CH536290A

CH536290A - Verfahren zur Herstellung eines neuen östrogen hochwirksamen Steroids

Info

Publication number: CH536290A
Application number: CH1870272A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Jaroslav Dr Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-04-24
Filing date: 1970-04-24
Publication date: 1973-04-30
Also published as: ZA712525B; CH551959A; AT312826B; CH536295A; SU434651A3; CS157120B2

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 3 Cyclopentyläthers von 70c- iMethyl-3,1ic,17-trihydroxytl 3 5fl0)-östratrien der Formel
EMI1.1

Diese Verbindung sowie deren 16,17-Diacetat besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirken sie vor allem östrogen, uterotrop und/oder Blastocyten-implantationshemmend. Die östrogene Wirksamkeit kann z.B. durch einmalige perorale Applikation im Vaginalkeratinisierungstest bewiesen werden. Dabei wirkt das 16o,17,x Diol bereits in Dosen von 0,1-10 mg/kg und das Diacetat in Dosen von 0,1 bis 3 mg/kg. Die uterotrope Eigenschaft zeigt sich an der weiblichen Ratte nach einmaliger peroraler Applikation dieser Verbindungen bei Dosen von 1-10 mg/kg.

Die Blastocyten-implantationshemmende Wirksamkeit des llSx,17lx-Diols lässt sich an normalen Ratten nach Kopulation mit einer einmaligen Dosis von 0,03 bis 0,3 mg/kg demonstrieren und die Störung der vaginalen und ovulatorischen Zyklen des weiblichen Ratte mit einmaliger peroraler Applikation von 1 mg/kg beheben. Die neuen Verbindungen können somit als östrogene Mittel und zur Steuerung der Fertilität verwendet werden.

Die neue Verbindung der Formel I wird erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
EMI1.2
mit Osmiumtetroxyd behandelt und das erhaltene Osmiat reduktiv spaltet. Anschliessend wird, wenn erwünscht, das erhaltene 1Scc,170c-Diol acetyliert.

Diese Reaktion erfolgt in an sich bekannter Weise.

Die reduktive Spaltung des Osmiats lässt sich z.B. mit einer wässrigen Lösung von Mannit, Natriumbisulfit oder mit Lithiumaluminiumhydrid bewerkstelligen.

Ausgangsstoffe der Formel II lassen sich in an sich bekannter Weise z.B. durch Verätherung der entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen mit Cyclopentanol erhalten.

Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel I sowie das Diacetat davon können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, insbesondere orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die genannten neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin z.B. in einer der obgenannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusätzen für Tierfutter verwendet werden. Dabei lassen ich z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel anwenden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
4,5 g 3-Cyclopentyloxy-7&alpha;-methyl-#1,3,5(10),16-östrate- traen werden in 450 ml absolutem Äther und 4,5 ml Pyridin gelöst und bei Zimmertemperatur mit 4,1 g Osmium tetroxid in 60 ml absolutem Äther versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur unter Lichtausschluss stehen gelas sen. Man nutscht den Osmiumester ab, wäscht mit Äther nach und kocht ihn mit 420 ml 95%igem Äthylalkohol und 420 ml 5taiger Natriumhydrogensulfitlösung 2 Stun den unter Rückfluss. Man trennt nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur das ausgefallene Osmium über Celite ab, engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein, versetzt es mit Wasser und extrahiert zweimal mit Chloroform.

Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Toluol gelöst und an 50 facher Gewichtsmenge Silicagel chromatographiert. Man erhält so das reine amorphe 3-Cyclopentyloxy-7&alpha;-methyl- -16&alpha;,17&alpha;-dihydroxy-#1,3,5(10)-östratrien. [&alpha;]D = + 32 .

Die Verbindung liegt in der Form eines farblosen Lacks vor. UV.-Spektrum: 280 nm (e = 2000), 288 nm (e =
1900).

Das als Ausgangsmaterial dienende 3 ydopentyloxy- -7,x-methyl-A135fl0) stratetraen wird durch Umsetzen der entsprechenden freien 3-Hydroxy-Verbindung mit
Cyclopentylbromid erhalten.

Beispiel 2
5,5 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen 3-Cyclopentyl- oxy - 7&alpha; - methyl - 16&alpha;,17&alpha;-dihydroxy - #1,3,5(10)-östratriens werden in 35 ml Pyridin gelöst, mit 35 ml Acetanhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen ge lassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/Wasser aus getragen, eine Stunde gerührt und mit Äther wie üblich aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird an Silica gel chromatographiert und liefert das reine amorphe 3 -Cyclopentyloxy -7x - methyl-16x,17x - diacetoxy-A1,3,5 (10) - -östratrien. UV.-Spektrum: 223 nm (e = 9000), 279 nm (± = 2000) und 288 nm (e =1870). ilD = + 140 (CHCI3).

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung des östrogen hochwirksa men 3 -Cyclopentyläthers von 7&alpha;-Methyl-3,16&alpha;,17&alpha;-tri-

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 3 Cyclopentyläthers von 70c- iMethyl-3,1ic,17-trihydroxytl 3 5fl0)-östratrien der Formel EMI1.1 Diese Verbindung sowie deren 16,17-Diacetat besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirken sie vor allem östrogen, uterotrop und/oder Blastocyten-implantationshemmend. Die östrogene Wirksamkeit kann z.B. durch einmalige perorale Applikation im Vaginalkeratinisierungstest bewiesen werden. Dabei wirkt das 16o,17,x Diol bereits in Dosen von 0,1-10 mg/kg und das Diacetat in Dosen von 0,1 bis 3 mg/kg. Die uterotrope Eigenschaft zeigt sich an der weiblichen Ratte nach einmaliger peroraler Applikation dieser Verbindungen bei Dosen von 1-10 mg/kg.

Die Blastocyten-implantationshemmende Wirksamkeit des llSx,17lx-Diols lässt sich an normalen Ratten nach Kopulation mit einer einmaligen Dosis von 0,03 bis 0,3 mg/kg demonstrieren und die Störung der vaginalen und ovulatorischen Zyklen des weiblichen Ratte mit einmaliger peroraler Applikation von 1 mg/kg beheben. Die neuen Verbindungen können somit als östrogene Mittel und zur Steuerung der Fertilität verwendet werden.

Die neue Verbindung der Formel I wird erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel EMI1.2 mit Osmiumtetroxyd behandelt und das erhaltene Osmiat reduktiv spaltet. Anschliessend wird, wenn erwünscht, das erhaltene 1Scc,170c-Diol acetyliert.

Diese Reaktion erfolgt in an sich bekannter Weise.

Die reduktive Spaltung des Osmiats lässt sich z.B. mit einer wässrigen Lösung von Mannit, Natriumbisulfit oder mit Lithiumaluminiumhydrid bewerkstelligen.

Ausgangsstoffe der Formel II lassen sich in an sich bekannter Weise z.B. durch Verätherung der entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen mit Cyclopentanol erhalten.

Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel I sowie das Diacetat davon können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, insbesondere orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die genannten neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin z.B. in einer der obgenannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusätzen für Tierfutter verwendet werden. Dabei lassen ich z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel anwenden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 4,5 g 3-Cyclopentyloxy-7α-methyl-#1,3,5(10),16-östrate- traen werden in 450 ml absolutem Äther und 4,5 ml Pyridin gelöst und bei Zimmertemperatur mit 4,1 g Osmium tetroxid in 60 ml absolutem Äther versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur unter Lichtausschluss stehen gelas sen. Man nutscht den Osmiumester ab, wäscht mit Äther nach und kocht ihn mit 420 ml 95%igem Äthylalkohol und 420 ml 5taiger Natriumhydrogensulfitlösung 2 Stun den unter Rückfluss. Man trennt nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur das ausgefallene Osmium über Celite ab, engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein, versetzt es mit Wasser und extrahiert zweimal mit Chloroform.

Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Toluol gelöst und an 50 facher Gewichtsmenge Silicagel chromatographiert. Man erhält so das reine amorphe 3-Cyclopentyloxy-7α-methyl- -16α,17α-dihydroxy-#1,3,5(10)-östratrien. [α]D = + 32 .

Die Verbindung liegt in der Form eines farblosen Lacks vor. UV.-Spektrum: 280 nm (e = 2000), 288 nm (e = 1900).

Das als Ausgangsmaterial dienende 3 ydopentyloxy- -7,x-methyl-A135fl0) stratetraen wird durch Umsetzen der entsprechenden freien 3-Hydroxy-Verbindung mit Cyclopentylbromid erhalten.

Beispiel 2 5,5 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen 3-Cyclopentyl- oxy - 7α - methyl - 16α,17α-dihydroxy - #1,3,5(10)-östratriens werden in 35 ml Pyridin gelöst, mit 35 ml Acetanhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen ge lassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/Wasser aus getragen, eine Stunde gerührt und mit Äther wie üblich aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird an Silica gel chromatographiert und liefert das reine amorphe 3 -Cyclopentyloxy -7x - methyl-16x,17x - diacetoxy-A1,3,5 (10) - -östratrien. UV.-Spektrum: 223 nm (e = 9000), 279 nm (± = 2000) und 288 nm (e =1870). ilD = + 140 (CHCI3).

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung des östrogen hochwirksa men 3 -Cyclopentyläthers von 7α-Methyl-3,16α,17α-tri- hydroxy-#1,3,5(10)-östratrien, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.1 mit Osmiumtetroxyd behandelt und das erhaltene Osmiat reduktiv spaltet.

UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene 16w,17ss-Diol acetyliert.