CH633813A5 - Verfahren zur reinigung von estramustinphosphat und dessen salzen. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Reinigung von Estramustinphosphat und deren Salzen, und zwar betrifft die Erfindung ein Reinigungsverfahren dieser Art, wobei bestimmte Alkohole verwendet werden, die molekulare l:l-Komplexemit Estramustinphosphat bilden.
Die Verbindung Oestradiol-3-N-bis-(ß-chloräthyl)-carba-mat-17ß-dihydrogenphosphat wurde als sehr brauchbares Anti-krebsmittel bei klinischen Versuchen aufgefunden (vgl. z. B. Cancer Chemotherapy Reports, Teil 1, Bd. 59, Nr. 1,1975). Diese Verbindung wird als Estramustinphosphat im folgenden bezeichnet, was dem Eigennamen und der internationalen
Bezeichnung INN (Recommended International Non-Proprie-tary Name) entspricht.
Die Verbindung wird klinisch entweder als N-Methylgluca-minsalz oder als dessen Dinatriumsalz verwendet, je nach der Verabreichungsweise, die intravenös oder oral stattfindet.
Ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen mit Antitu-morwirkung und einer Struktur, die von Oestradiol-17-dihydro-genphosphat abgeleitet ist, ist in der GB-PS 1016 959 beschrieben. In Beispiel 15 dieser Patentschrift wird die Herstellung von Estramustinphosphat beschrieben. Nach diesem Beispiel wurde die Verbindung isoliert, indem das rohe Pyridiniumsalz der Verbindung in überschüssige Salzsäure gegossen wurde. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt und mit 0. In- Salzsäure und Wasser gewaschen. Die erhaltene Verbindung soll unter Zersetzung bei etwa 155°C schmelzen und einen Dehnungswert [a]2DC= +30,0°C(c= 1,0 in Dioxan) aufweisen und in wässriger Alkalilösung löslich sein.
Es wurde nun gefunden, dass die gemäss der Vorveröffentlichung erhaltene Verbindung nicht rein ist und u. a. immer wenigstens 3 bis 4 % und häufig mehr als 5 % Pyridin als Verunreinigung enthält. Dieser Pyridingehalt wird nur leicht durch wiederholtes Umfallen des Phosphatesters aus alkalischen Lösungen mit Salzsäure vermindert, wobei diese Verfahrensschritte sehr schwierig durchzuführen sind, weil die freie Säure unter solchen Bedingungen in geleeartiger Form ausgefällt wird, was das Sammeln und Waschen praktisch unmöglich macht.
Estramustinphosphat und dessen Salze können auch Abbauprodukte enthalten, wie Östradiol-17-dihydrogenphosphat und deren entsprechende Salze.
Soweit es die Salze von Estramustinphosphat betrifft, wurde gefunden, dass diese Verunreinigungen durch Umkristallisieren praktisch unmöglich zu entfernen sind. Um eine derart verunreinigte freie Säure zu reinigen, können wiederholte Umkristallisa-tionen aus Gemischen von Äthanol-Hexan verwendet werden, ergeben jedoch eine sehr niedrige Ausbeute der reinen Säure.
Es wurde nun gefunden, dass verunreinigtes Estramustinphosphat durch Überführung in einen Molekülkomplex gereinigt werden kann, nämlich durch Kristallisation aus einem Medium, das einen Alkohol mit drei bis acht Kohlenstoffatomen enthält, wobei dieser Molekülkomplex eine 1:1-Additionsverbindung zwischen der reinen Säure und dem verwendeten Alkohol ist.
Obwohl es keine theoretische Obergrenze für die Zahl der Kohlenstoffatome in dem Alkohol gibt, stellt ein Maximum von 8 Kohlenstoffatomen die Obergrenze dar, die durch bestimmte praktische Beschränkungen, wie die Schmelzpunkte und Siedepunkte, gegeben ist.
Es wurde ebenfalls gefunden, dass unreine Salze von Estramustinphosphat dadurch gereinigt werden können, dass die Salze in die reinen Komplexe überführt werden. Diese Komplexe sind stabile Verbindungen, die anschliessend in einem Lösungsmittel gelöst werden können, das von dem zur Herstellung verwendeten Lösungsmittel verschieden ist, welches die Ausfällung von reinem Estramustinphosphat als solchem ergibt, oder sie können in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Quelle für Natrium gelöst werden, um ein reines Natriumsalz von Estramustinphosphat auszufällen. Die Quelle des als Ausgangsmaterial eingesetzten unreinen Estramustinphosphats kann die freie Säure selbst oder jedes Salz dieser Säure sein, das leicht in die freie Estramustinphosphat-Säure durch Ansäuern überführt werden kann.
Reines Estramustinphosphat und dessen reine Salze werden in hohen Ausbeuten aus diesen Komplexen durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln oder deren Gemischen erhalten.
In den neuen Estramustinphosphat-Alkohol-Komplexver-bindungen weist der Alkohol wenigstens 3 Kohlenstoffatome auf und ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkanolen und
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Cycloalkanolen, bei denen das Estramustinphosphat und der Alkohol in einem Molverhältnis von 1:1 vorliegen und solchen, in denen der Alkohol drei bis 8 Kohlenstoffatome enthält.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Reinigung von Estramustinphosphat oder dessen Alkali- oder Aminsalz ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst einen Alkoholkomplex von Estramustinphosphat, der ein Komplex im Molverhältnis der Komponenten von 1:1 ist, durch Lösung von unreinem Estramustinphosphat oder seinem unreinen Salz in Gegenwart eines Alkanols oder eines Cycloalkanols mit drei bis acht Kohlenstoffatomen bildet, wobei, wenn das Ausgangsmaterial ein Salz ist, eine starke Säure zugegeben wird, so dass 1:1-Estramustinphos-phat-Alkoholkomplex aus der Lösung ausfällt, wonach man den genannten Komplex in einem Lösungsmittel löst, das keinen Estramustinphosphat-Alkoholkomplex bildet, wobei das gereinigte Estramustinphosphat daraus ausgefällt wird, und zwar entweder in Form der freien Säure oder durch Umsetzung in 5 Lösung mit Natriumhydroxyd, Natriumalkoholat oder einem Natriumsalz einer schwachen Säure in Form eines Estramustin-phosphatnatriumsalzes.
Ausführungsformen der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung und sind insbesondere in den Beispielen io erläutert oder ergeben sich für den Fachmann auf dem Gebiet, das die Erfindung betrifft.
Die neuen Estramustinphosphat-Komplexverbindungen haben die allgemeine Formel
0P(0)(0H)„ x Alkohol
(cich2ch2
)>t r
(i)
30
35
in der der Alkohol 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist und ein Alkanol oder Cycloalkanol darstellt.
Obwohl es möglich wäre, alle Arten von Alkohol zu verwenden , die wenigstens 3 Kohlenstoffatome besitzen, um den Komplex der Formel (I) zu bilden, ist aus den bereits angegebenen Erwägungen die C-Zahl auf 8 Kohlenstoffatome beschränkt. Beispiele solcher Alkanole sind Propan-l-ol, Propan-2-ol, Butan-l-ol, Butan-2-ol, 2-Methylpropan-l-ol, 2-Methylpropan-2-ol, Pentan-l-ol, Pentan-2-ol, Pentan-3-ol, 2-Methylbutan-l-ol,
2-Methylbutan-2-ol, 3-Methylbutan-l-ol, 3-Methylbutan-2-ol,
2.2-Dimethylpropan-l-ol, Hexan-l-ol, Hexan-2-ol, Hexan-3-ol,
3.3-Dimethylbutan-2-ol, 2-Äthylbutan-l-ol, Heptan-l-ol, Hep- 40 tan-2-ol, Heptan-3-ol, Heptan-4-ol, 2,4-Dimethylpentan-3-ol, 3-Äthylpentan-3-ol, Octan-l-ol, Octan-2-ol, 4-Methylheptan-3-ol und 2-Äthylhexan-l-ol; oder ein Cycloalkanol, wie Cyclopenta-nol, Cyclohexanol, 2-Methylcyclohexanol, 3-Methylcyclohex-anol, 4-Methylcyclohexanol und 2-Äthylcyclohexanol, wobei die 45 Alkohole mit maximal 6 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt sind.
Besonders bevorzugte Alkanole, die Additionsverbindungen mit Estramustinphosphat in Form stabiler Komplexe im Molverhältnis 1:1 bilden, sind verzweigte Alkanole und insbesondere sekundäre und tertiäre Alkanole, wie Propan-2-ol, Butan-2-ol, 2-Methylpropan-l-ol, 2-Methylpropan-2-ol, Pentan-2-ol, Pentan-
3-ol, 2-Methylbutan-l-ol, 2-Methylbutan-2-ol, 3-Methylbutan-l-ol, 3-Methylbutan-2-ol, 2,2-Dimethylpropan-l-ol, Hexan-2-ol, Hexan-3-ol, 3,3-Dimethylbutan-2-ol, 2-Äthylbutan-l-ol, Hep- 55 tan-2-ol, Heptan-3-ol, 2,4-Dimethylpentan-3-ol, 3-Äthylpentan-3-ol, Octan-2-ol, 4-Methylheptan-3-ol und 2-Äthylhexan-l-ol. Besonders bevorzugte Alkanole sind Propan-2-ol, Butan-2-ol und 2-Methylpropan-2-ol. Das am meisten bevorzugte Cycloalkanol ist Cyclohexanol.
Bei der praktischen, bevorzugten Verfahrensdurchführung wird unreines Estramustinphosphat in getrockneter oder nicht getrockneter Form in die reine Komplexverbindung der allgemeinen Formel (I) durch Kristallisation aus einem Medium überführt, welches wenigstens diejenige Menge des Alkohols 65 enthält, die erforderlich ist, um den Komplex zu bilden.
Gewöhnlich wird ein Überschuss des Alkohols verwendet. Das Kristallisationsmedium kann neben einerfi oder mehre50
60
ren der genannten Alkohole ebenfalls Wasser und ein weiteres organisches Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Acetonitril, einen niederen Alkylester einer niederen Alkancarbonsäure, z. B. Methylacetat, Äthylacetat oderButylacetat; Äther, z. B. Dioxan oderTetrahydrofuran; Ketone, z. B. Aceton, Methyliso-butylketon oder Methyl-äthylketon oder dergleichen enthalten.
Wenn das rohe Estramustinphosphat Pyridin als Verunreinigung enthält, wurde als geeignetes Verfahren gefunden, eine solche Menge Salzsäure oder einer anderen starken Mineralsäure oder organischen Säure zuzufügen, wie sie dem Pyridingehalt des rohen Estramustinphosphats entspricht, wobei die Zugabe zum Kristallisationsmedium erfolgt. Diese Zugabe erhöht die Ausbeute des Komplexes oder einer Mischung der erhaltenen Komplexe durch Bildung des entsprechenden Pyridiniumsalzes, wodurch das Pyridin gebunden wird.
Wenn das Kristallisationsmedium Wasser enthält, ist bevorzugt, dass die Alkoholkonzentration, auf das Volumen bezogen, im Medium wenigstens gleich und vorzugsweise das Zweifache der Konzentration des Wassers ist. Wenn Wasser das einzige Lösungsmittel neben dem Alkohol ist, ist es bevorzugt, einen sekundären oder tertiären Alkohol zu verwenden.
Es ist bevorzugt, dass das Kristallisationsmedium nur einen einzelnen Alkohol und gegebenenfalls Wasser und Salzsäure enthält, so dass ein definierter individueller Komplex erhalten wird.
Die während dieses Reinigungsverfahrens angewendete ' Temperatur kann zwischen etwa 150°C und dem Gefrierpunkt des Mediums liegen und liegt vorzugsweise zwischen —20° C und + 100° C. Raumtemperatur ist geeignet.
Obwohl die normale Verfahrensweise darin besteht, die rohe Säure bei einer höheren Temperatur zu lösen und dann zur Kristallisation auf Raumtemperatur oder darunter abzukühlen, wurde es als möglich gefunden, sowohl das Auflösen wie die Kristallisation bei Raumtemperatur durchzuführen.
Unreine Salze von Estramustinphosphat in ungetrockneter oder getrockneter Form können in ihre reinen molekularen Komplexe der allgemeinen Formel (I) durch ein Verfahren überführt werden, das darin besteht, (a) das Salz in die freie Säure zu überführen und (b) die freie Säure in den reinen Komplex zu überführen, wobei diese beiden Verfahrensschritte
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in einer oder zwei Stufen durchgeführt werden können und derart durchgeführt werden können, dass der Komplex aus einem Kristallisationsmedium auskristallisiert, welches wenigstens diejenige Alkoholmenge enthält, die zur Bildung des Komplexes notwendig ist. 5
In der zweistufigen Verfahrensweise wird das Salz in Wasser suspendiert oder gelöst, welches wenigstens zwei Äquivalente einer starken Mineralsäure oder organischen Säure mit einem Anion, das ein wasserlösliches Salz mit dem Kation von Estram u-stinphosphatsalz bildet, sowie ein mit Wasser unmischbares 10 organisches Lösungsmittel, in welchem die freie Säure von Estramustinphosphat löslich ist, enthält, wobei eine organische Phase erhalten wird, die die rohe freie Säure enthält. Diese freie Säure wird dann in den Komplex (I) überführt, wie dies bei der freien Säure beschrieben ist, entweder durch direkte Anwendung15 der organischen Phase als solche oder nach dem Verdampfen des Lösungsmittels.
Bevorzugte Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt sind niedere Alkylester von niederen Alkancarbonsäuren, z. B. ein Niederalkyl-Niederalkanoat, insbesondere Methylacetat oder 20 Äthylacetat; chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform oder aliphatische Ketone, z. B. Methyl-isobutyl-keton oder Methyl-äthyl-keton.
Alle diese Verfahrensschritte können zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl höhere oder 25 niedrigere Temperaturen verwendet werden können.
In dem einstufigen Verfahren wird das Salz in der gleichen Art Medium, wie dies bei der Herstellung des Estramustinphos-phatkomplexes durch Zugabe starker Mineralsäuren oder organischer Säuren beschrieben ist, suspendiert oder gelöst, wobei 30 das Anion der Säure mit dem Kation des Estramustinphosphat-salzes ein Salz bildet, welches im verwendeten Medium löslich ist, wodurch das Estramustinphosphat unter Bildung des Komplexes (I) freigesetzt wird. Vorzugsweise werden wenigstens zwei Äquivalente der starken Säure verwendet, wobei das unreine Dina- 3S triumsalz als Ausgangsmaterial verwendet wird.
Wenn das unreine Salz ein leicht wasserlösliches Salz von Estramustinphosphat ist, wie das Dinatriumsalz oder das N-Methylglucaminsalz, ist es ebenfalls möglich, dieses Verfahren in zwei Stufen durchzuführen, wobei das Salz bis zu einer hohen 40 Konzentration in Wasser gelöst wird und die Lösung dann zum Kristallisationsmedium zugesetzt wird, mit der Massgabe, dass die schliesslich verwendete Alkoholmenge, auf das Volumen bezogen, wenigstens die gleiche und vorzugsweise die zweifache Menge wie die Wassermenge beträgt. Hierbei wird der reine 45 Komplex (I) gebildet. In dieser zweistufigen Verfahrensweise sind sekundäre und tertiäre Alkohole bevorzugt.
Wenn das unreine Salz von Estramustinphosphat ein Alkalimetallsalz ist, wie das Dinatriumsalz, oder ein Aminsalz, wie das N-Methylglucaminsalz, sind für die Umwandlung in den reinen 50 Komplex (I) starke Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, vorzugsweise Salzsäure, geeignet.
Die genannten Verfahrensschritte können zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden können. 55
Die freie Säure wird in reiner Form aus dem Molekülkomplex leicht durch Kristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erhalten, wobei diejenigen Alkohole, die drei oder mehr Kohlenstoffatome aufweisen, ausgeschlossen sind. Dies kann z. B. durch Lösen des 60 Komplexes in warmem Äthanol durchgeführt werden, aus welchem Estramustinphosphat beim Kühlen auskristallisiert. Diese Verbindung ist nach dem Trocknen rein. Das Lösungsmittel sollte natürlich nicht ein solches sein, das derjenigen Art Lösungsmittel entspricht, die zur Herstellung des Estramustin- 65 phosphat-Alkoholkomplexes verwendet werden.
Beispiele anderer Lösungsmittel, die verwendet werden können. sind Methanol, Acetonitril, niedere Alkylester von niederen Alkancarbonsäuren, wie Äthylacetat, Ketone, wie Aceton, Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran oder dergleichen. Diese organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische können Wasser enthalten, wenn dies bevorzugt ist. Beispiele von Lösungsmitteln, bei denen die Zugabe von wenigstens etwa dem gleichen Volumen Wasser bevorzugt ist, sind Aceton, Dioxan und Tetrahydrofuran.
Die genannten 1:1 -Molekülkomplexe von Estramustinphosphat mit einem Alkohol können auch in das reine Dinatriumsalz von Estramustinphosphat durch Lösen des Komplexes in einem geeigneten organischen Lösungsmittel überführt werden, welches wenigstens zwei Äquivalente Natrium enthält, z. B. in der Form eines Natriumalkoholats oder von Natriumhydroxid. Jedes Natriumalkoholat, das geeignet ist, die erforderliche Natriummenge zur Verfügung zu stellen, kann verwendet werden. Es ist auch möglich, den Komplex in einem organischen Lösungsmittel zu lösen und diese Lösung in das gleiche oder ein anderes organisches Lösungsmittel auszugiessen, welches die notwendige Menge Natrium enthält. Diese organischen Lösungsmittel können Wasser enthalten, wenn solche Gemische bevorzugt sind, was häufig dazu führt, dass ein reines Hydrat des Dinatriumsalzes erhalten wird, wobei in dieser hydratisierten Form das Dinatriumsalz von Estramustinphosphat anfänglich klinisch verwendet worden ist.
Wenn eine Äthanollösung eines Komplexes (I) in eine Äthanollösung gegossen wird, welche wenigstens zwei Äquivalente Natrium in irgendeiner Form enthält, vorzugsweise in der Form einer der zahlreichen Natriumalkoholate, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumäthylat, oder von Natriumhydroxid, fällt das Dinatriumsalz von Estramustinphosphat als Hydrat aus und kann leicht isoliert werden, z. B. durch Filtrieren.
Beispiele anderer Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; niedere Alkylalkanoate, z. B. Äthylacetat; chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid oder dergleichen.
Um das Mononatriumsalz von Estramustinphosphat zu erhalten, wird der Komplex (I) vorzugsweise in Lösung mit wenigstens einem Äquivalent des Natriumsalzes einer schwachen organischen Säure, die in dem verwendeten Lösungsmittel löslich ist, umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische sind solche, die bereits genannt wurden für die Herstellung des Dinatriumsalzes. Beispiele geeigneter Natriumquellen, um das reine Mononatriumsalz von Estramustinphosphat auszufällen, sind die Natriumsalze von Alkancarbonsäuren, wie das Natriumsalz von 2-Äthylhexansäure.
Andere saure oder neutrale Salze mit unterschiedlichen Metallen können in der gleichen Weise erhalten werden, wie dies für die Mono- und Dinatriumsalze beschrieben ist.
In diesem Zusammenhang bedeutet «Nieder», dass die damit bezeichnete Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome einschliesslich enthält. Somit umfassen Niederalkylgruppen und niedere Alkancarbonsäuren: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek-Butyl-isobutyl-, tert.-Butylgruppen, Essigsäure, Propionsäure (Propansäure), Butansäure und 2-Methylpropansäure sowie Ameisensäure.
Die in den folgenden Beispielen beschriebenen Reinigungsverfahren, die innerhalb des Erfindungsbereiches liegen, sind für die vorgesehenen Zwecke von besonderem Interesse. Die Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Beispiele der neuen Molekülkomplexe sind im folgenden Beispiel 1 aufgeführt.
Beispiel 1
Es wurde 1,0 kg rohes Estramustinphosphat, das gemäss Beispiel 15 derBritischen Patentschrift 1016959 erhalten worden war und 4,5 % Pyridin enthielt, unter Rühren zu 101 Propan-2-ol bei einer Temperatur von etwa 70° C zugefügt. Sobald eine klare
Lösung erhalten worden war, wurde 0,071 konzentrierter Salzsäure zugefügt, wonach die Lösung auf etwa 10° C unter Rühren gekühlt wurde. Der reine Molekülkomplex zwischen Estramustinphosphat und Propan-2-ol kristallisiert aus der Lösung aus. Es wurde durch Abfiltrieren gesammelt, mit 21 kaltem Propan-2-ol gewaschen und bei 40°C getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,97 kg. Die Verbindung hatte keinen definierten Schmelzpunkt. Sie begann bei etwa 105° C zu sintern und schmolz unter Zersetzung bei etwa 170° C.
Gemäss der analytischen Ergebnisse unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie, Gaschromatographie, Kernresonanzspektren und Elementaranalyse bestand die Verbindung aus einem stabilen Molekülkomplex zwischen 1 Mol reinem Estramustinphosphat und 1 Mol Propan-2-ol. Sie enthielt keine Spur Pyridin mehr. Der Gehalt an Propan-2-ol betrug gemäss gaschromatographischer Analyse 10,5% (theoretisch 10,35%).
Die Werte des Kernresonanzspektrums, die für diesen Molekülkomplex erhalten wurden, sind die folgenden: 0,75—2,6 (m, 22H) mit 0,83 (s, 3H) und 1,13 (d, 6H), 2,82 (m, 2H), 3,5-4,6 (m, 10H) mit 3,75 (breit s, 8H), 6,8-7,05 (m,2H),7,3 (d, 1H) und 7,9 (s, 3H).
Im wesentlichen in gleicher Weise unter Verwendung der in der folgenden Tabelle aufgeführten Alkohole an Stelle von Propan-2-ol wurden folgende stabile Molekülkomplexe aus 1 Mol Estramustinphosphat und 1 Mol des Alkohols erhalten. Ihre Reinheit wurde unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie, Gaschromatographie, Kernresonanz und Elementaranalyse sichergestellt.
Tabelle
Isolierte reine Molekülkomplexe aus 1 Mol Estramustinphosphat und 1 Mol Alkohol
Alkoholgehalt des Komplexes gemäss Gaschromatographie
Gefunden (%) Berechnet (%)
Propan-l-ol
10,6
10,35
Butan-l-ol
12,2
12,47
Butan-2-ol
12,6
12,47
2-Methylpropan-l-ol
12,5
12,47
2-Methylpropan-2-ol
12,3
12,47
Pentan-l-ol
14,6
14,49
Pentan-2-ol
14,5
14,49
2-Methylbutan-l-ol
14,3
14,49
3-Methylbutan-l-ol
14,7
14,49
2-Methylbutan-2-ol
14,6
14,49
3-Methylbutan-2-ol
14,4
14,49
Pentan-3-ol
14,7
14,49
2,2-Dimethylpropan-l-ol
14,6
14,49
Hexan-l-ol
16,5
16,42
Hexan-2-ol
16,1
16,42
Hexan-3-ol
16,2
16,42
3,3 Dimethylbutan-2-ol
16,6
16,42
2-Äthylbutan-l-ol
16,0
16,42
Heptan-2-ol
18,0
18,25
2,4-Dimethylpentan-3-ol
18,1
18,25
Octan-l-ol
19,8
20,00
Octan-2-ol
20,0
20,00
Cyclohexanol
15,5
15,40
In im wesentlichen gleicher Weise unter Ersatz von Propan-2-ol in diesem Beispiel durch Äthylacetat:Propan-2-ol (15:2), Äthanol :Propan-2-ol (50:40), Methanol :Propan-2-ol (50:50), Aceton :Propan-2-ol (50:50), Methyl-isobutylketon:Propan-2-ol (50:50), Dioxan:Propan-2-ol (50:50) wurde der gleiche Propan-2-ol-Komplex von Estramustinphosphat erhalten.
633 813
In im wesentlichen gleicher Weise unter Ersatz des rohen Estramustinphosphats in dem obigen Beispiel durch den Butan-
1-ol-Komplex von Estramustinphosphat (hergestellt in der genannten Weise) wurde der gleiche Propan-2-ol-Komplex erhalten.
Weiterhin wurden in im wesentlichen gleicher Weise, jedoch unter Anwendung von Raumtemperatur und Ersatz von Propan-
2-ol in dem genannten Beispiel durch Propan-2-ol: Wasser (70:30), Propan-2-ol: Wasser (55:45), Butan-2-ol:Wasser (70:30) oder 2-Methylpropan-2-ol: Wasser (70:30) die entsprechenden Komplexe wie oben erhalten.
Die angegebenen Lösungsmittelverhältnisse beziehen sich auf das Volumen.
Beispiel 2
Es wurden 22 g rohes Dinatriumsalz von Estramustinphosphat in 100 ml Äthylacetat suspendiert. Danach wurden 20 ml 5n-Salzsäure zugefügt, wodurch das Produkt gelöst wurde und zwei klare Phasen erhalten wurden. Die Äthylacetatphase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung, die das Estramustinphosphat enthielt, wurde in 300 ml Propan-2-ol gegossen. Es wurde ein Niederschlag gebildet, der abfiltriert wurde, mit 40 ml Propan-2-ol gewaschen wurde und bei 40° C getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 18,6 g. Die erhaltene Verbindung stellte einen Komplex von 1 Mol Estramustinphosphat und 1 Mol Propan-2-ol dar (sichergestellt durch Dünnschichtchromatographie, Gaschromatographie und Kernreso-nanzspektrographie).
In im wesentlichen gleicher Weise unter Ersatz des Äthylace-tats durch Butylacetat, Methyl-isobutylketon oder Methyl-äthyl-keton wurde der gleiche Propan-2-ol-Komplex erhalten.
In praktisch ebenfalls gleicher Weise, jedoch durch Ersatz von Propan-2-ol in diesem Beispiel durch 2-Methylpropan-2~ol, Butan-2-ol oder Cyclohexanol wurden die gleichen Komplexe mit den Alkoholen erhalten, wie sie in Beispiel 1 hergestellt worden sind und in der Tabelle wiedergegeben worden sind.
In im wesentlichen gleicher Weise, aber unter Ersatz des rohen Dinatriumsalzes von Estramustinphosphat durch das rohe Mononatriumsalz von Estramustinphosphat wurde der gleiche Propan-2-ol-Komplex von Estramustinphosphat erhalten.
Beispiel 3
Es wurden 5,6 g rohes Dinatriumsalz von Estramustinphosphat in 25 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren in eine Lösung von 2,5 ml konzentrierter Salzsäure in 125 ml 2-Methylpropan-2-ol gegossen. Ein Niederschlag wurde gebildet, der abfiltriert, mit 20 ml 80%igem 2-Methylpropan-2-ol gewaschen und bei 40°C getrocknet wurde. Die erhaltene Verbindung war ein Molekülkomplex von 1 Mol reinem Estramustinphosphat und 1 Mol 2-Methylpropan-2-ol (sichergestellt durch Dünn-schichtchromatographie, Gaschromatographie und Kernreso-nanzspektrographie).
In im wesentlichen gleicher Weise unter Ersatz des 2-Methyl-propan-2-ols durch Propan-2-ol, Butan-2-ol oder Butan-l-ol wurden die in Beispiel 1 genannten entsprechenden Komplexe erhalten.
In im wesentlichen gleicher Weise unter Ersatz des rohen Dinatriumsalzes von Estramustinphosphat durch ein rohes N-Methylglucaminsalz von Estramustinphosphat wurde der gleiche 2-Methyl-propan-2-ol-Komplex wie oben erhalten.
Beispiel 4
Es wurden 5,6 g rohes Dinatriumsalz von Estramustinphosphat in 100 ml Chloroform suspendiert. Es wurden 5 ml 5m-Salzsäure unter Rühren zugefügt, wobei das Produkt gelöst wurde und zwei klare Phasen erhalten wurden. Die Chloroformphase wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und der grösste Teil des Chloroforms im Vakuum abgestreift. Der Rückstand
5
5
10
15
20
25
30
35
40
*5
50
55
60
65
633 813 6
wurde in 50 ml 3-Methylbutan-l-ol bei etwa 50° C gelöst und stinphosphat (hergestellt gemäss Beispiel 1) in 11 Äthanol gelöst,
abkühlen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Die Lösung wurde langsam zu einer Lösung von 27 g Natriumme-
mit 10 ml kaltem 3-Methylbutan-l-ol gewaschen und im Vakuum thylat in 0,81 Äthanol unter Rühren bei einer Temperatur von bei 40° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 4,3 g. Die erhaltene etwa 20° C zugefügt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert,
Verbindung stellte einen Komplex zwischen 1 Mol reinem Estra- 5 mit 200 ml Äthanol gewaschen und bei 35° C getrocknet. Die mustinphosphat und 1 Mol 3-Methylbutan-l-ol dar (sicherge- erhaltene Verbindung war reines Dinatriumsalz von Estramu-
stellt durch Dünnschichtchromatographie, Gaschromatographie stinphosphat als Hydrat (sichergestellt durch Dünnschichtchro-
und Kernresonanzspektrographie). matographie, Kernresonanzspektrographie, Titration nach Karl
In praktisch gleicher Weise, aber unter Ersatz des Chloro- Fischer und Elementaranalyse).
forms durch Methylenchlorid wurde der gleiche 3-Methylbutan- 10 In praktisch gleicher Weise wie in diesem Beispiel wurden die
1-ol-Komplex erhalten. in Beispiel 1 genannten Komplexe in das gleiche Dinatriumsalz von Estramustinphosphat überführt.
Beispiel 5 In im wesentlichen gleicher Weise, unter Ersatz von Natrium-
Es wurden 300 g des Propan-2-ol-Komplexes von Estramu- methylat durch Natriumäthylat oder Natriumhydroxid, wurde stinphosphat (hergestellt gemäss Beispiel 1) in 1,21 Äthanol bei 15 das gleiche Dinatriumsalz von Estramustinphosphat erhalten,
etwa 40° C unter Rühren gelöst. Beim Abkühlen auf 0° C kristalli- In im wesentlichen gleicher Weise, unter Eratz des Äthanols,
sierte das Estramustinphosphat aus. Es wurde durch Filtrieren der zum Lösen des Komplexes in dem Beispiel verwendet gesammelt, mit 50 ml kaltem Äthanol gewaschen und im worden war, durch Methylacetat oder Chloroform, wurde das
Vakuum bei 40° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 240 g. Das gleiche Dinatriumsalz von Estramustinphosphat erhalten. Auch erhaltene Produkt stellte reines Estramustinphosphat dar gemäss 20 wenn der gesamte Äthanol durch Dioxan ersetzt wurde, wurde
Dünnschichtchromatographie, Gaschromatographie und Kern- das gleiche Salz erhalten.
resonanzspektrographie. Alle verwendeten Lösungsmittel waren nicht wasserfrei.
In praktisch gleicher Weise wie in dem genannten Beispiel wurden die anderen in Beispiel 1 genannten Komplexe in reines Beispiel 7
Estramustinphosphat überführt und die Reinheit durch Dünn- 25 Es wurden 29 g des Propan-2-ol-Komplexes von Estramustin-
schichtchromatographie, Gaschromatographie und Kernreso- phosphat (hergestellt gemäss Beispiel 1) in 300 ml Äthanol nanzspektrographie sichergestellt. gelöst. Die Lösung wurde auf 60° C erhitzt und zu einem Gemisch
In im wesentlichen gleicher Weise, unter Ersatz von Äthanol von 62 ml 1,2m-Natirum-2-äthylhexanoat in wässriger Lösung durch Äthylacetat, Acetonitril, Aceton:Äthylacetat (1:3), und 240 ml Äthanol zugegeben. Die Zugabe geschah bei 60° C
Methanol: Wasser (3:2), Aceton: Wasser (1:1), Dioxan: Wasser 30 unter heftigem Rühren. Nach vollständiger Zugabe wurde die
(1:1) oder Tetrahydrofuran: Wasser (1:1) wurde reines Estramu- Lösung 15 min auf 50° C gehalten und dann auf 30°C gekühlt. Der stinphosphat erhalten. erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit 100 ml Äthanol
Die angegebenen Lösungsmittelverhältnisse beziehen sich gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 40° C wurde auf das Volumen. eine Ausbeute von 23,3 g erhalten. Das erhaltene Produkt war
35 das Mononatriumsalz von Estramustinphosphat (sichergestellt
Beispiel 6 durch Dünnschichtchromatographie, Kernresonanzspektrogra-
Es wurden 110 g des Propan-2-ol-Komplexes von Estramu- phie und Elementaranalyse).
M
Claims (9)
- 633 813PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Reinigung von Oestradiol-3-N-bis-(ß-chlor-äthyl)-carbamat-17ß-dihydrogenphosphat(Estramustinpho-sphat) oder einem Alkalimetallsalz oder Aminsalz dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst einen Alkoholkomplex von Estramustinphosphat, der ein Komplex im Molver-hältnis der Komponenten von 1:1 ist, durch Lösung von unreinem Estramustinphosphat oder seinem unreinen Salz in Gegenwart eines Alkanols oder eines Cycloalkanols mit drei bis acht Kohlenstoffatomen bildet, wobei, wenn das Ausgangsmaterial ein Salz ist, eine starke Säure zugegeben wird, so dass 1:1-Estramustinphosphat-Alkoholkomplex aus der Lösung ausfällt, wonach man den genannten Komplex in einem Lösungsmittel löst, das keinen Estramustinphosphat-Alkoholkomplex bildet, wobei das gereinigte Estramustinphosphat daraus ausgefällt wird, und zwar entweder in Form der freien Säure oder durch Umsetzung in Lösung mit Natriumhydroxyd, Natriumalkoholat oder einem Natriumsalz einer schwachen Säure in Form eines Estramustinphosphatnatriumsalzes.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei man als Ausgangsmaterial Estramustinphosphat verwendet, das als Verunreinigung ein Pyridinsalz dieser Verbindung enthält, dadurch gekennzeichnet, dass eine starke Säure, z. B. Salzsäure, zugegeben wird, um das Pyridin durch Salzbildung zu binden.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei man als Ausgangsmaterial ein wasserlösliches Salz von Estramustinphosphat verwendet, dadurch gekennzeichnet, dass eine starke Säure, z.B. Salzsäure, verwendet wird, um das Estramustinphosphatsalz in Estramustinphosphat zu überführen.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserlösliche Salz ein Dinatriumsalz oder N-Methylgluca-minsalz von Estramustinphosphat ist.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Salz in Gegenwart von Wasser in Estramustinphosphat überführt und das Estramustinphosphat anschliessend ohne Isolierung in den Alkoholkomplex überführt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Salz in Wasser löst und die Lösung zur flüssigen alkoholhaltigen Phase, die ebenfalls die starke Säure enthält, zugibt.
- 7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol ausgewählt ist aus sekundären und tertiären Alkoholen, z. B. Propan-2-ol, Butan-2-ol, 2-Methylpropan-2-ol, Cyclohexanol.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel für Ausfällung des gereinigten Estramu-stinphosphates aus dessen 1:1-Alkoholkomplex Methanol, Äthanol, Acetonitril oder ein Niederalkyl-niederalkanoat verwendet.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gereinigte Estramustinphosphat-Natriumsalz ein Dinatriumsalz ist, das durch Umsetzen des l:l-Estramustinphosphat-Alkoholkomplexes in Lösung mit Natriumhydroxid oder Natriumalkoholat ausfällt.
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