DE1019302B - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 1, 4-Androstadien-3, 11, 17-trions [1 (2)-Dehydroadrenosterons] - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 1, 4-Androstadien-3, 11, 17-trions [1 (2)-Dehydroadrenosterons] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des l(2)-Dehydroadrenosterons, nämlich von 17 a-Äthinyl-1, 4-androstadienolonen der folgenden allgemeinen Formel bedeutet. Unter diese allgemeine Formel A fallen die beiden folgenden Verbindungen: 11 Keto-1 7 a-äthinyl-1, 4-androstadienolon und 11 ß-Oxy-17 a-äthinyl-1, 4-androstadienolon.
• Diesen Verbindungen kommen in dem Reaktionsschema zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens die Formeln II bzw. V zu.
• Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen Verbindungen können auf Grund ihrer Hormoneigenschaften in der Human- und Tiermedizin verwendet werden. Außerdem dienen sie als Zwischenprodukte für die Synthese anderer Verbindungen, in die sie durch Veränderung einer oder mehrerer ihrer funktionellen Gruppen übergeführt werden können.
• Wie aus dem Reaktionsschema ersichtlich, ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung sowohl der Verbindung der Formel II als auch der der Formel V, je nachdem, in welchem Stadium das Verfahren abgebrochen wird. Als Ausgangsmaterial dient eine bekannte Verbindung, nämlich 1, 4-Androstadien-3, 11, 17-trion der Formel I. Diese letztgenannte Verbindung ist durch Behandlung des l(2)-Dehydrocortisons mit Natriumwismutat nach Hershberg und Mitarbeiter (journ.Amer.Chem.Soc., Bd.77, 1955, S.4781) leicht zugänglich.
• Im Patent 959 187 ist ein Verfahren zur Herstellung von 11-Keto-17 a-äthinyl-testosteron sowie des entsprechenden 11 fl-Oxyderivats beschrieben, bei dem es zur Anlagerung des Acetylens an die Ketogruppe in 17-Stellung notwendig ist, die Ketogruppe in 3-Stellung, vorzugsweise in Form eines Enoläthers, zu schützen.
• Es wurde nun gefunden, daß man an das 1, 4-Androstadien-3, 11, 17-trion der Formel I direkt ohne vorhergehende Blockierung der 3ständigen Ketogruppe Acetylen in bekannter Weise anlagern kann. Man erhält so die Verbindung der Formel II. Um zu dem entsprechenden 11 fl-Oxyderivat V zu gelangen, führt man die Verbindung II in ihr Monosemicarbazon der Formel III über, das man mit einem Mischhydrid des Bors und eines Alhali- oder Erdalkalimetalls, beispielsweise dem Borhydrid des Lithiums, Natriums, Kaliums oder Calciums, nach bekannten Methoden reduziert. Auf diese Weise erhält man das Semicarbazon der Formel IV, das bei der in bekannter Weise durchgeführten Austauschreaktion mit Brenztraubensäure die Verbindung V liefert.
• Bei der praktischen Durchführung dieses Verfahrens nimmt man die Anlagerung von Acetylen an das 1 , 4-Androstadien-3, 11, 17-trion (I) nach in der Steroidchemie bekannten Methoden in Gegenwart von Alkoholaten oder Amiden der Alkali- oder Erdalkalimetalle, wie des Kaliums, Lithiums oder Calciums, in einem indifferenten Lösungsmittel vor. Man kann auch in Gegenwart von flüssigem Ammoniak, arbeiten, worin die Alkalimetalle unter Bildung ihrer Amide in situ gelöst werden. Nach Beendigung der Umsetzung säuert man an und extrahiert das 11-Keto-17 a-äthinyl-1, 4-androstadienolon (II) mit einem Lösungsmittel und reinigtdurchUmkristallisieren.FürdieWeiterverarbeitung zu der entsprechenden 11 fl-Oxyverbindung (V) stellt man das 3-Monosemicarbazon nach in der Steroidchemie üblichen Methoden her und reduziert in einem Lösungsmittel, beispielsweise in wäßrigem Tetrahydrofuran.
• Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die angegebenen Schmelzpunkte sind die auf dem Block Maquenne bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte. Die Reaktionsfolge geht aus dem Formelschema hervor. Beispiel 1 Herstellung des 17a-Äthinyl-1,4-androstadien-17 fl-ol-3, 11 -dions (II) Man sättigt eine Lösung von 2,35 g l(2)-Dehydroadrenosteron (1) in 30 ccm Dioxan mit Acetylen und fügt dann 12 ccm einer aus 9,5 g Kalium, 120 cem tertiärem Amylalkohol und 30 ccm Benzol erhaltenen Lösung zu. Es entwickelt sich eine kräftige ziegelrote Färbung, und ein braunroter Niederschlag wird gebildet. Man leitet während 21/, Stunden einer, Strom gereinigten Acetylens hindurch und fügt dann 10 ccm 500!.ige Essigsäure zu. Die Lösung wird sch-wachgelb, und man fällt durch Zugabe von 300 ccm Wasser. Man extrahiert mit Chloroform' wäscht die Chloroformschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, behandelt den Chloroformextrakt mit Aktivkohle und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit ganz wenig eisgekühltern Alkohol und dann mit Äther. Nach dem Trocknen erhält man 1,64 g des nahezu reinen, sehr schwachgelb gefärbten Produkts von F. = 250 bis 252'. Zur Reinigung löst man es in 40 ccm absolutem Alkohol, engt auf 5 ccm ein und läßt kristallisieren. Nach dem Absaugen, Waschen mit eisgekühltem Alkohol und Trocknen erhält man 1,23 g des reinen Produktes vom F. = 253'; ,a] 20 1 + 800 ± 25 (c = 10/, in Dioxan). Das Produkt D enthält Kristallösungsmittel, es schließt 0,7 0 ' /0 Alkohol ein, den es beim Erwärmen auf 135' verliert. Es ist in 25 Volumina warmem Alkohol und in Aceton löslich, in Chloroform ziemlich löslich, in Äther nahezu unlöslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Basen unlöslich.

  Analyse: C"H"0, = 324

  Berechnet: C 77,75, H 7,45;

  gefunden: C 77,6, H 7,4.

  Durch Erwärmen auf 200' sublimiert das Produkt und bildet dann farblose Nadeln. Die Verbindung ist neu. Beispiel 2 Herstellung von 17 a-Äthinyl-1, 4-androstadien-1 Iß, 17 ß-diol-3-on (V) 1 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen 17 a-Äthinyl-1, 4-androstadien-1 7 fl-ol-3, 11 -dions (II) vom F. = 252' wird mit 60 ccm einer 50/,igen Lösung von Semicarbazidacetat in 900/,igem Alkohol 14 Stunden auf 60' erwärmt. Man läßt abkühlen, saugt ab, wäscht mit kaltem Alkohol und trocknet. Man erhält etwa 1 g des 3-Semicarbazons (III), das zur Reduktion genügend rein ist.
• Man löst 0,90 g dieses Semicarbazons in einer Mischung aus 20 ccm Tetrahydrofuran und 2 ccm Wasser. Nach dem Abkühlen auf 5' gibt man 2 g Kaliumborhydrid, gelöst in 10 ccm Wasser zu. Es bilden sich sehr rasch zwei Phasen. Man erwärmt unter starkem Rühren 41/2 Stunden auf 45', neutralisiert durch Zugabe von 10 ccm 5001,,iger Essigsäure und engt im Vakuum bei einer Temperatur unter 50' ein. Es scheidet sich in der Wärme ein gummiartiges Produkt ab, das durch Ab- kühlen pulvrig wird. Man wäscht es mit Wasser, trocknet und erhält 0,9 g eines hellbeigefarbenen Pulvers, das aus dem rohen Semicarbazon der Formel IV besteht und das man direkt durch 11 ' /,stündiges Erwärmen mit 6 ccm 500/,iger Brenztraubensäure auf 900 zum 17a-Äthinyl - 1, 4 - androstadien - 11 fl, 17p - diol - 3 - on (V) hydrolysiert. Dabei tritt vollkommene Lösung ein. Man gießt zur Neutralisation der Brenztraubensäure in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung, filtriert, wäscht mit Wasser, trocknet, nimmt mit 2 ccm Methanol auf, filtriert in der Wärme und engt auf etwa '5 des Volumens ein. Das gesuchte Produkt kristallisiert in derben, sehr schwachgelb gefärbten Prismen vom F. = 28U2 aus. Es sublimiert oberhalb 250# und bildet dabei farblose Nadeln. Es ist löslich in Methanol und unlöslich in Wasser, Äther und Benzol. Die Verbindung kann außerdem durch ihr UV-Spektrum charakterisiert werden; i." = 244 rn&t (e = 13 080); das Infrarotspektrum läßt erkennen, daß die Ketogruppe in 11-Stellung versch-##,unden ist, während die Keto-1,4-dien-Struktur erhalten blieb.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH 7erfahren zur Herstellung von Derivaten des 1, 4 - Androstadien - 3, 11, 17 - trions -1 (2) - Dehydroadrenosteronsl der allgemeinen Formel bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 1, 4-Androstadien-3,11,17-trion mit Acetylen in Gegenwart von Alkoholaten oder Amiden der Alkali- oder Erdalkalimetalle in einem indifferenten Lösungsmittel oder in flüssigem Ammonial, in bekannter Weise umsetzt, das erhaltene 17-Äthinyl-derivat entweder isoliert oder die Ilständige Ketogruppe dieser Verbindung nach Blockierung ihrer 3ständigen Ketogruppe durch Überführen in das Semicarbazon mit einem Mischhydrid des Bors und eines Alkali- oder Erdalkalimetalls zu einer ßständigen Hydroxylgruppe in bekannter Weise reduziert und dann die 3ständige Ketogruppe durch Austauschreaktion mit Brenztraubensäure in ebenfalls bekannter Weise regeneriert.