DE2007415B - 7alpha-Methyl-Oestratriol - Google Patents

Description

Diese Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirkt sie vor allem oestrogen, antigonadotrop, ovulationshemmend und/oder blastocytenimplantationshemmend.

Die östrogene Wirksamkeit kann z. B. im bekannten Allen-Doisy-Test an der weiblichen Ratte mit Dosen von 0,003 bis 0,3 mg/kg s. c. und 0,01 bis 3 mg/kg p.o. und im bekannten Bülbring-Burn-Test ebenfalls an der weiblichen Ratte mit Dosen von 0,0003 bis 0,3 mg/kg s.c. und 0,003 bis 1 mg/kg p.o. gezeigt werden. Im Parabiosistest an Ratten läßt sich ferner mit Dosen von 0,0003 bis 0,03 mg/kg s.c. und 0,01 bis 0,3 mg/kg p.o. die antigonadotrope Wirkung zeigen. An normalen weiblichen Ratten im Zyklus läßt sich mit Dosen von 0,0001 bis 0,003 mg/kg s.c. und 0,003 bis 0,1 mg/kg p.o. die ovulationshemmende Wirksamkeit demonstrieren. Die blastocytenimplantationshemmende Wirksamkeit kann an normalen Ratten nach Kopulation mit Dosen von 0,001 bis 0,003 mg/kg s.c. und 0,01 bis 0,03 mg/kg p.o. gezeigt werden. Die neue Verbindung kann somit als östrogenes Mittel zur Hemmung der gonadotropen Funktion, der Ovulation sowie allgemein zur Steuerung der Fertilität verwendet werden.

Die neue Verbindung kann erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel

worin RO eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R₁ eine Oxogruppe und R₂ eine α-ständige veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, R₁ eine /9-ständige freie veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom und R₂ eine Oxogruppe oder R₁ eine jö-ständige veresterte Hydroxylgruppe und zusammen mit R₂ eine Λ,α-ständige Epoxygruppe darstellen, reduziert, aus dem Reaktionsgemisch die 16<%,17/?-Dihydroxyverbindung isoliert und falls in der erhaltenen Verbindung veresterte oder verätherte Hydroxygruppen vorhanden sind, diese in an sich bekannter Weise zu freien Hydroxygruppen spaltet.

Die vorgenannte Reduktion erfolgt in an sich bekannter Weise. So kann man eine 16«-Acyloxy-17-oxo-Verbindung oder eine 16«,17«-Epoxy-17/3-acyloxy-Verbindung mit einem Bileichtmetallhydrid, vorzugs-

xo weise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, reduzieren. Man kann diese Reduktion aber auch katalytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators vornehmen. Die 16-Oxo-17/?-hydroxy-Verbindung, deren Hydroxygruppe auch verestert sein kann, wird vorzugsweise mit nascierendem Wasserstoff, wie er z. B. durch Natrium in einem Alkohol erzeugt wird, oder auch katalytisch in Gegenwart z. B. eines Platinkatalysators reduziert. Gegebenenfalls vorhandene veresterte oder verätherte Hydroxygruppen werden in üblicher Weise zur freien Hydroxygruppe gespalten.

Eine veresterte Hydroxygruppe in den Ausgangsstoffen ist vorzugsweise eine mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure, z. B. mit Essigsäure veresterte Hydroxygruppe.

Die Abtrennung der gewünschten Verbindung aus dem gegebenenfalls isomere Verbindungen enthaltenden Reaktionsgemisch erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise aus bekannten Verbindungen erhalten. So kann man die 16,17-Epoxy-17-acyloxy-Verbindung durch Überführen des bekannten 7<x-Methyl-oestrons in dessen 17-Enolacylat und Umsetzen mit einer Persäure gewinnen. Daraus läßt sich die 16*-Acyloxy-17-oxo-Verbindung durch Umsetzen mit z. B. Perchlorsäure und daraus durch Umlagern mit einer Base z. B. Kaliumcarbonat die 16-Oxo-17jS-hydroxy-Verbindung erhalten.

Die neue Verbindung kann als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindung zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magne-

siumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Man tropft 3,0 g 3,16a-Diacetoxy-7«-methyl-17-oxoji.s,6(io)._oestratrj_en j_n 100 ml absolutem Tetrahydrofuran, bei etwa 5 bis 10° zu einer Suspension von 1 g

3 4

Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Tetrahy- sie über Natriumsulfat und dampft sie im Wasser-

drofuran, spült mit 100ml absolutem Tetrahydrofuran Strahlvakuum zur Trockne ein. Den Rückstand

nach und kocht die Reaktionsmischung 14 Stunden acetyliert man über Nacht mit 15 ml Pyridin und

am Rückflußkühler. Man gibt bei 5° zuerst 5 ml Essig- 15 ml Essigsäureanhydrid. Man gießt dann auf Eis

ester in 10 ml Tetrahydrofuran und dann 5 ml Wasser 5 und Wasser, läßt bei Zimmertemperatur stehen,

tropfenweise zu, erwärmt kurz auf etwa 40°, nutscht ab extrahiert zweimal mit Äther und wäscht die orga-

und wäscht mit Chloroform gut nach. Man rührt den nische Phase mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser,

Filterrückstand 1 Stunde mit 300 ml 2n-Salzsäure bei gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wie-

Zimmertemperatur, filtriert und wäscht mit Wasser der mit Wasser. Man trocknet den Extrakt über

nach. Der Rückstand wird in Wasser aufgeschlemmt io Natriumsulfat und dampft ihn am Wasserstrahl-

und viermal mit je 300 ml eines Chloroform-Methan- vakuum ein. Man erhält so das 3,1.6*-Diacetoxy-

ol-(4: 1)-Gemisches extrahiert. Die vereinigten orga- 7«-methyl-17-oxo-/J¹-³'⁶<¹⁰>)-oestratrien, das nach Um-

nischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet lösen aus Äther-Petroläther bei 138 bis 139° schmilzt,

und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält [cc]f° = +135° ± 2° (c = 0,550).

so das 3,16«,17j5 - Trihydroxy - 7« - methyl - Λ¹·*· 15 .

⁵<¹⁰>-oestratrien(7a-Methyl-oestriol), das nach Um- Beispiel 2

lösen aus Methylenchlorid-Methanol-Äther bei 235 Zu einer Suspension von 2,85 g Lithiumaluminium-

bis 236° schmilzt. [oi\f° = +55° ± 1° (c = 0,912 in hydrid in 285 ml Tetrahydrofuran gibt man bei etwa

Äthanol). 10 bis 15° eine Lösung von 7,14 g 3,17/?-Diacetoxy-

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangs- 20 7«-methyl-16«,17o>oxido-zl¹"^s'^e<¹⁰>-oestratrien in

material läßt sich z. B. wie folgt erhalten: 285 ml Tetrahydrofuran zu. Nach dem Nachspülen mit

Man destilliert von einer Lösung aus 30 g 7«-Me- 140 ml Tetrahydrofuran kocht man 2 Stunden am thylöstron, 300 ml Isopropenylacetat und 19,2 ml einer Rückflußkühler, versetzt das Reaktionsgemisch bei Lösung aus 40 ml Isopropenylacetat und 1,3 ml kon- etwa 10° zuerst mit 30 ml Essigester und anschließend zentrierter Schwefelsäure bei Normaldruck etwa »5 mit 550 ml 2n-Salzsäure und gibt 11 Chloroform zu. 100 ml ab. Nach weiterer Zugabe von 300 ml Iso- Man rührt 10 Minuten bei Zimmertemperatur, trennt propenylacetat und 19,2 ml einer Lösung aus 40 ml die organischen Anteile ab, wäscht sie mit Wasser, Isopropenylacetat und 1,3 ml konzentrierter Schwefel- trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im säure werden im Laufe von weiteren 3 Stunden bei Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Der Rückstand Normaldruck etwa 400 ml abdestilliert, worauf nach 30 wird an die 50fache Menge Silicagel adsorbiert und die dem Abkühlen auf 5° eine Lösung von 42 ml Pyridin Säure mit einem 7: 3-Gemisch aus Toluol und Essigin 300 ml Äther zugegeben wird. Nach dem Ver- ester und dann mit Essigester eluiert. Das Eindampfen dünnen mit Eis und Wasser extrahiert man das dunkle des mit Essigester erhaltenen Eluats gibt das 3,16λ, Gemisch zweimal mit einem Äther-Methylenchlorid- 17/3 - Tribydroxy - 7« - methyl - J».».»u«> - oestratrien, (4:1)-Gemisch, wäscht die organischen Anteile mit 35 dais nach Umlösen aus Methylenchlorid/Methanol/ Wasser, eiskalter verdünnter Schwefelsäure, Wasser, Äther bei 235 bis 236° schmilzt. [<x]$^a = +55° ± 1° gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wie- (c = 0,912 in Äthanol),
der mit Wasser neutral. Man trocknet über Natrium- .
sulfat und dampft am Wasserstrahlvakuum zur Beispiel 3
Trockne ein. Man chroraatographiert den anfallenden 40 600 mg 3,17« - Dihydroxy - 7« - methyl - 16 - oxobraunen Schaum an der 50fachen Menge Silicagel. J¹'³'*<¹⁰>-oestratrien werden in 50 ml Isopropanol am Durch Eluieren mit einem Toluol-Essigester-(95: 5)- Rückflußkühler gekocht. Innerhalb von 20 Minuten Gemisch erhält man rohes 3,17-Diacetoxy-7«-me· gibt man portionsweise 2,0 g Natrium, und nachdem thyl-^^l!!l'⁶⁽¹⁰>'^ie-oestratetraen, das nach einmaligem alles Natrium gelöst ist, gießt man die abgekühlte Umlösen aus Äther/Petroläther bei 110 bis 111° 45 Lösung auf Eis/Wasser und säuert mit verdünnter schmilzt. [<%]? ° = +77° ± 2° (c = 0,639). Salzsäure an. Die ausgefallene Substanz wird abfil-

Zu einer Lösung von 3,38 g der erhaltenen Verbin- triert und nach Lösen in Methylenchlorid/Methanol,

dung in 70 ml Methylenchlorid gibt man bei etwa 18° Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen am

2,3 g ungefähr 88%iger m-Chlorperbenzoesäure und Wasserstrahlvakuum an 30facher Menge Silicagel rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Man ver- 50 Chromatographien. Durch Elution mit einem Toluol·

dünnt die Reaktionslösung mit Äther, wäscht mit Essigester-(30: 70)-Gemisch werden 365 mg rohes

KaliumjodidlÖsung, Natriumthiosulfatlösung, Wasser, 7<x-Methyl-oestriol erhalten, das nach Umlösen aus

gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wie- Methylenchlorid/Methanol/Äther bei 235 bis 236°

der mit Wasser neutral, zieht die Waschwasser mit schmilzt. Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangs-Äther aus und trocknet die vereinigten organischen 55 material läßt sich z. B. wie folgt herstellen:

Phasen über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen Zu einer kurz aufgekochten Suspension von 5,0 g

und Umlösen des Rückstandes aus Methylenchlorid- Kaliumcarbonat in 100 ml Methylalkohol werden

Äther-Petroläther erhält man das 3,17/5-Diacetoxy- 4,0 g 3,16λ - Diacetoxy - Toc - methyl - 17 - oxo-

7α - methyl - 16«,Γ7α - oxido ·/J^li8i6<10) - oestratrien J^-'H^-oestratrien in fester Form zugegeben. Die vom Schmelzpunkt 156 bis 157°. [λ]!⁵⁰ =+51° ±2° 60 Reaktionsmischung wird anschließend 45 Minuten

(c = 0,635). unter Rückfluß und Stickstoff gekocht, auf Eis/Wasser

3,22 g dieser Verbindung werden in 32 ml einer gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und

Essigsäure-Perchlorsäurelösung, erhalten aus 49 ml filtriert. Der Filterkuchen wird getrocknet, zwecks Ab-

96°/o Essigsäure und 1 ml 70°/₀iger Perchlorsäure, ge- trennung einer polaren Verunreinigung in Methylenlöst und 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. 65 chlorid gelöst und durch 50 g Aluminiumoxid (Akt.-

Man versetzt die Reaktionslösung mit Eis und Wasser, Stufe II, neutral) filtriert, wodurch 2,50 g reines, nicht

extrahiert zweimal mit Äther-Methylenchlorid, wäscht kristallisierendes 3,17/3-Dihydroxy-7«-methyl-16-oxo-

die organischen Extrakte zweimal mit Wasser, trocknet Δ ^χ· ³-⁶<¹⁰>-oestratrien erhalten werden.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   7λ - Methyl - 3,16κ,Πβ - trihydroxy oestratrien der Formel

   HO

   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das 7<x - Methyl - 3,16<x,17/5 - trihydroxy - Δ i-».ß(n>) - oestratrien der Formel