DK156007B - Fremgangsmaade til rensning af oestramustinphosphat eller et salt deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til rensning af oestramustinphosphat eller et salt deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK156007B DK156007B DK103577AA DK103577A DK156007B DK 156007 B DK156007 B DK 156007B DK 103577A A DK103577A A DK 103577AA DK 103577 A DK103577 A DK 103577A DK 156007 B DK156007 B DK 156007B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phosphate
- salt
- process according
- alcohol
- estramustine phosphate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 31
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims description 22
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims description 22
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims description 21
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 60
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 claims description 59
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 5
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 claims description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-butanol Chemical compound CC(C)C(C)O MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RZKSECIXORKHQS-UHFFFAOYSA-N Heptan-3-ol Chemical compound CCCCC(O)CC RZKSECIXORKHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N hexan-3-ol Chemical compound CCCC(O)CC ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N octan-2-ol Chemical compound CCCCCCC(C)O SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 β-chloroethyl Chemical group 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKQICAFAUMRYLZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylheptan-3-ol Chemical compound CCCC(C)C(O)CC BKQICAFAUMRYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-butanol Chemical compound CCC(CC)CO TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ol Chemical compound CCCCC(C)O QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAYAKMPRFGNNFW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpentan-3-ol Chemical compound CC(C)C(O)C(C)C BAYAKMPRFGNNFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKIRHOWVQWCYBT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentan-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)CC XKIRHOWVQWCYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexanol Chemical compound CC1CCCC(O)C1 HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- DFOXKPDFWGNLJU-UHFFFAOYSA-N pinacolyl alcohol Chemical compound CC(O)C(C)(C)C DFOXKPDFWGNLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- BUCJHJXFXUZJHL-UHFFFAOYSA-N 1-ethylcyclohexan-1-ol Chemical compound CCC1(O)CCCCC1 BUCJHJXFXUZJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVWOBYBJYUSMF-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCCCC1O NDVWOBYBJYUSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVBCULSIZWMTFY-UHFFFAOYSA-N Heptan-4-ol Chemical compound CCCC(O)CCC YVBCULSIZWMTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 1
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QUBMWJKTLKIJNN-UHFFFAOYSA-B tin(4+);tetraphosphate Chemical compound [Sn+4].[Sn+4].[Sn+4].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QUBMWJKTLKIJNN-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 DK 156007 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde· til rensning af østramustinphosphat eller et salt deraf ved at gå ud fra urent østramustinphosphat eller et salt deraf, idet man i sidstnævnte tilfælde først omdanner dette til østramustinphosphat under anvendelse af en stærk syre.
Forbindelsen østradiol-3-N-bis-(/?-chlorethyl) -carbamat-17i3-dihydrogenphosphat har vist sig at være klinisk meget anvendelig som antitumormiddel (jf. f.eks. Cancer Chemotherapy Reports, 1. del, bind 59, nr. 1, 1975). Denne forbindelse betegnes her østra-
DK 156007 B
2 mustinphosphat, hvilket er dens generiske navn og etablerede INN-navn. (Rekommanderet internationalt ikke-beskyttet navn).
Forbindelsen anvendes for tiden klinisk enten som dens N-methyl-glucaminsalt eller som dens dinatriumsalt afhængigt af indgiftsmetoden (intravenøst eller oralt).
En fremgangsmåde til fremstilling af antitumorforbindelser med en struktur afledt af østradiol-17-dihydrogenphosphat er beskrevet i beskrivelsen til GB-patent nr. 1.016.959. I eksempel 15 i dette patentskrift beskrives fremstillingen af østramustinphosphat. Ifølge dette eksempel isoleres forbindelsen ved at hælde dens rå pyridinsalt i et overskud af saltsyre. Det dannede bundfald opsamles og vaskes med 0,1 N saltsyre og vand. Den dannede forbindelse smelter under sønderdeling ved ca. 155°C, har en [a]^0 = 30,0° (c = 1,0 i dioxan) og er opløselig i en vandig alkaliopløsning.
Det har nu vist sig, at den ifølge dette eksempel fremstillede forbindelse ikke er ren og blandt andet indeholder mindst 3-4% og ofte mere end 5% pyridin som urenhed. Dette indhold af pyridin reduceres kun ubetydeligt ved gentagne omfældninger af phosphatesteren fra alkaliopløsninger med saltsyre - operationer, som også er meget vanskelige at udføre, da den fri syre under sådanne betingelser udfældes i en gel-lignende form, hvilket gør den praktisk taget umulig at opsamle og vaske.
Østramustinphosphat og salte deraf kan også indeholde nedbrydningsprodukter såsom østradiol-17-dihydrogenphosphat og tilsvarende salte deraf.
Med hensyn til saltene af østramustinphosphat har det vist sig, at de ovenfor beskrevne urenheder er praktisk taget umulige at fjerne ved omkrystallisation. Til rensning af en sådan uren, fri syre kan anvendes gentagne omkrystallisationer af blandinger af ethanol og hexan, men dette resulterer i et meget lavt udbytte af den rene syre.
Det har nu vist sig, at urent østramustinphosphat kan renses ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at man danner et alkoholkompleks af østramustinphosphatet ved opløsning af østramustinphosphatet i nærværelse af en alkohol med mindst 3 carbonatomer, hvilken alkohol er udvalgt blandt alkanoler og
DK 156007 B
3 cycloalkanoler i væskefase, således at østramustinphosphat/alko-holkomplekset udfældes fra opløsningen, hvorpå det udfældede kompleks opløses i et opløsningsmiddel, hvorfra der udfældes renset østramustinphosphat, enten i form af fri syre eller - ved omsætning i opløsning med natriumhydroxid, natriumalkoholat eller et natriumsalt af en svag syre - i form af et østramustinphosphatnatrium-salt.
Selv om der ikke foreligger nogen teoretisk øvre grænse med hensyn til antallet af carbonatomer i alkoholen, repræsenterer et maksimum på 8 carbonatomer almindeligvis den øvre grænse, som er betinget af visse praktiske begrænsninger såsom smeltepunkter og kogepunkter.
Det har ligeledes vist sig, at urene salte af østramustinphosphat kan renses ved omdannelse af saltene til de nævnte rene komplekser og behandling af disse som angivet i krav 1. Det urene østramustinphosphat, som er udgangsmaterialet, kan udgøres af den fri syre som sådan eller et salt deraf, som let kan omdannes til den fri syre ved syrning.
Rent østramustinphosphat og dets rene salte fås i høje udbytter ud fra de nævnte komplekser ved krystallisation af passende opløsningsmidler eller blandinger deraf.
Fortrinsvis anvendes hidtil ukendte østramustinphosphatalkohol-komplekser, hvor østramustinphosphatet og alkoholen er til stede i et molforhold på 1:1, og hvor alkoholen fortrinsvis indeholder op til maksimalt 8 carbonatomer.
De her omhandlede molekylkomplekser har den almene formel ^OP(O) (OH) 2 x alkohol (C1CH2CH2) 2NCOO^'^/X\/’ hvor - som anført ovenfor - alkoholen har mindst 3 og fortrinsvis
DK 156007 B
4 3- 8 carbonatomer og er en alkanol eller en cycloalkanol.
Selv om det er muligt at anvende enhver væskeformig alkanol eller cycloalkanol, som har mindst 3 carbonatomer, til dannelse af komplekset med formlen (I), foretrækkes det, at alkoholen har maksimalt 8 carbonatomer og er propan-l-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, butan-2-ol, 2-methylpropan-l-ol, 2-methylpropan-2-ol, pentan- 1- ol, pentan-2-ol, pentan-3-ol, 2-methylbutan-l-ol, 2-methylbutan- 2- ol, 3-methylbutan-l-ol, 3-methylbutan-2-ol, 2,2-dimethylpropan- 1- ol, hexan-l-ol, hexan-2-ol, hexan-3-ol, 3,3-dimethylbutan-2-ol, 2- ethylbutan-l-ol, heptan-l-ol, heptan-2-ol, heptan-3-ol, heptan- 4- ol, 2,4-dimethylpentan-3-ol, 3-ethylpentan-3-ol, octan-l-ol, octan-2-ol, 4-methylheptan-3-ol, 2-ethylhexan-l-ol, cyclopentanol, cyclohexanol, 2-methylcyclohexanol, 3-methylcyclohexanol, 4-methyl-cyclohexanol eller ethylcyclohexanol, idet de alkoholer, som har højst 6 carbonatomer, er specielt foretrukne.
Specielt foretrukne alkanoler, som danner additionsforbindeIser med østramustinphosphat i form af stabile l:l-molekylkomplekser, er forgrenede alkanoler og specielt sekundære og tertiære alkanoler såsom propan-2-ol, butan-2-ol, 2-methylpropan-l-ol, 2-methylpropan-2-ol, pentan-2-ol, pentan-3-ol, 2-methylbutan-l-ol, 2-methylbutan-2-ol, 3- methylbutan-l-ol/ 3-methylbutan-2-ol, 2,2-dimethylpropan-l-ol, hexan-2-ol, hexan-3-ol, 3,3-dimethylbutan-2-ol, 2-ethylbutan-l-ol, heptan-2-ol, heptan-3-ol/ 2,4-dimethylpentan-3-ol, 3-ethylpentan--3-ol, octan-2-ol, 4-methylheptan-3-ol og 2-ethylhexan-l-ol.
Specielt foretrukne alkanoler er propan-2-ol, butan-2-ol og 2-methyl-propan-2-ol. Den særligt foretrukne cycloalkanol er cyclohexanol.
DK 156007B
5
Fremgangsmåde til fremstilling af rene komplekser med den almene formel (I) ud fra urent øs tramus tinphospha'tY________
Urent østramustinphosphat, enten utørret eller tørret, omdannes til det rene molekylkompleks med den ovenfor anførte formel (I) ved krystallisation fra et medium indeholdende i det mindste den mængde alkohol, som er nødvendig til dannelse af det nævnte kompleks. Sædvanligvis anvendes et overskud af alkohol.
Krystallisationsmediet kan foruden én eller flere af de ovenfor definerede alkoholer også indeholde vand og et andet organisk opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol, acetonitril, en lavere alkyl-ester af en lavere alkansyre, f.eks. methylacetat, ethylacetat eller butylacetat, ethere, f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran, ketoner, f.eks. acetone, methylisobutylketon, methylethylketon eller lignende.
Hvis det rå østramustinphosphat indeholder pyridin som urenhed, har det vist sig hensigtsmæssigt at séfette en mængde saltsyre eller anden stærk mineralsyre eller organisk syre svarende til pyridinind-holdet i den rå østramustinphosphatsyre til krystallisationsmediet, da en sådan tilsætning forøger udbyttet af dannet kompleks eller blanding af komplekser ved binding af pyridinet under dannelse af pyridi-niumsaltet deraf.
Hvis krystallisationsmediet indeholder vand, foretrækkes det, at volumenkoncentrationen af alkoholen i mediet er mindst den samme og fortrinsvis to gange koncentrationen af vand. Hvis vand er det eneste opløsningsmiddel foruden alkoholen, foretrækkes det at anvende sekundær eller tertiær alkohol.
Det foretrækkes, at krystallisationsmediet kun indeholder en enkelt alkohol og eventuelt vand og saltsyre, således at der fås et individuelt defineret kompleks.
Den ved rensningsprocessen anvendte temperatur kan ligge i området mellem ca. 150°C og mediets frysepunkt, fortrinsvis mellem -20°C og 100°C. Stuetemperatur er hensigtsmæssig.
Selv om den gængse fremgangsmåde består i at opløse den rå syre ved en højere temperatur og derpå afkøle til stuetemperatur eller derunder for at bevirke krystallisation, har det vist sig muligt at gennemføre både opløsning og krystallisation ved stuetemperatur.
DK 156007 B
6
Fremgangsmåde til fremstilling af rene komplekser med den almene formel (I) ud fra urene østramustinphosphatsalte._
Urene salte af østramustinphosphat, enten utørrede eller tørrede, kan omdannes til rene molekylkomplekser med den almene formel (i) ved en fremgangsmåde, som omfatter (a) omdannelse af det nævnte salt til den fri syre og (b) omdannelse af den fri syre til et rent kompleks, idet disse to processer kan gennemføres i ét eller to trin og på ..en sådan måde, at komplekset udkrystalliserer af et krystallisationsmedium indeholdende mindst den mængde alkohol, som er nødvendig til dannelse af det nævnte kompleks.
Ved to-trins-fremgangsmåden suspenderes eller opløses saltet i vand indeholdende mindst to ækvivalenter af en stærk mineralsyre eller organisk syre med en anion, som danner et vandopløseligt salt med kationen af østramustinphosphatsaltet og et med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel, i hvilket den fri syre af østramustinphosphat er opløselig, hvorved der dannes en organisk fase indeholdende den rå, fri syre. Denne fri syre omdannes til komplekset (I) som beskrevet for den fri syre, enten ved direkte anvendelse af den organiske fase som sådan eller efter afdrivning af opløsningsmidlet.
Foretrukne opløsningsmidler til denne fremgangsmåde er lavere alkylestere af lavere alkansyrer, dvs. et lavere alkyl-lavere alkanoat, især methylacetat eller ethylacetat, chlorerede aliphatiske carbon-hydrider, f.eks. methylenchlorid eller chloroform, eller aliphatiske ketoner, f.eks. methylisobutylketon eller methylethylketon.
Alle disse processer kan hensigtsmæssigt gennemføres ved stuetemperatur, selv om højere eller lavere temperaturer kan anvendes.
Ved ét-trins-fremgangsmåden suspenderes eller opløses saltet i samme type medium som beskrevet for fremstillingen af østramustin-phosphatkomplekset med tilsætning af en stærk mineralsyre eller organisk syre med en anion, som danner et salt med kationen i østramustinphosphatsaltet, hvilket fremkomne salt er opløseligt i det anvendte medium, således at østramustinphosphatet derved frigøres til dannelse af komplekset (I). Der anvendes fortrinsvis mindst to ækvivalenter af den stærke syre, når det urene dinatriumsalt anvendes som udgangsmateriale.
DK 156007 B
7
Hvis det urene salt er et i vand letopløseligt salt af østramustin-phosphat/ såsom dinatriumsaltet eller N-methylglucaminsaltet, er det ligeledes muligt at gennemføre denne fremgangsmåde i to trin, hvorved saltet opløses til højkoncentration i vand, og denne opløsning derpå sættes til krystallisationsmediet, forudsat at den endelige rumfangsmængde alkohol er mindst den samme og fortrinsvis to gange vandmængden, således at det rene kompleks (I) dannes. Ved denne to-trins-fremgangsmåde foretrækkes sekundære og tertiære alkoholer.
Når det urene salt af østramustinphosphat er et alkalimetalsalt såsom dinatriumsaltet eller et aminsalt såsom N-methylglucaminsaltet, er egnede stærke mineralsyrer til anvendelse ved omdannelsen til det rene kompleks (I) f.eks. saltsyre og svovlsyre, fortrinsvis saltsyre.
Alle de ovenfor beskrevne processer kan hensigtsmæssigt gennemføres ved stuetemperatur, selv om højere eller lavere temperaturer kan anvendes.
Fremgangsmåde til fremstilling af rent østramustinphosphat og salte deraf ud fra komplekser med formlen (I) ._
Den fri syre fås let i ren form ud fra molekylkomplekset ved krystallisation af et egnet organisk opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, idet alkoholer, som har tre eller flere carbon-atomer, udelukkes. Dette kan f.eks. gennemføres ved opløsning af komplekset i varm ethanol, hvoraf østramustinphosphatet krystalliserer ved afkøling. Denne forbindelse er ren efter tørring. Opløsningsmidlet bør naturligvis ikke være af den type, som anvendes til fremstilling af østramustinphosphatalkoholkomplekset.
Eksempler på andre anvendelige opløsningsmidler er methanol, acetonitril, lavere alkylestere af lavere alkansyrer såsom ethyl-acetat, ketoner såsom acetone, ethere såsom dioxan og tetrahydro-furan eller lignende. De nævnte organiske opløsningsmidler eller blandinger deraf kan indeholde vand, hvis dette foretrækkes. Eksempler på opløsningsmidler, hvor tilsætning af mindst ca. samme rumfang vand foretrækkes, er acetone, dioxan og tetrahydrofuran.
DK 156007 B
8
Molekylkomplekset af østramustinphosphat med en alkohol kan også omdannes til det rene dinatriumsalt af østramustinphosphat ved opløsning af komplekset i et passende organisk opløsningsmiddel indeholdende mindst to ækvivalenter natrium, f.eks. i form af et natrium-alkoholat eller natriumhydroxid. Et hvilket som helst natriumalkoholat, som er egnet til tilvejebringelse af det nødvendige natrium, kan anvendes. Det er ligeledes muligt at opløse komplekset i et organisk opløsningsmiddel og derpå hælde denne opløsning i det samme eller et andet organisk opløsningsmiddel indeholdende den nødvendige mængde natrium. De nævnte organiske opløsningsmidler kan indeholde vand, hvis sådanne blandinger foretrækkes, hvorved der ofte fås et rent hydrat af dinatriumsaltet, og i denne hydratiserede form har østramustinphosphat-dinatriumsaltet været anvendt klinisk fra den første.begyndelse.
Såfremt en ethanolopløsning af et kompleks (I), hældes i en ethanol-opløsning indeholdende mindst to ækvivalenter natrium i vilkårlig form, men fortrinsvis i form af et natriumalkoholat, fortrinsvis na-triummethylat eller natriumethylat eller natriumhydroxid, udfælder dinatriumsaltet af østramustinphosphat som et hydrat og kan let isoleres, f.eks. ved filtrering.
Eksempler på andre anvendelige opløsningsmidler er sådanne som ethere, f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran, lavere alkylalkanoater, f.eks. ethylacetat, chlorerede aliphatiske carbonhydrider, f.eks. chloroform eller methylenchlorid eller lignende.
Til fremstilling af mononatriumsaltet af østramustinphosphat omsættes komplekset (I) fortrinsvis i opløsning med mindst ét ækvivalent af natriumsaltet af en svag organisk syre, som er opløselig i det anvendte opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger er sådanne, som er nævnt ovenfor til fremstilling af dinatriumsaltet. Eksempler på passende natriumkilder til fældning af det rene mononatriumsalt af østramustinphosphat er natriumsaltene af alkansyrer såsom natriumsaltet af 2-ethyl-hexansyre.
Andre sure eller neutrale salte med forskellige metaller kan fremstilles på samme måde som beskrevet for mono- og dinatriumsaltene.
Ved udtrykket "lavere" skal her forstås, at den pågældende gruppe indeholder 1-4 carbonatomer. Lavere alkyl og lavere alkansyre indbefatter således methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,
DK 156007 B
9 sek.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, methansyre, ethansyre, propansyre, butansyre og 2-methylpropansyre.
De følgende eksempler skal illustrere opfindelsen. Fremstilling af molekylkomplekserne er beskrevet i eksemplerne 1-4, medens den videre omdannelse af komplekserne til det ønskede rene østramustin-phosphat eller et salt deraf beskrives i eksemplerne 5-7.
Eksempel 1 1,0 kg råt østramustinphosphat fremstillet som beskrevet i eksempel 15 i GB-patentskrift nr. l.Qi'6,.959 og indeholdende 4,5% pyridin sættes under omrøring til 10 1rpropan-2-ol ved en temperatur på ca. 70°C. Så snart der er fremkommet<en klar opløsning, tilsættes 0,07 1 koncentreret saltsyre, hvorefter ogpløsningen afkøles til ca. 10°C under omrøring. Det rene molekylkompileks af østramustinphosphat og propan-2-ol udkrystalliserer af opløsningen. Det isoleres ved filtrering, vaskes med 2 1 kold propan-2-ol og tørres ved 40°C.
Udbytte 0,97 kg. Forbindelsen har intet defineret smeltepunkt, det begynder at sintre ved ca. 105°C og smelter under sønderdeling ved ca. 170°C.
Ifølge de analytiske resultater (under anvendelse af tyndtlags-chromatografi (TLC), gaschromatografi (GQ)„ .kernemagnetisk resonans (NMR) og elementær analyse) består forhindjelsen af et stabilt molekylkompleks af 1 mol østramustinphosphat og 1 mol propan-2-ol.
Det indeholder intet spor af pyridin. Dets indhold af propan-2-ol ifølge GC er 10,5% (teoretisk 10,35%).
De fremkomne NMR-data for dette molekylkompleks er følgende: 0,75 - 2,6 (m,22H) med 0,83 (s,3H) og 1,13 (d,6H), 2,82 (m,2H), 3,5 - 4,6 (m,10H) med 3,75 (bred s,8H), 6,8 - 7,05 (m,2H), 7,3 (d,IH) og 7,9 (s,3H).
På i alt væsentligt samme måde, men ved erstatning af den i ovenstående eksempel anvendte propan-2-ol med de i den følgende tabel anførte alkoholer, fremstilles de nedenfor anførte rene, stabile molekylkomplekser af 1 mol østramustinphosphat og 1 mol af den nævnte alkohol. Deres renhed bestemmes ved anvendelse af TLC, GC, NMR og elementæranalyse.
DK 156007 B
10
Tabel
Isolerede rene molekylkomplekser af 1 mol rent østramustin-_phosphat og 1 mol alkohol_
Alkoholindhold i komplekset ifølge _GC_
Fundet Teoretisk
Alkohol (%) (%) propan-l-ol 10,6 10,35 butan-l-ol 12,2 12,47 butan-2-ol 12,6 12,47 2-methylpropan-l-ol 12,5 12,47 2-methylpropan-2-ol 12,3 12,47 pentan-l-ol 14,6 14,49 pentan-2-ol 14,5 14,49 2- methylbutan-l-ol 14,3 14,49 3- methylbutan-l-ol 14,7 14,49 2- methylbutan-2-ol 14,6 14,49 3- methylbutan-2-ol 14,4 14,49 pentan-3-ol 14,7 14,49 2.2- dimethylpropan-l-ol 14,6 14,49 hexan-l-ol 16,5 16,42 hexan-2-ol 16,1 16,42 hexan-3-ol 16,2 16,42 3.3- dimethylbutan-2-ol 16,6 16,42 2-ethylbutan-l-ol 16,0 16,42 heptan-2-ol 18,0 18,25 2.4- dimethylpentan-3-ol 18,1 18,25 octan-l-ol 19,8 20,00 octan-2-ol 20,0 20,00 cyclohexanol 15,5 15,40 På i alt væsentligt samme måde, men ved erstatning af propan-2-ol i ovenstående eksempel med ethylacetat:propan-2-ol (15:2), ethanol:propan-2-ol (50:40), methanol:propan-2-ol (50:50), acetone:propan-2-ol (50:50), methy1-isobutylketon:propan-2-ol (50:50), dioxan:propan-2-ol (50:50) fås samme propan-2-ol-kompleks af østramustinphosphat.
11 DK 156007 B
På i alt væsentligt samme måde, men ved erstatning af det rå østramustinphosphat i ovenstående eksempel med butan-l-ol-komplekset af østramustinphosphat (fremstillet som beskrevet ovenfor) fås samme propan-2-ol-kompleks.
På i alt væsentligt samme måde, men ved anvendelse af stuetemperatur og ved erstatning af propan-2-ol i ovenstående eksempel med propan-2-ol:vand (70:30), propan-2-ol:vand (55:45), butan-2-ol:vand (70:30) eller 2-methylpropan-2-ol:vand (70:30) fås de tilsvarende komplekser som fremstillet og beskrevet ovenfor.
Alle de ovenfor angivne opløsningsmiddelforhold er rumfangsforhold.
Eksempel 2 22 g råt dinatriumsalt af østramustinphosphat suspenderes i 100 ml ethylacetat. Derpå tilsættes 20 ml 5 M saltsyre, hvorved produktet opløses, og der fås to klare faser. Ethylacetatfasen opsamles og vaskes med vand. Ethylacetatopløsningen indeholdende østra-mustinphosphatet hældes i 300 ml propan-2-ol. Der dannes et bundfald, som opsamles ved filtrering, vaskes med 40 ml propan-2-ol og tørres ved 40°C. Udbyttet er ca. 18,6 g. Den fremkomne forbindelse er molekylkomplekset af 1 mol rent østramustinphosphat og 1 mol propan--2-ol (bestemt ved TLC, GC og NMR).
På i alt væsentligt samme måde, men ved erstatning af ethylacetatet med butylacetat, methyl-isobutylketon eller roethyl-ethylketon fås det samme propan-2-ol-kompleks.
På i alt væsentligt samme måde, men ved erstatning af propan-2-ol i ovenstående eksempel med 2-methylpropan-2-ol, butan-2-ol eller cyclohexanol fås de samme komplekser med de nævnte alkoholer som fremstillet ifølge eksempel 1 og anført i tabellen.
På i alt væsentligt samme måde, men ved erstatning af det rå dinatriumsalt af østramustinphosphat med et råt mononatriumsalt af østramustinphosphat fås det samme propan-2-ol-kompleks af østramustinphosphat.
DK 156007 B
12
Eksempel 3 5.6 g råt dinatriumsalt af østramustinphosphat opløses i 25 ml vand. Opløsningen hældes derpå under omrøring i en opløsning af 2,5 ml koncentreret saltsyre i 125 ml 2-methylpropan-2-ol. Der dannes et bundfald, som opsamles ved filtrering, vaskes med 20 ml 80% 2-methyl-propan-2-ol og tørres ved 40°C. Den fremkomne forbindelse er molekyl-komplekset af 1 mol rent østramustinphosphat og 1 mol 2-methylpropan--2“Ol (bestemt ved TLC, GC og NMR).
På i alt væsentligt samme måde, men ved erstatning af 2-methyl-propan-2-olen med propan-2-ol, butan-2-ol eller butan-l-ol fås samme komplekser som de ifølge eksempel 1 fremstillede.
På i alt væsentligt samme måde, men ved erstatning af det rå dinatriumsalt af østramustinphosphat med et råt N-methylglucamin-salt af østramustinphosphat fremstilles samme propan-2-ol-kompleks som det ovenfor fremstillede.
Eksempel 4 5.6 g råt dinatriumsalt af østramustinphosphat suspenderes i 100 ml chloroform. Der tilsættes 5 ml 5 M saltsyre under omrøring, hvorved produktet opløses, og der fås to klare faser. Chloroformfasen opsamles, vaskes med vand, og størstedelen af chloroformen afdrives under vakuum. Remanensen opløses i 50 ml 3-methylbutan-l-ol ved ca. 50°C og afkøles derpå. Det fremkomne bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med 10 ml kold 3-methylbutan-l-ol og tørres under vakuum ved 40°C. Udbyttet er 4,3 g. Den fremstillede forbindelse er et molekylkompleks af 1 mol rent østramustinphosphat og 1 mol 3-methylbutan-l-ol (bestemt ved TLC, GC og NMR).
På i alt væsentligt samme måde, men ved erstatning af chloroformen i ovenstående eksempel med methylenchlorid fås samme 3-methylbutan--1-ol-kompleks.
Eksempel 5 300 g propan-2-ol-kompleks af østramustinphosphat (fremstillet ifølge eksempel 1) opløses i 1,2 1 ethanol ved ca. 40°C under omrøring. Ved afkøling til 0°C udkrystalliserer østramustinphosphatet. Det opsamles ved filtrering, vaskes med 50 ml kold ethanol og tørres under vakuum ved 40°C. Udbyttet er 240 g. Det fremkomne produkt er rent østramustinphosphat ifølge TLC, GC og NMR.
På i alt væsentligt samme måde som beskrevet i ovenstående eksempel omdannes samtlige i eksempel 1 anførte komplekser til det rene
DK 156007 B
13 På i alt væsentligt samme måde, men ved erstatning af ethanolen med ethylacetat, acetonitril, acetone:ethylacetat (1:3), methanol:vand (3:2), acetone:vand (1:1), dioxan:vand (1:1) eller tetrahydrofuran: vand (1:1) fås rent østramustinphosphat.
De ovenfor anførte opløsningsmiddelforhold er rumfangsforhold.
Eksempel 6 110 g propan-2-ol-kompleks af østramustinphosphat (fremstillet ifølge eksempel 1) opløses i 1 liter ethanol. Denne opløsning sættes langsomt til en opløsning af 27 g natriummethylat i 0,8 1 ethanol under omrøring og ved en temperatur på ca. 20°C. Det udfældede produkt opsamles ved filtrering, vaskes med 200 ml ethanol og tørres ved 35°C. Den fremkomne forbindelse er det rene dinatriumsalt af østramustinphosphat i form af et hydrat (bestemt ved TLC, NMR,
Karl Fisher-titrering og elementæranalyse).
På i alt væsentligt samme måde som i ovenstående eksempel omdannes alle de i eksempel 1 anførte komplekser til samme dinatriumsalt af østramustinphosphat.
På i alt væsentligt samme måde, men ved erstatning af natrium-methylatet i ovenstående eksempel med natriumethylat eller natriumhydroxid fås samme dinatriumsalt af østramustinphosphat.
På i alt væsentligt samme måde, men ved erstatning af den til opløsning af komplekset anvendte ethanol i ovenstående eksempel med methylacetat eller chloroform fås samme dinatriumsalt af østramustinphosphat. Ved erstatning af al ethanol anvendt i ovenstående eksempel med dioxan fås det samme salt.
Alle de i dette eksempel anvendte opløsningsmidler er ikke-vand- fri.
Eksempel 7 29 g af propan-2-ol-komplekset af østramustinphosphat (fremstillet ifølge eksempel 1) opløses i 300 ml ethanol. Opløsningen opvarmes til 60°C og sættes til en blanding af 62 ml 1,2 M vandig natrium-2-ethylhexanoatopløsning og 240 ml ethanol. Tilsætningen foretages ved 60°C under kraftig omrøring. Efter endt tilsætning holdes opløsningen ved 50°C i 15 minutter og afkøles derpå til 30°C. Det dannede bundfald opsamles ved filtrering og vaskes med 1O0 ml ethanol. Efter tørring under vakuum ved 40 C fås et udbytte på 23,3 g. Det dannede produkt er mononatriumsaltet af østramustinphosphat (bestemt ved TLC, NMR ocr elementæranalvse) .
Claims (14)
1. Fremgangsmåde til rensning af østramustinphosphat eller et salt deraf ved at gå ud fra urent østramustinphosphat eller et salt deraf, idet man i sidstnævnte tilfælde først omdanner dette til østramustinphosphat under anvendelse af en stærk syre, kendetegnet ved, at man danner et alkoholkompleks af østra-mustinphosphatet ved opløsning af østramustinphosphatet i nærværelse af en alkohol med mindst 3 carbonatomer, hvilken alkohol er udvalgt blandt alkanoler og cycloalkanoler i væskefase, således at østramustinphosphat/alkohol-komplekset udfældes fra opløsningen, hvorpå det udfældede kompleks opløses i et opløsningsmiddel, hvorfra der udfældes renset østramustinphosphat, enten i form af fri syre eller - ved omsætning i opløsning med natriumhydroxid, natri-umalkoholat eller et natriumsalt af en svag syre - i form af et østramustinphosphatnatriumsalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at alkoholen har maksimalt 8 carbonatomer.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, ved hvilken udgangs-østramu-stinphosphatet indeholder et salt med pyridin som urenhed, kendetegnet ved, at der tilsættes en stærk syre for at binde pyridinet ved dannelse af et salt dermed.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at kompleksdannelsen gennemføres ved stuetemperatur i nærværelse af vand.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det produkt, der skal renses, er et vandopløseligt dinatriumsalt eller N-methylglucaminsalt af østramustinphosphat.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 3 og 5, kendetegnet ved, at den stærke syre er saltsyre.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at saltet omdannes til østramustinphosphat i nærværelse af vand, og at østramustinphosphatet derefter uden isolering omdannes til dets alkoholkompleks.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at saltet opløses i vand, og at opløsningen sættes til den væskeformige, alkoholholdige fase, som også indeholder den stærke DK 156007B syre.
9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at alkoholen er valgt blandt sekundære og tertiære alkoholer.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at alkoholen er valgt blandt propan-2-ol, butan-2-ol, 2-methylpro-pan-2-ol og cyclohexanol.
11. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det dannede østramustinphos-phatalkoholkompleks har et molforhold på 1:1.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er valgt blandt methanol, ethanol, acetonitril og lavere alkyl-lavere alkanoat.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det rensede østramustinphosphatnatriumsalt er et dinatriumsalt, som udfældes ved omsætning af østramustinphosphatalkoholkomplekset i opløsning med natriumhydroxid eller natriumalkoholat.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 12 eller 13, kendetegnet ved, at det organiske opløsningsmiddel er ethanol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB945176 | 1976-03-10 | ||
| GB9451/76A GB1523035A (en) | 1976-03-10 | 1976-03-10 | Derivatives of estradiol - 17 - dihydrogen phosphates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK103577A DK103577A (da) | 1977-09-11 |
| DK156007B true DK156007B (da) | 1989-06-12 |
| DK156007C DK156007C (da) | 1989-11-06 |
Family
ID=9872205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK103577A DK156007C (da) | 1976-03-10 | 1977-03-09 | Fremgangsmaade til rensning af oestramustinphosphat eller et salt deraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4115414A (da) |
| JP (2) | JPS52108963A (da) |
| AT (1) | AT355737B (da) |
| BE (1) | BE852271A (da) |
| CA (1) | CA1083140A (da) |
| CH (1) | CH633813A5 (da) |
| DE (1) | DE2710293C2 (da) |
| DK (1) | DK156007C (da) |
| FR (1) | FR2343752A1 (da) |
| GB (1) | GB1523035A (da) |
| IE (1) | IE45024B1 (da) |
| IL (1) | IL51592A (da) |
| IT (1) | IT1075668B (da) |
| LU (1) | LU76927A1 (da) |
| MX (1) | MX5242E (da) |
| NL (1) | NL7702608A (da) |
| SE (1) | SE428928B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2554005B2 (ja) * | 1993-02-18 | 1996-11-13 | 株式会社パーマケム・アジア | エストラムスチンフォスフェート又はその塩類の精製方法 |
| US6040255A (en) * | 1996-06-25 | 2000-03-21 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Photostabilization package usable in nonwoven fabrics and nonwoven fabrics containing same |
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| GB9921958D0 (en) * | 1999-09-16 | 1999-11-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and sulfoalkylether-cyclodextrins |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3299104A (en) | 1963-04-09 | 1967-01-17 | Leo Ab | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates |
| GB1458372A (en) * | 1973-03-05 | 1976-12-15 | Leo Ab | Steroid carbamates and allophanates |
-
1976
- 1976-03-10 GB GB9451/76A patent/GB1523035A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-03 IL IL51592A patent/IL51592A/xx unknown
- 1977-03-03 US US05/773,911 patent/US4115414A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-08 SE SE7702613A patent/SE428928B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-09 DE DE2710293A patent/DE2710293C2/de not_active Expired
- 1977-03-09 AT AT157777A patent/AT355737B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-09 BE BE175633A patent/BE852271A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-09 CA CA273,564A patent/CA1083140A/en not_active Expired
- 1977-03-09 DK DK103577A patent/DK156007C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-09 MX MX775524U patent/MX5242E/es unknown
- 1977-03-09 IE IE523/77A patent/IE45024B1/en unknown
- 1977-03-10 NL NL7702608A patent/NL7702608A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-10 JP JP2550877A patent/JPS52108963A/ja active Granted
- 1977-03-10 CH CH304777A patent/CH633813A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-10 LU LU76927A patent/LU76927A1/xx unknown
- 1977-03-10 IT IT21129/77A patent/IT1075668B/it active
- 1977-03-10 FR FR7707129A patent/FR2343752A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-12-25 JP JP16774779A patent/JPS5589300A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA157777A (de) | 1979-08-15 |
| IE45024L (en) | 1977-09-10 |
| GB1523035A (en) | 1978-08-31 |
| IL51592A (en) | 1980-09-16 |
| FR2343752A1 (fr) | 1977-10-07 |
| NL7702608A (nl) | 1977-09-13 |
| FR2343752B1 (da) | 1978-10-20 |
| JPS5755720B2 (da) | 1982-11-25 |
| LU76927A1 (da) | 1978-10-18 |
| MX5242E (es) | 1983-05-16 |
| SE7702613L (sv) | 1977-09-11 |
| AT355737B (de) | 1980-03-25 |
| SE428928B (sv) | 1983-08-01 |
| JPS5526160B2 (da) | 1980-07-11 |
| DK156007C (da) | 1989-11-06 |
| DK103577A (da) | 1977-09-11 |
| BE852271A (fr) | 1977-09-09 |
| JPS52108963A (en) | 1977-09-12 |
| JPS5589300A (en) | 1980-07-05 |
| DE2710293A1 (de) | 1977-09-15 |
| US4115414A (en) | 1978-09-19 |
| CA1083140A (en) | 1980-08-05 |
| IL51592A0 (en) | 1977-05-31 |
| IE45024B1 (en) | 1982-06-02 |
| CH633813A5 (de) | 1982-12-31 |
| IT1075668B (it) | 1985-04-22 |
| DE2710293C2 (de) | 1986-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111170855B (zh) | 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法 | |
| ITMI20090361A1 (it) | Procedimento per la preparazione delbonsentan | |
| DK156007B (da) | Fremgangsmaade til rensning af oestramustinphosphat eller et salt deraf | |
| Saito et al. | On the alkaloids of white hellebore. III. Experiments on the constitution of jervine | |
| GRUNDMANN et al. | Triazines. XVII. s-Triazine from s-Triazine-2, 4, 6-tricarbonic Acid | |
| US2485146A (en) | Manufacture of chloro cresoxy acetic acid | |
| US2839537A (en) | Tricyclic diketone and process of manufacture | |
| US2493126A (en) | Manufacture of chlorinated phenoxy compounds | |
| EP4357333A1 (en) | Hybutimibe intermediate and preparation method therefor | |
| Beer et al. | 251. Some extensions of the synthesis of hydroxyindoles from p-benzoquinones | |
| Gibson | VII.—Nitro-derivatives of o-cresol | |
| US3105090A (en) | Derivatives of alkyl benzoic acid and salts thereof with bases | |
| US2048622A (en) | Omicron-alkyl ethers of alkaloids and method of making them | |
| US2450706A (en) | Methylation of methyl 6-hydroxydehydroabietate | |
| CN113105329B (zh) | 一种(e)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法 | |
| US3970707A (en) | Method for preparing 3,5,3',5'-tetrabromo-2,4,2',4'-tetraoxydiphenyl | |
| Hart et al. | SOME DERIVATIVES OF SALIGENIN. | |
| Skinner | Conditions Affecting the Formation of Malonates and Barbiturates. Halogenalkyl Derivatives | |
| US1062203A (en) | Manufacture and production of alkyl derivatives and substituted alkyl derivatives of hydrocupreine. | |
| JPS59101437A (ja) | フルオレン−９−カルボン酸の製法 | |
| Gilling | CCXV.—Substituted dihydroresorcins. 1-Methyldihydroresorcin and 2-methyldihydroresorcin | |
| US3014068A (en) | Preparation of beta-resorcylic acids | |
| WO2011150950A1 (en) | 2-methyl-5-vinylpyridinium salts | |
| Cromartie et al. | 186. Melanin and its precursors. Part IV. Synthesis of β-3: 4-dihydroxy-2-and-5-methylphenylalanine | |
| SU433675A3 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |