CH513801A

CH513801A - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen

Info

Publication number: CH513801A
Application number: CH1858770A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-01-03
Filing date: 1969-01-03
Publication date: 1971-10-15
Also published as: SU404226A3; CH513799A; CH507904A; CH513802A; CH513800A; AT302286B; SU387548A3; BR6915376D0

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der Formel
EMI1.1
worin Ro die Methoxygruppe oder die Aminogruppe bedeutet und R die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihrer Salze.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine zentralhemmende Wirkung. So weisen sie neben einer cocainantagonistischen Wirkung insbesondere einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B.

Mescalin, auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg, zeigt, und besitzen eine Hemmwirkung auf die spinale Reflexübertragung und eine histaminolytische Wirkung.

Die neuen Verbindungen können daher als sedative und insbesondere psychotrope, wie antidepressive bzw.

tranquillisierende Mittel Verwendung finden. Sie besitzen einen grösseren therapeutischen Index als die bekannten Äthanoanthrazene. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Besonders wertvoll bezüglich der oben erwähnten pharmakologischen Eigenschaften sind das 2-Methoxy-9-(lethylaminomethyl)-9, 1 O-dihydro-
9,1 O-äthano-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus in einer Dosis von 10 bzw.

30 mg/kg eine deutliche mescalinantagonistische und cocainantagonistische Wirkung aufweist und vor allem das 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus in einer Dosis von 3 bis 10 mg/kg eine deutliche mescalinantagonistische und cocainantagonistische Wirkung aufweist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R und Ro die angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste X1 und X für eine Oxogruppe und der andere für 2 Wasserstoffatome steht, die Carbonylgruppe zur Methylengruppe reduziert. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit einem Amid Reduktionsmittel, wie z. B. einem Dileichtmetallhydrid, speziell einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder einem Erdalkalimetall-aluminiumhydrid, wie Magnesiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem terti ären Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder Aluminiumhydrid selbst, oder Diboran. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B.

Aluminiumchlorid, angewendet werden.

Die Reduktion kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgan- oder Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.

In erhaltenen Verbindungen kann man im, Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise erhaltene Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht, methylieren, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols, z. B. einem solchen mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie z. B. einem Methylhalogenid, wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, einem Methylsulfat wie Dimethylsulfat, oder einem entsprechenden Ester einer Sulfonsäure, wie der p-Toluolsulfonsäuremethylester, oder durch reduktive Methylierung, z. B. durch Umsetzen mit Formaldehyd unter reduzierenden Bedingungen, d. h. in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mittel, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.

Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.

Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure;

Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Em- bonsäure, Methansulfon-, Sithansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form, ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 47 g N,N-Dimethyl-2-methoxy 9,10-dihydro-9,1()-äthano - 9- anthrazencarboxamid in 400 ml Tetrahydrofuran wird zu 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran getropft und während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man hintereinander 15 ml Wasser, 15 ml 15prozentige Natronlauge und 45 ml Wasser zu und filtriert den ausgeschiedenen Niederschlag ab. Nach dem, Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9,1 0-dihydro-
9,1 0-äthano-anthrazen der Formel
EMI2.1
zurück, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 98-1000 schmilzt, und dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 248-2500 zeigt.

Das als Ausgangsprodukt verwendete N,N-Dimethyl-2-methoxy-9, 1 0-dihydro 9,1 0-äthano-9-anthrazencarboxamid kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol (hergestellt aus 8 g Natrium und 200 ml Äthanol) gibt man 81 g 2-Hydroxy-9-cyano-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen.

Innerhalb von 2 Stunden werden 55 g Methyljodid zugetropft und dann 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Natriumjodid wird abfiltriert, und das Filtrat dampft man ein. Man erhält das rohe 2-Methoxy-9 cyano-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das mit 30 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Äthylenglykol auf 1900 erwärmt wird. Anschliessend gibt man 400 ml Wasser zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Auf Zugabe von konzentrierter Salzsäure zum Filtrat fällt die 2-Methoxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-
9-anthrazencarbonsäure aus, die nach Sublimation bei 187-1900 schmilzt.

50 g dieser Säure erwärmt man mit 100 ml Thionylchlorid während 30 Minuten auf 700 und dampft anschliessend im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren leitet man zu dieser Lösung Dimethylamin ein. Nach 60 Minuten werden 100 ml 2n Natronlauge zugegeben und die Methylenchlorid-Schicht wird eingedampft. Es verbleibt das rohe N,N-Dimethyl-2-methoxy-9 1 0-dihydro-
9,1 0-äthano-9-anthrazencarboxamid.

Beispiel 2
Eine Lösung von 50 g N-Methyl-2-methoxy-9,1t)-di hydro-9,10-äthano-9-anthrazencarboxamid in 250 ml Tetrahydrofuran wird zu 17 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran ,getropft und während 4 Stunden auf 600 erwärmt. Anschliessend kühlt man ab und gibt hintereinander 20 ml Wasser, 20 ml 15prozentige Natronlauge und 50 ml Wasser zu. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Es verbleibt ein viskoses Ö1, das man im Hochvakuum destilliert. Die bei 198-2020/ 0,4 mm siedende Fraktion enthält das 2-Methoxy-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro 9, 10-äthano-anthrazen der Formel
EMI3.1
dessen Hydrochlorid bei 278-2810 schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial benötigte N-Methyl-2-methoxy-9, 10-dihydro-
9, 10-äthano-9-anthrazencarboxamid kann hergestellt werden durch Einleiten von Methylamin in eine Lösung von 52 g 2-Methoxy-9, 1 0-dihydro-9,10-äthano-
9-anthrazencarbonylchlorid in 400 ml Methylenchlorid. Nach 60 Minuten schüttelt man das Reaktionsgemisch mit 2n Natronlauge aus und dampft die Methylenchlorid-Schicht ein. Es verbleibt das rohe Methylamid, das direkt zur Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird.

In analoger Weise kann man das 2-Amino-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro 9,1 0-äthano-anthracen, dessen Hydrochlorid bei 298-3030 schmilzt, und das 2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro-
9,1 0-äthano-anthrazen, dessen Maleat bei 192-1930 schmilzt, herstellen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der Formel EMI3.2 worin Ro die Methoxygruppe oder die Aminogruppe bedeutet und R die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI3.3 worin R und Ro die angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste X1 und X2 für eine Oxogruppe und der andere für 2 Wasserstoffatome steht, die Carbonylgruppe zur Methylengruppe reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man X mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man elektrolytisch reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen oder seine Salze herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro- 9,1 0-äthano-anthrazen oder seine Salze herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, in der R für Wasserstoff steht, durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester von Methanol methyliert.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.