DE2412323A1

DE2412323A1 - 1,2-diphenyl-aethanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2412323A1
Application number: DE2412323A
Authority: DE
Inventors: Rosalind Po-Kuen Chan
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1973-03-23
Filing date: 1974-03-14
Publication date: 1974-09-26
Also published as: IE38954B1; FR2222099B1; DE2412323B2; DE2412323C3; JPS49126657A; JPS5545052B2; IL44451A; CA1041113A; AU6650674A; IE38954L; FR2222099A1; GB1416648A; IN140925B; ES424564A1; US3960931A; IL44451A0

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. R Weickmann.

Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke H/WE/MY Dipl.-Ing. R A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

Case F.2947/P.

8 MÜNCHEN 86, DEN POSTFACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 39 21/22

<983921/22>

BIOREX Laboratories Ltd., Biorex House, Canonbury Villas,

London, N. 1 / England

1,2-Diphenyl-äthanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung

und ihre Verwendung

Die Erfindung betrifft neue und pharmazeutisch wertvolle 1,2-Diphenyl-äthanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die neuen erfindungsgemäßen 1,2-Diphenyl-äthanderivate sind Threo- und Erythrο-Verbindungen der allgemeinen Formel

worin gruppe,

0 - H

(D

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acyl-

X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und R¹ eine Alkylgruppe bedeuten.

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Die Alkylgruppen R und R^f können in der obigen allgemeinen Formel bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten und sie können geradkettig oder verzweigt sein. Die Acylgruppen R in der obigen allgemeinen Formel leiten sich bevorzugt von aliphatischen Carbonsäuren, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, ab.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aus einer Deoxyanisoinverbindung der allgemeinen Formel

R» - O-

R" eine Alkylgruppe bedeutet und X die oben gegebene Bedeutung besitzt,

durch Umsetzung mit Trifluoräthyl-jodid hergestellt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R" - 0

Ö - H"

erhält, worin R" und X die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, die dann mit einem Alkylmagnesium-jodid umgesetzt wird, wobei man ein Carbinol der allgemeinen Formel

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OH"	- CH
ι	ι
0 —	' OH
I	I
R¹	OF

- R^M

erhält, worin R¹, R" und X die oben gegebenen Definitionen besitzen. Dieses Carbinol wird dann hydriert und das Hydrierungsprodukt wird kristallisiert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

0 —	- 0-
I	. I
R«. ■·	CH
	I
	. CF

erhält, worin R¹, R" und X die oben gegebenen Definitionen besitzen, und dann kann man gewünsentenfalls die Verbindung entalkylieren, wobei man die entsprechende Dihydroxyverbindung (I, R = H) erhält, und anschließend kann gewünschtenfalls diese Dihydroxyverbindung aeyliert werden.

Die Umsetzung mit Trifluöräthyl-jodid wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids, beispielsweise Natriumhydrid, durchgeführt.

Die Umsetzung mit dem Alkylmagnesium-jodid wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel wie Diäthyläther unter Rückflußbedingungen durchgeführt.

Die Hydrierung des Carbinols (IV) wird bevorzugt unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators,

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beispielsweise Palladium-auf-Tierkohle, durchgefülirt.

Die Gegebenenfalls-Dealkylierung kann beispielsweise durch Einwirkung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure erfolgen.

Die anschließende mögliche Acylierung kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer geeigneten Carbonsäure, beispielsweise einem Säureanhydrid, in Anwesenheit eines Pyridins oder einem Säurehalogenid in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels erfolgen, wobei man das Hydrohalogenid, welches als Nebenprodukt gebildet wird, entfernt.

Wird ein Produkt hergestellt, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, dann kann es anschließend gewünschtenfalls halogeniert werden, beispielsweise mit elementerem Brom oder mit SuIfurylchlo rid.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

a) Eine Lösung aus 7,68 g (0,03 Mol) trockenem Deoxyanisoin in 200 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 1,44 g Natriumhydrid (5O?6ige Dispersion) vermischt und die Mischung wird dann 2 Stunden gerührt. 6,5 g Trifluoräthyl-jodid werden zu der dunkelgrünen Lösung, die man erhält, zugegeben und die Reaktionsmischung wird bei 40 bis 5O°C während 2 Stunden erwärmt. Nachdem Abkühlen wird die Lösung in eine Mischung aus Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der ÄtJaerextrakt wird eingedampft, wobei man ein Öl erhält, welches durch Verdampfen mit Benzol und durch Durchleiten der Benzollösung des Produktes durch 100 g Aluminiumoxyd gereinigt wird. Verdampfen des Benzoleluats ergibt ein Öl, welches a-Trifluoräthyldeoxyanisoin ist.

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b) Eine Lösung aus Methylmagnesium-jοdid in Äther wird aus 1 g Magnesium und 7 g Methyljodid hergestellt. Dazu fügt man eine Lösung des obigen a-Trifluoräthyl-deoxyanisoins in 50 ml wasserfreiem Äther. Die Reaktionsmischung wird 4 bis 5 Stunden am Rückfluß erwärmt, gekühlt und in eine Mischung aus Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Dieses wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wird eingedampft, wobei man ein Öl erhält, welches durch Abdampfen mit Benzol getrocknet wird. Das erhaltene Produkt ist 4,4' -Dimethoxy- α-methyl- oc-hydroxy- α * -trifluoräthylbibenzyl.

c) Diese Hydr-oxyverbindung wird dann in eine Mischung aus 70 ml Eisessig und 0,5 ml Perchlorsäure gegeben und mit Wasserstoff in Anwesenheit von 1 g Palladium-auf-Tierkohle (1O?O 6 Stunden geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und dann mit verdünnter wäßriger Lösung aus Natriumhydroxyd gewaschen und anschließend getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei man 3»5 g eines Feststoffs erhält, der aus Methanol umkristallisiert wird, wobei man reines erythro-4,4'-Dimethoxy-α-methyl-α»-trifluoräthyl-bibenzyl erhält, welches einen Schmelzpunkt von 81 bis 83°C besitzt.

d) 3 g dieser Dimethoxyverbindung werden dann am Rückfluß 4 Stunden in Stickstoffatmosphäre mit 70 ml Eisessig und 40 ml Bromwasserstoffsäure erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und einer wäßrigen Lösung aus Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man reines erythro-4,4'-Dihydroxy-a-methyl-α¹-trifluoräthyl-bibenzyl, Fp. 156 bis 157⁰C, erhält.

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Beispiel 2

a) Eine Lösung aus 6 g m,m'-Difluordeoxyanisoin (Fp. '140 bis 149°C) in 200 ml Dimethylformamid wird mit 1 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion) vermischt und 2 Stunden gerührt. 6 g Trifluoräthyl-jodid in 10 ml Dimethylformamid werden zu der grünen Lösung, die man erhält, zugegeben und die Reaktionsmischung wird auf 40 bis 50⁰C 3 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen und dann mit Äther extrahiert. Eindampfen des Ätherextraktes ergibt m,m^f-Difluor-a-trifluoräthyl-deoxyanisoin in Form eines Öls, welches dann gereinigt wird, indem man es in 100 ml trockenem Benzol löst und die Lösung durch 100 g Aluminiumoxyd hindurchleitet. Dünnschichtchromatographie zeigt, daß es von Ausgangsmaterialien und anderen Verunreinigungen frei ist. Die Ausbeute beträgt 6,5 g.

b) Das obige Öl wird in 50 ml Äther gelöst und bei 0 bis 5°C mit einer Ätherlösung aus Methylmagnesium-jodid, hergestellt aus 1 g Magnesium und 14 g Methyljodid, vermischt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt, gekühlt und dann in eine Mischung aus Eis und Chlorwasserstoffsäure gegossen. Diese wird dann mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wird eingedampft, wobei man 313' -Dif luor-4,4' -dimethoxy- α-methyl- cc-hydroxy- α * -trifluoräthyl-bibenzyl erhält.

c) Diese Hydroxyverbindung wird in eine Mischung aus 80 ml Eisessig und 0,5 ml Perchlorsäure gegeben und mit Wasserstoff in Anwesenheit von 1 g Palladium-auf-Tierkohle (10%) geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Die saure Lösung wird filtriert und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2,5 gieines erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dimethoxy-α-methyl-α'-trifluoräthyl-bibenzyl, Fp. 103 bis 104⁰C, erhält.

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d) 2,4 g dieser Bibenzylverbindung werden bei 140 bis 145°C 6 Stunden in einer Mischung aus 60 ml Eisessig und 30 ml Bromwasserstoffsäure in Stickstoffatmosphäre erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und gekühlt, wobei eine Kristallisation einsetzt. Das erhaltene Produkt wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man reines erythro-3 »3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-α-methyl-α^!-trifluoräthyl-bibenzyl, Fp.. 152⁰C, erhält.

Beispiel 3

a) Eine Lösung aus 10 g n^m'-Difluor-oc-trifluoräthyldeoxyanisoin (vergl. Beispiel 2a) in 100 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus n-Propyl-magnesiumQodid in Äther (hergestellt aus 8,1 g n-Propyljodid und 1,2 g Magnesium in 100 ml wasserfreiem Äther) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 3 Stunden am Rückfluß erwärmt, gekühlt und in eine Mischung aus Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen und anschließend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumbisulfit und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 11 g öliges 3,3^t-Difluor-4,4^l-dimethoxy-a-(n-propyl)-ahydroxy-α'-trifluoräthy1-bibenzyl erhält.

b) Diese Hydroxyverbindung in 70 ml Eisessig, der

2 Tropfen Perchlorsäure enthält, wird über 1,2 g Palladiumauf-Tierkohle (10%), bis die Wasserstoffaufnähme aufhört, hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, anschließend wird.mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser und mit verdünnter wäßriger Lösung von Natriumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1 g erythro-3>3'-Difluor-4,4'-dimethoxy-ct-

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(n-PropylJ-a'-trifluormethyl-bibenzyl, Fp. 188 bis 190,5°C, erhält. Die Mutterlauge enthält 7 g eines Materials, welches, wie durch Gaschromatographie gezeigt wird, über 95 Gevr.% des öligen threo-Isomeren enthält.

c) Eine Mischung aus 700 mg der obigen erythro-Verbindung, 10 ml Bromwasserstoffsäure und 20 ml Eisessig wird in Stickstoffatmosphäre bei 145°C während 5 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann mit-V/asser verdünnt und auf 0⁰C gekühlt, wobei Kristallisation einsetzt. 500 mg der so erhaltenen Kristalle werden aus Äther-Petroläther (1:2) umkristallisiert, wobei man erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-α-(n-propyl)-α·-trifluoräthyl-bibenzyl, Fp. 137 bis 138⁰C, erhält.

Beispiel 4

a) Zu einer Ätherlösung aus n-Propylmagnesium-jodid (hergestellt aus 0,07 molarem n-Propyljodid und Magnesium in 100 ml Äther) gibt man unter Rühren eine Lösung aus 16,9 g (0,05 Mol) ct-Trifluoräthyl-deoxyanisoin (vergl. Beispiel 1a) und die Reaktionsmischung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Anschließend wird sie in Eis-verdünnte Chlorwasserstoff säure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und einer wäßrigen Lösung aus Natriumbisulfit gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält einen öligen Rückstand aus 4,4'-Dimethoxy-cc-(n-propyl)-α-hydroxy-a'-trifluoräthyl-bibenzyl.

b) Diese ölige Hydroxyverbindung in einer Mischung aus 100 ml Eisessig und 0,2 ml Perchlorsäure wird über 2 g Palladium-auf-Tierkohle (10%) hydriert. Der Katalysator wird dann entfernt und die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Ätherextrakts erhält man 4 g Feststoff, der zweimal aus Methanol umkristallisiert wird, wobei man erythro-4,4'-Di-

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methoxy-a-in-propylj-a'-trifluoräthyl-bibenzyl, Pp. 148 bis 150⁰C, erhält. Die Mut-Isomeren, Fp. 82 bis 84⁰C.

bis 150⁰C, erhält. Die Mutterlauge enthält 9,2 g des threo-

c) 3g des erythro-Isomeren werden entmethyliert, indem man 5 Stunden bei 150⁰C in 30 ml Eisessig und 15 ml Bromwasserstoffsäure unter Stickstoffatmosphäre erwärmt. Nach der Aufarbeitung der Reaktionsmischung auf übliche Weise erhält man 2,5 g erythro-4,4'-Dihydroxy-α-(n-propyl)-cc'-trifluoräthyl-bibenzyl, welches aus Äther-Petroläther (1i2) umkristallisiert wird, danach besitzt es einen Fp. von 186 bis 187°C.

Beispiel 5

a) Eine Lösung aus 2 g erythro-4,4'-Dihydroxy-α-methyl-a'-trifluoräthyl-bibenzyl (vergl. Beispiel 1) in 50 ml Chloroform wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung aus 2 g Brom in 20 ml Chloroform bei 20⁰C im Verlauf einer- Stunde behandelt. Die Reaktionsmischung wird anschließend 4 Stunden gerührt, dann mit Wasser und mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumbisulf it gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Benzol aufgenommen und durch eine dicke Schicht Aluminiumoxyd (20 g) filtriert, die dann anschließend mit 50 ml Benzol eluiert wird. Das Lösungsmittel wird dann aus dem eluierten Material entfernt und der Rückstand (1,5 g) wird aus Äther-Petroläther (1:2) bei -10°C kristallisiert, wobei man erythro-3,3'-Dibrom-4,4·-dihydroxy-α-methyl-α^f-trifluoräthyl-bibenzyl, Fp. 40 bis 42⁰C, erhält.

b) Eine Lösung aus 50 mg dieser Dichlorverbindung in 5 ml Äther wird mit überschüssigem Diazomethan bei 20°C 4 Stunden behandelt. Anschließend wird nichtumgesetztes Diazomethan mit Essigsäure zersetzt. Der Äther wird abge-

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dampft und der Rückstand (50 mg) wird aus Äther-Petroläther (1:1) kristallisiert, wobei man erythro-3,3^l-Dibrom-4,4^ldimethoxy-a-methyl-a'-trifluoräthyi-bibenzyl, Fp. 139 bis 141⁰C, erhält.

Beispiel 6

Zu einer Lösung aus 2 g erythro-4,4'-Dihydroxy-a-methyl-α¹-trifluoräthyl-bibenzyl (vergl. Beispiel 1) in 30 ml Äther fügt man tropfenweise unter Rühren 2 g Sulfurylchlorid in 20 ml Äther. Die Reaktionsmischung wird bei 20°C gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Umsetzung beendigt ist. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser und mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumbisulfit gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und der Äther wird entfernt, wobei man erythro-3,3'-Dichlor-4,4'-dihydroxy-α-methyl-α · trifluoräthyl-bibenzyl in Form eines Öls erhält, welches gereinigt wird, indem man die Benzollösung, davon durch eine dicke Schicht aus Aluminiuraoxyd (20 g) filtriert. Das Benzol wird aus dem Eluat abdestilliert, wobei man 1,4 g Öl erhält, welches mit 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid vermischt wird und dann bei Umgebungstemperatur während 20 Stunden stehengelassen wird. Anschließend wird die Reaktionsmischung in Eis-verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das Produkt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Die Entfernung des Äthers aus dem Extrakt und KristallisatL on des Rückstands aus Äthanol ergibt erythro-3»3'-Dichlor-4,4^tdiacetoxy-α-methyl-α¹-trifluoräthyl-bibenzyl, Fp. 95 bis 96,5°C.

Beispiel 7

Eine Lösung aus 100 mg erythro-3»3'-Dichlor-4,4^l-dihydroxya-methyl-a¹-trifluoräthyl-bibenzyl (vergl. Beispiel 6) in 5 ml Äther wird mit überschüssigem Diazomethan bei Umgebungstemperatur 4 Stunden behandelt. Überschüssiges Diazomethan wird dann mit Essigsäure zerstört und das Lösungs-

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mittel v/ird entfernt. Kristallisation des Rückstandes aus Äther-Petroläther (1:1) ergibt erythro-3,3'-DiChIor-4,4¹-dimethoxy-a-methyl-a'-trifluoräthyl-bibenzyl, Fp. 129 bis 131⁰C.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.

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Claims

Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

X ι H V- Vo ·
Αι I R - ι C
I

R ein Wasserstofjfatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe,

X ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom und R¹ eine Alkylgruppe bedeuten.
2. Erythro-4,4'-Dimethoxy-α-methyl-α»-trifluoräthylbibenzyl .
3 · Erythro-4,4^f -Dihydroxy-α-methyl-α»-trif luo räthylbibenzyl .
4. Erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dimethoxy-a-methyl-a»- trifluoräthyl-bibenzyl.
5. Erythro-3,3^! -Dif luor-4,4 '-dihydroxy-a-methyl- a¹ trifluoräthyl-bibenzyl.
6. Erythro-3,3' -Dif luor-4 _f 4' -dimethoxy-α- (n-propyl) α'-trifluoräthyl-bibenzyl.
7. Threo-3 > 3^! -Dif luor-4,4«-dimethoxy- α- (n-propyl) - α · trifluoräthyl-bibenzyl.

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8. Erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-α-(n-propyl)~ α·-trifluoräthyl-bibenzyl.
9. Erythro-4,4'-Dimethoxy-a-(n-propyl)-a'-trifluoräthyl-bibenzyl .
10. Threo-4,4^f-Dimethoxy-a-(n-propyl)-a^f-trifluoräthylbibenzyl.
11. Erythro-4,4^l-Dihydroxy-a-(n-propyl)-a^t-trifluoräthyl-bibenzyl.
12. Erythro-3,3'-Dibrom-4,4'-dihydroxy-α-methyl-a'-trifluoräthyl-bibenzyl.
13· Erythro-3»3'-Dibrom-4,4·-dimethoxy-α-methyl-α·-trif luoräthyl-bibenzyl.
14. Erythro-3,3^l-Dichlor-4,4^l-dihydroxy-a-methyl-a'-trifluoräthyl-bibenzyl.
15. Erythro-3f3'-Dichlor-4,4'-diacetoxy-a-methyl-a'-trifluo räthy1-bibenzyl.
16. Erythro-3,3·-Dichlor-4,4^l-dimethoxy-a-methyl-a^l-trifluoräthyl-bibenzyl.
17. Verfahren zur Herstellung- von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Deoxyanisoinverbindung der allgemeinen Formel

CO - CH,

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worin X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt und R" eine Alkylgruppe bedeutet, mit Trifluoräthyl-j ο did umgesetzt wird, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R" - 0

•CO -

CH

CH

CP,

■·■"-'■?

erhält, worin X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt und R" die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, diese Verbindung dann mit einem Alkylmagnesium-jodid umsetzt, wobei man ein Carbinol der allgemeinen Formel

OH - CH I I 0 — CH I R«

CP,

erhält, worin R· und X die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und R" die oben gegebene Bedeutung besitzt, diese Verbindung dann, hydriert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H H I I 0 —- C- I I R· OH I CP

.· ■ ,'.γ-- ■■·,'■■: r

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erhält, worin R¹ und X die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen und R" die oben gegebene Definition besitzt, diese Verbindung dann gewünsentenfalls dealkyliert, wobei man die entsprechende Dihydroxyverbindung erhält, gewünschtenfalls diese entweder mit einem reaktiven Derivat einer geeigneten Carbonsäure acyiiert oder veräthert, wobei man den entsprechenden Dialkyläther erhält.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Trifluoräthyl-jodid in Anwesenheit von Alkalimetallhydrid durchgeführt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, · daß man als Alkalimetallhydrid Natriumhydrid verwendet.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19» dadurch gekennzeichnet, daß das Carbinol mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydriert wird.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Dealkylierung mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure durchgeführt wird.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid durchgeführt wird.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Verätherung mit einem Diazoalkan durchgeführt wird.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Produkt, wenn X ein Wasserstoff atom bedeutet, anschließend halogeniert wird, wobei man eine entsprechende Verbindung erhält, worin X ein Halogenatom bedeutet.

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25. Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 Ms 24.
26. Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, zusammen vermischt mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger»

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