CH536295A - Verfahren zur Herstellung eines neuen östrogen hochwirksamen Steroids - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 3-Cyclopentyläthers von   7,x-    -Methyl-3,16,17a-trihydroXydl,3.5'10'   -östratrien    der Formel
EMI1.1     

Diese Verbindung sowie deren   16,17-Diacetat    besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirken sie vor allem östrogen, uterotrop und/oder Blastocyten-implantationshemmend. Die östrogene Wirksamkeit kann z.B. durch einmalige perorale Applikation im Vaginalkeratinisierungstest bewiesen werden. Dabei wirkt das   1dx,17cs-Diol    bereits in Dosen von 0,1-10 mg/kg und das Diacetat in Dosen von 0,1 bis 3 mg/kg.

  Die uterotrope Eigenschaft zeigt sich an der weiblichen Ratte nach einmaliger peroraler Applikation dieser Verbindungen bei Dosen von 1-10 mg/kg.   Die    Blastocyten-implantationshemmende Wirksamkeit des   16 ,17,x-Diols    lässt sich an normalen Ratten nach Kopulation mit einer   einmal    gen Dosis von 0,03 bis 0,3 mg/kg demonstrieren und die Störung der vaginalen und ovulatorischen Zyklen der weiblichen Ratte mit einmaliger peroraler Applikation von 1 mg/kg beheben. Die neuen Verbindungen können somit als östrogene Mittel und zur Steuerung der Fertilität verwendet werden.



   Die neue Verbindung der Formel I wird erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin Acyl den Acylrest einer niederaliphatischen Carbonsäure, insbesondere der Essigsäure, darstellt, mit einem Dileichtmetallhydrid reduziert und aus dem Reaktionsgemisch die   16a,17 Dihydroxyverbindung    isoliert.



  Anschliessend wird, wenn erwünscht das erhaltene   1SK,-      17,K-Diol    acetyliert.



   Diese Reaktion erfolgt in an sich bekannter Weise.



  Als   Dlleichtmetallhydrid    verwendet man vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, dabei   erhält man neben dem gewünschten 16x,17cciProdukt auch    die   16α,17ss-Dihydroxyverbindung.   Letztere lässt sich aus dem Reaktionsgemisch z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie abtrennen.



   Eine erhaltene   16z,17K-Dihydroxyverbindung    kann, wenn erwünscht, in üblicher Weise ins Diacetat übergeführt werden.



   Ausgangsstoffe der Formel II lassen ich in an sich bekannter Weise z.B. durch Verätherung der entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen mit Cyclopentanol er halten lassen.



   Die erfindungsgemäss erhältliche neue Verbindung der Formel I sowie das Diacetat davon können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, insbesondere orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren.



  Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie   Konserviemngs-,    Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmoti schen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach an sich üblichen Methoden gewonnen.



   Die genannten neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin z.B. in einer der obgenannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusätzen für Tierfutter verwendet werden. Dabei lassen sich z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel anwenden.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
Zu einer Suspension von 2,85 g Lithiumaluminium hydrid in 285 ml Tetrahydrofuran gibt man bei ca. 10
150C eine Lösung von 7,7 g   3cyclopentyloxy-17-acet-      oxy-7α-methyl-16α,17α-epoxy-#1,3,5(10)    -östratrien in 285 ml Tetrahydrofuran und kocht nach dem Nachspülen mit
140 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden am Rückflusskühler.



  Man gibt bei ca. 100C vorsichtig 30 ml Essigester, an schliessend 550 ml 2 n Salzsäure und dann 1 Liter Chloroform zu, rührt 10 Minuten bei Zimmertemperatur und trennt die organische Schicht ab. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Nach Adsorption des anfallenden Schaumes an   50facher    Menge Silicagel und Eluieren mit einem Gemisch aus Toluol und   Essigester (95:    5) erhält man das amorphe 3-Cyclopentyl   OXy - 7a - methyl -      1Za,17a-dihydroxy ,\19335 (10) ¯    östratrien.



     [iD    = +   32 .   



   Das als Ausgangsmaterial dienende   3-Cyclopentyloxy-      -7α-methyl-16α,17α-epoxy-#1,3,5(10)-östratrien    wird durch Verätherung von   7α-Methyl-öston    mit Cyclopentanol, Überführen des erhaltenen 3-Cyclopentyläthers ins 17 -Enolacetat,   z.B.    durch Erwärmen mit Acetanhydrid in Pyridin und Umsetzen des erhaltenen 17-Enolacetats mit   m-Chlorperbenzoesäure    erhalten.

 

   Beispiel 2
5,5 g   3 Cyclopentyloxy-7-methyl-      16cc,17,cc-dihydroxy-      -Al 35(l0)-östratrien    werden in 35 ml Pyridin gelöst, mit 35 ml Acetanhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/Wasser ausgetragen, eine Stunde gerührt und mit Äther wie üblich aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird an Silicagel chromatographiert und liefert das reine   amorphe 3-Cyclopentyloxy-7α-methyl-16α,17α-diacetoxy- dls35fl0)-östratrien. UV.Spektrum: 223 nm (± = 9000),     
279 nm   (s    = 2000) und 288   nm      (    = 1870).   [slD    =  + 140 (CHC13). 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung des östrogen hochwirksamen 3-Cyclopentyläthers von 7α-Methyl-3,16α,17α-trihy- droxy-#1,3,5(10)-östratrien, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.1 worin Acyl den Acylrest einer niederaliphatischen Carbonsäure darstellt, mit einem Dileichtmetallhydrid reduziert und aus dem Reaktionsgemisch die 16α,17α-Dihy- droxyverbindung isoliert UNIERANSPR:UCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichet, dass man das erhaltene 16α,17α-Diol acetyliert.