CH536315A - Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolin-Derivaten - Google Patents

Description

  
 



   Es ist bekannt, dass die in den Stellungen 6- und 7-substituierten   Chinolin-3-carbonsäure-Derivate    wertvolle chemotherapeutische Wirkung besitzen. Die 1-Äthyl-1,4-dihydro
6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure ist z. B.



  ein wertvolles Bakteriostaticum (USA-Patentschrift Nummer 3 287 450). Nach der erwähnten USA-Patentschrift wird diese Verbindung durch Erhitzung des Diäthyl   [(3 (3,4-methylendioxy-anilino)-methylen]-malonats in Di-    phyl, darauffolgende Hydrolyse des so erhaltenen 4-Hydroxy   6,7-methylendioxy-chinolin-3 -carbonsäureesters    und schliesslich N-Äthylierung des entstandenen Produktes hergestellt.



     Das Diäthyl-[ (3 ,4-methylendioxy-anilino)-methylen]-ma-    lonat wird durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxy-anilin mit Äthoxy-methylen-malonsäure-diäthylester hergestellt.



   Es ist weiterhin bekannt, dass die in der Stelle-7 durch eine Alkyl-, Phenyl- oder Aralkyl-Gruppe substituierten 4-Chlor-chinolin-3-carbonsäureester durch Umsetzung von in der   Stelle-3    entsprechend substituierten Anilino-methylenmalonaten mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden können (ungarische Patentschrift Nr. 155 053).



   Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze, worin R eine Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe und X Halogen bedeuten, wertvolle anticoccidiale Wirkung besitzende neue Verbindungen sind, die einerseits in der Therapie als Coccidiostaticum, anderseits zur Herstellung anderer wertvolle antibakterialische Wirkung aufweisenden Verbindungen verwendet werden können.



   Stellt R eine Alkyl-Gruppe dar, so hat es vorteilhaft die Bedeutung eines geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoff-Radikals mit 1-6 Kohlenstoffatomen.



  Im Falle, dass R für eine Aralkyl-Gruppe steht, bedeutet es vorteilhaft die Benzyl-Gruppe.



   X bedeutet vorteilhaft ein Chlor- oder Bromatom, besonders ein Chloratom.



   Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff darstellt, können vorteilhaft Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze) Erdalkalimetallsalze, Magnesiumsalze oder Ammoniumsalze sein. Die Salze der Alkyl- oder Aralkylester der Verbindungen der Formel I können Säureadditionssalze (z. B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate oder Tartarate) sein.



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze werden erfindungsgemäss so hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Phosphoroxyhalogenid umsetzt, und erwünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in die freie Säure überführt, in welcher R Wasserstoff ist, dann erwünschtenfalls das so erhaltene Produkt in die Salze überführt, oder die Base aus einem Salz freisetzt.



   Als Ausgangsstoff kann man vorteilhaft an der Stelle von R1 Äthyl-, n-Butyl- oder Benzyl-Gruppe enthaltende Verbindungen der Formel II verwenden. Als Phosphoroxyhalogenid kann man vorteilhaft Phosphoroxychlorid verwenden.



   Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Phosphoroxychlorid im Überschuss verwendet, wobei es sowohl als Reaktionskomponente, wie auch als Reaktionsmedium dient. Gegebenenfalls kann man auch andere Lösungsmittel (z. B. Toluol, Xylol) verwenden. Die Reaktion wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, besonders bei Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Es ist vorteilhaft, einen Katalysator zu verwenden; zu diesem Zweck kann man z. B. Polyphosphorsäure verwenden.



   Das Reaktionsgemisch kann mit an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden. Man kann z. B. so verfahren, dass man das Produkt mit einem Alkanol, besonders mit Äthanol, ausscheidet, wobei ein reines kristallines Produkt erhalten wird.



   Durch Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit einem Phosphoroxyhalogenid entstehen Alkyl- oder Aralkyl Gruppen enthaltende Verbindungen der Formel I. Die so erhaltenen Ester können erwünschtenfalls in die entsprechenden freien Säuren überführt werden. Die Hydrolyse kann in einem basischen Medium, vorteilhaft mit einem Alkalimetallhydroxyd (z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd) durchgeführt werden. Die Reaktion kann man in Wasser oder in Alkohol, vorteilhaft unter Erwärmung des Reaktionsgemisches durchführen.



   Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können mit an sich bekannten Methoden in die Salze überführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze besitzen - wie es schon mitgeteilt wurde - eine wertvolle coccidiostatische Wirkung, und können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff und nichttoxische Verdünnungs- oder Trägermittel enthaltenden Präparaten verwendet werden. Als Verdünnungsmittel kann man z. B. Kaolin, Talkum, Kalciumcarbonat, Fullererde usw. verwenden.



   Die Präparate können vorteilhaft in Form von Premixen mit einer hohen Wirkstoffkonzentration gelagert werden, ungefähr: 0,1-25 Gew.%. Die Premixe werden vor der Verwendung bis Erreichung der jeweils erwünschten Wirkungsstoffkonzentration mit entsprechendem Futter verdünnt. Die Wirkungsstoffkonzentration der unmittelbar verwendeten Präparate kann innerhalb breiter Grenze verändert werden, im allgemeinen liegt sie zwischen 0,0001-0,1 Gew.%. Die Dosierung der Wirkungsstoffe hängt von den gegebenen Bedingungen ab und beträgt gewöhnlich täglich 1 g.



   Die Verbindungen der Formel I können ausserdem zur Herstellung von anderen bekannten Chemotherapeutica verwendet werden. Durch Alkylierung und Hydrolyse können diese Verbindungen in die entsprechenden   l-Alkyl-1,4-di-      hydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-3    überführt werden.



   Weitere Einzelheiten des Verfahrens werden in den Beispielen erwähnt, ohne die Erfindung auf die Beispiele zu beschränken.



   Beispiele
1. 30,73 g (0,1 Mol)   3,4-Methylendioxy-anilino-methy-    len-malonsäurediäthylester werden in 46,0 g (0,3 Mol) Phosphoroxychlorid in Anwesenheit von 2 g Polyphosphorsäure unter Rühren zum Sieden erhitzt, dann eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ein wenig abgekühlt, worauf 80 ml wasserfreies Äthanol zugetropft werden. Die Kristallisierung beginnt schon nach der Zugabe von einigen Tropfen Alkohol. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht, mit wenig wasserfreiem Äthanol gedeckt und getrocknet. Es wird   3-Carbäthoxy-4-chlor- 6,7-m ethylendioxy-chinolin-hydro-    chlorid erhalten.

 

  F.:   194-195     C. Ausbeute: 31,5 g (praktisch quantitativ).



   Die obige Reaktion kann auch in Abwesenheit des Katalysators nach dem angegebenen Verfahren durchgeführt werden. Auch in diesem Falle erhält man das Produkt mit einer guten Ausbeute. Das Hydrochlorid wird in Wasser suspendiert und mit einer   10%gen    Natriumhydrocarbonatlösung neutralisiert. Die Kristalle werden in Vakuum filtriert, mit Wasser gedeckt und getrocknet. F.:   105-107"    C. Aus einer dreifachen Menge Äthanol umkristallisiert erhält man das bei   111-112"C    schmelzende schneeweisse kristalline   3-Carbäthoxy-4-chlor-6,7-methylen-dioxy-chinolin.   



  Analyse: berechnet: C 55,90 H 3,61 N5,01   C1    12,68% gefunden: C 55,64 H 3,55 N 4,88   C1    12,55%  
Dieses Produkt besitzt eine bedeutende coccidiostatische Wirkung.



   2. 7,26 g (0,02 Mol) 3,4-Methylendioxy-anilino-methylen-malon-säuredibutylester werden in 9,20 g (0,06 Mol) Phosphoroxychlorid in Anwesenheit von 0,5 g Polyphosphorsäure unter Rühren zum Sieden erhitzt, dann 90 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ein wenig abgekühlt, worauf 25 ml Butylalkohol zwecks Kristallisierung zugetropft werden. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abgenutscht und mit Äthanol gedeckt.



   Es wird   4-Chlor-6,7-methylendioxy-3-chinollncarbon    säure-butylester-hydrochlorid erhalten. Schmp.:   170-172     C, Ausbeute: 4,8 g   (78%).   



   Die obige Reaktion geht auch ohne Anwesenheit des Katalysators vor sich.



   Das Salzsäuresalz wird in Wasser suspendiert und mit einer 10 %igenNatriumhydrocarbonatlösung neutralisiert. Die Kristalle werden filtriert, und mit Wasser gedeckt. Es werden 4,43 g (Ausbeute   73 %)    4-Chlor-6,7-methylendioxy-3-chinolin-carbonsäure-butylester erhalten. Schmp.:   88-90     C.



  Aus Butylalkohol umkristallisiert schmilzt das Produkt bei   90-92     C.



   3. 8,62 g (0,02 Mol) 3,4-Methylendioxy-anilino-methylen-malonsäure-dibenzylester werden in 9,2 g (0,6 Mol) Phosphoroxychlorid in Anwesenheit von 0,5 g Polyphosphorsäure unter Umrühren zum Sieden erhitzt, dann 70 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ein wenig abgekühlt, worauf 15 ml wasserfreies Äthanol zwecks Kristallisierung zugetropft werden. Nach Abkühlen werden die Kristalle abgenutscht, mit wenig Äthanol gedeckt und getrocknet. Es werden 3,1 g 4-Chlor-6,7-methylendioxy3-chinolin-carbonsäure-benzylester-hydrochlorid erhalten.



     F.: 166-168 C.   



   Die obige Reaktion kann auch in Abwesenheit des Katalysators, nach dem angegebenen Verfahren, durchgeführt werden. Auch in diesem Falle erhält man das Produkt mit einer guten Ausbeute.



   Das Hydrochlorid wird in Wasser suspendiert und mit einer   10%gen    Natriumhydrocarbonatlösung neutralisiert.



  Die Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gedeckt und getrocknet. Als Rohprodukt erhält man 2 g 4-Chlor-6,7-methylendioxy-3-chinolin-carbonsäure-benzylester. F.: 100 bis    102" C.   



  Analyse: berechnet: C 63,26 H 3,54 N 4,10   C1    10,37% gefunden: C 61,14 H 3,65 N 4,50 Cl 9,67%
4. 27,97 g (0,1 Mol) 3-Carbäthoxy-4-chlor-6,7-methylendioxy-chinolin und 6,0 g (0,15 Mol) Natriumhydroxyd werden in einem Gemisch von 200 ml Wasser und 30 ml 96 %igen Alkohol 1,5-2 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesauert.

 

  Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet.



  Es werden 16,4 g 6,7-Methylendioxy-4-chlor-chinolin3-carbonsäure erhalten. F.: über   320O C.   



  Analyse: berechnet: C 52,6 H 2,41 N 5,57   C1    14,11% gefunden: C 52,2 H 2,76 N 6,24   C1    13,14%
5. 81% Maisgriess,   1%    Natriumchlorid,   3%    Kalk,   15%    Fleischmehl werden zusammen gemahlt und mit dem Wirkstoff der allgemeinen Formel I in solcher Menge vermischt, dass die Wirkstoffkonzentration des Gemisches 0,1% sein soll. Das so erhaltene Futter wird präventiv im Falle der Coccidiose der Hühne verwendet. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen, in welcher Formel R eine Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe und X Halogenbedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Phosphoroxyhalogenid umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phosphoroxyhalogenid Phosphoroxychlorid verwendet.

   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R die Äthyl-, n-Butyl- oder Benzyl-Gruppe bedeutet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Anwesenheit eines Katalysators, vorteilhaft von Polyphosphorsäure, durchführt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch mit einem Alkanol, besonders mit Äthanol ausscheidet.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I durch basische Hydrolyse, vorteilhaft mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in die freien Säuren überführt. EMI2.1