Es ist bekannt, dass die in den Stellungen 6- und 7-substituierten Chinolin-3-carbonsäure-Derivate wertvolle chemotherapeutische Wirkung besitzen. Die 1-Äthyl-1,4-dihydro
6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure ist z. B.
ein wertvolles Bakteriostaticum (USA-Patentschrift Nummer 3 287 450). Nach der erwähnten USA-Patentschrift wird diese Verbindung durch Erhitzung des Diäthyl [(3 (3,4-methylendioxy-anilino)-methylen]-malonats in Di- phyl, darauffolgende Hydrolyse des so erhaltenen 4-Hydroxy 6,7-methylendioxy-chinolin-3 -carbonsäureesters und schliesslich N-Äthylierung des entstandenen Produktes hergestellt.
Das Diäthyl-[ (3 ,4-methylendioxy-anilino)-methylen]-ma- lonat wird durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxy-anilin mit Äthoxy-methylen-malonsäure-diäthylester hergestellt.
Es ist weiterhin bekannt, dass die in der Stelle-7 durch eine Alkyl-, Phenyl- oder Aralkyl-Gruppe substituierten 4-Chlor-chinolin-3-carbonsäureester durch Umsetzung von in der Stelle-3 entsprechend substituierten Anilino-methylenmalonaten mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden können (ungarische Patentschrift Nr. 155 053).
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze, worin R eine Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe und X Halogen bedeuten, wertvolle anticoccidiale Wirkung besitzende neue Verbindungen sind, die einerseits in der Therapie als Coccidiostaticum, anderseits zur Herstellung anderer wertvolle antibakterialische Wirkung aufweisenden Verbindungen verwendet werden können.
Stellt R eine Alkyl-Gruppe dar, so hat es vorteilhaft die Bedeutung eines geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoff-Radikals mit 1-6 Kohlenstoffatomen.
Im Falle, dass R für eine Aralkyl-Gruppe steht, bedeutet es vorteilhaft die Benzyl-Gruppe.
X bedeutet vorteilhaft ein Chlor- oder Bromatom, besonders ein Chloratom.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff darstellt, können vorteilhaft Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze) Erdalkalimetallsalze, Magnesiumsalze oder Ammoniumsalze sein. Die Salze der Alkyl- oder Aralkylester der Verbindungen der Formel I können Säureadditionssalze (z. B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate oder Tartarate) sein.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze werden erfindungsgemäss so hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Phosphoroxyhalogenid umsetzt, und erwünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in die freie Säure überführt, in welcher R Wasserstoff ist, dann erwünschtenfalls das so erhaltene Produkt in die Salze überführt, oder die Base aus einem Salz freisetzt.
Als Ausgangsstoff kann man vorteilhaft an der Stelle von R1 Äthyl-, n-Butyl- oder Benzyl-Gruppe enthaltende Verbindungen der Formel II verwenden. Als Phosphoroxyhalogenid kann man vorteilhaft Phosphoroxychlorid verwenden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Phosphoroxychlorid im Überschuss verwendet, wobei es sowohl als Reaktionskomponente, wie auch als Reaktionsmedium dient. Gegebenenfalls kann man auch andere Lösungsmittel (z. B. Toluol, Xylol) verwenden. Die Reaktion wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, besonders bei Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Es ist vorteilhaft, einen Katalysator zu verwenden; zu diesem Zweck kann man z. B. Polyphosphorsäure verwenden.
Das Reaktionsgemisch kann mit an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden. Man kann z. B. so verfahren, dass man das Produkt mit einem Alkanol, besonders mit Äthanol, ausscheidet, wobei ein reines kristallines Produkt erhalten wird.
Durch Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit einem Phosphoroxyhalogenid entstehen Alkyl- oder Aralkyl Gruppen enthaltende Verbindungen der Formel I. Die so erhaltenen Ester können erwünschtenfalls in die entsprechenden freien Säuren überführt werden. Die Hydrolyse kann in einem basischen Medium, vorteilhaft mit einem Alkalimetallhydroxyd (z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd) durchgeführt werden. Die Reaktion kann man in Wasser oder in Alkohol, vorteilhaft unter Erwärmung des Reaktionsgemisches durchführen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können mit an sich bekannten Methoden in die Salze überführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze besitzen - wie es schon mitgeteilt wurde - eine wertvolle coccidiostatische Wirkung, und können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff und nichttoxische Verdünnungs- oder Trägermittel enthaltenden Präparaten verwendet werden. Als Verdünnungsmittel kann man z. B. Kaolin, Talkum, Kalciumcarbonat, Fullererde usw. verwenden.
Die Präparate können vorteilhaft in Form von Premixen mit einer hohen Wirkstoffkonzentration gelagert werden, ungefähr: 0,1-25 Gew.%. Die Premixe werden vor der Verwendung bis Erreichung der jeweils erwünschten Wirkungsstoffkonzentration mit entsprechendem Futter verdünnt. Die Wirkungsstoffkonzentration der unmittelbar verwendeten Präparate kann innerhalb breiter Grenze verändert werden, im allgemeinen liegt sie zwischen 0,0001-0,1 Gew.%. Die Dosierung der Wirkungsstoffe hängt von den gegebenen Bedingungen ab und beträgt gewöhnlich täglich 1 g.
Die Verbindungen der Formel I können ausserdem zur Herstellung von anderen bekannten Chemotherapeutica verwendet werden. Durch Alkylierung und Hydrolyse können diese Verbindungen in die entsprechenden l-Alkyl-1,4-di- hydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-3 überführt werden.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens werden in den Beispielen erwähnt, ohne die Erfindung auf die Beispiele zu beschränken.
Beispiele
1. 30,73 g (0,1 Mol) 3,4-Methylendioxy-anilino-methy- len-malonsäurediäthylester werden in 46,0 g (0,3 Mol) Phosphoroxychlorid in Anwesenheit von 2 g Polyphosphorsäure unter Rühren zum Sieden erhitzt, dann eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ein wenig abgekühlt, worauf 80 ml wasserfreies Äthanol zugetropft werden. Die Kristallisierung beginnt schon nach der Zugabe von einigen Tropfen Alkohol. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht, mit wenig wasserfreiem Äthanol gedeckt und getrocknet. Es wird 3-Carbäthoxy-4-chlor- 6,7-m ethylendioxy-chinolin-hydro- chlorid erhalten.
F.: 194-195 C. Ausbeute: 31,5 g (praktisch quantitativ).
Die obige Reaktion kann auch in Abwesenheit des Katalysators nach dem angegebenen Verfahren durchgeführt werden. Auch in diesem Falle erhält man das Produkt mit einer guten Ausbeute. Das Hydrochlorid wird in Wasser suspendiert und mit einer 10%gen Natriumhydrocarbonatlösung neutralisiert. Die Kristalle werden in Vakuum filtriert, mit Wasser gedeckt und getrocknet. F.: 105-107" C. Aus einer dreifachen Menge Äthanol umkristallisiert erhält man das bei 111-112"C schmelzende schneeweisse kristalline 3-Carbäthoxy-4-chlor-6,7-methylen-dioxy-chinolin.
Analyse: berechnet: C 55,90 H 3,61 N5,01 C1 12,68% gefunden: C 55,64 H 3,55 N 4,88 C1 12,55%
Dieses Produkt besitzt eine bedeutende coccidiostatische Wirkung.
2. 7,26 g (0,02 Mol) 3,4-Methylendioxy-anilino-methylen-malon-säuredibutylester werden in 9,20 g (0,06 Mol) Phosphoroxychlorid in Anwesenheit von 0,5 g Polyphosphorsäure unter Rühren zum Sieden erhitzt, dann 90 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ein wenig abgekühlt, worauf 25 ml Butylalkohol zwecks Kristallisierung zugetropft werden. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abgenutscht und mit Äthanol gedeckt.
Es wird 4-Chlor-6,7-methylendioxy-3-chinollncarbon säure-butylester-hydrochlorid erhalten. Schmp.: 170-172 C, Ausbeute: 4,8 g (78%).
Die obige Reaktion geht auch ohne Anwesenheit des Katalysators vor sich.
Das Salzsäuresalz wird in Wasser suspendiert und mit einer 10 %igenNatriumhydrocarbonatlösung neutralisiert. Die Kristalle werden filtriert, und mit Wasser gedeckt. Es werden 4,43 g (Ausbeute 73 %) 4-Chlor-6,7-methylendioxy-3-chinolin-carbonsäure-butylester erhalten. Schmp.: 88-90 C.
Aus Butylalkohol umkristallisiert schmilzt das Produkt bei 90-92 C.
3. 8,62 g (0,02 Mol) 3,4-Methylendioxy-anilino-methylen-malonsäure-dibenzylester werden in 9,2 g (0,6 Mol) Phosphoroxychlorid in Anwesenheit von 0,5 g Polyphosphorsäure unter Umrühren zum Sieden erhitzt, dann 70 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ein wenig abgekühlt, worauf 15 ml wasserfreies Äthanol zwecks Kristallisierung zugetropft werden. Nach Abkühlen werden die Kristalle abgenutscht, mit wenig Äthanol gedeckt und getrocknet. Es werden 3,1 g 4-Chlor-6,7-methylendioxy3-chinolin-carbonsäure-benzylester-hydrochlorid erhalten.
F.: 166-168 C.
Die obige Reaktion kann auch in Abwesenheit des Katalysators, nach dem angegebenen Verfahren, durchgeführt werden. Auch in diesem Falle erhält man das Produkt mit einer guten Ausbeute.
Das Hydrochlorid wird in Wasser suspendiert und mit einer 10%gen Natriumhydrocarbonatlösung neutralisiert.
Die Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gedeckt und getrocknet. Als Rohprodukt erhält man 2 g 4-Chlor-6,7-methylendioxy-3-chinolin-carbonsäure-benzylester. F.: 100 bis 102" C.
Analyse: berechnet: C 63,26 H 3,54 N 4,10 C1 10,37% gefunden: C 61,14 H 3,65 N 4,50 Cl 9,67%
4. 27,97 g (0,1 Mol) 3-Carbäthoxy-4-chlor-6,7-methylendioxy-chinolin und 6,0 g (0,15 Mol) Natriumhydroxyd werden in einem Gemisch von 200 ml Wasser und 30 ml 96 %igen Alkohol 1,5-2 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesauert.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet.
Es werden 16,4 g 6,7-Methylendioxy-4-chlor-chinolin3-carbonsäure erhalten. F.: über 320O C.
Analyse: berechnet: C 52,6 H 2,41 N 5,57 C1 14,11% gefunden: C 52,2 H 2,76 N 6,24 C1 13,14%
5. 81% Maisgriess, 1% Natriumchlorid, 3% Kalk, 15% Fleischmehl werden zusammen gemahlt und mit dem Wirkstoff der allgemeinen Formel I in solcher Menge vermischt, dass die Wirkstoffkonzentration des Gemisches 0,1% sein soll. Das so erhaltene Futter wird präventiv im Falle der Coccidiose der Hühne verwendet.
It is known that the quinoline-3-carboxylic acid derivatives substituted in the 6- and 7-positions have valuable chemotherapeutic effects. The 1-ethyl-1,4-dihydro
6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid is e.g. B.
a valuable bacteriostatic (U.S. Patent No. 3,287,450). According to the US patent mentioned, this compound is obtained by heating the diethyl [(3 (3,4-methylenedioxy-anilino) -methylene] -malonate in dipyl, subsequent hydrolysis of the 4-hydroxy 6,7-methylenedioxy-quinoline thus obtained -3 -carboxylic acid ester and finally N-ethylation of the resulting product.
The diethyl [(3, 4-methylenedioxy-anilino) -methylene] -malonate is produced by reacting 3,4-methylenedioxy-aniline with ethoxymethylene-malonic acid diethyl ester.
It is also known that the 4-chloroquinoline-3-carboxylic acid esters substituted in position-7 by an alkyl, phenyl or aralkyl group are prepared by reacting anilinomethylene malonates correspondingly substituted in position -3 with phosphorus oxychloride can (Hungarian patent specification No. 155 053).
It has been found that the compounds of the general formula I and their salts, in which R is an alkyl or aralkyl group and X is halogen, are new compounds possessing valuable anticoccidial effects which, on the one hand, are used in therapy as coccidiostatic agents and, on the other hand, for the production of other valuable ones compounds exhibiting antibacterial activity can be used.
If R represents an alkyl group, it advantageously has the meaning of a straight-chain or branched saturated hydrocarbon radical with 1-6 carbon atoms.
If R stands for an aralkyl group, it is advantageously the benzyl group.
X advantageously denotes a chlorine or bromine atom, especially a chlorine atom.
The salts of the compounds of the general formula I in which R is hydrogen can advantageously be alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts, magnesium salts or ammonium salts. The salts of the alkyl or aralkyl esters of the compounds of the formula I can be acid addition salts (for example hydrochlorides, sulfates, phosphates, acetates or tartarates).
The new compounds of the general formula I and their salts are prepared according to the invention by reacting a compound of the general formula II with a phosphorus oxyhalide and, if desired, converting the compound of the formula I thus obtained into the free acid in which R is hydrogen if desired, the product thus obtained is converted into the salts, or the base is liberated from a salt.
Compounds of the formula II containing ethyl, n-butyl or benzyl groups can advantageously be used as the starting material instead of R1. Phosphorus oxychloride can advantageously be used as the phosphorus oxyhalide.
According to an advantageous embodiment of the process according to the invention, the phosphorus oxychloride is used in excess, and it serves both as a reaction component and as a reaction medium. Other solvents (e.g. toluene, xylene) can also be used if necessary. The reaction is advantageously carried out at an elevated temperature, especially at the boiling point of the reaction mixture. It is advantageous to use a catalyst; for this purpose you can z. B. Use polyphosphoric acid.
The reaction mixture can be worked up using methods known per se. You can z. B. proceed so that the product with an alkanol, especially with ethanol, precipitates, a pure crystalline product is obtained.
Reaction of the compounds of the formula II with a phosphorus oxyhalide gives compounds of the formula I containing alkyl or aralkyl groups. The esters thus obtained can, if desired, be converted into the corresponding free acids. The hydrolysis can be carried out in a basic medium, advantageously with an alkali metal hydroxide (e.g. sodium hydroxide or potassium hydroxide). The reaction can be carried out in water or in alcohol, advantageously with heating of the reaction mixture.
The compounds of the formula I thus obtained can be converted into the salts using methods known per se. The compounds of general formula I and their salts have - as has already been stated - a valuable coccidiostatic effect and can be used in pharmacy in the form of preparations containing the active ingredient and non-toxic diluents or carriers. As a diluent you can, for. B. kaolin, talc, calcium carbonate, fuller's earth, etc. use.
The preparations can advantageously be stored in the form of premixes with a high concentration of active ingredients, approximately: 0.1-25% by weight. Before use, the premixes are diluted with appropriate feed until the desired concentration of active ingredient is reached. The active ingredient concentration of the preparations used immediately can be changed within a wide range, in general it is between 0.0001-0.1% by weight. The dosage of the active ingredients depends on the given conditions and is usually 1 g per day.
The compounds of the formula I can also be used for the preparation of other known chemotherapeutic agents. These compounds can be converted into the corresponding 1-alkyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-3 by alkylation and hydrolysis.
Further details of the process are mentioned in the examples, without restricting the invention to the examples.
Examples
1. 30.73 g (0.1 mol) of 3,4-methylenedioxy-anilino-methylene-malonic acid diethyl ester are heated to boiling with stirring in 46.0 g (0.3 mol) of phosphorus oxychloride in the presence of 2 g of polyphosphoric acid, then refluxed for one hour. The reaction mixture is cooled a little, whereupon 80 ml of anhydrous ethanol are added dropwise. Crystallization begins after just a few drops of alcohol have been added. After cooling, the precipitated crystals are filtered off with suction, covered with a little anhydrous ethanol and dried. 3-Carbethoxy-4-chloro-6,7-m ethylenedioxy-quinoline hydrochloride is obtained.
F .: 194-195 C. Yield: 31.5 g (practically quantitative).
The above reaction can also be carried out in the absence of the catalyst by the specified process. In this case too, the product is obtained with a good yield. The hydrochloride is suspended in water and neutralized with a 10% sodium hydrocarbonate solution. The crystals are filtered in vacuo, covered with water and dried. F .: 105-107 "C. Recrystallized from a three-fold amount of ethanol, the snow-white crystalline 3-carbethoxy-4-chloro-6,7-methylene-dioxyquinoline, melting at 111-112" C, is obtained.
Analysis: calculated: C 55.90 H 3.61 N5.01 C1 12.68% found: C 55.64 H 3.55 N 4.88 C1 12.55%
This product has a significant coccidiostatic effect.
2. 7.26 g (0.02 mol) of 3,4-methylenedioxy-anilino-methylenemalonic acid dibutyl ester in 9.20 g (0.06 mol) of phosphorus oxychloride in the presence of 0.5 g of polyphosphoric acid are brought to the boil with stirring heated then refluxed for 90 minutes. The reaction mixture is cooled a little, whereupon 25 ml of butyl alcohol are added dropwise for the purpose of crystallization. After cooling, the precipitated product is suction filtered and covered with ethanol.
There is obtained 4-chloro-6,7-methylenedioxy-3-quinolncarbonic acid butyl ester hydrochloride. M.p .: 170-172 C, yield: 4.8 g (78%).
The above reaction also takes place in the absence of the catalyst.
The hydrochloric acid salt is suspended in water and neutralized with a 10% sodium hydrocarbonate solution. The crystals are filtered and covered with water. 4.43 g (yield 73%) of 4-chloro-6,7-methylenedioxy-3-quinoline-carboxylic acid butyl ester are obtained. M.p .: 88-90 C.
Recrystallized from butyl alcohol, the product melts at 90-92 C.
3. 8.62 g (0.02 mol) of 3,4-methylenedioxy-anilino-methylene-malonic acid dibenzyl ester are brought to the boil with stirring in 9.2 g (0.6 mol) of phosphorus oxychloride in the presence of 0.5 g of polyphosphoric acid heated then refluxed for 70 minutes. The reaction mixture is cooled a little, whereupon 15 ml of anhydrous ethanol are added dropwise for the purpose of crystallization. After cooling, the crystals are suction filtered, covered with a little ethanol and dried. 3.1 g of 4-chloro-6,7-methylenedioxy3-quinoline-carboxylic acid benzyl ester hydrochloride are obtained.
F .: 166-168 C.
The above reaction can also be carried out in the absence of the catalyst, by the specified method. In this case too, the product is obtained with a good yield.
The hydrochloride is suspended in water and neutralized with a 10% sodium hydrocarbonate solution.
The crystals are suction filtered, covered with water and dried. The crude product obtained is 2 g of 4-chloro-6,7-methylenedioxy-3-quinoline-carboxylic acid benzyl ester. Q .: 100 to 102 "C.
Analysis: Calculated: C 63.26 H 3.54 N 4.10 C1 10.37% found: C 61.14 H 3.65 N 4.50 Cl 9.67%
4. 27.97 g (0.1 mol) of 3-carbethoxy-4-chloro-6,7-methylenedioxy-quinoline and 6.0 g (0.15 mol) of sodium hydroxide are added to a mixture of 200 ml of water and 30 ml 96% alcohol heated for 1.5-2 hours. The reaction mixture is filtered and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid.
The precipitated crystals are filtered and dried.
16.4 g of 6,7-methylenedioxy-4-chloro-quinoline-3-carboxylic acid are obtained. Q .: over 320O C.
Analysis: calculated: C 52.6 H 2.41 N 5.57 C1 14.11% found: C 52.2 H 2.76 N 6.24 C1 13.14%
5. 81% corn grits, 1% sodium chloride, 3% lime, 15% meat meal are ground together and mixed with the active ingredient of general formula I in such an amount that the active ingredient concentration of the mixture should be 0.1%. The feed obtained in this way is used preventively in the event of coccidiosis in chickens.