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DE1950351B2 - 1 -(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-alkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1 -(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-alkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

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DE1950351B2
DE1950351B2 DE19691950351 DE1950351A DE1950351B2 DE 1950351 B2 DE1950351 B2 DE 1950351B2 DE 19691950351 DE19691950351 DE 19691950351 DE 1950351 A DE1950351 A DE 1950351A DE 1950351 B2 DE1950351 B2 DE 1950351B2
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methylphenoxy
cyano
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
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Description

CN
(M)
CH3
worin Z die Gruppe
CH
-CH,
NH,-R
(111)
worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, umsetzt, oder daß man
b) ein l-(2-Amino-5-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-alkylaminopropan der Formel (IV)
0-CH2-CHOH-CH7-NHR
(IV)
worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, diazotiert und dann mit Kupfer(I)-cyanid umsetzt sowie gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 -(2-Cyano-5-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen oder deren Säureadditionssalzen nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben gebräuchlichen Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-alkylaminopropane und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäQen Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
Die erfindungsgemäQen Verbindungen entsprechen der Formel (I)
oder die Gruppe -CHOH-CH2-HaI (Hai = Halogenatom) bedeutet, mit einem Alkylamin der Formel (III)
CN
0-CH2-CH-CH2-NHR (I)
OH
In dieser Formel bedeutet R einen Äthylrest oder einen Alkylrest mit 4 bis 6 C-Atomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden durch
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II),
(H)
CH3
jo worin Z die Gruppe
-CH-
CH2
oder die Gruppe -CHOH-CH2-HaI (Hai = Halogenatom) bedeutet, mit einem Alkylamin der Formel (III)
NH,-R
(III)
worin R die obengenannte Bedeutung hat, oder
b) Diazotierung und anschließende Umsetzung mit Kupfer(I)-cyanid von 1 -(2-Amino-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-alkyI-aminopropan der Formel (IV)
NH,
0-CH2-CHOH-CH2-NHR (IV)
worin R die oben angegebene Bedeutung hat
Das für die Durchführung der Verfahren benötigte Ausgangsmaterial ist zum Teil bereits bekannt, zum Teil kann es nach üblichen Verfahren gewonnen werden. So läßt sich das l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan der Formel II leicht durch Umsetzung von Epichlorhydrin mit 2-Cyano-5-methylphenol oder einem seiner Salze in alkalischem Medium darstellen. Das so erhaltene l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan läßt sich durch Umsetzung mit den entsprechenden Halogenwasserstoffsäuren in die Halogenhydrine der Formel II überführen.
Die Verbindungen der Formel IV enthalten bereits das fertige l-Phenoxy^-hydroxy-S-alkylaminopropan-Gerüst und lassen sich daher analog dem oben
beschriebenen Verfahren a), ausgehend von dem entsprechenden substituierten Phenol über das entsprechende l-Phenoxy-2,3-epoxypropan durch Umsetzung des letzteren mit einem Alkylamin der Formel III darstellen. Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel IV stellt man zweckmäßigerweise zunächst die entsprechende Nitroverbindung dar, die anschließend katalytisch reduziert werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen an der CHOH-Gruppe ein asymmetrisches C-Atom und kommen daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor. Letztere können außer durch Racematentrennur.g mit üblichen Hilfssäuren, wie Dibenzoyl-D-weinsäure, Ditoluyl- D- weinsäure oder D-S-Bromcampher-e-sulfonsäure, auch durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Substanzen der Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
Tabelle I
Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Meerschweinchen hervorragende therapeutische, insbesondere ß-adrenolytische Eigenschaften
·> gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Sie sind dabei strukturähnlichen
in bekannten Verbindungen, wie beispielsweise dem l-(2-Cyano-3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dem l-(2-Cyano-3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan noch weitaus überlegen. Als ganz besonders wertvoll hat sich dabei das 1 -(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan herausgestellt.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 0,5 bis 300 mg, vorzugsweise 1 bis IiO mg (oral) bzw. 0,1 bis 10 mg (parenteral).
2i) Die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber aus DT-AS 15 43 357 und 16 43 237 bekannten strukturähnlichen Derivaten ist der Tabelle I zu entnehmen.
Verbindung (als HCl-Saiz)
lsoproterenol-
anüigonistischer
Effekt*)
A. Stand der Technik
l-(2-Nitrilo-3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 55fach DCI
l-(2-Nitrilo-3-methylphenoxy)-2-hydroxy-t-butylaminopropan 60fach DCI
l-(2-Nitrilo-3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-s-butylaminopropan 14fach DCI
l-(2-Nitrilo-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylarninopropan 43fach DCI
B. Erfindungsgemäß
l-(2-Nitrilo-5-methyIphenoxy)-2-hydroxy-3-s-butylaminopropan 74fach DCI
l-(2-Nitrilo-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-t-butylaminopropan 777fach DCI
l-(2-Nitrilo-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-n-propylamino)-propan 130fach DCI
l-(2-Nitrilo-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l,I-dimethyl-n-butylamino)-propan 47fach DCI
*) Die Tests wurden an lebenden Meerschweinchen durchgeführt. Als Standardsubstanz diente 3,4-Dichiorisoproterenol (DCI), dessen Wirkung gleich 1 gesetzt wurde.
Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. ihrer Säureadditionssalze zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher:
A. Verfahrensbeispiele Beispiel 1
l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropan-hydrochlorid
Aus 6,5 g (0,02MoI) l-(2-Amino-5-methyI-phenoxy)-2-hydoxy-3-sek.-butylaminopropam-dihydrochlorid, 10 ml konz. HCl und 40 ml HA 2,8 g (0,04 Mol) NaNO2 und 10 ml H2O wird eine Diazonium-Salzlösung hergestellt. Diese wird in eine 90° C heiße Lösung aus 10 g Kupfersulfat, 11,2g Kaliumcyanid und 60 ml H2O eingerührt und 30 Minuten bei 85 bis 90° C belassen. Nach Abkühlen wird alkalisch gemacht, ausfallende verharzte Anteile werden abgetrennt Nach Extraktion mit CHCl3 wird die CHCl3-Lösung über MgSO4 getrocknet, dann das CHCl3 abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (z. B.
Kieselgel) gereinigt. Nach Eindampfen der Fraktionen mit einheitlicher Substanz wird die verbleibende Base in wenig Äther gelöst und mit ätherischer HCl angesäuert. Das ausfallende Hydrochlorid wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 1,8g;F = 113bisll5°C. Beispiel 2
l-(2-Cyano-5-n\ethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butyl aminopropan-hydrochlorid
9,75 g (0,03 Mol) l-(2-Amino-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-dihydrochlorid werden in 15 ml konz. HCl und 60 ml H2O mit 4,2 g (0,06 Mol)
NaNO2 in 15 ml H2O bei 0 bis 5°C diazotiert Die Diazoniumsalzlösung wird in eine auf 90° C erhitzte Lösung aus 15 g Kupfersulfat, 16,8 g KCN und 90 ml H2O eingerührt und 30 Minuten bei 85 bis 9O0C nachgerührt. Nach Abkühlen wird mit NaOH alkalisch gestellt. Das Ganze wird mit CHCl3 extrahiert, verharzte Anteile und die wäßrige Phase werden abgetrennt Nach Waschen der organischen Phase mit H2O wird über MgSO4 getrocknet. Das CHCb wird abdestilliert, wobei 6,8 g Rohsubstanz verbleiben. Sie wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 4,9 g. Nach Überführung in das Hydrochlorid analog dem vorhergehenden Beispiel liegt der Festpunkt bei 231 bis 232° C.
Beispiel 3
l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-propylamino)-propan-liydrochlorid
Aus 10,2 g (0,03MoI) l-(2-Amino-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethylpropylarnino)-propan-dihydrochlorid, 15 ml konz. HCI und 60 ml H2O und 4,2 g (0,06 Mol) NaNO2 in 15 ml H2O wird eine Diazoniumlösung hergestellt Diese wird in eine heiße Lösung aus 15 g Kupfersulfat, 16,8 g KCN und 90 ml H2O eingerührt und 30 Minuten bei ca. 90° C gehalten. Nach Abkühlen wird alkalisch gemacht und mit CHCI3 ausgeschüttelt. Unlösliche Anteile und die wäßrige Phase werden abgetrennt. Nach Trocknen der CHC13-Lösung über MgSO4 wird das CHCl3 abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Nach Vereinigung der die Substanz enthaltenden Fraktionen wird das Lösungsmittelgemisch abdestilliert und die reine Base in Äther gelöst. Durch Zugabe von ätherischer HCl fällt das Hydrochlorid kristallin aus. Es wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Ausbeute: 2,2 g; F = 187 bis 188°C.
B. Formulierungsbeispiele
1. Tabletten
Die Tabletten werden aus folgenden Bestandteilen
hergestellt:
l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert-butyIaminopropan-hydrochIorid Maisstärke
Calciumphosphat
Magnesiumstearat
Beispiel 4
l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-äthylaminopropanhydrochlorid
7,45 g (0,0395 Mol) l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 60 ml Äthanol gelöst, 9 g (0,2 Mol) Äthylamin zugegeben und unter Rückfluß zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit verd. HCl angesäuert und unlösliche Anteile abfiltriert Das Filtrat wird mit NaOH alkalisch gestellt, wobei die freiwerdende Base kristallin ausfällt. Sie wird isoliert, getrocknet und aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert Das Kristallisat wird sodann in etwas Acetonitril gelöst, ätherische HCl zugegeben und das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt. Ausbeute: 4,5 g; F = 160 bis 1620C.
Beispiel 5
l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethylbutylamino)-propan-hydrochlorid
7,45 g (0,0395 Mol) l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 60 ml Äthanol gelöst, 15 ml (0,0825 Mol) 1,1-Dimethylbutylamin zugegeben und wie in Beispiel 4 umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 5,7 g;F = 180 bis 1830C. 20,0 g 164,0 g 240,0 g 1.0 g
425,0 g
Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinan-
der vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert Das Granulat wird sodann zu 1000 Tabletten von 425 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 20 mg
Wirkstoff enthält.
2. Gelatine-Kapseln
Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen:
l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-
3-tert-butylaminopropan-maIeinat 25,0 mg
Maisstärke 175,0 mg
200,0 mg
Die Bestandteile des Kapselinhaits werden intensiv vermischt, und 200-mg-Portionen der Mischung werden Jd in Gelatine-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.
3. Injektionslösung
Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen Jj hergestellt:
l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-
3-tert-butylaminopropan-hydrochlorid 1,5 Teile Natriumsalz der Äthylendiamintetra-
essigsäure 0,2 Teile
4(1 dest Wasser, ad 100,0 Teile
Der Wirkstoff und das Salz der Äthyiendiamintetraessigsäure werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt Die ■Γ) Lösung wird von suspendierten Partikeln abfiltriert und in 1 cm3-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 15 mg Wirkstoff.
4. Depotdragees
Der Kern setzt sich wie folgt zusammen:
l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-S-selc-butylaminopropan-hydrochlorid Carbocymethylcelluiose
Stearinsäure
Celluloseacetatphthalat
45,0 g 295,0 g 20,0 g 40,0 g
400,0 g
bo Der Wirkstoff, die Carboxymethylcellulose und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des ceiiuloseacetatphthalats in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet Das
fa5 Granulat wird dann zu 400-mg-Kernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden. Jedes Drag6e enthält 25 mg Wirkstoff.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 1 -(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-alkylaminopropane der Formel (I)
-CH2-CHOH-CH2-NHR (I)
in der R eine Äthylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. 1 -^-Cyano-S-methylphenoxy^-hydroxy-S-tert.-butylaminopropan sowie seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von l-(2-Cyano-5-methyIphenoxy)-2-hydroxy-3-aikylaminopropanen der Formel I und deren Säureadditionssalzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der Formel (H)
DE19691950351 1969-08-05 1969-10-06 l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-aIkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1950351C3 (de)

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BG018262A BG17294A3 (bg) 1969-10-06 1970-10-02 Метод за получаване на нови 1-<2-циано-5-метилфенокси>-2-хидрокси- 3-алкиламинопропани
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