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DE2411295A1 - Substituierte benzimidazol-2-carbamatderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzung - Google Patents

Substituierte benzimidazol-2-carbamatderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzung

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Publication number
DE2411295A1
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Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
carbomethoxyaminobenzimidazole
ylthio
ecm
pyrid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2411295A
Other languages
English (en)
Inventor
Colin C Beard
John A Edwards
John H Fried
Alto Calif Palo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syntex USA LLC
Original Assignee
Syntex USA LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex USA LLC filed Critical Syntex USA LLC
Publication of DE2411295A1 publication Critical patent/DE2411295A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

PATENTAtJWALTE
DipL-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DIpl.-!ng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURT AM MAIN
TELEFON (0611)
287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE 39
Wd/Eh
Syntex (USA) Inc.
3401 Hillview Avenue
Palo, Alto, California 94304, USA
Substituierte Benzimidazol-2-Carbainat-Derivate,
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzung
Die vorliegende Erfindung "bezieht sich auf neue chemische Verbindungen, und sie betrifft insbesondere neue, anthelminthisch wirksame Benzimidazol-2-oarbamat-Derivate, deren Benzolring in 5(6)-Stellung substituiert ist.
Es sind bereits anthelminthisch wirksame Benzimidazol-2-carbamat-Derivate bekannt, die in 5(6)-Stellung entweder nicht substituiert sind oder andere als die hier beschriebenen Substituenten aufweisen; siehe z.B. die USA-Patentschriften 3 480 642,
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3 573 321, 3 574 845, 3 578 676 und 3 595 870. Verwandte fungizide Verbindungen v/erden in den USA-Patents ehr if ten 2 933 504 und 3 010 968 beschrieben.
Die erfindungsgeinässen, benzolring-substituierten Benzimidazo 1-2-carbamat-Derivate können durch die folgende Formel dargestellt werden:
• COOR
In dieser Formel steht. R für eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R für einen heterocyclischen f.;i:ig mit 1 bis 4 Hetero-Atomen und M für 0, S oder S. Die R M-Substituierung liegt in 5(6)-Steilung vor. 0
Der Wasserstoff an dem Stickstoffatom in 1-Stellung kann durch Substituenten ersetzt werden, die die anthelminthisehen und/oder
antifungalen Eigenschaften der Basenverbindung nicht beeinträchtigen, z.B. durch H-Alkylcarbamoyl-, HjH-Dialkylcarbamoyl-, M-Alkoxycarbonylcarbamoyl-, Cyan-, Trichlormethylthio-, Alkylthio-, Phenylthio-, Kitrophenylthio-, Alkylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzoyl-, Alkoxycarbonylalkylcarbonyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Benzyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxy-
'bzw. fungistatische
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carbonylalkyl-, Cartoxyalkyl- oder Hydroxygruppen sowie deren übliche Ester oder Äther und dgl.
Unter "niedere Alkylgruppe" sind hierbei sowohl gerade wie auch verzweigtkettige Alkylgruppen mit insgesamt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen und umfaßt somit Methyl-,Äthyl-,n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppen. Die Bezeichnung "heterocyclischer Ring" betrifft unsubstituicrte und substituierte heterocyclische Ringe mit 1 bis 4 Heteroatomen und umfasst sowohl gesättigte wie auch ungesättigte heterocyclische Ringe. Typische heterocyclische Ringe sind z.B.(als!teste) Thiazolyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Furyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolylgruppen und dgl.
Die erfindungsgemässen Terbindungen und ihre nicht-toxischen, mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze zeigen eine Breitband-Wirkung gegen
Mensch und
Parasiten von/Säugetieren, einschliesslich der reifen und nicht reifen parasitären Formen, z.B. gegen Trichostronglylus, Haemonchus, Ostertagia, Gooperia, Nematodirus und Stronglyoides u.insbesondere z.B.gegen Nematospiroides dubius·, Hymenolepis Nana, Syphacia obvelata und/oder Aspiculuris tetraptera. Sie sind besonders wirksam gegenüber verschiedenen helminthischen ühfektinai des Darmtraktes von Nutzvieh, während ihre systemische Toxizität gegenüber dem Gasttier sehr gering ist.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich auch als antifungale Mittel, insbesondere als systemische Fungizide zur Bekämpfung von Pilzerkrankungen bei Nutzpflanzen.
Abgesehen von den genannten anthelminthischen und antifungalen Eigenschaften, können bestimmte erfindungsgemässe Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer erfindungsgemässer Verbindungen verwendet werden. So können z.B. die 5(6)-Thi©verbindungen hergestellt werden und dann als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der entsprechenden 5(6)-SuIfinylverbindungen Verwendung finden.
Besitzt die Verbindung einen basischen Molekülteil, so sind unter der Bezeichnung "nicht-toxische Salze" die pharmazeutisch brauchbaren Salze der erfindungsgemässen Verbindungen zu verstehen, die die antifungalen oder anthelminthisehen Eigenschaften der Basenverbindung nicht beeinträchtigen, also z.B. die normalerweise verwendeten Salze. Solche nicht-toxischen Salze sind z.B. Salze anorganischer Säuren, wie Schwefel-, Sulfon-, .Sulfamin-, Salpeter-, Phosphor-, Salzsäure und dgl., und Salze
organischer Säuren, wie Essig-, Zitronen-, Milch-, Palmitin-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Benzoesäure und dgl.
Die zu verabreichende Menge der Verbindung hängt von der gewählten Verbindung und von dem Gewicht des zu behandelnden Tieres ab. Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosierung etwa 5 mg bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Tieres.
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- J-
Der Wirkstoff wird z.B.verabreicht, indem man ihn mit dem Futter des Tieres vermischt, z.B. mit einer Futtermischung, oder ihn mit einem nicht-toxischen Träger zu einem anthelminthischen Präparat verarbeitet. Der Träger kann ein oral einnehmbarer Behälter für den Wirkstoff, wie z.B. eine Gelatinekapsel, oder auch ein normalerweise für Medikamente dieser Art verwendetes Trägermittel sein, wie z.B. Maisstärke, Terra alba, Lactose, Saccharose, Calciumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Agar-Agar, Pectin oder dgl. Beispiele für geeignete flüssige Träger sind Erdnussöl, Sesamöl und Wasser.
Soll das Medikament nicht mit dem lutter vermischt werden, so können verschiedene pharmazeutische Formen angewendet werden. Mit festen Trägern kann die Terbindung zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet werden. Wird ein flüssiger Träger verwendet, so kann das Medikament als Weichgelatinekapsel oder als flüssige . Suspension vorliegen.
Im allgemeinen können die erfindungsgemässen 5(6)-Thio- und 5(6)-Sulfiny!verbindungen aus Benzol-Ausgangsverbindungen hergestellt werden, die Nitro- und Amino- oder Aeylamino-Substituenten (z.B. Acetamido-Substituenten) in benachbarten Stellungen am Benzolkern (z.B. den 1- und 2-Stellungen) und die gewünschte R M-Gruppe (oder eine Gruppe, die zu der gewünschten R M-Gruppe umgesetzt werden kann) in 4- oder 5-Stellung am Benzolkern aufweist, d.h. in einer Stellung, die der 5- oder 6-Stellung der herzustellenden Benzimidazolverbindung entspricht. Enthält das
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Ausgangsmaterial den gewünschten R M-Molekülteil, so wird die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert, und es wird ein Benzolderivat mit Aminogruppen in der 1- und 2-Stellung erhalten. Die Diaminoverbindung wird dann mit einem 1,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-ß-alkylisothioharnstoff ungesetzt und liefert das entsprechende 5(6)-substituierte Benzimidazol-2-carbamat-Derivat.
Der funktionale Molekülteil in 4- oder 5-Stellung des Benzol-Ausgangsmaterials kann z.B. die Thiocyanatogruppe sein, die in eine heterocyclische Thiogruppe umgewandelt wird, welche wiederum mittels bekannter Reaktionen in eine heterocyclische Sulfinyl-
gruppe umgewandelt werden kann. Der funktionale Molekülteil in 4- oder 5-Stellung -kann auch Chlor sein, das dann mit einem substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Mercaptan umgesetzt wird und die entsprechende heterocyclische Thioverbindung liefert. Wie oben bereits beschrieben, kann diese heterocyclische Thioverbindung in die heterocyclische Sulfinylverbindung umgewandelt werden.
Die heterocyclischen Oxoverbindungen werden erhalten, indem man ein geeignetes Ausgangsmaterial, das eine Hydroxygruppe in 4- oder 5-Stellung aufweist, mit einem heterocyclischen Halogenid umsetzt, die so erhaltene Verbindung in die entsprechende 1,2-Diamino-4(5)-heterocyclische-oxybenzolverbindung umwandelt und diese mit einem 1^-Bis-CalkoxycarbonylJ-S-alkylisothio-
'd.h. Thio- oder Sulfinylgruppen mit heterocyclischem Rest
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harnstoff zu dem entsprechenden 5(6)-Heterocyclischen-oxybenzimidazol-2-carbamat-Derivat umsetzt.
Ein geeignetes Ausgangsmaterial ist i-Acetamido^-nitro^-thiocyanatobenzol, das gemäss dem Verfahren von F. Challenger und A.T. Peters in "J. Chem. Soc», Seite 1364 (1928), hergestellt werden kann. Andere geeignete Ausgangsmaterialien sind z.B. 1 -Amino^-nitro^-thiocyanatobenzol, 2-Amino-4-chlor-1 -nitrobenzol, 2-Acetamido-4-chlor~1-nitrobeiizol, 1 -Ac et amid ο -4-hydroxy-2-nitrobenzol, 1-Aminp^-hydroxy^-nitrobenzol und 2-Amino-4-mercapto-1-nitrobenzol.
Die Umwandlung der Thiocyanatogruppe des 1-Acetamido-2~nitro-4-thiocyanatobenzol-Ausgangsmaterials in einen heterocyclischen Thiosubstitüenten kann erfolgen, indem man das genannte 4-Thiocyanatobenzol-Ausgangsmaterial bei Zimmertemperatur etwa 1/4 Stunde bis etwa 2 Stunden mit Natriumborhydrid in Dimethylformamid und anschliessend in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, mit einem aktivierten heterocyclischen Halogenid, wie z.B. 2-Bromthiazol, 2-Brompyridin, 4-Brompyridin, 2-Chlorpyrazin oder dgl., in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chinolin, Pyridin oder einem alkoholischen Medium, wie Methanol oder Äthanol, behandelt. Die letztgenannte Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 10° und etwa 150° — falls möglich allgemein, bei etwa Zimmertemperatur — mit einem Überschuß an HaIo-
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genid-Reaktionsteilnehmer durchgeführt und dauert etwa 1/2 Stunde bis 12 Stunden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Dimethylformamid.
Die Umwandlung einer Acyiaminogruppe, z.B. einer Acetamidogruppe, in eine Aminogruppe kann erfolgen, indem die Acylaminogruppen enthaltende Verbindung etwa 1/4 Stunde bis etwa 24 Stunden bei etwa 20° bis etwa 100° mit einer starken Säure, wie z.B. Salzsäure, oder einer starken Base, wie z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in wässrigem Methanol behandelt wird. Die Wahl der starken Säure bezw. der starken Base hängt von dem Substituenten in 4- oder 5-Stellung des Benzokerns ab. Im allgemeinen wird bei den genannten Substituenten eine starke Base verwendet; das für bestimmte Substituenten oder Verbindungen benötigte Material kann jedoch mittels einfacher Versuche bestimmt werden und ergibt sich aus der Art und der chemischen Stabilität der betreffenden Verbindung.
Die Reduzierung der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe kann in unterschiedlicher Weise durchgeführt werden. So kann z.B. eine Nitrogruppen enthaltende Verbindung unter neutralen Bedingungen etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden mit Eisenpulver und einem Eisen-II-salz, z.B. Eisen-II-sulfat oder Eisen-II-chlorid, in
unter Rückfluß
wässrigem Methanol/behandelt werden. Andere geeignete Reaktionsmedien sind Essigsäure oder konzentrierte Salzsäure, und andere geeignete Metalle sind z.B. Zink. Zweckaässigerweise wird das
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Eisenpulver in einzelnen Teilmengen (und nicht auf einmal) zugegeben, und Reaktionsteilnehmer und Reaktionsbedingungen werden sorgfältig geregelt, damit z.B. die SuIfiny!verbindungen nicht zu den entsprechenden Thioverbindungen reduziert werden. Dieses Verfahren eignet sich für Ausgangsmaterialien, die einen heterocyclischen Thio-, einen heterocyclischen Sulfonyl- oder einen heterocyclischen Oxy-Substituenten enthalten.
Zur Reduzierung von heterocyclisch, substituierten Thio-.oder Oxyverbindungen eignet sich häufig ein Verfahren, bei dem diese Verbindungen etwa 1/2 Stunde bis etwa 6 Stunden bei Temperaturen zwischen etwa -20° und etwa 100°, im allgemeinen bei Zimmertemperatur, mit Zinn-II-chlorid in konzentrierter Salzsäure behandelt werden. Hierbei sollte ein Überschuss an Zinn-II-chlorid verwendet werden, im allgemeinen etwa 5 Gew.-Teile pro Gewichtseinheit der Ausgangsverbindung.
Die Reduzierung der Bitrogruppe zu einer Aminogruppe kann auch katalytisch erfolgen, indem man Wasserstoff über einem Palladium/Holzkohle-Katalysator anwendet. Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und 35° — im allgemeinen bei etwa Zimmertemperatur — durchgeführt und dauert etwa 1/2 Stunde bis etwa 2 Stunden. Weitere geeignete inerte lösungsmittel sind Äthylacetat, Essigsäure und Äthanol. Dieses Verfahren eignet sich besonders für Verbindungen, die einen heterocyclischen Substituenten in 4- oder 5-Stellung am Benzolkern enthalten.
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Die Reduktion kann auch 10 Minuten "bis 6 Stunden unter Verwendung von Hatriumdithionit (Natriumhydrosulfit) in basischem, wässrigem Methanol bei Rückflusstemperaturen durchgeführt werden.
Aus den Diaminoverbindungen, die erhalten wurden, indem man die Hitrogruppe der Ausgangsverbindung zu einer Aminogruppe reduzierte und gegebenenfalls die Acylaminogruppe in eine Aminogruppe umwandelte, lassen sich die entsprechenden Benzimidazol-2-carbamatverbindungen herstellen, indem man die Diaminoverbindung etwa 1/2 Stunde bis etwa 6 Stunden bei Temperaturen zwischen etwa Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums mit einem 1,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioharnstoff, wie z.B. 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder 1,J-Bis-CäthoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff, in einem wässrigen alkoholischen Medium, wie z.B. wässrigem Methanol oder wässrigem Äthanol, umsetzt. Das Reaktionsmedium wird vorzugsweise bis zu einem pH-\7ert von etwa 4 bis 6 angesäuert, indem man z.B. eine ausreichende Menge (z.B. 1 bis 2 Mol) Essigsäure zusetzt. Es werden etwa 1 bis 2 Mol Isothioharnstoff — im allgemeinen etwa 1,1 Mol — pro Mol Diaminoverbindung benötigt.
Dabei erhält man im allgemeinen eine erfindungsgemässe 5(6)-heterocyclische-Thiobenzimidazol-2-carbamatverbindung oder, wie weiter unten beschrieben, eine 5(6)-heterocycli-
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sche-Oxybenzimidazol-2-carbamatverbindung. Die 5(6)-heterocyclische-Thioverbindung kann mittels der folgenden Reaktionen in das entsprechende 5(6)-heterocyclische-Sulfinylderivat umgewandelt werden.
Die Umwandlung der heterocyclischen Thiogruppe in die,entsprechende heterocyclische Sulfinylgruppe erfolgt zweckmässigerweise
Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure y durch Behandlung mit einer Persäure, wie z!.B. Peressigsäure'oder Perphthalsäure, in einem inerten Lösungsmittel für die zu behandelnde Verbindung. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Methylenchlorid oder Chloroform. Ist die zu behandelnde Verbindung nicht löslich in dem gewünschten Reaktionsmedium, so sollte ein Co-Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure oder Methanol, in solcher Menge mitverv/endet werden, dass die betreffende Verbindung gelöst wird. Die Reaktion wird meist bei einer Temperatur zwischen etwa -30 und etwa Zimmertemperatur durchgeführt und dauert etwa 1/2 Stunde bis etwa 6 Stunden. Soll die heterocyclische Thiogruppe in die entsprechende heterocyclische Sulfinylgruppe umgewandelt werden, so wird mit molaren Mengen gearbeitet, und die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig überwacht, damit die Reaktion nicht weiter als erwünscht fortschreitet. Die Umwandlung kann auch erfolgen, indem man die Verbindung etwa 1/2 Stunde bis etwa 12 Stunden bei Temperaturen zwischen etwa -20° und etwa 50° mit Perjodat in wässrigem Methanol oder wässrigem Acetonitril behandelt.
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Wird als Ausgangsmaterial 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol oder 2-Aeetamido-4-chlor-1-nitrobenzol verwendet, so lässt sich dieses in die entsprechende heterocyclische Thioverbindung umwandeln, indem man es in Anwesenheit einer geeigneten anorganischen Base, wie z.B. Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd oder llatriumhydrid, mit einem geeigneten heterocyclischen Mercaptan, wie z.B. 2-Mercaptopyrimidin, 2-Mercaptothiophen, 2-Mercaptoimidazol, 3-Mercapto-1,2,4-triazol, 2-Mercapto-1-methylimidazol und dgl., in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Äthanol oder Methanol, umzweckmäßig o setzt. Diese Reaktion wird/bei einer Temperatur von etwa 20
bis etwa 150° (d.h. etwa bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels) etwa 1/2 bis etwa 6 Stunden durchgeführt, wobei ein leichter Überschuss (1,5 bis 2 Mol) an Mercaptan verwendet wird. Wird 2-Acetamido-4-chlor-1-nitrobenzol als Ausgangsmaterial verwendet, so kann die Acetamidogruppe in der oben beschriebenen Weise in eine Aminogruppe umgewandelt werden. In jedem Falle wird die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert. Die so erhaltene 1,2-Diaminoverbindung wird — wie oben beschrieben — behandelt und liefert die entsprechenden 5(6)-heterocyclischen-Thio- und/oder 5(6)-heterocyclischen-Sulfinyl-benzimidazol-2-caaibainatverbindungen der vorliegenden Erfindung.
Besteht das Ausgangsmaterial aus einem 1-Acetamido-4-hydroxy-2-nitrobenzol oder 1-Amino-4-hydroxy-2-nitrobenzol, so kann es unter den obengenannten Bedingungen mit einem heterocyclischen Halogenid umgesetzt werden und liefert das entsprechende
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1-Acetamido- bezw. i-Aiaino^-heterocyclische-oxy^-nitrobenzol-Derivat. Bei dem 1-Amino-Ausgangsmaterial wird die Uitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert, und es wird die entsprechende 1,2-Diaminoverbindung erhalten. Bei Verwendung des 1-Acetamido-Ausgangsmaterials wird die Acetamidogruppe in eine Aminogruppe umgewandelt und die Uitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert, wodurch die entsprechende 1,2-DiaminovGrbindung erhalten wird. Die 1,2-Diaminoverbindung wird dann in oben "beschriebener \7eise mit einem 1,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioharnstoff umgesetzt und liefert die entsprechende erfindungsgemässe 5(6)-heterocyclische-Oxybenzimidazol-2-carbamat-Verbindung.
Bei allen oben und weiter unten beschriebenen Verfahrensstufen werden — wenn nicht anders angegeben ~ die erhaltenen Zwischenprodukte vorzugsweise von der Reaktionsmischung abgetrennt und gereinigt, bevor sie als Ausgangsmaterialien für die nächste Stufe des Verfahrens verwendet werden. Die Abtrennung und Reinigung kann mittels bekannter Verfahren erfolgen. Typische Trennverfahren sind z.B. Filtration, Extraktion und Eindampfen, und typische Reinigungsverfahren sind z.B. Kristallisation sowie Dünnschicht- und Kolonnen-Chromatographie. Optimale Trenn- und Isolierungsmassnahmen können durch Routineversuche ermittelt werden und sind dem Fachmann bekannt.
Bestimmte, erfindungsgemässe Verbindungen können hergestellt werden, indem man ein geeignetes Ausgangsmaterial wählt, z.B. · eines der obengenannten Materialien, und dann eine oder mehrere
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Reaktionsstufen, wie sie z.B. oben beschrieben sind, durchführt, die die gewünschte Verbindung liefern. Die beschriebenen Reaktionsstufen können auch in anderer Reihenfolge durchgeführt werden, da in vielen Fällen die Reihenfolge nicht entscheidend ist. So kann z.B. die Acetamidogruppe einer 1-Acetamido-4-heterocyclischen-oxy-2-nitrobenzol-Yerbindung vor der Reduzierung der Nitrogruppe in eine Arainogruppe umgewandelt werden. Oder man kann zuerst die Nitrogruppe reduzieren und dann die Acetamidogruppe in eine Aminogruppe umwandeln, um die entsprechende 1,2-Diaminoverbindung zu erhalten. Der heterocyclische Thio-Substituent einer i-Acetamido^-heterocyclischen-thio^-nitrobenzol-Verbindung kann in eine heterocyclische Sulfinylgruppe umgewandelt werden, bevor man die Acetamido- und Nitrogruppen in die entsprechenden Aminogruppen umwandelt. Weiterhin ist es möglich, die Acetamidogruppe eines i-Acetamido^-nitro^-thiocyanatobenzols in eine Aminogruppe umzuwandeln, bevor die Verbindung mit einem heterocyclischen Halogenid umgesetzt wird, oder man setzt das Ausgangsmaterial zuerst mit dem heterocyclischen Halogenid um und wandelt dann erst die Acetamidogruppe in die entsprechende Aminogruppe um.
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Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der obigen Strukturformel sind:
5 ( 6 ) - ( Thiazol-2-ylthio ) -2-carbome thoxyaininobenzimidazol; 5 ( 6 )- (Thiazol-2-ylsulf inyl) -2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Thiazol-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrid-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrid-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrid-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrimidin-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrimidin-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Thien-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Thien-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Imidazol-2-ylthio)-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(lmidazol-2-ylsulfinyl)-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(1-Methylimidazol-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminoiienzimidazol;
5(6)-(1-Methylimidazol-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(Pyrid-4-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrid-4-ylsulfinyl)-2-earbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrazin-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(1,2,4-Triazol-3-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol und
5(6)-(1,2,4-Triazol-3-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
Von diesen Verbindungen werden die folgenden besonders bevorzugt, da sie eine ausgezeichnete f/irksamkeit gegenüber den oben aufgeführten Helminthen zeigen:
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5(6)-(Thiazol-2-ylthio)-2-earbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrid-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrid-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrid-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrimidin-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Thien-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol und 5(6)-(Pyrid-4-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
Beispiele für weitere, in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallende Verbindungen sind:
5(6)-(Pyrimidin-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazolj 5(6)-(Thien-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(1-Methylimidazol-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrid-4-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrazin-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrazin-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Fur-2-ylmethylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-Oxiranylmethylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-Oxiranylmethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(Tetrahydrothien-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(1-Oxo-tetrahydrothien-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(Tetrahydropyran-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(Tetrahydropyran-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
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5(6)-(Benzothiazol-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5 (6) - (Tetrahydrothien-2-ylsulf inyl) -2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6) -('Thie t-3-ylthio) -2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Thiet-3-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(4-Methoxytetranydropyran-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol ;
5(6)-(4-Methoxytetrahydropyran-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)—(1,3»5-Trithian-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(1,3,5-Trithian-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(1,3,5-Trithian-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(1,3-Dithiolan-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(1,3-Dithiolan-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)—(1,3-Dithiolan-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5 ( 6) - (1,4-Di"chian-2-ylthio) -2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(1,4-Dithian-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(1,4-Dioxan-2-yloxy)-2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(1,4-Dioxan-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)—(1f4-Dioxan-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Fur-2-ylmethylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(ΙΊιτ-2-ylmethylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(4-Methoxytetrahydropyran-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(1,2,4-Triazol-3-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
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5 (6) - (Thiazol-2-ylthio) -2-earboäthoxyaminobenzimidazol; 5 (6) - ( Thiazol-2-ylsulf inyl) -2-carboathoxyaminobenzimidazol; 5 ( 6) - ( Thiazol-2-yloxy) -2-carboäthoxyaminobenzimidaz öl; 5 (6)- (Pyrid-2-ylthio) -2-carboäthoxyaminobenzimidazol; 5(6) -(Pyrid-2-ylsulfinyl)-2-carboäthoxyaminobenzimidazol; 5(6) - (Pyrid-2-yloxy) -2-carboäthoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrimidin-2-ylthio) -2-carboätlioxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyriaidin-2-ylsulfinyl)-2-carboätlioxyaminoberLzimidazol; 5 (6) - (Thien-2-ylthio) -2-carboath.oxyaniinobenzimidazol; 5 ( 6) -(Thien-2-ylsulf inyl) -2-carboätlioxyaminobenzimidazol; 5(6)-(1-Methylimidazol-2~ylthio)-2-carboäthoxyaminobenzimidazol; 5 (6) - (1 -Methylimidazol-2-ylsulf inyl) -2-carboäthoxyaniinobenzimidazol;
5(6)- (Pyrid-4-ylthio) -2-carboätlioxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrid-4-ylsulfinyl)-2-carboäthoxyaminobenzimidazol; 5(6) -Pyrazin-2-ylthio) -2-carboäth.oxyaminobenzimidazol; )-(1,2,4-Triazol-3-ylthio) -2-carboätl^oxyaI2linobenziInidazol und
-(1,2,4-Triazol-3-ylsulf inyl) -2-carboäth.oxyaminobenzimidazol 5(6)-(Thiazol-2-ylthio)-2-carbopropoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Thiazol-2-ylsulfinyl)-2-carbopropoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Thiazol-2-yloxy)-2-carbopropoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrid-2-ylthio)-2-carbopropoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrid-2-ylsulfinyl)-2-carbopropoxyaminobenzimidazolj 5(6)-(Pyrid-2-yloxy)-2-carbopropoxyaminobenzimidazol; 5(6) - (Pyrimidinr-2-ylthio) -2-carbopropoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrimidin-2-ylsulfinyl)-2-carbopropoxyaminobenzimidazol;
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5(6)-(Thien-2-ylthio)-2-earbopropoxyaminobenzimidazol; 5 (6) - (Thien-2-ylsulf inyl) -2-carbopropoxyaininobenziinidazol;
5 ( 6) -(1 -Methylimidazol-2-ylthio) ^-carbopropoxyaminobenzimid- · azol;
5 ( 6 ) - (1 -Methyliinidazol-2-ylsulf inyl) -2-carbopropoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(Pyrid-4-ylthio)-2-carbopropoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrid-4-ylsulfiny1)-2-carbopropoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrazin-2-ylthio)-2-carbopropoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(1f2,4-Triazol-3-ylthio) -2-carbopropoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(1,2,4-Triazol-3-ylsulfinyl)-2-carbopropoxyaminobenzimidazol;
5 (6 ) - (Thiazol-2-yltliio) -2-carbobutoxy aminobenzimidazol; 5(6)-(Thiazol-2-ylsulfinyl)-2-carbobutoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Thiazol-2-yloxy)-2-carbobutoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrid-2-ylthio)-2-carbobutoxyaminobenzimidazol; 5 (6 )-(Pyrid-2-.ylsulf inyl) -2-carbobutoxy aminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrid-2-yloxy)-2-carbobutoxyaminobenzimidazol; 5 (6) - (Pyr imidin-2-ylthio)-2-carbobut oxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrimidin-2-ylsulfinyl)-2-carbobutoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Thien-2-ylthio)-2-carbobutoxyamihobenzimidazol; 5(6)-(£hien-2-ylsulfinyl)-2-carbobutoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(1-Methylimidazol-2-ylthio)-2-carbobutoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(1-Methylimidazol-2-ylsulfinyl)-2-carbobutoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(Pyrid-4-ylthio)-2-carbobutoxyaminobenz imidazol;
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5 (6) - (Pyrid-4-ylsulf iny 1) -2-carbobut oxyaminobenzimidazol; 5 ( 6) - (Pyr azin-2-ylthio) -2-earbobutoxyaminobenzimidazol; 5(6) —(1, 2,4-Triazol-3-ylthio)-2-carbobutoxyaminobenziEiidazol
und
5(6)-(1,2,4-Triazol-3-ylsulfinyl)-2-carbobutoxyaminobenzimidazol.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.
Herstellungsverfahren I
Es wurden 175 g S-Methylisothiouroniumsulfat in 1 1 Y/asser auf 0° abgekühlt und mit 162,5 g Methylchlorforiniat gemischt, worauf eine Lösung von 250 g Kaliumhydroxyd in 750 ecm V/asser bei 0° bis 5° zugegeben wurde. Das rohe Produkt wurde dann in Benzol extrahiert, das Benzol getrocknet und abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wurde: 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff erhalten.
Indem man das Methylchlorformiat durch Äthylchlorformiat, Propylchlorformiat und Butylchlorformiat ersetzte, wurde 1,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-(Propoxyearbonyl)-S-methylisothioharnstoff bezw. 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff hergestellt.
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Beispiel 1
Es wurden 3 g 1~Acetamido-4-hydroxy-2-nitro'benzol unter einer Stickstoffdecke zu einer Lösung von 0,62 g Natriumhydroxyd in 125 ecm Methanol gegeben. Die Mischung wurde eine halbe Stunde gerührt, und das lösungsmittel wurde abgedampft. Zu dem Rückstand wurden 2,5 g 2-Bromthiazol und 100 ecm Dimethylformamid gegeben, und dann wurde die Mischung 16 Stunden auf 135° erhitzt. Fach dem Abdampfen des Lösungsmittels und der Extraktion des Rückstandes mit Dichlormethan wurden die organischen Schichten über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus wässrigem Methanol umkristallisiert; es wurde 1-Acetamido-2-nitro-4-(thiazol-2-yloxy)-benzol erhalten.
Nun wurden 2 g 1-Acetamido-2-nitro-4-(thiazol-2-yloxy)-benzol zu einer Lösung von 0,5 g Kaliumhydroxyd in 50 ecm Methanol gegeben und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf ein geringes Volumen eingedampft und mit Wasser vermischt, um das 1-Amino-2-nitro-4-(thiazol-2-yloxy)-benzol auszufällen.
Es wurden 1,7 g der so erhaltenen Verbindung in 100 ecm Methanol gelöst, worauf 0,5 g 5 ^iges Palladium-auf-Holzkohle zugegeben wurden. Die Mischung wurde unter ümgebungsbedingungen hydriert. Sobald die Wasserstoffaufnähme beendet war, wurde die Mischung filtriert und das Lösungsmittel aus dem Mltrat abgedampft; es wurde 1,2-Diamino-4-(thiazol-2-yloxy)-benzol in Form eines braunen' Öls erhalten.
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Dann wurden 1,5 g 1,2-Mamino-4-(thiazol-2-yloxy)-benzol, 1,6 g 1 ^-Bis-CmethoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff und 0,5 g Essigsäure zu einer Mischung aus 75 ecm Äthanol und 75 ecm Wasser gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Der ausgefällte Pest stoff v/urde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert; er lieferte 5(6)-(Thiazol-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
Beispiel 2
Es wurden 4 g 1-Acetamido-4-hydroxy-2-nitrobenzol unter Stickstoff zu einer Lösung von 0,82 g Natriumhydroxyd in 100 ecm Methanol gegeben. Die Mischung wurde eine halbe Stunde gerührt und das Lösungsmittel abgedampft. Zu dem Rückstand wurden 3,5 g 2-Brompyridin und 100 ecm Dimethylformamid gegeben, worauf die Mischung 16 Stunden auf 135-° erhitzt wurde. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittel wurde der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert, und die organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand lieferte nach der Umkristallisation aus wässrigem Methanol 1-Acetamido-2-nitro-4-(pyrid-2-yloxy)~benzol.
Nun wurden 2 g der so erhaltenen Verbindung zu einer Mischung aus 10 ecm 5n-Natriumhydroxydlösung und 60 ecm Methanol gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten erhitzt und dann mit 500 ecm Wasser verdünnt. Nachdem die Mischung mit Dichlormethan extrahiert worden war, wurden die organischen Schichten über wasserfreiem
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Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der organischen Schichten wurde 1-Amino-2-nitro-4-(pyrid-2-yloxy)-benzol erhalten.
Es wurden 1,4 g dieser Verbindung in 30 ecm Methanol gelöst und mit 0,4 g 5 tigern Falladium-auf-Holzkohle versetzt. Die Mischung wurde unter Umgebungsbedingungen hydriert. Sobald die Viasserstoff auf nähme beendet war, wurde die Mischung filtriert und das Lösungsmittel aus.dem Filtrat abgedampft; es wurde 1,2-Diamino-4-(pyrid-2-yloxy)-benzol erhalten.
Darauf wurden 1 g der so erhaltenen Verbindung und 0,65 g 1»3-Bis-(methoxycarbonyl)-S'-methylisothioharnstoff zu einer Mischung aus 5 ecm Äthanol und 5 com Wasser gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden zum Hückfluss erhitzt und abgekühlt. Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert und lieferte 5(6)-(Pyrid-2-yloxy)-carbomethoxyaminobenzimidazol.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 2,37 g 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 10 ecm Dimethylformamid wurden bei einer Temperatur von weniger" als 30° unter Stickstoff 0,38 g Natriumborhydrid gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 20° bis 30° gerührt und dann mit 3>2 ecm 2-Bromthiazol versetzt. Dann wurde die Mischung auf 130° bis 135° eine Stunde lang erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das rohe Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert; es lieferte i-Acetamido-2-nitro-4-(thiazol-2-ylthio)-benzol.
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Es wurden 2,2 g dieser Verbindung auf einem Wasserdampf-Bad 15 Minuten mit 5 ecm einer 5n-Matriumhydroxydlösung und 15 ecm Methanol behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und abgekühlt, und es wurde 1-Amino-2-nitro-4-(thiazol-2-ylthio)-benzol erhalten.
Nun wurden 1,8 g 1-Amino-2-nitro-4-(thiazol-2-ylthio)-benzol in 5 ecm konzentrierter Salzsäure mit einer Lösung von 3 g Zinn-II-ehlorid in 5 ecm konzentrierter Salzsäure behandelt. Die Mischung wurde 15 Minuten auf einem Wasserdampf-Bad erhitzt und die erhaltene farblose Lösung gut abgekühlt. Die weisse Ausfällung wurde abfiltriert, mit 10 ecm 6ri-Salzsäure gewaschen und mit einer Kaliumbicarbonatlösung behandelt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt getrocknet und eingedampft. Es wurde 1,2-Diamino-4-(thiazol-2-ylthio)-benzol erhalten.
Eine Mischung aus 0,8 g 1,2-Diamino-4-(thiazol-2-ylthio)-benzol, 0,8 g 1^-Bis-CmethoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff und 0,24 ecm Essigsäure in 10 ecm Äthanol und 10 ecm Wasser wurde 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert, und das Produkt lieferte nach der Umkristallisation aus Methanol-Chloroform 5(6)-(Thiazol-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
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Eine Lösung von 0,92 g 5(6)-(Thiazol-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol in 30 ecm Essigsäure und 30 ecm Chloroform wurde auf -20° abgekühlt und bei -20° bis -15° mit einer Lösung von 0,61 g 85 ^iger m-Chlofperbenzoesäure in 10 ecm Chloroform behandelt. Die Mischung wurde langsam auf Zimmertemperatur erwärmt, 5 Stunden getrocknet und dann im Vakuum bei Zimmertemperatur gestrippt. Der Rückstand wurde mit einer Eatriumbicarbonatlösung behandelt und filtriert und das Produkt aus Methanol-. Chloroform umkristallisiert; es wurde 5(6)-(Thiazol-2-ylsulfinyl)-2-earbomethoxyaminobenzimidazol erhalten.
■ Beispiel 4
Eine Lösung von 5,85 g 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ecm Dimethylformamid wurde unter Stickstoff auf etwa 0° abgekühlt und mit 1,14 g latriumborhydrid vermischt. Die exotherme Reaktion wurde auf eine Temperatur von weniger als etwa 30° geregelt, und dann wurde die Mischung eine Stunde bei 20° bis 30° gerührt. Es wurden 6 ecm 2-Brompyridin zugegeben, worauf die Mischung langsam auf etfa 110° erhitzt und 1 Stunde auf dieser temperatur gehalten wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Das rohe Produkt wurde aus wässrigem Methanol umkristallisiert und lieferte 1-Amino-2-nitro-4-(pyrid-2-ylthio)-benzol.
Es wurden 2,3 g 1-Amino-2-nitro-4-(pyrid-2-ylthio)-benzol in . 12 ecm konzentrierter Salzsäure 15 Minuten auf einem Wasser-
■ . ~ " 409838/1045
dampfbad mit 12 g Zinn-II-ehlorid behandelt. Die abgekühlte Lösung wurde mit einem Überschuss an Kaliumbicarbonat behandelt, mit Chloroform extrahiert und filtriert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft und lieferte 1,2-Diamino—4—(pyrid-2-ylthio)-benzo1.
Eine Mischung aus 1,75 g 1,2-Diamino-4-(pyrid-2-ylthio)-benzol, 1,75 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methy!isothioharnstoff und 0,6 ecm Essigsäure in 20 ecm Äthanol und 20 ecm Wasser wurde 2 Stunden zum Sückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise wurde 5(6)-(Pyridi-2-ylthio)-2—carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten, das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden konnte.
Wurde das 5(6)-(Pyrid-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol gemäss dem Verfahren des letzten Absatzes von Beispiel 3 behandelt, so wurde 5(6)-(Pyridi-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten.
Beispiel 5 ;
Eine Lösung von 9,6 g i-Acetamino^-nitro—^-thiocyanatobenzol in 60 ecm Dimethylformamid wurde unter Stickstoff bei weniger als 25° mit 1,52 g Katriumborhydrid behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 20° bis 25° gerührt, dann mit 15 ecm Aceton versetzt und weitere 2 Stunden gerührt. Bei einer Temperatur von 20° bis 30° wurden 2,5 g 57 ^iges Natriumhydrid in Ölsuspension
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und anschliessend 11,7 g 4-BrompyridinhydrοChlorid zugegeben. Die Mischung wurde langsam erwärmt und mehrere Stunden auf 120° "bis 130° gehalten, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Holzkohle behandelt und gestrippt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und mit Penten gewaschen; es wurde 1-Acetamido-2-nitro-4— (pyrid-4-ylthio)-benzol erhalten.
Nun wurden 5»15 g dieser Verbindung 15 Minuten auf einem Wasserdampf-Bad mit 6 ecm einer 5n-Natriumhydroxydlösung und 12 ecm Methanol behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert und lieferte 1-Amino-2-nitro-4-(pyi*id-4-ylthio)-benzöl.
Es wurden 2,5 g der so erhaltenen Verbindung 15 Minuten auf einem Wasserdampf-Bad mit 13 ecm konzentrierter Salzsäure und 13 g Zinn-II-chlorid behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Kaliumbicarbonat behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der beim Filtrieren abgetrennte und getrocknete Chloroform-Extrakt wurde gestrippt und lieferte 1,2-Diamino-4-(pyrid-4-ylthio)-. benzol.
Eine Mischung aus 2,1 g der obengenannten Verbindung, 2,2 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 1 ecm Essigsäure in 35 ecm Äthanol und 35 ecm Wasser wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert
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und lieferte 5(6) - (Pyrid-4-ylthio) ^-carbomethoxyaminobenzimidazol, das aus Methanol-Chloroform unikristallisiert werden konnte.
Eine lösung dieser Verbindung in 75 ecm Essigsäure und 75 ecm Chloroform wurde auf -20° abgekühlt und bei -20° bis -15° mit einer Lösung von 0,81 g m-Chlorperbenzoesäure in 15 ecm Chloroform vermischt. Die Mischung wurde langsam auf 20° erwärmt, 5 Stunden bei 20° bis 25° gerührt und im Vakuum gestrippt. Der Rückstand wurde mit einer Uatriumbicarbonatlösung behandelt und filtriert und lieferte 5(6)-(Pyrid-4-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden konnte.
Beispiel 6
Eine Lösung von 9j6 g 1-Acetamido-2-nitro-4-thioeyanatobenzol in 60 ecm Dimethylformamid wurde unter Stickstoff mit 1,52 g Natriumborhydrid behandelt, wobei die exotherme Reaktionswärme so kontrolliert wurde, dass die Temperatur 30° nicht überstieg. Nachdem die Mischung bei 20° bis 25° eine Stunde lang gerührt worden war, wurde sie mit 15 ecm Aceton und nach weiteren 2 Stunden mit 9»1 g 2-Chlorpyrazin versetzt. Die Mischung wurde langsam erwärmt und 3 Stunden auf 100° bis 110° gehalten, dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Tfasser und Pentan gewaschen und aus Methanol umkristalli- . siert; es wurde 1-Acetamido-2-nitro-4-(pyrazin-2-ylthio)-benzol erhalten.
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Run wurden 7,9 g dieser Verbindung 15 Minuten auf einem Wasserdampf-Bad mit einer Mischung aus 16 ecm 5n-ttatriumhydroxyd und 16 ecm Methanol behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert und lieferte 1-Amino-2-nitro-4-(pyrazin-2-ylthio)-benzol.
Eine Mischung aus 6,4 g der so erhaltenen Verbindung, 6,4 g Eisenpulver, 3,2 g Eisen-II-sulfat in 480 ecm Methanol und 120 ecm Wasser wurde 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt und filtriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockne konzentriert. Das zurückbleibende 1,2-Diamino-4-(pyrazin-2-ylthio)-benzol wurde 5 Stunden unter Rückflussbedingungen mit 2,8 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methy!isothioharnstoff und 1 ecm Essigsäure in 50 ecm Äthanol und 50 ecm Wasser behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und lieferte 5(6)-(Pyrazin-2-ylthio)-2-earbomethoxyaminobenzimidazol, das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden konnte.
Eine Lösung von 1,2 g dieser Verbindung in 75 ecm Chloroform und 75 ecm Essigsäure wurde bei -20° bis -15 mit einer Lösung von 0,82 g m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Die Mischung wurde langsam auf Zimmertemperatur erwärmt, 5 Stunden auf etwa 20° bis 25° gehalten und dann im Vakuum gestrippt. Der Rückstand wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung behandelt und lieferte 5(6)-(Pyrazin-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, das abfiltriert und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden konnte.
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Beispiel 7
Eine Mischung aus 3,5 g 2-Amino-4-chlor-1-nitro"be:n.zol, 5,5 g Kaliumcarbonat und 4,5 g 2-Mercaptopyrimidin in 25 ecm Dimethylformamid wurde über Nacht unter Stickstoff auf 105° bis 110° erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt und das Produkt abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol wurde 2-Amino-1-nitro-4-(pyrimidin-2-ylthio)-benzol erhalten.
Nun wurden 3,5 g 2-Amino-1-nitro-4-(pyrimidin-2-ylthio)-benzol 30 Minuten auf einem Wasserdampfbad mit 16 g Zinn-II-chlorid in 16 ecm konzentrierter Salzsäure behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit einem Überschuss an Kaliumbicarbonat und Chloroform behandelt und filtriert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet und gestrippt und lieferte 1,2-Diamino-4-(pyrimidin-2-ylthio)-benzol, das aus Benzol umkristallisiert werden konnte.
Eine Mischung aus 0,7 g 1,2-Diamino-4-(pyrimidin-2-ylthio)-benzol, 0,7 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylis©thioharnstoff und 0,25 ecm Essigsäure in 10 ecm Äthanol und 10 ecm Wasser wurde
2 Stunden sum !Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und das Produkt aus wässriger Essigsäure umkristallisiert; es wurde 5(6)-(Pyrimidin-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten.
Gemäss dem Verfahren des letzten Absatzes von Beispiel 3 wurden 0,28 g 5(6)-(Pyrimidin-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
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COPY
in 50 ecm Essigsäure und 50 ecm Chloroform mit 0,195 g m-Chlorperbenzoesäure behandelt und lieferten nach der Umkr ist alii sation aus Methanol-Chloroform 5(6)-(Pyrimidin-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
Beispiel 8
Es wurden Hg 2-(2,4-Dinitrophenylthio)-thiophen 15 Minuten unter Stickstoff mit einer unter Rückfluss stehenden Lösung von 5,6 g Kaliumhydroxyd in 275 ecm Methanol behandelt. Die lösung wurde im Vakuum gestrippt, mit 200 ecm Eis-Wasser vermischt und filtriert. Das Piltrat wurde im Yakuum bei weniger als 40 bis zur Trockne konzentriert. Dann wurden 3,5 g 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol und 25 ecm Dimethylformamid zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Stickstoff auf 120° bis 130° gehalten, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wurde gestrippt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und mit Holzkohle behandelt; es wurde 2-Amino-1-nitro-4-(thien-2-ylthio)-benzol erhalten.
Nun wurden 3,3 g 2-Amino-1-nitro-4-(thien-2-ylthio)-benzol auf einem Viasserdampf-Bad 5 Minuten mit 16 g Zinn-II-chlorid in 16 ecm konzentrierter Salzsäure behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und dekantiert und der gummiartige Rückstand mit' 16 ecm 6n-Salzsäure gewaschen. Darauf wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit einer Kaliumbicarbonatlösung und Chloroform behandelt. Der Chloroform-Extrakt wurde getrocknet und gestrippt und lieferte i,2-Diamino-4-(thien-2-ylthio)-benzol.
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Es wurden 2,0 g der so erhaltenen Verbindung, 2,0 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 0,7 ecm Essigsäure in 25 ecm Äthanol und 25 ecm V/asser 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und das so erhaltene 5(6)-(Thien-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol aus Methanol-Chloroform umkristallisiert.
Gemäss dem Verfahren des letzten Absatzes von Beispiel 3 wurden 0,91 g dieser Verbindung mit 0,61 g m-Chlorperbenzoesäure behandelt und lieferten 5(6)-(Thien-2-ylsulfinyl)-2-earbomethoxyaminobenzimidazol.
Beispiel 9
Eine Mischung aus 2,5 g 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol, 3,4 g i-Methyl-2-mercaptoimidazol und 4,2 g Kaliumcarbonat in 20 ecm Dimethylformamid wurde über Nacht auf 110 bis 120 erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert und lieferte 2-Amino-4-(1-methylimidazol-2-ylthio)-1-nitrobenzol.
Es wurden 2,8 g dieser Verbindung 10 Minuten auf einem Wasserdampf-Bad mit 13g Zinn-II-chlorid in 13 ecm konzentrierter Salzsäure behandelt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Kaliumbicarbonat und Chloroform behandelt und filtriert und die Chloroformschicht erneut erhitzt und eingedampft; es wurde 1,2-Diamino-4-(1-methylimidazol-2-ylthio)-benzol erhalten.
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Eine Mischung aus 2,5 g dieser Verbindung, 2,5 g 1,3-Bis-(meth~ Qxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 0,8 ecm Essigsäure in 25 ecm Äthanol und 25 ecm Wasser wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und das Produkt aus Methanol umkristallisiert; es lieferte 5(6)-(1-Methylimidazol-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
Gemäss dem Verfahren des letzten Absatzes von Beispiel 3 wurden 0,91 g der so erhaltenen Verbindung in 75 ecm Essigsäure und 75 ecm Chloroform mit 0,61 g m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Das Produkt wurde aus Methanol-Chloroform umkristallisiert und lieferte 5(6)-(1-Methylämidazol-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
Beispiel 10
Eine Mischung aus 3,5 g 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol, 5,5 g Kaliumcarbonat, 4,0 g 3-Mercapto-1,2,4-triazol in 30 ecm Dimethylformamid wurde unter Stickstoff 4 Stunden auf 130° bis 140° erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und auf einen pH-Wert von etwa 6 gebracht. Das rohe Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert und lieferte 2-Amino-1-nitro-4-(1,2,4-triazol-3-ylthio)-benzol.
Eine Mischung aus 3,2 g 2-Amino-1-nitro-4-(1,2,4-triazol-3-ylthio)-benzol, 3,2 g Eisenpulver und 1,6 g Eisen-II-sulfat in 240 ecm Methanol und 60 ecm Wasser wurde 6 Stunden zum Rückfluss
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erhitzt, wobei nach 3 Stunden eine weitere Menge Eisen zugegeben wurde. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und das IiI-trat im Vakuum gestrippt; es wurde 1,2-Diamino-4-(1,2,4-triazol-3-ylthio)-benzol erhalten.
Eine Mischung aus 2,6 g 1,2-Diamino-4-(1,2,4-triazol-3-ylthio)-benzol, 2,75 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharn~ stoff und 1 ecm Essigsäure in 50 ecm Äthanol und 50 ecm V/asser wurde 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und das feste Produkt in 15 ecm 2ri-Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde filtriert, der pH-Wert auf etwa 7 gebracht und das erhaltene 5(6)-(1,2,4-Triazol-3-2lthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol abfiltriert und mit Wasser und anschliessend mit Methanol gewaschen.
Dann wurden 1,16 g der so erhaltenen Verbindung in 75 ecm Essigsäure und 75 ecm Chloroform bei -20° gemäss dem Verfahren des letzten Absatzes von Beispiel 3 mit 0,81 g m-Chlorperbenzoesäure behandelt und lieferten 5(6)-(1,2,4-Triazol-3-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol. Diese Verbindung wurde gereinigt, indem sie mit Ammoniak aus einer Lösung in 40 ecm 1n-Salzsäure ausgefällt, abfiltriert und mit Wasser und Methanol gewaschen wurde.
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Beispiel 11
Eine Lösung von 2,0 g 2-Mercaptoimidazol in 25 ecm Dimethylformamid wurde mit. 0,85 g 57 $igem Natriumhydrid in Ölsuspension behandelt. Dann wurden 3,0 g 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht auf 150° bis 155° erhitzt. Die -Mischung wurde mit V/asser verdünnt und filtriert und das rohe "Produkt mit Chloroform gewaschen und aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Es wurde 2-Amino-4-(imidazol-2-yItMo)-1-nitrobenzol erhalten.
Eine Mischung aus 2,6 g 2-Aiaino-4-(imidazol-2-ylthio)-l-nitrobenzol, 2,6 g Eisenpulver und 1,3 g Msen-II-sulfat in 200 ecm Methanol und 50 ecm Wasser wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Es wurden weitere 2,6 g Eisen zugesetzt und die Rückflussbedingungen weitere 2 Stunden aufrechterhalten. Dann wurde die Mischung filtriert und das liltrat gestrippt, wodurch 1,2-Diamino-4-(imidazol~2-ylthio)-benzol erhalten wurde.
Eine Mischung aus 2,7 g 1,2-Diamino-4-(imidazol-2-ylthio)-benzol, 2»3 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 0,8 ecm Essigsäure in 25 ecm Äthanol und 25 ecm Wasser wurde 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung vrurde filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisiert; es wurde 5(6)-(lmidazol-2-ylthio)-2-earbomethoxyaminobenziiaidazol erhalten.
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Gemäss dem Verfahren des letzten Absatzes von Beispiel 3 wurden 0,58 g dieser Verbindung in 100 ecm Chloroform und 20 ecm Essigsäure mit 0,41 g m-Chlorperbenzoesäure bei -20° behandelt. Das Produkt bestand aus 5(6)-(imidazol-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidaaol, das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden konnte.
Beispiel 12
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei jedoch das 2-Bromthiazol durch 2-Brompyrimidin, 2-Brompyridazin, 4-Brompyridin, 2-Chlorpyrazin, 5-Brom-1-methyl-1,2,3-triazol» 5-öhlor-3-methyl-1,2,4-thiadiazol, 2-Brom-1,3,4-thiadiar.ol bezw. 2-Brom-4-methyltetrazol ersetzt wurde, Es wurden folgende Verbindungen erhaltent
5(6)-(Pyrimidin-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazole 5(6)-(Pyridazin-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidaBolj 5(6)-(Pyrid-4-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol| 5 (6)-^yrazin-2-yloxy)-2-carbome thoxyaminobenzimidaiiol t 5 (6) -(1 -Methyl-1,2,3-triazol-5-yloxy5 -2-o&rbomethoxyftraitio-
benzimidazol}
5(6)-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yloxy)-2-carbomethoxyamino-
benzimidazoli
5(6)-( 1,3» 4-Thiadiazol-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenBimidai50l
und
5(6)-(4-Methyltetrazol-2-yloxy)-2-oarbomethoxyaminobenzimidazol·
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Beispiel 13
Me Verfahren der Beispiele 1, 2 und 12 wurden wiederholt, wobei jedoch der ij^-Bis-CniethoxycarbonylJ-S-inethylisothioharnstoff durch 1f3-Bis-(äthoxycarbonyi)-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-(propoxyearbonyl)-S-methylisοthioharnstoff bezw. 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff ersetzt wurde. Es wurde äas entsprechende 5(6)~(heterocyclische-Oxy)-2-carbäthoxyamihqbenziraidazol , 5(6)-(heterocyclx3che--0xy5-2-carbopropoxyaminobenzimidazol bezw, 5(6)-heterocyclische-Oxy)-2-carbobutoxyaminobenzimidazol hergestellt.
Beispiel 14
Die Terfahren der Beispiele 3 bis 11 wurden wiederholt, wobei jedoch der 1^-Bis-CraethoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff durch 1^-Bis-CäthoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff bezw. 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff ersetzt v/urde. Es wurden die entsprechenden 5(6)-<jh.eterocyclisehe-Thio)-2-carbalkoxyarainobenzimidazole und 5(6)-0ieterocyclische-Sulfiny3)-2-carbalkoxyaminobenzimidazole hergestellt, wobei R (im Alkoxy-Teil des 2-Substituenten) entweder für eine Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe stand.
Beispiel 15
Anstelle der Halogenide in Beispiel 12 wurden die Halogenidverbindungen der Beispiele 3, 4, 5 und/oder 6 "verwendet, und es wurden folgende heterocyclische Thioverbindungen erhalten:
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5(6)-(Pyrimidin-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; M^)-(l^ridazin-2-ylthio)-2-cafbornethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-{Pyrid-4-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(Pyrazin-2-ylthio)-2-carbometh.oxyaminobenzimidazol; 5(6)-(1-Methyl-1,2,3-triazol-5-ylthio)-2-carbomethoxyamino~
5(6)-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio) -2-carbomethoxyaiiiino-
benzimidazol;
5(6)-(1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio)-2-carbomethoxyarainobenzimid-
azol wad
5(6)-(4-Methyltetrazol-2~ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
Beispiel 16
Die heterocyclisdien Thioverbindungen des Beispiels 15 vmrden in beschriebener Weise mit einer Persäure behandelt und lieferten die entsprechenden heterocyclischen Sulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazole.
Beispiel 17
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei jedoch das 2-Bromthiazol durch 3-Jodfuran, 2-Jodthiophen, 3-Bromthiophen, 5-Bromisothiazol, 3-Chlor-5~phenylisoxazol bezw. 2-Chlor-1,3i4-tliiadiazol ersetzt wurde« Die Reaktion dieser Verbindungen mit 1-Acetamido-2-nitro-4-hydroxybenzol wurde in Anwesenheit von Kupferoxyd durchgeführt. Es wurden folgende Verbindungen erhalten!
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5(6)-(Fur-3-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6) -(Thien-2-yloxy) -2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6) -(Thien-3-yloxy) -2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5(6) -(Isothiazol-5-yloxy) -^-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(5-Phenylisoxazol-2-yloxy)~2-carbomethoxyaminobenzimidazol
und
5(6)—(1,3,4-Tliiadiazol-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
Beispiel 18
Das ITerfahren des Beispiels 11 wurde wiederholt, wobei jedoch das 2-Mercaptoimidazol durch 2-Hydroxythiophen, 3-Hydroxyisothiasol, 2-Hydroxy-3|4~dimethylpyrrol, 3-Hydrox;/-1,2,5-thiadiazol bezw. 2-Mercaptooxazol ersetzt wurde; es wurden folgende Verbindungen erhalten%
5 (6) - (Thien-2-yloxy) ^-carbomethoxyaminobenziinidazol} 5(6)-(lsothiazol-3-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenziraidazol} 5(6)~(3j 4-Siniethylpyrrol-2-yloxy) -2-carbome thoxyaminobenziniid-
asol}
5(6)—(1,2,5-Thiadiazol-3-yloxy)-2-carbonethoxyaminobenzimid
azol und
5(6)-(Oxazol~2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenziinidazol»
Beispiel 19
Eine Mischung aus 5 g 2-Nitro-5-chloranilin, 7»5 g Natriumsulfidmonohydrat in 25 ecm Äthanol und 25 ecm Wasser wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, mit Wasser auf etwa 150 ecm verdünnt und
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filtriert. Das Mltrat wurde mit 2,5 ecm Essigsäure behandelt, und es wurde 2-Nitro-5-mercaptoanilin abfiltriert.
Nun wurden 3f4 g 2-Amino-4-mercapto-1-nitrobenzol unter Stickstoff in 40 ecm Dimethylformamid gelöst und bei 20° bis 25° mit 0,5 g 100 folgern Natriumhydrid behandelt. Nach 1 Stunde wurden 2,8 g Kupfer-I-oxyd und 4|0 g 3-Bromthiophen zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden in einem ölbad auf 140° bis 150° erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chlorformlösung wurde durch eine Silicagel-Kolonne geleitet und das Eluat eingedampft; es wurde 2-Amino-4-(3-thienylthio)-1~ nitrobenzol erhalten.
Es wurden 1,6 g 2-Amino-4-(3--thienylthio)-1-nitrobenzol in einer unter Rückfluss stehenden Mischung aus 1,6 ecm Wasser, 0,16 ecm konzentrierter Salzsäure und 100 ecm Toluol mit 1,6 g Eisenpulver behandelt. Nach 3 Stunden, als die Reaktion beendet war, wurde der Msenrückstand abfiltriert und das Filtrat im Vakuum geBtrippt? es lieferte 1,2-Dtamino-4-(3-thienylthio}-beneol. .
Es wurden 1,5 g 1,2~Diamino-4-(3-thienylthio)-benzol mit 1,5 g 1t3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 0,5 co» Essigsäure in einer unter Rückfluss stehenden Mischung aus 30 com Wasser und 30 ecm Äthanol behandelt* Nach 4 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und das 5(6)-(3-5hienylthio)-2-carbomethoacy-
aminobenzimidazol abfiltriert. Es konnte aus Methanol-Chloroform — . -409838/1045
umkristallisiert werden.
Dann wurden 0,61 g 5(6)-(3~Thienylthio)-2-carbomethoxyaminobenziraidazol bei -20° in einer Mischung aus 20 ecm Essigsäure und 100 ecm Chloroform mit einer Lösung von 0,42 g m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Die Mischung wurde langsam auf Zimmertemperatur erwärmt, 1 Stunde auf Zimmertemperatur gehalten und dann im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung behandelt wurde. Das rohe Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert; es lieferte 5 (6) - (3-Thienylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
Die obige, über 2-Amino-4~mercapto-2-nitrobenzol verlaufende Reaktion ist eine weitere Möglichkeit zur Herstellung bestimmter erfindungsgemässer Verbindungen.
In ähnlicher Weise wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt, wobei jedoch das 3-Bromthiophen durch 3-Jodfuran-,;2-Bromfuran, 3-Ohlor-iJ-phenylisoxazol, 5-Bromisothiazol bezw. 2-Ghlor-1,3,4-thiadiazol ersetzt wurde: 5(6)-(Fur-3-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol und 5 (6)-(]?ur-3-ylsulf inyl) -2-carbome thoxyaminobenzimidazol j 5(6)-(Pur-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol und 5 (6)-(]?ur-2-ylsulf inyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(5-Phenylisoxazol-3-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimid-.azol und^5(6)-(5-Phenylisoxazol-3-ylsulfinyl)-2-carbomethoxy-• aminobenzimidasol 5. 4 0 9 8 3 'g /^ Q 4 5
5(6)-(lsothiazol~2-ylthio)-2~carbomethoxyaminobenziroidazol und 5(6)-(Isothiazol-2-ylsulfinyl)-2-car'boinethoxyaiiiinobenziinidazol; 5(6)-(i,3,4-Thiadiazol~2-ylthio) -2-carbomethoxyaminobenzimidazol und 5(6)—(1, 3,4-Thiadiazol-2-ylsulfinyl)-2--carbomethoxyaminobenzimidazol.
Beispiel 20
Das Verfahren des Beispiels 3 wurde wiederholt, wobei jedoch das 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol durch 1-Ainino-2-nitro-5-chlorbenzol und das 2-Bromthiazol durch 3-Thiocyanatopyrrol ersetzt wurde; es wurden 5(6)-(Pyrrol-3-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzinidazol und 5(6)~(Pyrrol-3-ylsulfinyl)-2-earbomethoxyaniinobenzimidazol erhalten.
Bei einigen der oben beschriebenen Beispiele wurden bestimmte Reaktionsfolgen allgemein auf die Herstellung anderer ähnlicher und verwandter Verbindungen ausgeweitet. Es wird jedoch darauf hingev/iesen, dass für alle, mit diesen erweiterten Reaktionsfolgen hergestellten Verbindungen andere Lösungsmittel, Reaktionsmedien, Umkristallisierungsmedien, Reaktionszeiten oder -temperaturen etc. erforderlich oder erwünscht sein können als
,. . , ...,., , _,_ auf der die^Erweiterung basiert die m der ursprünglichen Reaktionsfolge aufgeführten/, weiterhin hängt die Reaktionsfolge ader Reaktionsweise, in der "bestimmte Verbindungen hergestellt werden sollen, unter anderem von der Verfügbarkeit der erforderlichen Ausgangsmaterialien oder der| Leichtigkeit, mit der die gewünschten Ausgangsraaterialien
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hergestellt werden können, und von ihrer Reaktionsfähigkeit ab. Die Reaktionsfähigkeit kann verbessert werden, indem man bestimmte Materialien, wie z.B. das Kupferoxyd des Beispiels 19»
mitverwendet. Derartige Modifizierungen des Verfahrens können vom E&chnam ohne v/eiteres vorgenommen werden und ergeben sich aus den verwendeten Reaktionsteilnehmern und/oder der gewünschten, herzustellenden Verbindung.
- Patentansprüche -409838/1045

Claims (9)

Patentansprüche :
1. Verbindung der folgenden Formel:
in der R für eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R für einen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen und M für O, S oder S steht, wobei die
Substitution mit R1M in 5(6)-Stellung vorliegt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R für eine Methylgruppe steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß M für O, S oder S steht.
4. Verbindung nach Anspruch ΐ - 3f dadurch gekennzeichnet, daß R für einen Thiazolyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Furyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl- oder Triazolyl -Rest steht.
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5. Verbindlang nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für einen Thiazol-2-yl-, Pyrid-2-yl-, Pyrimidin-2-yl- oder Thien-2-yl-Rest steht.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein 5(6)-(Thiazol-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, 5(6)-(Pyrid-2-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, 5(6)-(Pyrid-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, 5(6)-(Pyrid-2-yloxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazoi, 5(6)-(Pyrimidin-2-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, 5(6)-(Thien-2-ylthio)-2~carbomethoxyaminobenzimidazol oder 5(6)-(Pyrid-4-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoff an dem Stickstoffatom in 1-Stellung in der Weise substituiert ist, daß die anthelminthischen und/oder antifungalen Eigenschaften der Verbindung nicht beeinträchtigt werden.
8. Schädlingsbekämpfungsmittel, insbesondere zur Bekämpfung von Helminthen bei Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Träger und eine anthelminthisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1-7 bzw. eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes von dieser umfaßt.
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9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel:
in der R für eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R für einen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen und M für O, S oder S steht, wobei die
Substitution mit R M in 5(6)-Stellung vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß man:
(1) eine 1,2-Diamino-4(5)-R M-substituierte-benzolverbindung mit einem 1^-Bis-Calkoxycarbonyli-S-alkylisothioharnumsetzt, oder
(2) eine 1,2-Diaraino-4(5)-R S-benzolverbindung oder eine 1,2-Diamin -4(5)-substituierte-R S-benzolverbindung mit einem 1^-Bis-CalkoxycarbonylJ-S-alkylisothioharnstoff zu der entsprechenden 5(6)-substituierten-Thio~2-carbalkoxyaminobenzolverbindung umsetzt und diese
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5(6)-substituierte-Thio-2-carbalkoxyaminobenzimidazolver-
bindung der entsprechenden 5(6)-substituierten-Sulfinyl-2-. carbalkoxyaminobenzimidazolverbindung der obigen Formel oydiert, und gegebenenfalls
(3)den Wasserstoff am N -Atom dieser Verbindung durch einen Substituenten ersetzt, der die anthelminthisehen und/oder antifungalen Eigenschaften der Verbindung nicht beeinträchtigt. ·
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