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DE2658267A1 - Pyrimid-4-on- und -thion-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Pyrimid-4-on- und -thion-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2658267A1
DE2658267A1 DE19762658267 DE2658267A DE2658267A1 DE 2658267 A1 DE2658267 A1 DE 2658267A1 DE 19762658267 DE19762658267 DE 19762658267 DE 2658267 A DE2658267 A DE 2658267A DE 2658267 A1 DE2658267 A1 DE 2658267A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
group
het
pyridyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19762658267
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Henry Brown
Graham John Durant
Charon Robin Ganellin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline and French Laboratories Ltd filed Critical Smith Kline and French Laboratories Ltd
Publication of DE2658267A1 publication Critical patent/DE2658267A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Description

SMITH KLIME & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn. Garden City, Hertfordshire, England
11 Pyrimid-4-on- und -thion-Derivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 29. Dezember 1975, Großbritannien, Nr. 53001/75
Die Erfindung betrifft Pyrimid-^-on- und -thion-Derivate der allgemeinen Formel I
4s^<CH 2Vw~(CHo)o-Het' (D
Het-CH2-Y-(CHg)2-NH
in der Het eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, vorzugsweise Methylgruppen, Halogenatome, vorzugsweise Chloroder Bromatome, Trifluormethyl- oder Hydroxyraethylgruppen substituierte 2- oder il-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, vorzugsweise Methylgruppen, niedere
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Alkoxyreste, vorzugsweise Methoxygruppeη, Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, Amino- oder Hydroxylgruppen substituierte 2-Pyrydylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome substituierte 3-Isothiazo'lylgruppe, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome substituierte 3-(l.2,5)-Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5-Amino-l^i^-thiadiazolylJ-gruppe bedeutet, Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und V/ eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, die Summe aus~p und q einen Wert von 1 bis 4 hat, wenn W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
hat,
oder einen Wert von 0 bis H / wenn W eine Methylengruppe bedeutet und Het' einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste subsituierten oder mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring kondensierten 5- oder 6-gliedrigen he-
vorzugsweise
terocyclischen Ring, /einen Pyridin-, Furan-, Thiophen-, Thiazol-, Oxazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazinring darstellt, sowie ihre Salze mit Säuren«
Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure, ableiten«
Vorzugsweise bedeutet Het eine 2-Thiazolyl-, 5-Methyl-1!- imidazolyl-, S-Brom-^-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyl~, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl~ oder 3-Hydroxy-2-pyri-
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dylgruppe. Vorzugsweise bedeutet Y ein Schwefelatom, X ein Sauerstoffatom und Z ein Wasserstoffatom. In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet W eine Methylengruppe und ρ und q haben beide den Wert 0. Het' bedeutet vorzugsweise eine gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituierte 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Pyrimidyl-, 2-Pyrazyl- oder 3-Pyrazylgruppe. Stärker bevorzugt bedeutet Het' eine 2-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl- oder 2-Thiazolylgriappe. Besonders bevorzugt, stellt Het' die 3-Pyridylgruppe dar.
Die "niederen Alkyl-" und "niederen Alkoxyreste" enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Die Pyrimid-4-on und -thion-Derivate der allgemeinen Formel I liegen im tautomeren Gleichgewicht mit den entsprechenden · Pyrimid-6-on- und 6-thion-Derivaten vor. In geringerem Ausmaß existieren auch Tautomeriegleichgewichte mit den entsprechenden Mercapto- und Hydroxyverbindungen. Die Pyrimidingruppe selbst kann in folgenden tautomeren Formen vorliegen:
Bestimmte heterocyclische Reste Het und Het1 können ebenfalls in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf alle möglichen tautomeren Formen
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"ebenso wie auf die Hydrate und die hydratisieren Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung
2-ZT2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamina7-5-(1J-pyridy lmethyl)-^l-py rimidon
2-/"2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
2-ZT2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino_7-5-(ii-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
2-^2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(2-thienylmethyl) -4 -pyrimidon
2-^2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
2-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(3-py ridy lmet hy 1) *-4 -pyrimidon
2-^2-(3-Brom-2~pyridylmethylthio)-äthylamino7-5"(2-pyridylmethy1)-4-pyrimidon
2-^2-(5-Methyl-il-iniidazolylniethylthio)-äthylamino7-5-(2-thiazolylmethyl)-^-pyrimidon
2-ZT2-C 2-Thiazolylmethylthio) -äthylaminoJ-5-( 3-pyridylmethyl) 4-pyrimidon
2-<f2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylaminQ7-5-(3-pyridylmethy1)-4-pyrimidon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, können durch Umsetzung
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eines Isocytosln-Derivates der allgemeinen Formel II
in der Z, W, p, q und Het' die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Q einen niederen Alkylthiorest, eine Benzylthiogruppe, ein Halogenatom oder einen anderen reaktiven Rest darstellt, der bei der Umsetzung mit einem Amin verdrängt wird, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
Het-CH2-Y-(CH2)2-NH2 (III)
in der Het und Y die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 1500C, oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Pyridin, bei Rückflußtemperatur durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W ein Schwefelatom bedeutet, können auch durch Umsetzung eines Isocytosin· Derivates der allgemeinen Formel IV
/<-itt Λ _ tr
(IV)
Het-CH2-Y-(CHg)2-NH -^S*
in der Het, Y, Z und ρ die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und V eine Mercaptοgruppe, ein Chloroder Bromatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen
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Formel V
U-(CH2)q-Hef (V)
q und
in der/aat1 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, U eine Mercaptogruppe bedeutet, falls V ein Chlor- oder Bromatom darstellt und U ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, falls V eine Mercaptogruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß q nur den Wert 0 hat, falls U ein aktiviertes Halogenatom (d, hu in o- oder p-Stellung zu einem heterocyclischen Stickstoffatom) darstellt, hergestellt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen der freien Base mit einer Säure, beispielsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol oder mit einem Anionenaustauseher aus einem anderen Salz«
Die Isocytosin-Derivate der allgemeinen Formel II, in der W eine Methylengruppe, Z ein Wasserstoffatom und a einen niederen Alkylthiorest bedeuten, können gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden, in dem Het' die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, a einen Wert von. O bis k hat und Alk einen niederen Alkylrest bedeutet.
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Reaktionsschema 1
BM■ (CH2)aCH2CH2COD02H5 _
1) NaHCOOC2H5
(CH2)aHet
(V)
N H
(VI)
Alkylhalogenid oder -sulfat
AIkS
(VII)
Die Ester der allgemeinen Formel V können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der a den Wert 0 hat, durch
Kondensation eines Aldehyds der allgemeinen Formel Het'-CHO mit Malonsäure in Gegenwart von Pyridin und Piperidin und anschließendes Hydrleren und Verestern des Kondensationsproduktes hergestellt werden.
Die Isocytosin-Derivate der allgemeinen Formel II, in der W
eine Methylengruppe, Z einen niederen Alkylrest und Q einen
niederen Alkylthiorest bedeuten, können gemäß dem nachstehenden Re akt ions schema 2 hergestellt v/erden, in dem Het' die in der
allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, a einen Wert von 0 bis 4 hat, Hai ein Chlor- oder Bromatom und Alk einen niederen Alkylrest bedeuten, ,
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ZCOCH2COOc2H5
Reaktionsschema 2
CH2 (CH2) aHef ,HaICH2 (CH2) aHet* Z-COCHCOOC2H5
Thioharnstoff
HN
H2 (CH2) aHef
Alk
,Alky !halogenid -suliat
(VIII)
(CH2 ^ aHet'
Die Isocytosin-Derivate der allgemeinen Formel II, in der Q ein Halogenatom und W eine Methylengruppe bedeuten, können gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema 3 hergestellt werden, in dem Het' und Z die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, a einen Wert von 0 bis 4 hat und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
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CH2(CH2)aHet» ZCOCHCOOC2H5
NatriuTisalz
(IX)" J . -■
-ar τ
Reaktionsschema
Guanidin
(CH2)aHet'
1) HCl, NaNO2
2) Cu0HaI,
■2
HN
.CH„ (CH-) Het'
tj Δα.
Die Isocytosin-Derivate der allgemeinen Formel II, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, können gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata hergestellt werden: a) ρ hat den Wert 0
Het' (CH2) WCH2COOC2H5
HN
1) HCO-OC5H1-^Na 2 5
2) Thioharnstoff AlkS ΛΝ J5,
3) Alkylhalogenid : oder -sulfat
b) ρ hat den Viert 1. Diese Verbindungen können durch Umsetzung von 3-Benzyloxypropionsäureäthylestern oder einem ähnlichen, mit einer Schutzgruppe versehenem Derivat des 3-Hydroxyproplonsäureäthy!esters gemäß dem vorstehenden Reaktionsschema 1, gefolgt von der Abspaltung der Schutzgruppe, der Umsetzung mit Thionylchlorid und anschließend mit dem Na-
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triumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel Het(CH?) OH oder Het'(CH2) SH, hergestellt werden.
c) ρ hat einen Wert von 2 bis
<CH2>p
Ameisensäureäthylester Natrium
JL CE 0"Na+ >
1) Thioharnstoff
2) Alkylhalogenid oder -sulfat
(CH2)pW(CH2)qHet' 1) SOCl2
(CH ) OH 2 P
2) Het'(CH2) 0"Na+ oder Het1 (CH2 )qS~Na+
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, können durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, mit Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, hergestellt werden. Die Amine der allgemeinen Formel III können nach den in den GB-PSen 13 05 5^7 und 13 38 169 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Viele der im Körper physiologisch wirksamen Substanzen verbinden sich während der Zeit ihrer Wirksamkeit mit bestimmten,
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als Rezeptoren bekannten Stellen. Histamin ist eine derartige Substanz mit einer Anzahl biologischer Wirkungen. Die biologischen Rezeptoren, die von den allgemein als "Antihistaminika" bekannten Verbindungen, wie Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorphenirarnin, blockiert werden, werden von· Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427) als Histamin ^-Rezeptoren bezeichnet, Arzneimittel, die die Histamin H.-Rezeptoren blockieren, werden nachstehend als Histamin H.-Antagonisten bezeichnet. Ein anderer Teil der biologischen Wirkungen von Histamin wird aber durch die Histamin-H.-Antagonisten nicht inhibiert, Wirkungen dieses Typs, die durch eine Verbindung gehemmt werden, die von Black und Mitarb, (Nature, Bd. 236 (1972), S. 3&5) als Burimamid bezeichnet wird, werden durch Rezeptoren übertragen, die Black und Mitarb, Histamin H~-Rezeptoren nennen. Histamin Hp-Rezeptoren sind also solche Histaminrezeptoren, die nicht durch Mepyramin, aber durch Burimamid blockiert werden. Verbindungen, die Histamin Hp-Rezeptoren blockieren, werden Histamin Hp-Antagonisten genannt. Sie wirken z. B. als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als Antiphlogistika und auf das kardiovasculäre System, z. B, als Blocker der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck. Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie Entzündungen, und der Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck, ist eine Kombination von Histamin H.- und Hp-Antagonisten nützlich« . ·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die sowohl Wirksamkeit als Histamin IL-Antagonisten al3 auch als Histamin Hp-Antagonisten be-
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sitzen. Sie können also sowohl bei der Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, bei denen eine Verabreichung von Histamin H2-Antagonisten nützlich ist, als auch von solchen, bei denen eine Kombination von Histamin IL- und Hp-Antagonisten erwünscht ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Histamin H2-Rezeptorblocker, das heißt, sie blockieren die biologischen Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin H.-Antagonisten, wie i'lepyramin, jedoch durch Burimamid blockiert werden. Sie hemmen z» B. die durch Histamin stimulierte Säuresekretion in perfundierten Mägen von mit Urethan anästhetisierten Ratten bei intravenösen Dosen von 0,5 bis 16 Mikromol/kg. Das Testverfahren ist in der vorstehend zitierten Veröffentlichung von Ash und Schild beschrieben. Auch andere Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin H.-Rezeptoren verursacht werden, wie die Wirkung auf den isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens und auf den isolierten Rattenuterus, werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt.
Die Verbindungen der Erfindung hemmen die normale Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin oder Nahrungsaufnahme verursachte Magensäuresekretion.
Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen antiphlogistische Wirkung, wie im Rattenpfotentest nachgewiesen wurde. Das Volumen der Rattenpfote wird durch subkutane Gabe einer Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel T vermindert. Die Mes-
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sung des Blutdruckes von anästhetisierten Katzen zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die gefäßerweiternde Wirkung des Histamins hemmen.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich an der 50prozentigen Hemmung der MagensäureSekretion bei der anästhetisierten Ratte, die mit vielen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei Dosen von 1 bis 10 Mikromol/kg erreicht wird, und an der 50prozentigen Hemmung der durch Histamin induzierten TaGh-y cardie am isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch Histamin H.-Rezeptorblocker, d. h. sie blockieren die biologischen Wirkungen von Histamin, die durch Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin blockiert werden« Beispielsweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Histamin auf den isolierten Krummdarm des Meerschweinchens» Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen bei Dosen ab 10 Mol/kg die durch Histamin stimulierten Kontraktionen des isolierten Krummdarms des Meerschweinchens.
Zur therapeutischen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblichen Darreichungsformen verabfolgt, die als Wirkstoff zumindest eine dieser Verbindungen in der basischen Form oder in Form eines Salzes mit einer Säure und Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Der Trägerstoff kann fest oder flüssig sein. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe
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sind Kaolin, Zucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabikum, Magnesiumstearat und Stearinsäure, Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Zuckersirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu den verschiedensten Darreichungsformen konfektioniert werden. Bei Verwendung fester Träger können die Präparate tablettiert, in Pulver- oder Gr3.nulatform in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Pastillen oder Bonbons verarbeitet werden. Die Menge des festen Trägers kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen, vorzugsweise werden etwa 25 mg bis 1 g eingesetzt. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, Insektionspräparat, als wäßrige oder nichtwäßrige Suspension verabreicht werden.
Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren, wie Vermischen, Granulieren, Verpressen oder durch Auflösen der Bestandteile in der gewünschten Form hergestellt. Sie können oral oder parenteral gegeben v/erden. Vorzugsweise enthält die Dosierungseinheit den Arzneistoff in einer Menge von 50 bis 250 mg. Die Tagesdosis kann 150 bis 15OO mg betragen,
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2-Z^-(5-Methyl-4-imldazolylmethylthio)-äthylaminQ7-5-(2tpyridy!methyl) -H -pyrimidon-trihydrochlorid
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a) Ein Gemisch von 5,6 g Natriumdraht und 150 ml wasserfreiem Diäthylather wird in einem Eis-Kochsalz-Bad gekühlt und unter Rühren in 6 Stunden mit 43,45 g ß-(4-Pyridyl)-propionsäureäthylester und 19,6 g Ameisensäureäthylester versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 18,45 g Thioharnstoff und 130 ml Äthanol behandelt und 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Sodann wird das Reaktionsgeraisch zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst, Durch Zusatz von Eisessig bis zum pH-Wert 4 fällt ein farbloser Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Äthanol gewaschen wird. Es wird das 5-(4-Pyridylmethyl)~2-thiouracil vom P. 320 bis 3240C (Zers.) erhalten,
b) Eine Lösung von 11,0 g 5~(4-Pyridylmethyl)-2-thiouracil, 7,2 g Methyljodid und 2,1 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser und 100 ml Äthanol wird 30 Minuten bei 60°C gerührt und danach abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 5~(4-Pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom P. 179 bis.l82°C erhalten.
c) Ein gut verrührtes Gemisch von 5,9 g 5-(4-Pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 4,3 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 5 Stunden auf 145 bis 1500C erhitzt und danach abgekühlt, Das erhaltene Produkt wird mit Wasser digeriert und danach mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Es wird die Titelverbindung vom P. 228 bis 233°C erhalten.
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Beispiel 2
2_-Z2- (2 -ThI azo Iy Ime t hy It hio) -at hylamino_7 - 5 - (4 -pyrldylme t hy1) .It rPy.^foA.^R "^ .rA-^y tf r .° -Ρ.^Λ? r ^- ^ -ft alb hy drat
Ein gut verrührtes Gemisch von 1,55 g 5*"(4~Pyridylmethyl)-2-methylthio-^l-pyrimidon und 1,16 g 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamin wird unter häufigem Rühren auf 135 bis 1400C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit VJasser digeriert, mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom P. 190 bis 195°C erhalten«
Beispiel 3
2~Z2-(3"3rom->2-o,yridylmethylthio)-äth.ylamino7^5-C^-.pyridyl·- methyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid
Gemäß Beispiel 2 werden 1,1 g 5-(^-Pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon mit 1,15 g 2-(3-Brom-2~pyridylmethylthio)~ äthylamin umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit heißem Wasser digeriert, mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 211 bis 215°C (Zers.) erhalten,
Beispiel 4
2-^-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)~äthylaminp_7-5-(2-thienylmethyl)~^-p;/rimidon-dihydrochlorld
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a) Unter Kühlung in einem Eis-Kochsalz-Bad werden 3313 S 2-Thienylpropionsäureäthylester, 1*J,1 g Ameisensäureäthylester und k--t2 g Natrium in 120 ml Diäthylather umgesetzt. Anschließend wird der Diäthyläther abdestilliert und der Rückstand mit 13,8 g Thioharnstoff und 100 ml Äthanol unter Rückfluß gekocht. Sodann wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Essigsäure versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert« Es wird das 5-(2-Thienyl:nethyl)-2-thiouracil vom P. 212 bis 215°C in 38prozentiger Ausbeute erhalten.
b) ^»5 g 5-(2-Thienylmethyl)-2-thiouracil werden mit einem Gemisch von 2,8 g Methyljodid, 0,3 g Natriumhydroxid, 75 ml Wasser und 150 ml Äthanol auf 65°C erwärmt. Es vfird das 5-(2-Thienylmethyl)-2-methylthio-il-pyrimidon vom F. 170,5 bis 171»5°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol in 89prozentiger Ausbeute erhalten,
c) Ein gut verrührtes Gemisch von 1,^3 g 5-(2-Thienylmethyl) 2-methylthio-4-pyrimidon und 1,03 g 2-(5-Methyl-il~imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 6 Stunden auf l40°C erhitzt. Das erhaltene Produkt wird nach dem Abkühlen mit Wasser gewaschen und mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Acetonitril wird die Titelverbindung vom P. 172 bis 1760C in ilOprozentiger Ausbeute erhalten.
Das Dihydrochlorid wird mit 1 η Bromwasserstoffsäure als Lauf-.
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mittel durch einen Ionenaustauscher geschickt, das Eluat wird zur Trockene eingedampft und aus einem Gemisch von Äthanol und Acetonitril umkristallisiert. Es wird das entsprechende Dihydrobromid vom P. 199 bis 2O3°C erhalten.
Beispiel 5
2'-/"2-(5·-^'^th.yl~^-imidazolyl·methylthio)~cäthylamino7-5-ι(2-PMyridyilmethy<l)-^--pyrimidon--trihydro ichlorid-halbhydrat
a) Ein Gemisch von 2,5 g Natr'iumdraht und 80 ml wasserfreiem Diäthyläther wird in einem Kohlendioxidbad gekühlt und unter Rühren in eindreiviertel Stunden mit 19,24 g ß-(2-Pyridyl)-propionsäureäthylester und 3,5 g Ameisensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 8,2 g Thioharnstoff und 70 ml Äthanol versetzt und 7 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit Wasser'aufgenommen und bis zu einem pH-Wert von 5 mit Eisessig versetzt, Der erhaltene farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Wasser und Essigsäure umkristallisiert. Es wird das 5-(2-Pyridylmethyl)-2-thiouracil vom F. bis 2670C (Zers.) erhalten.
b) Eine Lösung von 6,6 g 5-(2-Pyridylmethyl)-2-thiouracil, 4,3 g Methyljodid und 2,5 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser und 100 ml Äthanol wird 30 Minuten bei 700C gerührt, danach abgekühlt und mit Eisessig bis zu einem pH-Wert von 5 versetzt.
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Anschließend wird das Lösungsmittel teilweise abdestilliert und der Rückstand in einem-Eisbad abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 5-(2-Pyridylmethyl)-2->methylthio-4-pyrimidon vom P. bis 197,5°C erhalten.
c) Ein gut verrührtes Gemisch von 4,7 g 5-(2-Pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 3,4 g 2-(5-Methyl-4~imidazolyl~ methylthio)-äthylamin wird 7 Stunden auf I30 bis 135°C erhitzt. Sodann wird das erhaltene Reaktionsgemisch abgekühlt, mit heißem Wasser digeriert und mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Es wird die Titelverbindung vom P. 207 bis 2100C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol erhalten,
Beispiel 6
2-Z2-(5-Methyl-4-imldazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(3-ftyridy!methyl)-4-pyrlmidon-trihydrochlorid
a) Ein Gemisch von 5,0 g Natriumdraht und 150 ml wasserfreiem Diäthylather wird in einem Eisbad gekühlt und in 2 1/4 Stunden mit 33,9 g ß-(3-Pyridyl)-propionsäureäthylester und 17,0 g Ameisensäureäthylester versetzt, Das erhaltene Gemisch wird 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und' danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 16,5 g Thioharnstoff und 130 ml Äthanol versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, Sodann wird das Reaktions gemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Essigsäure bis zu einem
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pH-Wert von 5 versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Essigsäure und Wasser umkristallisiert. Es wird das 5-(3-Pyridylmethyl)-2-thiouracil vom P. 271 bis 274°C (Zers.) erhalten.
b) Eine Lösung von 11,0 g 5-(3-Pyridylmethyl)-2-thiouracll, 7,1 g Methyljodid und 4,2 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser und 150 ml Äthanol wird 40 Minuten bei 650C gerührt, danach abgekühlt und mit Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5 versetzt. Hierauf wird das Lösungsmittel zum Teil abdestilliert und der Rückstand abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Essigsäure umkristallisiert. Es wird das 5-(3~Pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom P. 247 bis 249°C erhalten.
c) Ein gut verrührtes Gemisch von 6,55 g 5-(3-Pyridy!methyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 4,8 g 2-(5~Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 7 Stunden auf 130 bis 135°C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit heißem Wasser digeriert und mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom P. 237 bis 24l°C erhalten.
Beispiel 7
2-Z2-(3-Brom-2-nyridylmethylthio)-äthylaminQ7-5-(2-pyridyl· methyl)-4-pyr1midon-trihydrobromid
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Ein gut verrührtes Gemisch von 1,5 g 5-(2-Pyridylmethyl)-2-methylthio-'l-pyriiiiidon und 1,6 g 2-(3-B3?om-2-pyridylmethylthio)-äthylamin wird 6 Stunden auf IjJO0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit heißem Wasser digeriert und mit verdünnter Bromwasserstoffsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom P, 225 bis 23O0C (ZerSi) in ^/jprozentiger Ausbeute erhalten.
Beispiel 8 2-^'2-(5-Methyl-^-imidazolyl:iiethylthio)-äthylaminQ7-5-(2-thia-
»a»"n>|1ll|T ■ > Il lllllllfc ■ ■ —* —Mr—■ It ΠΛ ^*1"* T-Tl <■ 1 IΊ. !■»!■ Till Hl WH1 I 111 I II* I I Hl III»»IW> ■! ΙΙΠ nYn I WII » ■■■ -—I—1|M—■ ■ »V»! lM^—»MI^MMMT»^ IM» I Kl III I Hl ll'W« |H»I|IH> l|| IW
ZO lmet hy 1) - *l -py rimidqn-1 r ihy dro Chlorid
a) Eine Lösung von 26,76 g 2-Thiazolacrylsäure und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure in 150 ml Äthanol wird l8 Stunden unter Rückfluß gekocht, Hierauf wird das Lösungsmittel zum Teil ab destilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden eingedampft. Es wird der 2-Thiazolacrylsäureäthylester erhal ten,
b) 1ί,3 g 2-Thiazolacrylsäureäthylester iferden in 170 ml Äthanol gelöst und bei 40°C unter einem Druck von 3,5 at mit 10 Palladium-auf-Aktivkohle zu 2-Thiazolpropionsäureäthylester hydriert.
c) Ein Gemisch von 1,8 g Natriumdraht und 65 ml wasserfreiem Diäthyläther wird im Eisbad gekühlt und in 2 IM Stunden unter·
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Rühren mit l4,2 g 2-Thiazolpropionsäureäthylester und 5,9 g Ameisensäurealkinylester versetzt. Das erhaltene Gemisch wird Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 5,8 g Thioharnstoff und 60 ml Äthanol versetzt und 9 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 5 a) wird das 5-(2-Thiazolmethyl)~ 2-thiouracil vom F. 275 bis 28O0C (Zers.) nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure erhalten,
ä) Eine Lösung von 4,8 g 5-(2-Thiazolmethyl)-2-thiouracil, 3,0 g Methyljodid und 0,9 g Natriumhydroxid in 75 ml Wasser und 150 ml Äthanol wird 30 Minuten bei 700C gerührt. Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 5 b) und dem Umkristallisieren aus Äthanol wird das 5-(2-Thiazolmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom P. 181 bis l82,5°C erhalten.
e) Ein gut verrührtes Gemisch von 1,4 g 5-(2-Thiazolmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 1,0 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 6 Stunden auf 145 bis 1500C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit heißem V/asser digeriert und mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F, 208 bis 211°C erhalten.
Beispiel 9
2-Z.2-(2-Thiazolylmethylthlo)-äthylamino7-5-C3-pyridy !methyl)-4-pyrimldon-trihydrobromld " _j
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Gemäß Beispiel 2 werden 1,7^ g 5-(3-Pyridylmethyl)-2-methylthio-^-pyrimidon mit 1,30 g 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit heißem Wasser digeriert und mit verdünnter Bromwasserstoffsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom P. 229 bis 233,5°C erhalten.
Beispiel 10
2-Z"2-(3-3rom-2-pyridylmethylthib)-äthylamino7"5--(3-pyyidylmethyD-^-pyrimidon-trihydrobromid
Gemäß Beispiel 2 werden 1,27 g 5~(3-Pyridylmethyl)-2-methylthio-^-pyrimidon mit 1,35 g 2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamin umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit heißem Wasser digeriert und mit verdünnter Bromwasserstoffsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom P. 217 bis 220,50C erhalten.
Beispiel 11 Bei der Verwendung von
(a) ß-(2-Methoxy-3-pyridyl)-propionsäureathylester
(b) ß-(3-Methoxy-2-pyridyl)-propionsäureathylester
(c) ß-( 3,1J -DImethoxy-2-pyridyl) -propionsäureathylester
(d) ß-(3-Chinolyl)-propionsäureathylester und
(e) ß-(4-Isochinolyl)-propionsäureathylester
anstelle von ß-(4-Pyridyl)-propionsäureathylester werden gemäß
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Beispiel 1 die folgenden Produkte erhalten:
(a) 2-^2-(5-Methyl-4-imida2olylraethylthio)-äthylamino7-5-(2-methoxy-3-pyridylmethy1)-4-pyrimidon
(b) 2-ZT2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylaminoJ-5-(3-methoxy-2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(c) 2-Z2-(5-^ethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-3, ii-dimethoxy-2-pyridy !methyl) -4-pyrimidon
(d) 2-r2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5~ (3-chinolylmethyl)-4-pyrimidon
(e) 2-Z2-(5-Methyl-4-dmidazolylmethylthio)-äthylamino7-5·- (^-isochinolylmethyD-^-pyrimidon.
Die vorstehend verwendeten Ausgangsverbindungen können aus den entsprechenden heterocyclischen Carboxaldehyden durch Kondensation mit Malonsäure sowie anschließender Hydrierung und "Veresterung hergestellt werden.
Beisp'ie«l 12
Bei der Verwendung von
(a) 2-(2-Imidazolylmethylthio)-äthylamin
(b) 2-(4-Imidazolylmethylthio)-äthylamin
(c) 2-(5-Brom-il-imidazolylinethylthio) -äthylamin
(d) 2-(5-Trifluormethyl-4-imidazolylrnethylthio) -äthylamin
(e) 2-(5-Hydroxymethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin
(f) 2-(2-Pyridylmethylthio)-äthylamin
(ε) 2-(3-Hethyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamin
(h) 2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin
(i) 2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthylamin
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Cj) 2-(5-Amino-2-pyridylmethylthio)-äthylamin
(k) 2-(3-Hydroxy-2"pyridylinethylthio)-äthylamin
(1) 2-(3-Isothiazolylmethylthio)-äthylamin
(m) 2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)~äthylamin
Cn) 2-.ß-(l,2,5)-Thiadiazolylmethylthio_7-äthylaniin
(0) 2-£i-Chlor-3- (1,2,5) -thiadiazolylmethy lthioj-äthylamin * Cp) 2-Z5-Aniino-2-(l,3,J!»)-thiadiazolylraethylthiQ7-äthylamin
anstelle von 2-(5-Methyl-^-i:nida2olyl:nethylthio)-äthylamin werden gemäß Beispiel 6 folgende Produkte erhalten:
Ca) 2-£2-(2-IraidazolyL-nethylthio)-äthylaminQ7-5-(3-pyridylmethyl)-H-pyrimidon
(b) 2-Zr2-(M"Imidazolylmethylthio)-äthylaTTiino7-5~(3-pyridylmethyl") -1I -pyrimidon
(c) 2-Z2-(5-3rom-4-iniidazoly'lmethylthio)-äthylaniinq7-5-(3-pyridylmethyl) -1J-pyrimidon
(d) 2-/T2-(5-Trifluormethyl-i|-imidazolylmethylthio)-äthylaminoJ-5-C 3-pyridylmethy 1) -^ -pyrimidon
(e) 2-ZT2-(5-Hydroxymethyl-il-iniidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(3-pyridylinethyl) -4-pyrimidon
Cf) 2-/2-(2-Pyridylmethylthio)-äthylämlno7-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(g) 2-/2-(3-Methyi_2-pyridylmethylthio)-äthylamino7-5-(3-pyridylmethyl)-4~pyrimidon
(h) 2-/r2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamino7-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(1) 2-^2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthylamino7-5-(3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon
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(j) 2-ZT2-(3-Amino-2-pyridylmethylthio)-äthylamino7-5-(3-pyridylmethyl)-il-pyrimidon
(k) 2-/2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthylaminoJ-5-
(3-pyridylmethyl) -H -pyrimidon
(1) 2-ZT2-C 3-Isothiazolylmethylthio) -äthylamino7-5-( 3-pyridyl-
methyl) -2J-pyrimidon
(m) 2-ZT2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthyla:ninq7- 5-(3-pyridylmet hy 1)-^!-pyrimidon
(n) 2-[2-Z3-(l,2i5)-Thiadiazolylrnethylthio7~äthylamino]-5-
(3-pyridylmethyl) -JJ-pyrimi'don
(o) 2- [2-A-Chlor-3-(li2,5)-thiadiazolylmethylthioJ-äthyl-
aminq3~5-(3-pyridylmethyl)-^-pyrimidon (p) 2-{2-^-Amino-2-( 1,3,^) -thiadiazolylmethylthioj-äthylamino\-5-"(3-pyridylmethyl)~4-pyrimidon.
Beispiel 13
a) Die Umsetzung von 2-Chlor-3-nitropyridin mit 2-(2-Cyanäthyl)-malonsäurediäthylester und Natriumhydrid in Tetrahydrofuran ergibt das l-(3-Nitro-2-pyridyl)-l>l-bis-(carbäthoxy)-butyronitril vom F, 93,5 bis 9^,5°C. Durch alkalische Hydrolyse und nachfolgendem Ansäuern wird daraus das 2-(3-Cyanpropyl)-3-nitropyridin-hydrochlorid vom P. 1^2 bis 1^5,5°C erhalten. Diese Verbindung wird mit Wasserstoff an Palladium-auf-Aktivkohle zu 3-Amino-2-(3-cyanpropyl)-pyridin hydriert. Das erhaltene Produkt wird mit Natriumnitrit und Schwefelsäure behandelt und anschließend erwärmt. Das erhaltene 2-(3-Cyanpropyl)-3-hydroxypyridin wird mit Methyljodid und Natriumäthylat in Dimethylsulfoxid methyliert und danach mit Lithiumaluminium-
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hydrid zu 4-(3-Methoxy~-2-pyridyl)-butylamin reduziert. Die Reduktion von 3-Amino-2-(3-cyanpropyl)-3~hydroxypyridin mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt das ^-(3-Amino-2-pyridyl)-butylarain. Diese Verbindung wird bei einem pH-Wert von 1 diazotiert und danach mit Kupfer(I)-chlorid oder mit Kupfer(I)-bromid behandelt. Es werden das il-(3-Chior-2-pyridyl)-butylamin bzw. das 4-(3-Brom-2-pyridyl)-butylamin erhalten.
b) Die Verwendung von
(a) h -(1J -Imidazo IyI) -butylamin
(b) 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamin
(c) 4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamin
(d) 4-(3-Brom-2-pyridyl)-butylamin
(e) ^-(3-Amino-2-pyridyl)-butylamin
anstellte von 2-(5-Methyl-il-imidazolylmethylthio)-äthylamin ergibt gemäß Beispiel 6 die folgenden Produkte:
(a) 2-Z3-(i<-Imidazolyl)-butylamino_7-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(b) 2-Z7l-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamino_?-5-(3-pyridylmethyl)
4-pyrimidon
(c) 2-Z?*-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamino7-5-(3-pyridylmethyl)-
^-pyrimidon
(d) 2-Z7»-( 3-Brom-2-pyridyl) -butylamino7-5-( 3-pyridylmethyl) 4-pyrimidon
(e) 2-Z?l-(3-Amino-2-pyridyl)-butylämino7-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrlmidon.
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Beispiel 14
Durch Umsetzung von Acetessigsäureäthylester mit Natriumäthoxid und 3-(Chlormethyl)-pyridin wird der o(-(3-Pyrldy!methyl)-acetessigsäureäthylester erhalten, der bei der Umsetzung mit Thioharnstoff und Natriumäthoxid das 5-(3~Pyridylmethyl)-6~methyl-2-thiouracil ergibt. Die Verwendung von 5~(3-Pyridylmethyl)~6-methyl-2-thiouracil anstelle von 5-(i*~Pyridylmethyl)-2-thioura~ eil ergibt gemäß Beispiel 1 das 2-/"2-(5-Methyl-ii-imidazolylmethylthio )-äthylamino7-5-(3-pyridy !methyl)-6-methyl-iJ-pyriniidont Durch Verwendung von iithylbutyroaeetat kann auf ähnliche V/eise das 2-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7-5--(3-pyridylmethyD-o-propyl-Ji-pyrimidon hergestellt werden.
Beispiel 15
Die Umsetzung von 2-ZT2-(5-Methyi-if-imidazolylmethylthio)-äthyl~ amino7-5-(3-pyridylniethyl)-il-pyrimidon mit PhosphGrpentasulfid in heißem Pyridin ergibt das 2-/f2-(5-Methyl-il-imidazolylmethyl~ thio)-äthylamino7-5-(3-pyridylmethyl)-pyrimid-ii"thion.
Beispiel 16
a) Butyrolacton wird mit Natrium und Ameisensäureäthylester umgesetzt,und das erhaltene Produkt wird nacheinander mit Thioharnstoff und mit Methyljodid behandelt. Es wird das 5-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylthio-2i-pyrimidon erhalten.
b) Das 5-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylthio-4-pyrimidon wird mit Thionylchlorid behandelt. Das erhaltene Produkt wird mit dem Natriumderivat von (a) 3-(Hydroxymethyl)-pyridin und (b) 3-
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(Mercaptomethyl)~pyridin umgesetzt, P^s werden ate folgenden Produkte erhalten:
(a) 5-(2~(3-Pyridylmethoxy) -äthyl) -2--:nethylthio-4~pyrimidon
(b) 5-(2-(3-Pyridylmethylthio)-äthyl)-2-methylthio-i)-pyrimidon.
c) Die Verwendung von
(a) 5-(2-(3-Pyridylmethoxy)-äthyl)-2-methylthiü-1-pyrimidon
(b) 5-(2-(3-Pyridylmethylthio)-äthyl) »^-methylthio-iJ-pyrimidon anstelle von 5-(3-Pyridylmethyl)-2-methylthio-il--pyrimidon ergibt gemäß Beispiel ο die folge'nden Produkte:
(a) 2-Γ2-( 5-Methyl-il»imidazolylmethylthio)-äthylarainQ7-5··· (2-(3-pyridylinethoxy) -äthyl) -4-pyrimidon
(b) 2-ZT2-(5-Methyl-'ii-iiiiidazolylmethylthio)-äthyla2nino7~5~ (2-(3-pyridylmethylthio)-äthyl)-^-pyrimidon»
d) Die Verwendung von
(a) 3-Hydroxypyridin und
(b) 3-Mercaptopyridin
anstelle von 3-(Hydroxymethyl)-pyridin gemäß Beispiel 16 b) und c) ergibt die folgenden Produkte:
(a) 2-^-(5-Methyl~1-imidazolylmethylthio)-äthylaminoJ-5-(2--(3-pyr>ldyloxy)-äthyl)~4-pyrimidon
(b) 2-/"2-(5-Methyl-i|-imidazolylmethylthio)-äthylaraino7-5·' (2-(3-pyridylthio)-äthyl-4-pyrimidon,
e) Die Verwendung von
(a) 3-(2-Hydroxyäthyl)-pyridin und
(b) 3-(2-Mercaptoäthyl)-pyridin
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* ob ^
anstelle von 5-(Hydroxymethyl)-pyridin ergibt gemäß Beispiel 16 b) und c) die folgenden Produkte:
(a) 2-ZT2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylaminq7-5- \2-r2-( 3~pyridyl) -äthoxy_7-äthy 1} -Ί -pyrimidon
(b) 2-£2-(5-Methyl-i|-iraIdazolylmethylthio)-äthylaniinci7-5-
[2-£2-(3-pyridyl)-äthylthioJ-äthyl/-4~pyrimidon.
f) Die Verwendung von Caprolacton anstelle von Butyrolacton ergibt gemäß Beispiel 16 a), b) und c) die folgenden Produkte
(a) 2-/2-(5-Methyl-^l-Iniidazolylniethylthio)-äthylarainQ7-5-Z3-(3-pyridylinethoxy)-propyl7-'<-pyrimidon
(b) 2-Z~2-(5-Methyl-i)-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-/3-( 3-PyTiUyIrHCtIIyItIIiO)-PrOPyI1?-^-pyrimidon.
Beispiel 17
Gemäß Beispiel 1 a) wird aus 3~Pyridylmethoxyessigsäureäthyl~ ester das 5-(3-Pyridylmethoxy)-2-thiouracil hergestellt. Die Verwendung von 5-(3-Pyridylmethoxy)-2-thiouracil anstelle von 5-(^-Pyridylmethyl)-2-thiouracil ergibt gemäß Beispiel 1 das 2-zT2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7~5~(3-pyridyl methoxy)-4-pyrimidon4
Bei Verwendung von 3-(3~Pyridyl)-propoxyessigsäureäthylester bzw. 3-(3-Pyridyl)-propylthioglykolsäureäthylester können in ähnlicher Weise das 2-<f2-(5-Methyl-ii-imidazolylmethylthio)-äthylaminQ7-5-iT3-(3-pyridyl)-propoxy7-4-pyrimidon bzw. das 2-Z^-(5-Methyl-^-imidazolylmethylthio)-.lthylaminQ7-5~yT3-(3-pyri-
-^-pyrimidon hergestellt werden,
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Beispiel 1 8 Die Verwendung von:
(a) ß-(2~Furyl)-propionsäureäthylester
(b) ß-(5~Oxazolyl)-propionsäureäthylester
(c) ß-(3-Isothiazolyl)-propionsäureäthylesber
(d) ß-(2-Pyriraidyl)-propionsäureäthylester
(e) ß-(5-Pyrimidyl)~propionsäureäthylester
(f) ß-(2-Pyrazyl)-propionsäureäthylester
(g) ß-(4-Pyridazyl)~propionsäureäthylester
anstelle von ß~(4-Pyridyl)-propionsäureäthylester erhält man gemäß Beispiel 1 die folgenden Produkte:
(a) 2-Z2-(5-Methyl-4^imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(2-furylmethyl)-4-pyrimidon ·
(b) 2-Z2-(5-Methyl-i|-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5--(2-oxazolylmethyl)-if-pyriraidon
(c) 2-ZT2-(5-Methyl-i}-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(3-isothiazolylmethyl)-il-pyriniidon
(d) 2-^2-(5-Methyl-i)-imidazolylmethylthio)-äthylarainoJ-5-(2-pyrimldylmethyl)-4-pyrimidon
(e) 2-Z2-(5-Methyl-^-imidazolylmethylthio)-äthylaminq_7-5-(5-pyrimidylmethyl)-^-pyrimidon
(f) 2-/r2-(5~?4ethyl-il-iniidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-C2-pyrazylmethyl)-4-pyrimidon
(g) 2-/2-(5-Methyl-il-iraidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(4-pyridazylmethyl) -'{-pyrimidon.
Die vorstehend verv/endeten Aus gangs verbindungen (b) bis (g) können durch Kondensieren des entsprechenden heterocyclischen
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Carboxaldehydes mit Malonsäure und anschließender Hydrierung und Veresterung des erhaltenen Produktes hergestellt werden.
Beispiel 19
Durch Umsetzung von l-(il-Methoxybenzyl)-2-imidazol-carboxaldehyd mit Malonsäure in Gegenwart von Pyridin und Piperidin v/ird die 2~£L~(4-Methoxybenzyl)-imidazolyl7~acrylsäure erhalten. Die Verwendung von 2-/Ί-('I-Jiethoxybenzyl)-imidazolylT-acrylsäure anstelle von 2-Thiazolacrylsäure ergibt ge:näß Beispiel 8 nach Abspaltung der Schutzgruppe mit Anisol und Bromwasserstoff in Essigsäure das 2-Z2-(5-Methyl-4-iraidazolylmethylthio)-äthylarninoJ'-5-(2--imidazolylTiethyl)-il-pyrimidon«
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Claims (1)

  1. Pa t e η t a η S1 ρ r ü c h e
    1, Pyrimid--4-on- und -thiön-Derivate der allgemeinen Formel I
    (CH2)p-W-(CH2)q-Het'
    (D He t-CHo-Y-(CH,
    in der Het eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, vorzugsvjeise Methylgruppen, Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppen substituierte 2- oder k-ImidazoIyIgruppe, eine gegebenenfalls durch niedei'e Alkylreste, vorzugsweise Methylgruppen, niedere Alkoxyreste, vorzugsweise Methoxygruppen, Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, Amino- oder Hydroxylgruppen substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome substituierte 3-Isothiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome substituierte 3-(l,2,5)~Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5~Amino-l,3i^-thiadiazolyl)-gruppe bedeutet, Y ein Schwefelatom oder eine Methylgruppe, Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und W eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, die Summe aus ρ und q einen Wert von 1 bis k hat, wenn W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder einen Wert
    hat,
    von 0 bis 4 / wenn W eine Methylengruppe bedeutet und Het1 einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituierten oder mit einem gegebenenfalls substituierten ßenzolring kondensierten 5~ oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring,vorzugsweise
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    ORIGINAL INSPECTED
    einen Pyridin-, Furan-, Thiophen-, Thiazol-, Oxazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazinring darstellt, sov;ie ihre Salze mit· Säuren»
    2, Pyrimidonderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Het' eine gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituierte oder mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring kondensierte Pyridin-, Furan-, Thiophen», Thiazol-, Oxazol-, Isothiazol-, Imidazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der Het eine 2-Thiazolyl-, 5-"viethyl-iJ-imidazolyl-, 5-Brom-^-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyi-, 3~Chlor-2-pyridyl~, 3-Methoxy-2»pyridyl- oder 3-Hydroxy-2-pyridylgruppe bedeutet.
    4, Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom bedeutet.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis H der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet.
    6, Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I1 in der Z ein Wasserstoffatom bedeutet.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, in der W eine .Methylengruppe bedeutet und ρ und q beide den Wert 0 haben.
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    8, Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 der allgemeinen Formel I, in der lief" eine gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituierte 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, ^-Pyridyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Pyri'nidyl-, 2-Pyrazyl- oder 4-Pyridazylgruppe bedeutet«
    91 Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formol 1, in der Hef eine 2-Thienyl-, 2-Pyridyl», 3~Pyridyl~, ii-Pyridyl- oder 2-Thiazolylgruppe bedeutet.
    10. Verbindungen nach Anspruch 9 der allgemeinen Formel I, in der Hef eine 3-Pyridylgruppe bedeutet,
    11. 2-ZT2-(5-Methyl-^-imidazolylmethylthio) -äthylaminoJ-5-(^l -py ridylmct hy 1) -M -py rimidon«
    12. 2-Z^-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-('4-pyridylmethyl) -1I -py rimidon«
    13. 2-A2-(3-Brom~2~pyridylmethylthio)-äthylamino7-5-(1l-pyridylmethyl)-^-pyrimidon,
    IiJ. 2-/r2-(5-Methyl-4-irnidazolylTiiethylthio)-äthylamino_7-5-(2-thienylrnGt hy 1) -4 ~py rimidon,
    15. 2-Z2-(5~Methyl-4-lmidazolylmethylthio)-äthylamlno7-5-(2"pyridy!methyl)-4-pyri
    709827/10.8S
    16. 2-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(3-pyi>idylmethyl)-ii-pyriniidon.
    2-/2-(3-Brom-2-pyr±dylraethylthio)-äthylamino7-5-(2- -4-pyrimidon.
    18. 2-Z72-(5->iethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7~5-(2-thiazolylmethyl)-il~pyriniidon.
    19. 2-£2-(2-Thiazolylmethyltftio)-äthylamino7-5-(3-pyrIdylmethyl)-4-pyrimidon,
    20. 2-/2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylaraino7-5-(3-pyridylmethyl) -4-pyrimidon«
    21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß. man
    a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, ein Isocytosin-Derivat der allgemeinen Formel II
    (CH2 yw- (CH2 VHet'
    in der Z, W, p, q und Het' die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Q einen niederen Alkylthiorest, eine Benzylthiogruppe, ein Halogenatom oder einen anderen reaktiven Rest darstellt, der bei der Umsetzung mit einem Amin verdrängt wird,
    709827/1085
    mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt
    ... Het-CH2-Y-(CH2) 2-NH2 . ... (III)
    in der Het und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
    b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der X ein Schwefelatom bedeutet, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, mit Phosphorpentasulfid umsetzt
    und gegebenenfalls die gemäß a) oder b) erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
    22* . Verfahren' nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isocytosin-Derivat der allgemeinen Formel II einsetzt, in der Q eine Methylthiogruppe bedeutet.
    23« Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der W ein Schwefelatom und X ein Sauerstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    a) ein Isocytosin-Derivat der allgemeinen Formel IV
    P HetCH2Y(CH2)2NH
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    in der Het, Y, Z und ρ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und V eine Mercaptogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Foriael V umsetzt
    U(CH2)qHet' (V)
    in der q und Het' die vorstehend angegebene Bedeutung haben und U ein Chlor— oder Broraatom darstellt, mit der Maßgabe, daß q nur den Wert 0 hat, wenn U ein aktives Halogenatom bedeutet oder /
    b) ein Isocytosin-Derivat der allgemeinen Formel IV, in der Het, Y, Z und ρ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und V ein Chlor- oder Bromatoin darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt, in der q und Het1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und U eine Mercaptogruppe darstellt.
    24. Arzneimittel mit Histamin H,- und H^-Rezeptorblocker-Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 20.
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