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DE2710326A1 - Amidinoameisen- und -sulfinsaeurederivate, ihre hydrate und salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Amidinoameisen- und -sulfinsaeurederivate, ihre hydrate und salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2710326A1
DE2710326A1 DE19772710326 DE2710326A DE2710326A1 DE 2710326 A1 DE2710326 A1 DE 2710326A1 DE 19772710326 DE19772710326 DE 19772710326 DE 2710326 A DE2710326 A DE 2710326A DE 2710326 A1 DE2710326 A1 DE 2710326A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
methyl
general formula
acid
het
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772710326
Other languages
English (en)
Inventor
Graham John Durant
Charon Robin Ganellin
Rodney Christopher Young
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline and French Laboratories Ltd filed Critical Smith Kline and French Laboratories Ltd
Publication of DE2710326A1 publication Critical patent/DE2710326A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms

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Description

10 15
SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LTD, Welwyn Garden City, Hertfordshire, England
" Amidinoameisen- und -sulfinsäurederivate, ihre Hydrate und Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 11. März 1976, Großbritannien, Nr. 9750/76
20 25
Die Erfindung betrifft Amidinoameisen- und -sulfinsäurederivate der allgemeinen Formel I,
Het-(CH2)a-Y-(CH2)n-NH-C-NR
(D
in der Het einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, Hydroxymethyl- oder Aminogruppe substituierten, ungesättigten, stickstoffhaltigen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, wie eine Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol- oder Thiadiazolgruppe bedeutet, ra den Wert 0, 1 oder 2 und η den Wert 2 oder 3 hat, mit der Maßgabe, daß die Summe von m und η den Wert 3 oder 4
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hat, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylengruppe und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder den
Rest Het-(CHO) -Y-(CH0) - darstellt, wobei Het, m, η und Y die d m £ η
vorstehend angegebene Bedeutung haben und Q eine -CO2H oder -SO2H Gruppe bedeutet, sowie ihre Hydrate und Salze mit Säuren.
Die Amidinoameisensäure- und -sulfinsäurederivate der allgemeinen Formel I können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Die Amidinosulfinsäurederivate der allgemeinen Formel I können auch als Thioharnstoff-S,S-dioxid-derivate bezeichnet werden.
SO9H soo
Γ , ι2
Z-NH-C-NR Z-NHC-NHR
Auch einige der mit Het bezeichneten heterocyclischen Gruppen können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Die Erfindung betrifft sämtliche möglichen tautomeren Formen.
"Niedere" Alkylreste und "niedere" Alkoxyreste enthalten 1 bis H Kohlenstoffatome. Die Erfindung betrifft auch die Hydrate und die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefeisäure oder Maleinsäure ableiten.
In der allgemeinen Formel I bedeutet Het vorzugsweise eine gegebenenfalls durch ein Halogenatora, einen niederen Alkyl- oder
709837/0943 ·
Γ "»
niederen Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol- oder Thiadiazolgruppe.
Stärker bevorzugt bedeutet Het eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest substituierte 2- oder 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Amino- oder Hydroxygruppe substi- tuierte 2-Pyridylt*ruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte 3-Isothiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte 3-(l,2,9-Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5-Amino-l,3,1»-thiadiazoly1)-gruppe.
Besonders bevorzugt bedeutet Het eine 2-Thiazolyl-, 5-Methyl-4-imidazolyl-, S-Brom-i-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl oder eine 3-Hydroxy-2-pyridylgruppe. 20
In der allgemeinen Formel I hat m vorzugsweise den V/ert 1 und η den Wert 2· Vorzugsweise bedeutet Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom bedeutet. 25
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind: Nß-CS-Methyl-^-imidazolylmethylthioJ-äthylJ-amidinoameisen-
säure,
L 709837/09*3
N-Methyl-N'-ß-CS-methyl-^-imidazolylmethylthioJ-äthytf-amidino-
araeisensäure,
N-Methyl-Nt-Z^-(5-methyl-i|-iraidazolylraethylthio)-äthyl7-ami-
dinosulfinsäure, N-Methyl-N·-Ci-(2-thiazolylraethylthio)-äthyl7-amidinosulfin säure,
N-£2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthyl7-amidinoaraeisensäure und N-Methyl-Nf -Z^-thiazolylmet hylthio) -äthylj-amldinoameisensäure #
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Q eine -CO2H Gruppe bedeutet, können durch Umsetzung eines Thiooxamidsäurederivates der allgemeinen Formel II
RNII-C-CO2R1 in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie einen niederen Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III 20
in der Het, m, 7 und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe, falls R kein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt werden« 25
Vorzugsweise bedeutet R ein Wasserstoffatom. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol oder Wasser, durchgeführt. Die Umsetzungsge-
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schwindigkeit kann durch den Zusatz eines Schwermetalloxids oder -salzes erhöht werden« Bevorzugt verwendete Schwermetalloxide sind Tribleitetroxid, Quecksilber(II)-oxid und Blei(II)-oxid. Bevorzugt verwendete Schwermetallsalze sind Salze von Blei, Queck silber und Silber* Besonders bevorzugt sind die löslichen Salze, wie Bleiacetat, Bleinitrat oder Silbernitrat. Die Schutzgruppe R wird vorzugsweise durch saure Hydrolyse abgespalten. In einer Ausfuhrungsform der Erfindung müssen die Thiooxamldsäurederivate der allgemeinen Formel II nicht isoliert werden, sondern können In situ entweder durch Umsetzung eines Thiooxamatesters mit einem Amin der allgemeinen Formel RNHp oder durch Umsetzung von Kaliurathlooxamat mit dem Amin der allgemeinen Formel RNH2 und anschließendes Ansäuern erhalten werden.
Nach einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Q die -CO3H Gruppe bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
SR2
(IV) RN-C-CO2R1
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe, wie einen niederen Alkyl-
2
rest, bedeutet und R einen niederen Alkylrest darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe, falls R kein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren aprotischen
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Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Acetonitril, ausgeführt· Vorzugsweise wird die Schutzgruppe R durch saure Hydrolyse abgespalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch Alkylierung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid oder -sulfat, erhalten werden.
Die Thlooxamidsäurederivate der allgemeinen Formel
Het(CH9) -Y-(CH9) -NH-CSCO0H i m c. τι d können durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel III mit Kaliumthiooxamat und anschließendes Ansäuern hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Q die -SOpH Gruppe bedeutet, können durch Umsetzung eines Thioharnstoffs der allgemeinen Formel V
Il (V)
Het-(CHO) -Y-(CH9) -NH-C-NHR
in der Het, m, Y, η und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Wasserstoffperoxid hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter neutralen Bedingungen bei einer Temperatur von -5 bis +100C in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, durchgeführt.
Die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel III 1st in den OB-PSen 1 307 539, 1 338 169, 1 395 929 und 1 397 436 beschrieben.
L 709837/0943 . -*
Γ ^
Die Thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel V sind beispielsweise aus den QB-PSen 1 307 539. 1 388 169 und 1 395 929 bekannt·
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Verfahren» beispielsweise durch Umsetzung mit einer Säure in einem niederen Alkohol oder unter Verwendung eines Ionenaustauschers, entweder direkt aus der neutralen Verbindung oder aus einem anderen Salz hergestellt werden. 10
Viele der im Körper physiologisch wirksamen Substanzen verbinden sich während der Zeit ihrer Wirksamkeit mit bestimmten als Rezeptoren bekannten Stellen. Histamin 1st eine derartige Substanz mit einer Anzahl biologischer Wirkungen. Die biologischen Rezeptoren, die von den allgemein als "Antihistaminika" bekannten Verbindungen, wie Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin, blockiert werden, werden von Ash und Schild (BrIt. J« Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427) als Histamin IL-Rezeptoren bezeichnet« Ein anderer Teil der biologischen Wirkungen von Histamin wird aber durch die "Antihistamlnika" nicht inhibiert· Wirkungen dieses Typs, die durch eine Verbindung gehemmt werden, die von Black und Mitarb. (Nature, Bd. 236 (1972), S. 385) als Burimamid bezeichnet wird, werden durch Rezeptoren übertragen, die Black und Mitarb. Histamin H3-Re-
** septoren nennt* Histamin Hp-Rezeptoren sind also solche Histaminrezeptoren, die nicht durch Mepyramin, aber durch Burimamid blockiert werden. Verbindungen, die Histamin ^-Rezeptoren blockieren, werden Histamin H2-Antagonisten genannt. Sie wir-
L ken ζ. B. als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als Anti- -J
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Γ "I
phlogistika und auf das kardlovasculäre System, z. B, als Blokker der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck. Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen! wie Entzündungen und der Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck, ist eine Kombina-
" tion von Histamin H^,- und H2-Ant agonist en nützlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die Histamin Hp-Hezeptorblocker darstellen, das heißt, sie blockieren die biologischen Wirkungen von Histamin, ' die nicht von MAntihistaminikan, wie Mepyramin, Jedoch durch Burimamid blockiert werden. Sie hemmen z. B. die durch Histamin stimulierte Säuresekretion in perfundierten Mägen von mit Urethan anästhetisierten Ratten bei intravenösen Dosen von 0,5 bis 256 Mikromol/kg. Das Testverfahren ist in der vorstehend zitierten Veröffentlichung von Ash und Schild beschrieben. Auch andere Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin H.Rezeptoren verursacht werden, wie die Wirkung auf den isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens und auf den isolierten Rattenuterus, werden durch die erfindungsgemäßen Ver-
blndungen gehemmt.
Die Verbindungen der Erfindung hemmen die normale Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin oder Nahrungsaufnahme verursachte Magensäuresekretion. 25
Die Hemmung der gefäßerweiternden Wirkung von Histamin bei intravenösen Gaben von 0,5 bis 256 Mikromol/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen kann außerdem durch Messung des Blutdrucks
L -J
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der anästhetisierten Katze gezeigt werden.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich an der 50prozentlgen Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhetlslerten Hatte und an der 50prozentigen Hemmung der durch Histamin Induzierten Tachycardle am Isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens (weniger als 10~ molar).
Zur therapeutischen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblichen Darreichungsformen verabfolgt, die als Wirkstoff zumindest eine dieser Verbindungen in der neutralen Form oder in Form eines Salzes mit einer Säure und Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Der Trägerstoff kann fest oder flüssig sein. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Kaolin, Zucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabikum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Zuckersirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.
Ό Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu den verschiedensten Darreichungsformen konfektioniert werden. Bei Verwendung fester Träger können die Präparate tablettiert, in Pulver- oder Granulatform in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Pastillen oder Bonbons verarbeitet werden. Die Menge des festen Trägers ™ kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen, vorzugsweise werden etwa 25 mg bis 300 mg eingesetzt. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, Injektionspräparat, als wäßrige oder nichtig wäßrige Suspension verabreicht werden. -1
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/im"
Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren, wie Vermischen, Granulieren, Verpressen oder durch Auflösen der Bestandteile in der gewünschten Form hergestellt. Sie können oral oder parenteral gegeben werden. Vorzugsweise enthält die Dosierungseinheit den Arzneistoff in einer Menge von 50 bis 250 mg. Die Tagesdosis kann 150 bis 1500 mg betragen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Be-ispiell N^-(5-Methyl-4-imldazolylmethylthio)-äthyl7-amidlnoamelsensäure
4,9 g Thiooxaminsäure und 8,0 g 2-(5-Methyl-i*-imidazolylmethylthio)-äthylamin in 200 ml Methanol wird mit l»3 g Tribleitetroxid versetzt und danach 1J Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung der Bleiverbindungen filtriert. Das erhaltene Produkt wird durch Säulenchromatographie isoliert und durch Kochen mit Acetonitril von in Spuren anwesenden Verunreinigungen befreit. Der erhaltene feste Rückstand wird in Methanol gelöst und mit Diäthyläther ausgefällt. Es wird die Titelverbindung als Hemiätherat vom P. bis 1760C (Zers.) erhalten.
Beispiel2
N-Met hyl-N' -Z2-( 5-methyl-^-lmidazolylniethylthio) -äthyU-amidinoameisensäure-hydrochlorld
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Eine Lösung von 4,7 g N-Methylthiooxaminsäure und 6,0 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylraethylthio)-äthylamin in 150 ml Wasser wird mit 50 g Tribleitetroxid versetzt, bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt und danach abfiltriert« Das Filtrat wird durch einen Ionenaustauscher geschickt und das Produkt mit Wasser, das bis zum pH-Wert 3 mit Salzsäure angesäuert wurde, eluiert. Sodann wird das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zweimal aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,7 S der Titelverbindung vom P. 158 bis 159°C (Zers.). 10
Beispiel 3
N-Methy1-N*-£2-(5-methy1-4-lmldazolylmethylthio)-äthy l7amidinosulflnsäure
2,93 g N-Methyl-N'-£2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyX]-thioharnstoff werden unter Kühlung im Eisbad mit 12 ml Methanol gerührt. Danach wird das Gemisch in 30 Minuten tropfenweise mit 2,72 g 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung versetzt· Es wird eine klare Lösung erhalten, die etwa 15 Stun den bei O0C aufbewahrt wird. Danach wird der erhaltene farb lose kristalline Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Es wird die Titelverbindung vom F. 120 bis 121°C erhalten.
Beispiel 4
N.N*-bis-£2-(5-Methyl-4-lmldazoly lmethylthlo)-äthyl7-aTnidlno amelsensäure
Eine Lösung von Kaliumthiooxamat in Wasser wird mit 2-(5-Methyl-L 709837/0943 . J
4-imidazolylmethylthio)-äthylamino versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und danach mit Salzsäure angesäuert. Es wird die N-Z2-(5-Methyl-1-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-thiooxaminsäure erhalten. Diese wird gemäß Beispiel 2 mit 2-(5- Methyl-^-imidazolylmethylthioJ-äthylamin und Tribleitetroxid zur Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 5
N-ZS-^-ThiazolylmethylthioJ-äthylJ-amldinoamelsensäure. 10
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin das 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamin verwendet wird. Es wird die Titelverbindung vom P. 152 bis 1540C erhalten. 15
Beispiel 6
N-Methyl-N' -£2- (2-thiazoly lmet hylthio) -äthyU-amldlnoameisen-Bäure-hydrochlorld
Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 2-(5-Methyl-1-imidazolylmethylthio)-äthylamin das 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamin verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
. B e i s ρ i e 1 7 Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von N-Methyl-N'-/2-(5-™*hyl -4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl7-thioharnstoff die folgenden Thioharnstoffderivate eingesetzt werden:
L 709837/0943 . J
(a) N-Methyl-N'-Z^-CS-äthyl-il-imidazolyD-methylthioJ-äthyiJ-
thloharnstoff,
(b) N-Methyl-N'-ß-CS-brom-^-imidazolylJ-methylthioJ-äthylJ-thioharnstoff,
(c) N-Methyl-N'-^-CS-trifluormethyl-il-imidazolyD-methylthio)-äthyU-thioharnstoff,
(d) N-Methyl-N'-Z2-(5-hydroxymethyl-i»-imidazolyl)-methylthio)-äthy!7-thioharnstoff,
(e) N-Methyl-Nl-Z5-(2-pyridylmethylthio)-äthyX7-thioharnstoff, (f) N-Methyl-Nl-^2-(3-methyl-2-pyridylmethylthio)-äthyl_7-thioharnstoff,
(g) N-Methyl-N'-Z2-(3-hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthyl_7-thioharnstoff,
(h) N-Methyl-Nl-ß-(2-thiazolylmethylthio)-äthyl7-thioharnstoff,
(i) N-Methyl-N'-Z2-(3-isothiazolylmethylthlo)-äthy17-thioharnstoff,
(J) N-Methyl-Mt-Zi2-(1^-brom-3-isothiazolylnethylthio)-äthyl·7-thioharnstoff,
(k) N-Methyl-Nl-Z"2-(3-isoxazolylmethylthio)-äthy]J-thioharnstoff,
(1) N-Methyl-N'-ß-(5-amino-2-(l,3,1t)thiadiazolylmethylthio)-äthyl_7-thioharnstoff,
(m) N-Met hy 1-N' -Z"2- (2-imidazolyläthy It hio) -ät hyl_7-t hioharnstoff,
(n) N-Methyl-Nl-C-(2-imidazolylthio)-propyl_7-thioharnstoff,
(o) II-Methyl-Nf-/3-(2-pyridylthio)-propyl7-thioharnstoff,
(p) N-Methyl-:r-/3-(2-thiazolylthio)-propyl7-thioharnstoff,
L 709837/0943 · "*
(q) N-Methyl-N'-Z^-(2-oxazolylthio)-propyl7-thioharnstoff, (r) N-Methyl-N'-Z^-CS-amino-a-d^j^JthiadiazolylthioJ-propyU
thioharnstoff,
(s) N-Methyl-N'-Z2-(ii-imidazolylmethoxy)-äthy]J-thioharnstoff und
(t.) N-Methyl-Nl-£3-(4-imidazolylmethoxy)-propyl_7--thioharnstoff.
Es werden die entsprechenden Amidinosulflnsäurederivate erhalten·
10
Beispiel 8
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von N-Methyl-N-ZS-CS-methyl-^-imidazolylmethylthioJ-äthyilJ-thioharnstoff die folgenden Thioharnstoffderivate eingesetzt werden: (a) N-Methyl-N'-Z^-C^-imidazolylJ-butylJ-thioharnstoff,
(b) N-Butyl-N' -Z1M il-imidazolyD-butyJJ-thioharnst off,
(c) N-Methyl-N'-ZH-iS-brom-^-iraidazolyD-butyaJ-thioharnstoff,
(d) N-Methyl-N'-A-iS-methyl-il-imidazolyD-butylJ -thioharnstoff,
(e) N-Methyl-N'-ß-i^-iTnidazolylJ-pentyjJ-thioharnstoff,
(f) N-Methyl-Nf-A-(2-pyridyl)-butyl7 -thioharnstoff,
(g) N-Methyl-N'-A-Ca-thiazolyD-butylJ-thioharnstoff und (h) N-Methyl-N'-A-(3-(l, 2, Otriazolyl)-butyl? -thioharnstoff.
Es werden die entsprechenden Amidinosulfinsäurederivate erhalten.
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\ Beispiel 9
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von N-Methyl-N'-^-CS-methyl-i-imidazolylraethylthioJ-äthy 17-thioharnstoff die folgenden Thioharnstoffderivate eingesetzt werden:
(a) N-£2-(i»-Imidazolylmet hy Ithio)-äthyl7 -thioharnstoff,
(b) N-/2-(5-Methyl-il-imidazolylraethylthio)-äthyl7-thioharnstoff und
(c) N- Z^-O-ImidazolyD-butyuJ -thioharnstoff.
Es werden die entsprechenden Aminosulfinsäurederivate erhalten.
Beispiel 10
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von N-Methyl-N^ZS-CS-raethyl-^-imidazolylmethylthioJ-äthyU-thio-
harnstoff die folgenden Thioharnstoffderivate eingesetzt werden:
(a) N1N1-bis^2-(5-Methyl-i»-iiaidazolylmethylthio)-äthy 17-thioharnstoff,
(b) N-Z2-(2-Pyridylraethylthio)-äthyl7-Nt-^2-(5-methyl-1-imidazolylmethylthio)-äthyJJ-thioharnstoff und
(c) N, N · -bis /*-(4-ImidazoIyI) -but y Ij -thioharnstoff.
Es werden die entsprechenden Amidinosulfinsäurederivate erhalten* :
Beispiel 11 Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin die folgenden Amine eingesetzt werden:
L 709837/0943 . -
(a) 2-(2-Imidazolylmethylthio)-äthylamin,
(b) 2-(4-Imidazolylmethylthio)-äthylamin,
(c) 2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin,
(d) 2-(5-Trifluormethyl-1-imidazolylmethylthio)-äthylamint (e) 2-(5-Hydroxymethyl-il-imidazolylmethylthio)-äthylaminl
(f) 2-(2-Pyridylmethylthio)-äthylamin,
(g) 2-(3-Methyl-2-pyridylraethylthio)-äthylamin, (h) 2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin, (i) 2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthylamin,
(J) 2-(3-Amino-2-pyridylmet hylthio )-ät hy laniin,
(k) 2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin,
(1) 2-(3-Isothiazolylmethylthio)-äthylamin,
(m) 2-(J|-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthylamin,
(η) 2-(3-(l,2,5)-thiadiazolylraethylthio)-äthylamin,
(ο) 2-(4-Chlor-3-(l,2,5)-thiadiazolylmethylthio)-äthylamin und
(ρ) 2-(5-Amino-2-(l,3,1<)-thiadiazolylmethylthio)-äthylamin.
Es werden die folgenden Amidinoameisensäurederivate erhalten: (a) N-/2-(2-Iraidazolylmethylthio)-äthyl7-araidinoaraeisensäure>
(b) N-^-i^-lTiidazolylmethylthioJ-äthyiy-amidinoaineisensäure,
(c) N-£2-(5-Brom-4-imidazolylmet hylthio) -äthyU-amidinoameisensäure,
(d) N-r2-(5-Trifluormethyl-4-imidazolylraethylthio)-äthy]J-amidinoameisensäure,
(e) N-/2-(5-Hydroxyraethyl-i»-iraidazolylmethylthio)-äthyl7-amidinoameisensäure,
(f) N-^2-(2-Pyridylmethylthio)-äthyl7-amidinoamei3ensäure,
L 709837/0943 . J
(g) N-Z^-iJ-Methyl-a-pyridylmethylthioJ-äthylJ-amidinoameisen-
säure, (h) N-£i-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthyl7-amidinoameisensäure, (i) N-Z^-C3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthylJ-amidinoameisen-
säure, (J) N-/2-C 3-Amino-2-pyridylmethylthio)-äthylj-amidinoameisensäure,
(k) N-^-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthyl7-amidinoameisensäure,
(1) N-Z"2-(3-l3othiazolylmethylthio)-äthyl7-amidinoameisensäure, (m) N-Z2-(ii-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthyl7-amidinoaraeisensäure,
(n) N-/2-(3-(l,2,5)-thiadiazolylmethylthio)-äthyl7-amidinoameisensäure,
(o) N-£2-(i|-Chlor-3-(l,2,5)-thiadiazolylmethylthio)-äthyl7-
amldinoamelsensäure und
(p) N-Z5-(5-Amino-2-(l,3,Ji)-thiadiazolylmethylthio)-äthyU-
amidinoameisensäure.
20
Die Verwendung der vorstehend aufgeführten Amine anstelle von 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin ergibt gemäß Beispiel 2 und Beispiel 1I die entsprechenden N-Methyl-N'-Zl2-(heterocyclomethylthio)-äthyl7-amidinoameisensäurederivate bzw. die N.N'-bis-^-CHeterocyclomethylthioJ-äthylJ-amidinoameisensäurederivate.
709837/0943
' Beispiel 12
(a) Durch Umsetzung von 2-Chlor-3-nitropyridin mit 2-(2-CyanoäthyD-malonsäurediäthylester und Natriumhydrid in Tetrahydrofuran wird das l-(3-Nitro-2-pyridyl)-l,l-bis-(carbäthoxy)- butyronitril vom P. 93,5 bis 94,5°C erhalten, das nach der alkalischen Hydrolyse und dem Ansäuern das 2-(3-Cyanopropyl)-3-nitropyridin-hydrochlorid vom P. 142 bis l45,5°C ergibt. Daraus wird durch Reduktion mit V/asserstoff und Palladium-auf-Aktivkohle das 3-Amino-2-(3-cyanopropyl)-pyrldin erhalten, das durch Behandlung mit Natriumnitrit und Schwefelsäure und anschließendes Erwärmen in das 2-(3-Cyanopropyl)-3-hydroxypyridin umgewandelt wird. Diese Verbindung wird mit Methyljodid und Natriumäthylat in Dimethylsulfoxid methyliert und danach mit Lithiumaluminiumhydrid zu 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamin reduziert.
Die Reduktion von 3-Amino-2-(3-cyanopropyl)-3-hydroxypyridin mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt das 4-(3-Amino-2-pyridyl)-butylamin, das durch Diacetieren bei einem pH-Wert von 1 und anschließender Behandlung mit Kupfer(I)-Chlorid oder Kupfer(I)-bromid das 4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamin bzw, das 4-(3-Brom- 2-pyridyl)-butylamin ergibt.
(b) Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin die folgenden Amine eingesetzt werden:
(a) 4-(1-Imidazolyl)-butylamin,
25
(b) 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamin,
(c) 4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamin,
(d) 4-(3-Brom-2-pyrldyl)-butylamin und
(e) 2l-(3-Amino-2-pyridyl)-butylamin.
L 709837/0943 · J
Es werden die folgenden Amidinoameisensäurederivate erhalten:
(a) N-/?l-(1-Iraidazolyl)-butyl7-araidinoameisensäure,
(b) N-Z^-C 3-Methoxy-2-pyridyl)-butylj-amidinoameisensäure,
(c) N-Z1l-(3-Chlor-2-pyridyl)-buty]l7-amidinoaraelsensäurel
(d) N-/^-(3-Brora-2-pyridyl)-butyl7-araidinoamel3ensäure und (e) N-£l|-(3-Amino-2-pyridyl)-buty3j-amidinoameisensäure.
Beispiel 13
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin die folgenden Amine eingesetzt werden:
(a) 2-/2-(2-Imidazolyl)-äthylthictf-äthylamin,
(b) 3-(4-Imidazolylmethylthio)-propylamin,
(c) 3-(2-Imidazolylthio)-propylamin, (d) 3-(2-Pyridylthio)-propylamin,
(e) 3-(2-Thiazolylthio)-propylarain und
(f) 5-(1-LTiidazolyl)-pentylamin·
Es werden die folgenden Amidinoameisensäurederivate erhalten: (a) N-ß-(2-(2-Imidazolyl)-äthylthio)-äthyl7-amidinoameisensäure,
(b) N-Z^-C'l-Imidazoly lmethy It hio)-propy l7-amidinoamei sensäure, .
(c) N-O- (2-Imidazoly It hio) -propy l7-araidinoameisensäure, (d) N-£3-(2-Pyridylthio)-propy17-amidinoameisensäure,
(e) N-£3-(2-Thiazolylthio)-propyl7-amidinoameisensäuret
(f) N-ZB-C 4-Imidazoly 1) -pentyU-amidinoameisensäure.
709837/0943

Claims (1)

  1. Patent ansprüche
    Amidinoameisen- und -sulfinsäurederivate der allgemeinen
    Formel I Q
    Het- (CH2 )m-Y- (CH2) ^NH-C-NR in der Het einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, Hydroxymethyl- oder Aminogruppe substituierten, ungesättigten, stickstoffhaltigen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, wie eine Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol- oder Thiadiazolgruppe bedeutet, m den V/ert 0, 1 oder 2 und η den Wert 2 oder 3 hat, mit der Maßgabe, daß die Summe von m und η den Wert 3 oder H hat, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylen-
    ^ gruppe und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder den Rest Het-(CH2) -Y-(CH2) - darstellt, wobei Het, m, η und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Q eine -CO2H oder -SO2H Gruppe bedeutet, sowie ihre Hydrate und
    Salze mit Säuren.
    20
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Het eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol- oder
    2* Thiadiazolgruppe bedeutet.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der Het eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom
    ι 709837/0943 j
    1 oder einen niederen Alkylrest substituierte 2- oder 4-Imidazolyl gruppe, eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Amino- oder Hydroxylgruppe substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte 3-Isothiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte 3-(l,2,5)-Thiadiazolyl gruppe oder eine 2-(5-Amino-l,3»1*-Thidiazolyl)-gruppe bedeutet.
    l\. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der Het eine 2-Thiazolyl-, 5-Methyl-H-imidazolyl-, 5-Brom-4-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyrldyl- oder 3-Hydroxy-2-pyridylgruppe bedeutet.
    5, Verbindungen nach Anspruch 1 bis ^ der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 und η den Wert 2 hat·
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom bedeutet.
    8. N-^-CS-Methyl-il-imidazolylmethylthioJ-äthylJ-amidinoameisensäure.
    9. N-Methyl-M'-ß-CS-methyl-il-imidazolylmethylthioJ-äthylJ-amidinoameisensäure.
    L 709837/0943 -J
    -^. 271Q32S 3
    10. N-Methyl-Nf-/2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-amidinosulfinsäure.
    11. N-Methyl-N'-Z^-U-thiazqlylmethylthioJ-äthyilJ-amidinosulfinsäure.
    12. N-Z2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthy3J-amidinoameisensäure.
    15. N-Methyl-Nf-£2-(thlazolylmethylthlo)-äthy]J-amidinoameisensäure.
    14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) zur Herstellung der Verbindungen .der allgemeinen Formel I, ^ In der Q eine -CO-H Gruppe bedeutet, entweder ein Thioxamidsäurederivat der allgemeinen Formel II
    HNH-C-CO2R1 (II)
    in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
    Het-(CH2)m-Y-(CH2)n-NH2 (III)
    In der Het, m, Y und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Schwermetalloxids oder -salzes umsetzt und danach die Schutzgruppe R abspaltet, falls sie kein Wasserstoffatom bedeutet,
    oder 709837/0943
    eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    SR2
    RN-C-CO2R1
    in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat,R ein Was-
    serstoffatom oder eine Schutzgruppe und R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt und danach die Schutzgrupp« sie kein Wasserstoffatom bedeutet, und
    III umsetzt und danach die Schutzgruppe R abspaltet, wenn
    b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Q eine -SOpH Gruppe bedeutet, ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel V
    in der Het, m, Y, η und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Wasserstoffperoxid behandelt,
    und gegebenenfalls die gemäß a) und b) erhaltenen Verbindungen mit einer Säure zu einem Salz umsetzt.
    15· Arzneimittel mit Histamin Hp-^ezeptorenblockerwirkunq, qekennzeichnet durch einen behalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 13.
    25
    709837/0943
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