AT295056B - Verfahren zur Herstellung des neuen 7α-Methyl-3,16β,17α-trihydroxy-Δ<1,3,5(10)>-oestratriens - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung des neuen   7&alpha;-Methyl-,16ss,17&alpha;-trihydroxy-#1,3,5(10¯oestratriens   
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 das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel 
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 worin RO eine gegebenenfalls veresterte oder verätherie Hydroxy gruppe darstellt, sauer hydrolysiert und, falls in der erhaltenen Verbindung verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen vorhanden sind, diese zu Hydroxygruppen spaltet. 



   Diese Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirkt sie vor allem ovulationshemmend, wie an der Ratte im normalen Zyklus mit Dosen von 0, 2 bis 3 mg/kg s. c. oder 0, 3 bis 3 mg/kg   p. o.   gezeigt werden kann. Ihre oestrogene Wirksamkeit zeigt   sichimBülbring-Bum-Test   an der weiblichen Ratte bei Dosen von 0, 3 bis 10 mg/kg s. c. oder auch   p. o.   Sie kann somit als atypisches Oestrogen für die Steuerung der Fertilität verwendet werden. 



   Die saure Hydrolyse der Epoxygruppe in Verbindungen der Formel (II) erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit starken Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. Alkohol oder Dioxan. Dabei kann man sowohl von   16ex, 17 ex - wie   auch   16ss, 176-Ep-   oxy-Verbindungen ausgehen. 



   Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel (II) können hergestellt werden durch   Überführen   des bekannten   7ex -Methyl-oestrons   in dessen 17-Enolacylat, Behandeln mit Brom, Reduktion des erhaltenen   160 -Brom-17 -ketons z. B.   mit Natriumborhydrid zum Bromhydrin, Abspalten von unter- 

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 bromiger Säure und Behandeln der erhaltenen   6. 16-Verbindung   mit einer Persäure und gegebenenfalls Veresterung oder Verätherung vor oder nach der Behandlung mit Persäure. Man kann aber auch das Bromhydrin mit einer Base in die Epoxy-Verbindung überführen. 



   Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung kann als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Prä-   paraten   verwendet werden. 



   Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



    B e i s p i e l : Man gibt zu einer siedenden Lösung von 3,4 k 3-Acetoxy-7&alpha;-methyl-16&alpha;,17&alpha;-oxido-     -A1, 3, s (10)-oestratrien   in 70 ml Dioxan 1, 75 ml 2n-Schwefelsäure und kocht unter Rühren 10 min am   Rückflusskühler.   Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser extrahiert man das Reaktionsgemisch 2mal mit Chloroform, wäscht die Chloroformextrakte mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft am Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Man adsorbiert den Rückstand an die 30fache Menge Silicagel und eluiert mit 
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 versetzt und 15 h bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt.

   Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Eis und Wasser, nutscht den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser nach und trocknet 
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   Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich   z. B.   wie folgt erhalten :
Man destilliert von einer Lösung aus   30 g 7a-Methyl-oestron,   300 ml Isopropenylacetat und 19, 2 ml einer Lösung aus 40 ml Isopropenylacetat und 1, 3 ml konz. Schwefelsäure bei Normaldruck zirka 100 ml ab. Man gibt 300 ml Isopropenylacetat und 19, 2 ml einer Lösung aus 40 ml Isopropenylacetat und 1, 3 ml konz. Schwefelsäure zu und destilliert im Laufe von weiteren 3 h bei Normaldruck zirka 400 ml ab, worauf man nach dem Abkühlen auf   SOC   eine Lösung von 42 ml Pyridin in 300 ml Äther zugibt und mit Eis und Wasser verdünnt.

   Man extrahiert das dunkle Gemisch 2mal mit einem Äther-Methylen-   chlorid- (4 : 1) -Gemisch,   wäscht die organischen Anteile mit Wasser, eiskalter   verdünnter   Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft am Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den anfallenden braunen Schaum an der 50fachen Menge Silicagel. Durch Eluieren mit einem Toluol-Es- 
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   (95 : 5)-Gemisch0, 639).    



   Zu einer Lösung von 25 g dieser Verbindung in 900 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man 2, 5 g Kaliumcarbonat und im Laufe von 5 min bei 00 134 ml einer   1, 13n-Bromlösung   in Tetrachlorkohlenstoff zu und rührt anschliessend 5 min unter Eiskühlung. Man giesst auf eine Eiswassermischung, extrahiert 2mal mit einer   Äther-Methylenchlorid-(4: 1)-Gemisch,   wäscht die organische Phase mit Natriumthiosulfatlösung, Wasser, gesättigter eisgekühlter   Natriumhydrogencarbonatlösung   und wieder mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Wasserstrahlvakuum bei zirka 400 zur Trockne ein. 



   Zu einer Lösung von zirka 28 g des erhaltenen Bromketons in 300 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren langsam 600 ml Methanol zu, versetzt bei 100 mit 6, 58 g Natriumborhydrid und rührt 2 h bei Zimmertemperatur unter Stickstoff. Man gibt 30 ml   99- bis 100%ige   Essigsäure zu, giesst auf Eis und Wasser und extrahiert 2mal mit   Äther/Methylenchlorid.   Die organischen Phasen werden mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei zirka 400 zur Trockne eingedampft. Man löst das erhaltene Bromhydrin in 100 ml   95% gem   Alkohol, gibt 100 g Zinkstaub zu und kocht 5 h am Rückflusskühler. 



  Nach dem Abkühlen nutscht man ab, wäscht mit Äthanol und Methylenchlorid nach und extrahiert das eingedampfte Filtrat nach Zugabe von Wasser 2mal mit Äther/Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in   loi   ml Pyridin und 100 ml Essigsäureanhydrid und lässt 5 1/2 h bei Zimmertemperatur stehen. Übliche Aufarbeitung liefert einen roten Schaum, der an die 50fache Menge Silicagel chromatographiert wird. Durch Eluieren mit Toluol 

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    (i   thylenchlorid zu, wäscht mit Wasser, Kaliumjodid- und Natriumthiosulfatlösung, Wasser, eisgekühlter   verdünnter Natronlauge   und wieder mit Wasser neutral.

   Die Waschwässer extrahiert man mit Äther-Me- thylenchlorid nach, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein. Das als Schaum anfallende   3-Acetoxy-7&alpha;-methyl-16&alpha;,17&alpha;-oxido-#1,3,6(10)-oestra-   trien wird durch Bespritzen mit Äther umkristallisiert und schmilzt nach dem Umlösen aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther bei 125 bis 126 .   [a] g    =   +82 2    (c = 0,653).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des neuen 7&alpha;-Methyl-3,16ss,17&alpha;-trihydroxy-#1,3,5(10)-oestratriens der Formel EMI3.2 dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man eine Verbindung der Formel EMI3.3 worin RO eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, sauer hydrolysiert und, falls in der erhaltenen Verbindung verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen vorhanden sind, diese zu Hydroxygruppen spaltet.