DE936210C

DE936210C - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Kondensations-produkten und ihren Salzen

Info

Publication number: DE936210C
Application number: DESCH5416A
Authority: DE
Inventors: Walter Schal
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1950-12-08
Filing date: 1950-12-08
Publication date: 1955-12-07

Description

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Kondensationsprodukten und ihren Salzen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Kondensationsprodukten und ihren Salzen, die Alkoxyseitenketten enthalten, durch Kondensation von 2, 3-Dialkoxyphenylessigsäuren mit ß-(Dialkoxyphenyl)-ß-methoxyäthylaminen und Cyclisierung der erhaltenen 2, 3-Dialkoxy-phenylacetyl-ß- (dialkoxyphenyl) -ß-methoxyäthylamide mit Phosphoroxychlorid, Acetylchlorid oder anderen für die Herstellung von Isochinolinverbindungen bekannten Ringschlußmitteln unter Zusatz von Phosphorpentachlorid bei Raum- oder höheren Temperaturen.
Erfindungsgemäß werden zunächst 2, 3-Dialkoxyphenylessigsäuren mit ß-(Dialkoxyphenyl)-ß-methoxyäthylaminen unter Wasserabspaltung kondensiert. Zweckmäßigerweise verfährt man bei der Kondensation so, daß man mit einem über 14o° siedenden Lösungsmittel, z. B. Xylol, unter Rückfluß kocht, das Reaktionswasser kontinuierlich abtrennt, nach Verlauf von zwei Drittel der Gesamtreaktionszeit die Rückflußdestillation auf Abdestillation umstellt, die Reaktion unter Kochen bei der angegebenen Reaktionstemperatur zu Ende führt und hierbei das Gemisch auf die den erhaltenen Zwischenprodukten angepaßten Kristallisationsbedingungen einstellt.
Das auf diese Art hergestellte 2, 3-Dialkoxy-phenylacetyl-ß-(dialkoxyphenyl)-ß-methoxy-äthylamid wird mit Phosphoroxychlorid oder Acetylchlorid unter Zusatz von Phosphorpentachlorid behandelt, wobei unter Ringschluß erfindungsgemäß ein z-Dialkoxybenzyl -dialkoxyisochinolin entsteht, das- zwei Alkoxygruppen in der 2', 3'-Stellung. des Benzylrestes enthält.
Je nach den Arbeitsbedingungen entstehen bei dem Ringschluß außer den vorteilhaften substituierten Benzyllsochinolinderivaten auch andere heterocyclische Reaktionsprodukte.
Das Herstellungsverfahren wird an dem folgenden Formelschema, das die einzelnen Verfahrensstufen zeigt, näher erläutert: Beispiel i Zur Herstellung des 2', 3'-Dimethoxy-phenylacetylß-(3, 4-dimethoxyphenyl)-ß-methoxy-äthylamids werden 51,3 Gewichtsteile ß-(3, 4-Dimethoxy-phenyl)-ß-methoxy-äthylamin und 48,5 Gewichtsteile 2, 3-Dimethoxy-phenylessigsäure init 117 Gewichtsteilen eines über 14o° 'siedenden indifferenten Lösungsmittels, z. B. Xylol, bei 141 bis 143° 8 Stunden unter Abscheidung des Wassers gelocht, anschließend 5i Gewichtsteile des Lösungsmittels ohne. Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird 3 Tage unter zeitweisem Rühren stehengelassen, das ausgeschiedene rohe Amid wird abgenutscht, nachgewaschen und getrocknet; die Ausbeute beträgt 82 °/o.
Das anfallende 2', 3'-Dimethoxy-phenylacetylß-(3, 4-dimethoxyphenyl)-ß-methoxy-äthylamid wird zur Reinigung in heißem Methanol im Verhältnis i : i umkristallisiert; das nutschfeuchte Produkt kann im Verhältnis i : o,5 nochmals umkristallisiert werden. Die anfallenden weißen Kristalle haben einen Fp. iii bis i=2°; Reaktion mit Fröhdes Reagenz: Grün; beim, Erwärmen: Tiefgrün - braun - grünbraun.
In 75o Gewichtsteilen Phosphoroxychlorid oder einem anderen Ringschlußmittel, wie z. B. Acetylchlorid, werden 12,5 Gewichtsteile Phosphorpentachlorid gelöst und bei Zimmertemperatur 2', 3'-Dimethoxy- phenylacetyl - ß - (3, 4 - dimethoxyphenyl)-ß-methoxy-äthylamid in zehn Portionen zu io Gewichtsteilen, abwechselnd mit sechs Portionen von j e 2,5 Gewichtsteilen Phosphorpentachlorid in Abständen von io Minuten eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter zeitweisem Durchrühren bei Temperaturen von 2o bis 32° 45 Stunden stehengelassen und das überschüssige Ringschlußmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand, etwa 194 Gewichtsteile, wird in 750 Volumteile destillierten Wassers gegossen, die Lösung mit 2 X 375 Volumteilen Benzol ausgerührt, die wäßrige Lösung mit Entfärbungskohle aufgehellt und mit 45 %iger Natronlauge gefällt.
Es werden 79 Gewichtsteile 1-(2', 3'-Dimethoxybenzyl)-6, 7-dimethoxy-isochinolin - entsprechend einer Ausbeute von go °/o - erhalten.
Statt der beim 1-(3', 4' Dimethoxy-benzyl)-6, 7-dimethoxy-isochinolin üblichen und hier versagenden Reinigung über das Oxalat wird vorliegend über das in alkoholischer Lösung herzustellende chlorwasserstoffsaure Salz und durch fraktionierte Kristallisation der Base aus Alkohol gereinigt.
Beispielsweise werden ioo Gewichtsteile 1-(2', 3'-Di-. methoxy-benzyl)-6, 7-dimethoxy-isochinolin in 136 Volumteilen absoluten Alkohols gelöst und mit 24,8 Gewichtsteilen. 37,5°/oiger alkoholischer Salzsäure versetzt. Nach Abkühlen wird abgenutscht, nachgewaschen und getrocknet; es werden 113 Gewichtsteile des salzsauren Salzes erhalten.
ioo Gewichtsteile der aus dem salzsauren Salz ausgefällten Base werden in 134 Volumteilen Alkohol gelöst und dann langsam eingeengt. Es -kristallisieren 95 Gewichtsteile vom Fp. 113,5 bis 114,5° (unkorrigiert) und in einer zweiten. Kristallisation 4 Gewichtsteile Substanz vom Fp. log. bis iog°. Das Reaktionsprodukt bildet weiße, rhömboidische Kristalle, Fp. 116 bis 117° (korrigiert) ; Reaktionen mit Mayers Reagenz: i : ioooo, stark trüb; mit Fröhdes Reagenz: Grüne und violette Schlieren - stahlblau - violett -rötlichbraun.
Leicht löslich in Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, kaltem Methanol, heißem Äthylalkohol.
Löslich in kaltem Äthylalkohol. Schwer löslich in, Äther. , Das Oxalat ist leichter löslich als das entsprechende Salz der Verbindung mit Methoxygruppen in 3', 4', 6, 7-Stellung, so daß es nicht zur Trennung und Analyse verwendet werden kann.
Das salzsaure Salz kristallisiert mit i Mol Äthylalkohol, bildet weiße Kristalle, ist löslich in Wasser bei 2o° im Verhältnis i g in o,8 g Wasser. (Die analoge 3', 4', 6, 7-Tetramethoxyverbindung löst sich im Verhältnis i : 40.) Löslichkeit in Chloroform bei 2o°: i g in 5 ccm; in g7°/oigem heißem Alkohol im Verhältnis i : 4. Reaktion mit Fröhdes Reagenz: Sofort stark violett, beim Erwärmen dunkelviolettbraun.
Beispiel 2 513 Gewichtsteile ß - (2, 3 - Dimethoxy - phenyl)-ß-methoxy-äthylamin und 48,5 Gewichtsteile 2, 3-Dimethoxy-phenylessigsäure werden mit 115 Gewichtsteilen eines über 14o° siedenden indifferenten Lösungsmittels, z. B. Xylol, unter Rückfluß und laufender Reaktionswasserabscheidung g Stunden bei i43° gekocht, anschließend bei Normaldruck 56 Volumteile Xylol, zwecks Herbeiführung der Kristallisationsbedingungen, unter Rühren abdestilliert, dann wird 1/2 Stunde weitergerührt, angeimpft, i Tag stehengelassen und das 2', 3'-Dimethoxy-phenylacetylß-(2, 3-dimethoxyphenyl)-ß-methoxy-äthylamid abgenutscht. Zur Erhöhung der Ausbeute wird die Xylolmutterlauge im Vakuum auf 17 Gewichtsteile eingeengt.
ioo Gewichtsteile des nutschfeuchten, technisch reinen Produktes werden in 40,5 Volumteilen Methanol warm gelöst, anschließend stark gekühlt und nach 4 Stunden abgenutscht. Es werden 71,8 Gewichtsteile einer ersten weißen Kristallisation vom Fp. gi bis g3° erhalten. Die Mutterlauge wird dann bis auf 27 Gewichtsteile eingeengt, über Nacht stehengelassen, das Kristallisat abgenutscht und nachgewaschen; auf diese Weise fallen noch 11,9 Gewichtsteile einer zweiten Kristallisation, Fp. go bis g2°, an.
Die erhaltene Verbindung bildet weiße Kristalle, Fp. gi bis g3°; Reaktion mit Fröhdes Reagenz: Gelb - violett - enzianblau - stahlblau - grün -braungrün.
Zur Herstellung des i-(2', 3'-Dimethoxybenzyl)-5, 6-dimethoxyisochinolins wird 2', 3'-Dimethoxyphenacet-ß-(2, 3-dimethoxyphenyl)-ß-methoxy-äthylamid zum Ringschluß nach der im Beispiel i beschriebenen Methode angesetzt.
Die Reaktionstemperatur wird allmählich auf 62° gesteigert, dann wieder absinken gelassen. Die Reaktionszeit beträgt 7o Stunden. Aus ioo Gewichtsteilen Amid werden 79 Gewichtsteile Alkaloide bzw. alkaloidähnliche Stoffe = gi °/o Ausbeute erhalten; bei einer Reaktionstemperatur von 2o bis 32° sinkt die Ausbeute auf 66 °/o roher alkaloidartiger Stoffe ab.
Die rohen Alkaloide bzw. alkaloidähnlichen Stoffe können in drei Substanzen zerlegt werden: I. In das i-(2', 3'-Dimethoxy-benzyl)-5, 6-dimethoxy-isochinolin: Weißes, kristallinisches Pulver, Fp. 126 bis i27° (korrigiert), Reaktionen mit Mayers Reagenz: Fällung; mit Fröhdes Reagenz: Grüngelb -violett - violettbraun - rotbraun. Leicht @ löslich in Chloroform, Methylenchlorid, heißem Benzol, heißem Toluol, heißem Methylalkohol, heißem Äthylalkohol.
Löslich in kaltem Benzol, kaltem Toluol, kaltem Methylalkohol, kaltem Äthylalkohol, Aceton. Schwer löslich in Äther.
Salpetersaures Salz: Fast unlöslich in Wasser (Trennungsmethode).
Oxalat : Leichter löslich als die 3', 4', 6, 7-Tetramethoxyverbindung.
Salzsaures Salz: In Wasser schwerer, in Alkohol leichter löslich als die nach Beispiel i hergestellte 2', 3', 6, 7-Tetramethoxyverbindung.
II. Heterocyclisches Kondensationsprodukt: Fp. i32°; mit Fröhdes Reagenz: Gelb - grün - enzianblau - stahlblau - grün - braungrün.
III. Heterocyclisches Kondensationsprodukt: Fp. 147 bis i48°; mit Fröhdes Reagenz: Gelb - grün -enzianblau - stahlblau - grün - braungrün.
Zur Reindarstellung des i-(2.', 3'-Dimethoxy-benzyl)-5, 6-dimethoxy-isochinolins werden 5 Gewichtsteile der Rohbasen in i Gewichtsteil absoluten Alkohols gelöst, die Lösung wird abgekühlt, angeimpft und längere Zeit unter starker Kühlung stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle werden nochmals aus der 31/2fachen Alkoholmenge umkristallisiert.
2 Gewichtsteile der vorstehend erhaltenen Basen werden in i Gewichtsteil Alkohol gelöst und mit der berechneten Menge 37,5°/oiger alkoholischer Salzsäure versetzt; das auskristallisierende salzsaure Salz wird über das Nitrat wie folgt gereinigt: i Gewichtsteil salzsaures Salz wird in 7 Gewichtsteilen Wasser gelöst und mit il/, Gewichtsteilen 25°/oiger Salpetersäure versetzt und gekühlt. Die Ausfällung der gewünschten alkaloidähnlichen Verbindung als Nitrat ist nahezu quantitativ.
Das Nitrat kann schließlich mit Hilfe von Benzol gereinigt werden, indem es mit Wasser, Kalilauge und Benzol erwärmt und die Benzollösung abgetrennt und eingeengt wird.
Die reine Verbindung kristallisiert mit einem Fp. 125 bis i27° (korrigiert).
Die nach dem Verfahren gewonnenen Verbindungen und deren Salze eignen sich als Spasmolytica und als Zusatz zu Analgetica.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Kondensationsprodukten und ihren Salzen, die Alkoxyseitenketten enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man 2, 3-Dialkoxy-phenylessigsäuren zunächst mitß-(Dialkoxyphenyl)-ß-methoxy-äthylaminen in üblicher Weise kondensiert und die so erhaltenen 2, 3-Dialkoxy-phenylacetyl-ß-(dialkoxyphenyl)-ß-methoxy-äthylarnide mit Phosphoroxychlorid, Acetylchlorid oder anderen für die Herstellung von Isochinolinverbindungen bekannten Ringschlußmitteln unter Zusatz von Phosphorpentachlorid bei Raum- oder höheren Temperaturen behandelt und gegebenenfalls die so entstandenen Verbindungen in üblicher Weise in ihre Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclischen Kondensationsprodukte in alkoholischer Lösung in die salzsauren Salze übergeführt, aus diesen die Basen ausgefällt und letztere durch fraktionierte Kristallisation aus alkoholischer Lösung gewonnen werden.
3. Verfahren nach Anspruch = und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclischen Kondensationsprodukte durch Kristallisation aus alkoholischer Lösung vorgereinigt, in die salzsauren Salze übergeführt, diese in Wasser gelöst, mit Salpetersäure versetzt, die hiernach abgeschiedenen salpetersauren Salze in die Basen übergeführt und letztere fraktioniert kristallisiert werden.