苯并异噻唑1，1-二氧化物-2-基）乙基-1]-1，2，3，4-四氢化萘。

Rf＝0.483（盐酸盐），经硅胶层析，用甲苯/甲醇（70∶30）洗脱。

M.P.：236-238℃

收率：理论值的38%

按照与实施例20中所述的相同步骤，制得表2中所列的化合物：

表2

表2（续）

实施例编号：    Y-Z    TLC/Rf-    M.p.：    盐

值或MS

79 MS：（游离碱）

430，267（100%）无定形的

105，86.84

80

81

0，16 CHCl₂′

C₃H₈OH 158-159

（20∶1）    草酸盐

按照与实施例20中所述的相同步骤，制得表3，4和5中所列的化合物：

表3：

实施例编号：    Y-Z    TLC/Rf-    M.p.：

值：经硅胶层析，

用甲苯/甲醇（70∶30）＊

或乙醇^＊＊洗脱

82

0，25＊＊ 109-111℃

表3（续）

实施例编号    Y-Z    TLC/Rf-    M.p.：

值：经硅胶层析，

用甲苯/甲醇（70∶30）＊

或乙醇^＊＊洗脱

83 0，49＊ 199-201℃

84

85

0，38＊ 216-218℃

表4

实施例编号：    Y-Z    TLC/Rf-值：    M.p.：

经硅胶层析，乙醇洗脱

86

0，28 140-142℃

87

88

89

表5

实施例编号    Y-Z    TLC/Rf值    M.p.：

90

0，38 185℃

ClCH₂CH₂Cl/1PrOH

10∶1

91

0，22 153℃

ClCH₂CH₂Cl/1PrOH

10∶1

实施例92

（+）-2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨甲基-色满

和

（-）-2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨甲基-色满

实施例92a

色满-2-羧酰氯

将89.0g（0.5mol）色满-2-羧酸和71.4g（0.6mol）亚硫酰氯加热至80℃，时间持续4～5小时（气体逸尽）。蒸馏（77℃～80℃/0.1乇）后得到96.0g （98%）色满-2-羧酰氯。

实施例92b

N-[1-（S）-苯乙基]-色满-2-羧酰胺（非对映体）

搅拌下，将39.9g（0.33mol）（s）-（-）-1-苯乙胺和30.9g（0.3mol）三乙胺滴加到59.0g（0.3mol）色满-2-酰氯（例92a）的200ml二氯甲烷中。搅拌过夜后，将反应混合物倒在冰上。将两相分离，用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，得到87.8g粗制的N-[1-（S）-苯乙基]-色满-2-羧酰胺，这是1∶1的非对映体的混合物。用乙醇重结晶（4x），产生15.8g单一的非对映体（d.e.≥99.5%），m.p.127-128℃，α_D＝+17.5°（C＝1，四氢呋喃）。

C₁₈H₁₉NO₂计算值：C，76.84;H，6.81;N，4.98

（281.4）实测值：C，76.9;H，7.18;N，4.97

蒸发母液后得到61.2g非对映体的混合物。

实施例92C

N-[1-（R）-苯乙基]-色满-3-羧酰胺（非对映体）

按类似于实施例92b的方法，以（R）-（+）-1-苯乙胺为起始原料，制得15g单一的非对映体（d.e.＝100%）。m.p.127-128℃;α_D＝-17.2，（C＝1，四氢呋喃）。

C₁₈H₁₉NO₂计算值：C，76.84;H，6.81;N，4.98

（281.4）实测值：C，76.8;H，7.22;N，5.17

实施例92d

N-[1-（s）-苯乙基]-2-氨甲基色满（非对映体A）

0℃、搅拌下，将16.2g（0.058mol）N-[1-（S）-苯乙基]-色满-2-羧酰胺（αD＝+17.5℃;取自例92b）的纯净非对映体的300ml无水四氢呋喃溶液滴加到0.2mol乙硼烷的400ml无水四氢呋喃溶液中。于20℃下，将反应混合物搅拌过夜，然后加热回流1小时。将10%盐酸小心地加到被冷却的反应混合物中。减压除去溶剂。用稀的氢氧化钠处理，使残余物的PH达到～8.5，然后用二乙醚提取。用盐水洗涤所合并的有机提取液，用无水硫酸钠干燥。蒸发得到17.4g粗制的N-[1-（S）-苯乙基]-2-氨甲基色满，d.e.＞99.5%。通过Kngelrohr蒸馏（190℃/0.02乇），获得分析 试样。

C₁₈H₂₁NO的元素分析 计算值：C，80.86;H，7.92;N，5.24

（267.4）    实测值：C，80.7;H，8.01;N，5.41

实施例92e

（+）-N-[1-（S）-苯乙基]-2-氨甲基色满（非对映体B）

按类似于例92d的方法，在经过与0.3mol乙硼烷反应后，由42.2g例92b中所得非对映体混合物（结晶分离出纯非对映体后的母液混合物）产生42.8g    N-[1-（S）-苯乙基]-1-氨甲基色满非对映体的粗制混合物。对该物质进行600g硅胶的层析，用甲苯/乙酸乙酯作洗脱液，由此产生9.0g纯净的非对映体（它与例92d中所得的非对映体相同）以及25.4g极性较弱的N-[1-（S）-苯乙基]-2-氨甲基色满，d.e.＞99.5%（非对映体B）。

通过Kugelrohr蒸馏（195℃/0.05乇），获得分析试样。

α_D＝+42.3（C＝1，四氢呋喃）

C₁₀H₂₁NO的元素分析 计算值：C，80.86;H，7.92;N，5.24

（267.4）    实测值：C，80.7;H，8.08;N，4.97

实施例92f

（-）-2-氨甲基-色满

在50℃/10bar下，用5%pd/c催化剂，将27.5g（0.1mol）纯的N-[1-（S）-苯乙基]-2-氨甲基色满（由例92d中得到）的400ml乙醇氢化24小时。经硅胶过滤，先后用甲苯/乙酸乙酯、甲醇洗脱，产生12.5g    2-氨甲基色满对映体。

沸程：100～110℃/0.04乇（Kugelrohr）

e.e.：≥97.5%;

α_D＝-122.8°（C＝1，四氢呋喃）。

C₁₀H₁₃NO 计算值：C，73.59;H，8.03;N，8.58;

（163.2）    实测值：C，73.7;H，8.39;N，8.85

实施例92g

（+）-2-氨甲基-色满

按类似于例92f的方法，在400ml乙醇中，利用5%pd/c，将21.5g（0.08mol）（+）-N-[1-（S）-苯乙基]-2-氨甲基色满（例92e;α_D＝+42.3）氢化 ，由此得到10.2g均质的（+）-2-氨甲基色满。

沸程：100-110℃/0.03乇（Kugelrohr）

e.e.：≥97.0%;

α_D＝+128.8°（C＝1，四氢呋喃）

C₁₀H₁₉NO 计算值：C，73.59;H，8.03;N，8.58

（163.2）    实测值：C，73.3;H，8.11;N，8.82

实施例92h

2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨甲基｝色满及其盐酸盐[（-）-异构体]。

将5.4g（0.033mol）（-）-2-氨甲基色满（例92f;α_D＝-122.8）、6.1g（0.06mol）三乙胺、9.5g（0.03mol）N-（4-溴丁基）糖精和80ml无水二甲基甲酰胺的混合物加热至60℃，时间持续4小时。在0.01乇下蒸发溶剂。将残余物（13.5g）溶解于甲苯/乙酸乙酯（5∶1），经硅胶（300g）层析，用甲苯/乙酸乙酯（1∶1）洗脱，所得馏分（5.8g）用150g硅胶再层析，产生3.7g化学纯的2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨甲基｝色满。

盐酸盐：

m.p.（封闭的毛细管）：192-194℃;

e.e.：≥99%;

α_D＝-42.2（C＝1，三氯甲烷）;

C₂₁H₂₄N₂O₄SxHCl 计算值：C，57.72;H，5.78;N，6.41。

（437）    实测值：C，57.5;H，5.81;N，6.40。

实施例92i

2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨甲基｝色满及其盐酸盐[（+）-异构体]

按类似于例92h的方法，将5.4g（0.033g）（+）-2-氨甲基色满（例92g;α_D＝+122.8°）同N-（4-溴丁基）糖精反应。用硅胶对粗制产物（11.6g）层析，以甲苯/乙酸乙酯（5∶1至2∶1）洗脱，用175g硅胶对所得物质（5.4g）进行再层析，由此得到4.2g纯的2-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨甲基｝色满。

盐酸盐：

m.p.（封闭的毛细管）：192-194℃;

e.e.：≥99%

α_D＝+43.5（C＝1，三氯甲烷）

C₂₁H₂₄N₂O₄SXHCl 计算值：C，57.72;H，5.78;N，6.41

（437）    实测值：C，57.4;H，5.72;N，6.33。

实施例93

（+）-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨甲基｝-8-甲氧基色满

和

（-）-｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨甲基｝-8-甲氧基-色满

实施例93a

8-甲氧基色满-2-羧酸

20℃下，将100.7g（0.43mol）8-甲氧基-2-色满羧酸乙酯和20.1g（0.50mol）氢氧化钠的混合物在800ml乙醇中搅拌24小时。蒸发后，用水处理残余物，用二乙醚提取。将含水相酸化，然后用二乙醚提取。按常规方法加工后，得到95.2g结晶8-甲氧基色满-2-羧酸。

实施例93b

8-甲氧基-色满-2-碳环酰氯。

按类似于实施例92a的方法，从实施例93a的化合物制得8-甲氧基-色满-2-酰氯，该化合物无需进一步提纯便可使用。

实施例93c

8-甲氧基-N-[1-（S）-苯乙基]-色满-2-羧酰胺（非对映体）

按类似于实施例92b的方法，于10℃下，将88.7g（0.39mol）8-甲氧基-色满-2-酰氯（例93b）的600ml二氯甲烷同64.9g（0.54mol）（S）-（-）-1-苯乙胺和54.1g（0.54mol）三乙胺反应。加工后，产生135.2g粗制的8-甲氧基-N-[1-（S）-苯乙基]-色满-2-羧酰胺（非对映体的1∶1混合物）。经2000g硅胶层析，用甲苯/乙酸乙酯洗脱，得到47.9g纯的非对映体A和33.9g纯的非对映体B，或将29.2g这两个非对映体的混合物再层析。

非对映体A

m.p.：123-124℃（二氯甲烷/石油醚）;

d.e.：＞99%;

α_D：+6.3°（C＝1，四氢呋喃）

C₁₉H₂₁NO₃计算值：C，73.29;H，6.80;N，4.50

（311.4）    实测值：C，73.0;H，6.69;N，4.53。

非对映体B

m.p.：108-109℃（二氯甲烷/石油醚）;

d.e.：100%;

α_D：+40.2°（C＝1，四氢呋喃）

C₁₉H₂₁NO₃计算值：C，73.29;H，6.30;N，4.50

（311.4）    实测值：C，73.2;H，6.93;N，4.60。

实施例93d

（+）-8-甲氧基-N-[1-（S）-苯乙基]-2-氨甲基色满

按类似于例92d的方法，于10℃下，将46.7g（0.15mol）8-甲氧基-N-[1-（S）-苯乙基]-2-色满-2-酰胺（例93c的非对映体A，m.p.123-124℃）的500ml无水四氢呋喃滴加到0.35mol乙硼烷的650ml无水四氢呋喃中。加工后得到50.8g粗制的（+）-8-甲氧基-N-[1-（S）-苯乙基]-2-氨甲基色满。将两个反应的粗制产物合并，经硅胶（2000g）层析，用甲苯乙酸乙酯（10∶1至5∶1）洗脱，由此得到69.2g纯的（+）-8-甲氧基-N-[1-（S）-苯乙基]-2-氨甲基色满和21.1g    8-甲氧基-N-[1-（S）-苯乙基]-色满-2-酰胺。

经Kugelrohr蒸馏得到分析试样（1g）;

b.p.：160-170℃/0.05乇;

d.e.：100%;

α_D：+30.2°（C＝1，四氢呋喃）。

C₁₉H₂₃NO₃计算值：C，76.73;H，7.80;N，4.71;

（297.4）    实测值：C，76.5;H，7.84;N，4.66。

实施例93e

8-甲氧基-N-[1-（S）-苯乙基]-2-氨甲基色满（另一个非对映体）

按类似于实施例93d的方法，由实施例93c的非对映体B（m.p.108～109℃）制得非对映体（相应于93d）8-甲氧基-N-[1-（S）-苯乙基]-2-氨甲基色满。

d.e.：100%。

Kugelrohr蒸馏后，得到分析试样。

b.p.：175℃/0.05乇。

C₁₉H₂₃NO₂计算值：C，76.73;H，7.80;N，4.71;

（297.4）    实测值：C，76.8;H，7.87;N，5.03。

实施例93f

（+）-2-氨基甲基-8-甲氧基-色满

在50℃/10bar下，利用pd/c（5%），分两批将49.2g（0.16mol）实例93d的（+）-8-甲氧基-N-[1-（S）-苯乙基]-2-氨甲基色满于400ml乙醇（每批）中氢化24小时。过滤及蒸发后，得到34.8g粗制的2-氨甲基-8-甲氧基-色满，用600g硅胶将其层析，用甲苯/乙酸乙酯洗脱。用甲苯/乙酸乙酯（1∶2）洗脱后，所得馏分于170-180℃/0.02乇下，经Kugelrohr蒸馏，由此产生20.1g纯的（+）-2-氨甲基-8-甲氧基色满。

e.e.：96.7%;

α_D：+111.5°（C＝1，四氯甲烷）

C₁₁H₁₅NO₂计算值：C，68.37;H，7.82;N，7.25

（193.2）    实测值：C，68.3;H，8.02;N，7.34。

实施例93g

（-）-2-氨基甲基-8-甲氧基-色满

按类似于例93f的方法，由例93e得到相应于例93f的对映体。

e.e.：96.1%;

b.p.：160～170℃，0.07乇（Kugelrohr）

熔化范围：49-55℃。

α_D：-110.8°（C＝1，三氯甲烷）。

C₁₁H₁₅NO₂计算值：C，68.37;H，7.82;N，7.25;

（193.2）    实测值：C，68.0;H，7.88;N，7.23。

实施例93h

｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨甲基｝-8-甲氧基-色满及其盐酸盐[（+）-对映体]

在60℃下，将5.3g（0.027mol）实施例93f的2-氨甲基-8-甲氧基-色满、9.5g（0.03mol）N-（4-溴丁基）糖精和3.03g（0.03mol）三乙胺的80ml二甲基甲酰胺溶液搅拌5小时。减压蒸发该混合物，并将其溶解于二氯甲烷。先加入水，接着加入稀的氢氧化钠（0.1N N₂OH），直至PH达到8。分离两相，用盐水将有机相洗涤成PH7，然后浓缩，由此产生17.9g粗制产物，经250g硅胶层析，用甲苯/甲醇（10∶1）洗脱，形成10.5g粗制的｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨甲基｝-8-甲氧基-色满，用300g硅胶将其层析，用甲苯/甲醇（10∶1）洗脱，得到6.6g纯净的产物。

93h的盐酸盐：

用二氯甲烷/石油醚重结晶后，m.p.：205～208℃;

e.e.：≥99%

αD：+53.1°（C＝1，三氯甲烷）

C₂₂H₂₆N₂O₅SXHCl 计算值：C，56.58;H，5.83;N，6.00

（467.0）    实测值：C，56.8;H，5.98;N，5.97。

实施例93i

｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨基甲基｝-8-甲氧基-色满及其盐酸盐[（-）-对映体]

将5.3g（0.027mol）例93g的2-氨甲基-8-甲氧基色满、9.5g（0.03mol）N-（4-溴丁基）糖精、3.05g（0.03mol）三乙胺和80ml二甲基甲酰胺加热至50℃，时间持续4小时。按实施例93h所述的方法加工得到16.6g粗制产物，将其滤过175g硅胶，用甲苯/乙酸乙酯洗脱，由此得到3.4g二烃化物和7.1g-烃化物。经用230g硅胶对-烃化物再层析，用甲苯/甲醇（10∶1）洗脱，产生2.5g纯净的｛N-[4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基]氨甲基｝-8-甲氧基-色满。

93i的盐酸盐：

用二氯甲烷/石油醚重结晶后，m.p.：208-210℃（ 封闭的毛细管）;

e.e.≥99%

α_D：-51.2°（C＝1，三氯甲烷）

C₂₂H₂₀N₂O₃SxHCl 计算值：C，56.58;H，5.83;N，6.00

（467.0）    实测值：C，56.6;H，5.82;N，5.95。

Claims (3)

1、制备(Ⅰ)的取代的氨甲基二-和四氢化萘及取代的氨甲基苯并二氢吡喃以及它们的盐的方法，式(Ⅰ)为：

式中

Y表示C_2-5直链亚烷基，

Z表示下式的基团：

式中

R²和R³相同或不同，代表氢、苄基或甲基，或

代表下式的基团：

或代表式-COR⁹或SO₂R¹⁰的基团，其中

R⁹代表苯基或乙氧基，

R¹⁰代表苯基或萘基，它可以被卤素取代，或

代表甲基或如下式的基

或R²和R³与氮原子一起形成选自以下系列的杂环：

式中

w表示数字0或1，

o表示数字1或2，

R¹代表氢、甲基、丙基或苄基，或

表示基团-(Y¹-Z¹)，其中Y¹和Z¹可以与Y和Z相同或不同，并具有与上述Y和Z相同的定义，

A和D表示式-CH₂-或O，或C=C双键的CH部分，

其前提是，只有A或只有D可代表氧，

B表示式-CH₂-或

的基团，或C=C双键的CH部分，

C表示式 的基团，或C=C双键的C部分，

E和F相同或不同，并表示氢或烷氧基，或

E和F一起形成饱和六元碳环或苯环，

该方法的特征在于，将通式(Ⅱ)的化合物：

式中A、B、C、D、E、F、R¹的意义同上，与式(Ⅲ)的烷化剂反应，式(Ⅲ)为：

L-Y-Z  (Ⅲ)

式中Y和Z的意义同上，其前提是：

Z不代表氨基，

若R³代表氨基或芳基，则R²不代表氢，

L表示烷化剂离去基团。

2、按权利要求1所述的方法，制备呈纯对映体形式的下述化合物及其盐，所述的化合物为：

（-）-2-｛N-〔4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基〕氨甲基｝色满，

（+）-2-｛N-〔4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基〕氨甲基｝-8-甲氧基-色满，

（+）-2-｛N-〔4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基〕氨甲基｝色满，

（-）-2-｛N-〔4-（1，1-二氧-3-氧-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基）丁基〕氨甲基｝-8-甲氧基-色满，

该方法的特征在于，

在惰性溶剂的存在下，必要时，在碱的存在下，将式（a）的纯对映体胺同式（b）的化合物反应，若要制备盐，则将所得产物同适宜的酸进行反应，式（a）为：

式（b）为

上式中的E代表氢或甲氧基，L表示离去基团。

3、按权利要求2所述的方法，其中式（b）中的离去基团L代表溴。