DE869068C - Verfahren zur Herstellung von Pregnenolon - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Pregnenolon Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Synthese des Pregnenolons und dessen Zwischenprodukten aus einem 3-Acyloxy-bis-nOr-5-cholen-22-al durch Enolveresterung, Ozonisierung, Zersetzung_ des Ozonids und Hydrolyse der Acyloxygruppe.
• Pregnenolon, eine Verbindung, die sich leicht nach der Oppenaurschen Oxydationsmethode in Progesteron überführen läßt, ist ein wichtiges, Sterinzwischenprodukt. Es sind zahlreiche Verfahren , zur Herstellung dieser Verbindung aus leicht zugänglichen Materialien bekannt, indessen weisen diese Verfahren sieben bis zehn Stufen vom Ausgangsmaterial bis zum Endprodukt Pregnenolon auf. So müssen beispielsweise bei der üblichen Synthese des Pregnenolons (Amerikanische Patentschriften 2 232 438 und ? 313 732) neun Stufen ausgeführt werden. Das neu entwickelte Verfahren von Ruschig (Fieser & Fieser, Natural Produkts related to Phenanthrene, 3. Ausgabe, S. 387, [19491) (C. R. Addinall, Field Information Technical Report No. 996) umfaßt acht Stufen, wobei infolge der Vielfaltigkeit und Kompliziertheit der Operationen eine verhältnismäßig geringe Ausbeute erhalten wird. Wenn man berücksichtigt, daß eines der 'günstigsten Ausgangsmaterialien, ein Phytosteringemisch aus Sojabohnenöl, bis zu 18 0/, für die Umwandlung in Ausgangsmaterialien geeignetes Material enthält, so wird man sehen, daß jede Verminderung der Ausbeute an Pregnenolon gleichbedeutend ist mit der Notwendigkeit, zur Erzeugung einer äquivalenten Menge an Pregnenolon oder Progesteron einen großen Überschuß des Phytosterinausgangsgemisches zu verwenden.
• Mit der vorliegenden Erfindung wird somit bezweckt, ein wirtschaftlich besseres Verfahren für die Synthese von Pregnenolon zu schaffen, bei welchem aus einem 3-Acyloxy-bis-nor-5-cholen-2,2-al über die Stufen der Enolveresterung, Ozonisierung und Zersetzung des erhaltenen Ozonids ein Ester des Preg,-nenolons hergestellt wird, der in der üblichen Weise leicht zum Pregnenolon hydrolysiert werden kann.
• Die Reaktionsfolge des erfindungsgemäßen Verfahrens ist im folgenden Reaktionssehema dargestellt. Wie aus diesem Schema ersichtlich ist, umfaßt dieses Verfahren nur vier Stufen, im Gegensatz zu den früheren Verfahren, die mindestens acht Stufen erfordern. Durch das neue Verfahren werden Ausbeuten*an Pregnenolon erhalten, die erheblich höher als 500/" bezogen auf den als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Ester des Bisnor-5-cholen-22-als, liegen. Dadurch gelangt man zu einem wirtschaftlich günstigeren Verfahren.
• Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 3-Acyloxy-bisnor-5-cholen-22-ale können aus einem Ester des Stigmasterins durch selektive Ozonisierung der 22, 23-Bindung in Gegenwart eines tertiären Amins unter Bildung eines Aldehyds nach der Methode von Heyl, Centolella und Herr (Journ. Am. Chem. Soc., B. 69, S. 1957 [1947] und B. 7o, S. 2953 [1948]) hergestellt werden.
• StufeA. Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Bildung eines Enolesters eines 3-Acyloxy-bisnor-5-cholen-22-als. Da die nächste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Oxydation der durch Enolisierung des 22-Aldehyds gebildeten 20 : 22-Doppelbindung besteht, ist es wichtig, daß die Enolfonn der 22-Aldehydgruppe vorliegt. Unter gewöhnlichen Bedingungen ist die 22-Aldehydgruppe nur in geringem Ausmaße enolisiert. Es ist jedoch möglich, den Aldehyd durch Bildung eines beständigen Enolesters vollständig in seine Enolfonn überzuführen. Die bevorzugte Veresterungsmethode besteht in der Verwendung eines Carbonsäureanhydrids in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes der entsprechenden Carbonsäure. Es können jedoch auch andere bekannte Methoden angewendet werden, beispielsweise die Veresterung unter Verwendung eines Säurehalogenids, wie Acetylchlorid oder Benzoylchlorid, oder eines Ketones in Gegenwart eines sauren Katalysators. Die Bedingungen für die Bildung solcher Ester sind gewöhnlich eine Temperatur von etwa 6o bis etwa i5o', vorzugsweise die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, jedoch immer eine Temperatur, die unterhalb der Zersetzungstemperatur der Reaktionskomponenten bzw. des Reaktionsproduktes liegt.
• Als Acylierungsmittel von Estern der 22-Enolhydroxvigruppe bzw. der 3- und 2?,-Hydroxylgrtippen sind zu nennen Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Cyclohexancarbonsäure, Benzoesäure, Toluolcarbonsäure und Naphthoesäure, die Halbester der Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure und anderer zweibasischer Säuren, z. B. Phthalsäure und Maleinsäure, und die Ester substituierter Säuren, wie Methoxyessigsäure, Chloibuttersäure u. dgl. Da die Säurereste nachträglich sowohl in der 3- als auch in der 22-Stellung entfernt werden, eignet sich für die Zwecke der vorliegenden Erfindung jeder Säurerest zur Veresterung des 22-Aldehyds in seiner Enolform.
• Es sei bemerkt, daß auch gemischte Ester hergestellt werden können, wie 3-BenzoylOXY-22-acetoxybisnor-5,7,0(22)-choladien, 3-Valeroyloxy-?,2-acetoxybisnor,5,20(22)-choladien, 3-AcetOXY#22-heptoyloxybisnor-5, 20(22)-choladien, 3-Butyroyloxy-22-benzoyloxy-bisnor-5, 2o(22)-choladien, 3-Butyroyloxy-22-formyloxy-bisnor-5,20(22)-choladien. Das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung ist asymmetrisch. jeder Diester kann somit in zwei Formen vorliegen, die durch die räumliche Anordnung der Substituenten bestimmt werden. Da jedoch die 3-Estergruppe hydrolisiert und die Hydroxylgruppe anschließend oxydiert wird, sind natürlich beide Formen verwendbar.
• Die auf diese Weise erhaltenen Enolester sind kristallisierte Körper, die in Methanol, Äthanol, Chloroform u. dgl. löslich, in einem Gemisch von Essigsäure und Essigsäureanhydrid, Aceton, Äther u. dgl. mäßig löslich und in Wasser und in Paraffinkohlenwasserstoffen unlöslich sind.
• Da die Enolester als substituierte Äthylene aufgefaßt werden können, können sie sowohl in der cis- als auch in der trans-Form existieren. Infolge der Schwierigkeit, beide Formen in hoher Reinheit zu erhalten, werden gemäß einer bevorzugten Ausführungsfonn des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der nächsten Stufe die genannten Enolester ohne vorherige Trennung und Reinigung der Isomeren verwendet.
• Stufe B. Die nächste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Anlagerung eines Mols Ozon an die 2o, 22-Doppelbindung des 3-Acyloxy-22-acyloxy-bisnor-5,20(22)-choladiens ohne gleichzeitige Anlagerung von Ozon an die 5,6-Doppelbindung. Man kann diese Anlagerung in zweckmäßiger Weise durch Einleiten von Ozon in eine Lösung eines 3-Acyloxy-22-acyloxy-bisnor-5,2o(22)-choladiens bei einer unter etwa 30', vorzugsweise zwischen -3o und +io' liegenden Temperatur, bis i Mol Ozon angelagert ist, nach bekannten Ozonisierungsmethoden ausführen. Wird beträchtlich mehr Ozon, als zur Bildung eines Monozonids erforderlich ist, in das Reaktionsgemisch eingeführt, so erfolgt eine Verminderung der Ausbeute des gewünschten Ozonids, und zwar wegen der durch das überschüssige Ozon verursachten unerwünschten Nebenreaktionen.
• Einige der zur Ozonisierung gewöhnlich verwendeten Lösungsmittel, wie Chloroform, zersetzen einen Teil des Ozons, so daß bei der Bestimmung der Gesamtmenge des in das Reaktionsgemisch einzuführenden Ozons dieser Verlust durch das Lösungsmittel berücksichtigt werden muß. Die bevorzugterweise in das Reaktionsgemisch eingeführte Gesamtmenge Ozon beträgt i,o bis 1,5 Mol Ozon je Mol Enolester, in welcher Menge die durch das Lösungsmittel zersetzte Menge nicht eingeschlossen ist, oder 1,?,5 bis 2,o Mol Ozon je Mol Enolester, einschließlich der durch das Lösungsmittel zersetzten Menge. Infolge der Wirkung des Ozons auf gewisse Ozonisierungslösungsmittel, wie Chloroform, tritt außerdem während der Ozonisierung Bildung saurer Substanzen ein, und in gewissen Fällen ist es zweckmäßig, dem Ozonisierungsreaktionsgemisch eine kleine Menge eines tertiären Amins, z. B. Pyridin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tri-(n-propyl)-amin, Picolin od. dgl., als säurebindendes Mittel zuzusetzen. Die Menge des zugesetzten Amins sollte o,i bis 2,o 0/0 oder mehr betragen und mindestens so groß sein, daß die Lösung am Ende der Ozonisierung nicht sauer reagiert.
• Als Beispiele von Lösungsmitteln, die für die Ozonisierung verwendbar sind, seien Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Gemische von Äther und Chloroform, Methylenchlorid, Eisessig, Methanol und Essigsäureäthylester genannt. - Man k-,inin auch, wenn gewünscht, die 5, 6-Doppelbindung durch Anlagerung eines Halogens, vorzugsweise Brom, vor der Einführung von Ozon schützen, um so jegliche Oxydation der 5, 6-Doppelbindung, die selbst unter optirnalen Bedingungen in gewissem Ausmaß eintritt, zu verhindern. Man kann auch andere Methoden zum Schutze der 5, 6-Doppelbindung anwenden, beispielsweise die Bildung eines i-Esters oder i-Äthers (vgl. Natural Produkts related to Phenanthrene von Fieser & Fieser, 3. Ausgabe 1949, S. 9,56).
• Das Monoozonid kann, wenn gewünscht, vor der Zersetzung in bekannter Weise isoliert werden. Bei der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens verfährt man jedoch nach der üblicheren Methode der reduktiven Zersetzung einer Lösung des Ozonids ohne dessen vorherige Isolierung. Die reduktive Zersetzung des Ozonids kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden.
• Stufe C. Die nächste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Zersetzung des Ozonids und, wenn die 5, 6-Doppelbindung geschützt ist, in der Wiederherstellung der 5, 6-Doppelbindung. Das Ozonid.kann nach irgendeiner der üblichen Methoden zersetzt werden, beispielsweise durch Wasserdampfdestillation- oder durch Zugabe des Ozonids zu siedendem Acet- oder Propionsäureanhydrid, flüssigem Ammoniak, einer konzentrierten wäßrigen Kaliumbisulfitlösung, einer verdünnten Natriumbisulfitlösung, einem Gemisch von gepulvertem Zink und Wasser oder zu einem Gemisch von gepulvertem Zink und Eisessig, wobei die reduktive Zersetzung mittels Zink und Essigsäure bevorzugt wird. Ist die 5, 6-Doppelbindung durch Halogenatome geschützt, so kann man die Dehalogenierung und die Zersetzung des Ozonids gleichzeitig ausführen oder die beiden Reaktionen stufenweise ausführen, wobei das Halogen. nach irgendeiner bekannten Methode entfernt wird. Die beiden Reaktionen können in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden.
• Wie dies bei Ozonisierungen üblich ist, wenn sie in .von Eisessig verschiedenen Lösungsmitteln durchgeführt werden, kann man das für die Ozonisierung verwendete Lösungsmittel nach beendeter Ozonisierung durch Eisessig ersetzen, indem man der Ozonidlösung Eisessig zusetzt und das niedrigersiedende Lösungsmittel durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck, wenn nötig unter Zugabe zusätzlicher Essigsäure, entfernt. Man kann aber auch, wenn gewünscht, das Ozonid abtrennen und dann in Eisessig lösen.
• Unter reduktiver Zersetzung wird eine Zersetzung verstanden, bei welcher der* durch die Zersetzung des Ozonids gebildete überschüssige Sauerstoff daran gehindert wird, durch Umsetzung mit vorhandener Feuchtigkeit Wasserstoffperoxyd zu bilden, das sonst den entstandenen Pregnenolonester weiter oxydiert. Durch Zugabe einer kleinen Menge alkoholischen Sübemitrats, aus welchem sich während der Zersetzung molekulares Silber bildet, -wird die rasche Zersetzung von etwa gebildetem Wasserstoffperoxyd begünstigt. .Man kann auch andere fein zerteilte Metalle, z. B. Silber, Magnesium, Platin, oder nicht oxydierende bekannte Ozonidzersetzungsmittel verwenden. Die Anwendung der reduktiven Zersetzung von Ozoniden ist bekannt (s.z. B.HillundKelly,»OrganicChemistry«, S. 53 [19341, Gilmann, »Organic Chemistry«, S. 636, ,g. Auflage, [1943], Church und Mitarbeiter, Journ. Am. Chem. Soc. Bd. 56, S. 176 bis 184 [19341, Long, Chem. Reviews, Bd. 27, S. 452 bis 454 [19401).
• Die Ester des Pregnenolons können, wenn nach dem Verfahren unter Verwendung von Zink und Essigsäure gearbeitet wurde, durch Abfiltrieren des Zinks und Verdünnung der Essigsäurelösung mit Wasser isoliert werden. Vorteilhafter ist es, die Lösung nach Abfiltrieren des Zinks mit mehreren Volumen Äther zu verdünnen, mit Wasser und verdünnter Natriumcarbonatlösung zu waschen -und zu trocknen und das Lösungsmittel zu entfernen. Die Ester des Pregnenolons können auch über ihre gut kristallisierenden Semicarbazone abgetrennt werden. Dies kann so ausgeführt werden, daß man eine Methanollösung eines Esters des Pregnenolons, beispielsweise die durch Verdünnung der obengenannten Essigsäurelösung erhaltene Lösung, zusammen mit SemicarbazidhydrochloridbeiRückflußternperaturerhitzt. Pregnenolon kann mit Leichtigkeit erhalten werden durch Erhitzen des Semicarbazons eines Pregnenolon-3-esters in einer Lösung von Äthanol, Wasser und Schwefelsäure unter Rückfluß und Abtrennung durch Verdünnung des Gemisches mit Wasser und Extraktion mit Äther. Die Ätherlösung wird hierauf gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei man reines Pregnenolon erhält. Es sei jedoch bemerkt, daß auch andere bekannte Methoden zur Abtrennung von Ketonen, beispielsweise durch Verwendung eines Hydrazins oder eines substituierten Hydrazins, angewendet werden können.
• Pregnenolon kann als solches als Therapeutikum verwendet oder aber nach Oppenaur- oder nach anderen bekannten Methoden zu Progesteron oxydiert werden, Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren. Beispiel i 3-Aceto-#.y-bisnor-5-cholen-22.-al Eine Lösung von 5,6-Dibrom-stigmasterin-acetat (erhalten aus 9,o8 g Stigmasterin-acetat durch Halogenierung) in 45o cm3 Chloroform mit einem Gehalt von 7,5 cm3 Pyridin wird auf o' abgekühlt. In die Lösung werden I,4Moläquivalente Ozon mit einer Geschwindigkeit von etwa 2o mg je Minute eingeführt. Hierauf entfernt man das Chloroform unter vermindertem Druck, unter Einhaltung einer unterhalb 30' liegenden Temperatur, löst das Ozonid in Eisessig und versetzt die Lösung mit gepulvertem Zink. Man versetzt mit Äther, filtriert das Zink ab und entfernt die Essigsäure größtenteils durch gründliches Waschen mit Wasser. Die als Nebenprodukte gebildete 3-Acetoxybisnor -5-cholensäure wird in Form ihres unlöslichen Natriumsalzes entfernt. Andere saure Nebenprodukte werden mit wäßrigern Natriumhydroxyd entfernt. Man trocknet die Ätherlösung, entfernt das Lösungsmittel-durch- Destillation und trennt das nicht umgesetzte Stigmasterin-acetat durch Kristallisation aus einer möglichst kleinen Menge Alkohol ' ab. Man entfernt den Alkohol durch Destillation und extrahiert den Rückstand mit siedendem Hexan. Beim Eindampfen der Ilexanlösung erhält man 4,6 9 3-Acetoxybisnor-5-cholen-22-al vom F. = 8o bis ioo'. Der Rohaldehyd wird hierauf in 25 cm3 Methanol gelöst und mit 2oo cm3 gesättigter Natriumbisulfitlösung kräftig geschüttelt, wobei sich die feste Aldehydbisulfitadditionsverbindung abscheidet. Hierauf schüttelt man das Gemisch dreimal mit je 5o cm3 Äther und verwirft die organischen Extrakte. Die feste Bisulfitverbindung wird abfiltriert, getrocknet und in ein Gemisch von ioo cm' Äther und 5o cm' ioll/Oiger Natriumcarbonatlösung eingetragen. Durch das Gemisch wird Stickstoff geblasen, bis sich die Additionsverbindung vollständig zersetzt hat, wobei sich der frei werdende Aldehyd irn Äther löst. Die organische Schicht wird hierauf abgetrennt, mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen, getrocknet und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit, wobei reines 3-Acetoxy-bisnor-5-cholen-22-al vom F. = 116 bis 117' erhalten wird.
• In angenähert gleicher Weise können die folgenden Ester hergestellt werden: 3-Butyroyloxy-bisnor-5-cholen-2:2-al durch Ozonolyse von Stigmasterinbutyrat; 3-Formyloxy-bisnor-5-cholen-22-al durch Ozonolyse von Stigmasterinformiat; 3-Heptoyloxybisnor-5-cholen-22-al durch Ozonolyse von Stigmasterinheptoat und 3-Benzoyloxy-bisnor-5-cholen-29-al durch Ozonolyse von Stigmasterinbenzoat. 3, ?.2-Diacetoxy-bisnor-5, 2o(22)-choladien Man erhitzt ein Gemisch von 1,57 Teilen 3-Acetoxybisnor-5-cholen-2-,-al, i Teil wasserfreiem Natriumacetat und 54 Teilen Essigsäureanhydrid in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden bei RUckflußtemperatur, entfernt das überschüssige Essigsäureanhydrid und die Essigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck und extrahiert den Rückstand mit 5oTeilen siedendem Aceton. Beim Einengen auf etwa 5 Teile und Abkühlen scheiden sich aus dem Acetonextrakt o,63 Teile 3, 2---Diacetoxy-bisnor-5, 2o (z2) - choladien vom F. = 154' ab. Beim Einengen des Filtrates und bei Zugabe von Wasser wird eine zusätzliche Menge von o,61Teilen 3,22-Diacetoxy-bisnor-5,2o(22)-choladien vom F. = 143 bis 146' erhalten.
• Analyse: für C, H, 0, berechnet: C 75, 3; H 9, 24; gefunden-. C 75, 5; H 9, 01 -Pregnenolonacetat Einer Lösung von 63 Teilen 3, 22-Diacetoxy-bisnor-5, 2o (2,-2)-choladien in 56oo Teilen Chloroform, abgekühlt auf 5', wird im Verlaufe von 15 Minuten mit gleichmäßiger Geschwindigkeit eine Lösung von 24,3 Teilen Brom in 7oo Teilen Chloroform zugesetzt. Nach Verschwinden der Bromfarbe werden 13,9 Teile Ozon in die Lösung eingeleitet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck- sorgfältig entfernt, so daß die Temperatur unterhalb goo bleibt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 40o Teilen Eisessig und 8oo Teilen Diäthyläther gelöst. Hierauf schüttelt man diese Lösung zusammen mit 63 Teilen Zinkstaub etwa 5 Minuten kräftig durch, um das Ozonid zu zersetzen und die Bromatome in der 5, 6-Stellung zu entfernen, gibt 70o Teile Diäthyläther hinzu und entfernt das Zink durch Filtration. Das Filtrat wird dreimal mit dem gleichen -#I'olumen Wasser, kalter io0/,iger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wird. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 40o Teilen Methan01, 5 Teilen Semicarbazidhydrochlorid, 5 Teilen Natriumacetat und 45 Teilen Wasser gelöst. Nach einstündigem Erhitzen bei Rückflußtemperatur und Abkühlung werden 37,6 Teile analytisch reines Pregnenolon-acetat-semicarbazon vom F. = 24o bis 242' erhalten, das wie oben beschrieben, auf Pregnenolon verarbeitet wird. Beispiel 2 Pregnenolon-acetat ohne Abtrennung des Enolacetates i Teil 3-Acetoxy--bisnor-5-cholen-22-al wird im wesentlichen in der im Beispiel i beschriebenen Weise mit ioo Teilen Acetanhydrid und 1,7 Teilen wasserfreiem Natriumacetat in den Enolester übergeführt. Nach Entfernung des Überschußes an Acetanhydrid und der Essigsäure durch Destillation unter vermindertern Druck wird der Rückstand mit ioo Teilen trockenem Chloroform geschüttelt und zur Entfernung des Natriumacetats filtriert. Hierauf kühlt man die Lösung auf eine zwischen o und -io' liegende Temperatur und gibt etwa o,i5 Teile Ozon mit einer Geschwindigkeit von 9,6 mg je Minute zu. Man entfernt das Chloroform unter vermindertem Druck bei einer unter go' liegenden Temperatur und löst das Ozonid in einem Gemisch von 5 Teilen Eisessig und io Teilen Diäthyläther. Man schüttelt diese Lösung 5 Minuten mit einem Teil Zinkstaub, um das Ozonid zu zersetzen, setzt 75 Teile Äther zu und entfernt das Zink durch Filtrieren. Man wäscht das Filtrat dreimal mit dem gleichen Volumen Wasser, kalter io0/,iger Natriumhydroxydlösung, Wasser und trocknet die Lösung. Das Lösungsmittel wird hierauf entfernt. Man löst dann den kristallisierten Rückstand in Miethanol und läßt die Lösung im wesentlichen in der ün Beispiel 2 beschriebenen Weise mit Semicarbazidhydrochlorid reagieren. Man erhält auf diese Weise 0,54 Teile des Semicarbazons des Pregnenolon-acetats vom F. = ?,35', das, wie oben beschrieben, auf Pregnenolon verarbeitet wird.
• Die folgenden Diester können im wesentlichen in der im Beispiel 9, beschriebenen Weise hergestellt und in 3-Ester des Pregnenolons übergeführt werden: 3-Formyl-22-acetoxy-bisnor-4, 2o (22)-choladien aus 3-Formyl-bisnor-5-cholen---2-al und Essigsäureanhydrid, 3-Formyl-2?,-propionyloxy-bisnor-5, 2o (22)-choladien aus 3-Formyl-bisnor-5-cholen-22-al und Propionsäureanhydrid, 3-Acetoxy-2:z-chloracetoxy-bisnor-5, 2o (22)-choladien aus 3-Acetoxy-bisilor-5-cholen-22-al und Chloracetylchlorid, 3,22-Dibenzoyloxy-bisnor-5,20-

  ,(22)-choladien aus..3-Benzoyloxy-bisnor-5-cholen-22-al

  und Benzoesäureanhydrid.und .3-BenZOYIOXY-22-acet-

  _o2d-bignorr5,.2o (22,)--choladien &us3#Benzoyloxy-bisnor-

  5#cholen-22-al und Essigsäureanhyd#d,

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahre n zur Herstellung von - Pregnenolon, dadurch gekennzeichnet, daß nian ein.3-Acyloxybisnor- ,5-cholen-22ral auf etwa. 6o bis 150? Z-B-durch Erhitzen mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes, des Carbonsäureanhydrids in den entsprechenden 22-Enolester in an sich bekannter Weise überführt, dessen 7,o, 22-Doppelbindung üi an sich bekannter Weise bei einer Temperatur unter 3o' ozonisiert, gegebenenfalls unter Schutz der Doppelbindung in 5, 6-Stellung, das erhaltene Monoozonid in an sich bekannter Weise reduktiv spaltet und das 3-Acyloxypregnenolon zum Pregnenolon verseift.