BRPI0813237B1 - composto, método para preparar o composto, medicamento, e, uso do composto - Google Patents
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Abstract
composto, método para preparar o composto, medicamento, e, uso do composto tiazolil-di-hidro-pirimidinas bromo-fenil-substituídas e suas combinações com outros agentes antivirais para combater infecções por hbv.
Description
“COMPOSTO, MÉTODO PARA PREPARAR O COMPOSTO, MEDICAMENTO, E, USO DO COMPOSTO” CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a uma nova tiazolil-di-hidro-pirimidina bromo-fenil-substituída, ao seu método de preparação e ao seu uso como um medicamento especialmente para tratar e prevenir infecções de hepatite B. A invenção também se refere a uma composição compreendendo a di-hidro-pirimidina, outro agente antiviral e, quando apropriado, um imunomodulador e um medicamento compreendendo a composição especialmente para tratar e prevenir infecções por HBV tais como infecções de hepatite B.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO O vírus da hepatite B pertence à família de hepadnavírus . Ele pode causar doenças agudas e/ou persistentes progressivas crônicas. Muitas outras manifestações clínicas no estado patológico também são causadas pelo vírus da hepatite B — em particular inflamação crônica do fígado, cirrose do fígado e carcinoma hepatocelular. Em adição, coinfecção com o vírus da hepatite delta pode ter efeitos adversos sobre o progresso da doença. O interferon e a lamivudina são medicamentos convencionais aprovados para serem usados para tratar hepatite crônica. Contudo, o interferon tem atividade apenas moderada mas tem uma reação secundária adversa. Embora lamivudina tenha boa atividade, resistência à ela desenvolve-se rapidamente durante ao tratamento e efeitos de recidiva frequentemente aparecem após o tratamento ser interrompido. O valor de IC50 de lamivudina (3-TC) é 300 nM (Science, 299 (2003), 893-896).
Patente U.S. N° 7.074.784 revela 6-amido-alquil-di-hidro-pirimidina e seu uso como um medicamento especialmente para tratar e prevenir infecção de hepatite B.
Está descrito em Exemplo 12 de Patente U.S. de N° 7.074.784 que R é o-cloro, R é p-cloro, R é 3,5-difluoro-piridin-2-ila, X é -CH2-e Z é morfolinila. O composto pode inibir o crescimento do vírus da hepatite B durante cultura de células. O valor de IC50 é 2 nM (testado por eles mesmos). A substituição principal em Exemplo 12 é a substituição de bis-cloro por R (o-bromo) e R (p-flúor), resulta em IC50 de composto 9 de 7 nM (descrito em Exemplo 9 da patente). E quando os substituintes principais são mudados para R (o-cloro) e R (p-flúor), um valor aproximado de IC5o também é obtido (IC50 = 2-4 nM em Exemplo 5). E indicado que o valor de IC50 não pode aumentar com a variação dos substituintes principais R e R (veja Tabela 1).
Patente U.S. e N° 7.074.784 B2 também releva um exemplo, no qual um resíduo de difluoro substitui tiazol-2-ila (descrito em Exemplo 45 da patente). O derivado tem um valor de IC50 similar (2 nM) (veja Tabela 1).
Tabela 1. Exemplo 2 de Patente U.S. de N° 7.074.784 B2 DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Verificou-se de modo surpreendente que um derivado com uma atividade de 10 vezes mais alta e com o valor de IC50 menor do que 1 nM pode ser obtido por substituição com tiazol-2-ila e mudança dos substituintes principais em R = o-bromo e R = p-flúor. Isto é inesperado quando se lê US 7.074.784 (veja Tabela 2).
Tabela 2. Alguns exemplos desta invenção Esta invenção refere-se a um composto tendo fórmula (I) e a seus isômeros (Ia), em que R é o-bromo, R é p-flúor, R é C1-C4 alquila, R é tiazol-2-ila, X é metileno e Z é morfolinila.
Preferivelmente, R1 do composto da invenção tendo fórmula (I) e (Ia) é o-bromo, R2 é p-flúor, R3 e metila ou etila, R6 é tiazol-2-ila, X é metileno e Z é morfolinila.
Esta invenção também se refere a um enantiômero do composto aqui revelado e a uma sua mistura. O racemato pode ser separado , por um método conhecido, e fundíunentalmente ele é um componente -homogêneo em uma mistura de estereoisômeros.
Os compostos da invenção compreendem um isômero tendo fórmula (I) e (Ia) e uma sua mistura. O composto da invenção também pode estar em uma forma de um sal, preferivelmente um sal fisiologicamente aceitável. O sal fisiologicamente aceitável pode ser um sal de ácido inorgânico ou um sal de ácido orgânico. Preferivelmente ele é um sal de ácido inorgânico tal como cloreto, brometo, fosfato ou sulfato, etc., ou um carboxilato ou sulfonato, tal como acetato, maleato, fumarato, malato, citrato, tartarato, lactato, benzoato ou metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno-sulfonato, tolueno-sulfonato ou naftaleno-dissulfonato, etc. O sal fisiologicamente aceitável também pode ser um sal de metal ou um sal de amônio do composto da invenção. Em um exemplo preferido, ele é um sal de sódio, sal de potássio, sal de magnésio ou sal de cálcio, e um sal de amônio produzido por amônia ou amina orgânica tal como etil-amina, dietil-amina ou trietil-amina, dietanol-amina, ou trietanol-amina, diciclo-hexil-amina, dimetil-amino-etil-álcool, arginina, lisina, etileno-diamina ou e fenil-etil-amina, etc. O composto (I) da invenção pode ser preparado pelos seguintes métodos: [A] primeiramente um benzaldeído tendo fórmula (II) reage com um a β-ceto-éster tendo fórmula (III) com ou sem a adição de um álcali ou um ácido, e, e quando apropriado, na presença de um solvente orgânico inerte para produzir um composto de benzilideno tendo fórmula (IV): 12 3 em que R , R , R , X e Z são como aqui definidos, e então o composto de benzilideno reage com uma amidina tendo fórmula (V) ou um sal do mesmo (tal como cloridrato ou acetato) com ou sem a adição de um álcali ou um ácido, e, e quando apropriado, na presença de um solvente orgânico inerte: em que R6 é como aqui definido; ou [B] o β-ceto-éster tendo fórmula (III) reage com o benzaldeído tendo fórmula (II) e a amidina tendo fórmula (V) ou um sal do mesmo (tal como cloridrato ou acetato) com ou sem a adição de um álcali ou um ácido, e, e quando apropriado, na presença de um solvente orgânico inerte em uma etapa; ou [C] se X em fórmula (I) é metileno, um composto tendo fórmula (VI) reage com morfolina tendo fórmula (VII) com ou sem a adição de um álcali, e, e quando apropriado, na presença de um solvente orgânico inerte, 12 3 6 em que R , R , R e R são como aqui definidos e Y é um substituinte nucleofílico, tal como cloro, bromo, iodo, metil-sulfonila ou tolueno-sulfonila; ou [D] o benzaldeído tendo fórmula (II) reage com um composto tendo fórmula (X) e a amidina tendo fórmula (V) com ou sem a adição de um álcali e, e quando apropriado, em um solvente orgânico inerte, β em que R , X e Z são como aqui definidos.
Composto de fórmula (VI) pode ser preparado por, por exemplo, reação de um composto tendo fórmula (VIII) 12 3 6 em que R , R , R e R são como aqui definidos, com um agente de bromação tal como N-bromo-succinimida, preferivelmente em uma solução orgânica inerte, para produzir um composto tendo fórmula (IX): e reação do composto tendo um substituinte nucleofílico, diretamente ou após o composto ter sido adicionalmente convertido de acordo com um método convencional como descrito em uma literatura, com a morfolina tendo fórmula (VII).
Com o objetivo de preparar o composto da invenção tendo fórmula (I), em que X é metileno e Z é morfolinila, a cloro-acetato tendo fórmula (XI) reage com morfolina (VII) para produzir o β-ceto carboxilato de fórmula (III), em que R3 é como aqui definido.
Como um material inicial, 2-bromo-4-fluoro-benzaldeído (II) está comercialmente disponível.
Como um material inicial, β-ceto-carboxilato (III) é bem conhecido, ou pode ser preparado por métodos conhecidos publicados na literatura [por exemplo, D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", em "Methoden der organischen Chemie” (Houben-Weyl), vol. Vll/4, 230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano e O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)]. O composto (V) é conhecido e pode ser preparado de acordo com as descrições de WO-A-99/54326 e WO-A-99/54329.
Morfolina (VII) está comercialmente disponível.
Compostos (VIII) e (X) podem ser preparados de acordo com etapa [A] ou [B] descrita em WO-A-99/54326.
Todos os solventes inertes são adequados para uso em etapas A, B, C e D. O solvente orgânico inerte é preferivelmente um álcool, tal como metanol, etanol e isopropil-álcool, um éter tal como dioxano, dietil-éter, tetra-hidro-furano, etileno-glicol-monometil-éter, etileno-glicol-dimetil-éter, um ácido carboxílico tal como ácido acético, dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido, acetonitrila, piridina ou triamida hexametil-fosfórica. A temperatura de reação pode ser variada dentro de uma faixa bastante ampla. Costumeiramente a temperatura está entre 20°C e 150°C. Preferivelmente, a temperatura é a temperatura de ebulição do solvente selecionado. A reação pode ser realizada sob a pressão atmosférica ou sob uma pressão reduzida. Ela é costumeiramente conduzida sob a pressão atmosférica. A reação pode ser realizada com ou sem um ácido ou álcali. E preferível realizar a reação na presença de um ácido fraco tal como ácido acético, ácido fórmico ou semelhantes.
Uma modalidade da invenção refere-se a uma composição compreendendo to A) pelo menos uma das di-hidro-pirimidinas acima e B) pelo menos um dos outros agentes antivirais diferentes de A).
Uma certa modalidade da invenção refere-se a uma composição compreendendo A) a di-hidro-pirimidina acima, B) um inibidor de HBV polimerase e, e quando apropriado, C) um imunomodulador.
Preferivelmente o nnunomudulador C) é selecionado de, por exemplo, todos os interferons tais como a-interferon, β-interferon e γ-interferon, especialmente a-2a-interferon e a-2b-interferon, uma interleucina tal como interleucina-2, um polipeptídeo tal como timosina-α-Ι e uma timoctonana, um derivado de imidazoquinolina tal como levamisol, uma imunoglobulina e uma vacina terapêutica.
Com isso, esta invenção também se refere a uma composição para tratar e prevenir infecções por HBV e seu uso para tratar doenças induzidas por HBV. O uso das combinações da invenção proporciona vantagens valiosas para o tratamento de doenças induzidas por HBV comparado com monoterapia com compostos individuais, a saber principalmente uma atividade antiviral sinérgica, mas também tolerabilidade boa das combinações da invenção em Tox-50 (a faixa de toxicidade na qual 50% das células sobrevivem).
As substâncias B) chamadas de inibidores de HBV polimerase para os propósitos da invenção são aquelas que, no ensaio de polimerase endógena que foi publicado por Ph. A. Furman et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 36 (No. 12), 2688 (1992) e que é descrito em seguida, causa uma inibição da formação de uma fita dupla de DNA de HBV, de modo a resultar em um valor máximo de 50% da atividade como zero.
Os B) inibidores de HBV polimerase, para uso na invenção são as substâncias reveladas no experimento de polimerase endógena publicado em “Antimicrobial Agents and Chemotherapy” Vol.36 (No.12), 2688 (1992) por Ph. A. Furman, e as substâncias descritas abaixo para inibir a formação de DNA de dita dupla de HBV resultando deste modo no valor máximo de atividade de 50% como zero. Vírions de HBV dos sobrenadantes de cultura incorporam nucleosídeo 5'-trifosfatos na fita positiva do DNA de HBV DNA in vitro. Pelo uso de eletroforese em gel de agarose, a incorporação de um [a-j2P]-desoxinucleosídeo 5'-trifosfato no produto de DNA viral de 3,2 kb é observada na presença e ausência de uma substância potencialmente tendo propriedades inibidoras de HBV polimerase. Vírions de HBV são obtidos do sobrenadante de cultura celular de células HepG2.2.15 por precipitação com poli(etileno-glicol) e são concentrados. Uma parte em volume de sobrenadante de cultura celular clarificado é misturada com 1/4 em volume de uma solução aquosa contendo 50% em peso de poli(etileno-glicol) 8000 e cloreto de sódio 0,6 M. Os vírions são sedimentados por centrifugação a 2500xg/15 minutos. Os sedimentos são colocados em ressuspensão em 2 ml de tampão contendo tris-HCl 0,05 M (pH 7,5) e dialisados contra o mesmo tampão contendo cloreto de potássio 100 mM. As amostras podem ser congeladas a -80°C. Cada mistura reacional (100 μΐ) contém pelo menos 105 vírions de HBV; tris-HCl 50 mM (pH 7,5); cloreto de potássio 300 mM; cloreto de magnésio 50 mM; Nonident® P-40 0,1% (detergente não-iônico da Boehringer Mannheim); dATP 10 μΜ, dGTP 10 μΜ, dTTP 10 μΜ; [32P]dCTP 10 μθ (3.000 Ci/mmol; concentração final de 33 nM) e 1 μΜ do inibidor de polimerase potencial em sua forma trifosforilada. As amostras são incubadas a 37°C por uma hora e então a reação é interrompida pela adição de EDTA50 mM. Uma solução de SDS 10% em peso/volume (contendo 10 g de SDS por 90 ml de água) é adicionada para uma concentração final de 1% em volume (baseado no volume total), e proteinase K é adicionada para uma concentração final de 1 mg/ml. Após incubação a 37°C por uma hora, amostras são extraídas com o mesmo volume de fenol/clorofórmio/isoamil-álcool (razão 25:24:1 em volume), e o DNA é precipitado da fase aquosa com etanol. A pelota de DNA é colocada em ressuspensão em 10 μΐ de tampão de gel (solução de 10,8 g de tris, 5,5 g de ácido bórico e 0,75 g de EDTA em 1 litro de água 1 (= tampão TBE)) e separado por eletroforese em um gel de agarose. O gel quer é seco quer os ácidos nucleicos presentes no mesmo são transferidos pela técnica de transferência de Southern para uma membrana. A quantidade de fita dupla de DNA marcada formada é então determinada em relação ao controle negativo (= reação endo-pol sem substância ou com substância de controle inativa). Um inibidor de HBV polimerase está presente se estiver presente um máximo de 50% da atividade do controle negativo.
Os B) Inibidores de HBV polimerase, preferidos compreendem, por exemplo, 3TC = lamivudina = 4-amino-l-[(2R-cis)-2-(hidróxi-metil)-l,3-oxatiolan-5-il-]-pirimidin-2(lH)-ona, cf. EP-B 382.526 (= Pat. U.S. N° 5.047.407) e WO 91/11186 (= Pat. U.S. N° 5.204.466); Adefovir dipivoxil = 9-{2-[[bis[(pivaloil-óxi)-metóxi]-fosphinil]-metóxi]-etil}-adenina, cf. EP-B 481 214 (= Pat. U.S. Nos· 5.663.159 e 5.792.756), Pat. U.S. N°s‘ 4.724.233 e 4.808.716; BMS 200475 = [lS-(l-a,3-a,4-3)]-2-amino-l,9-di-hidro-9-[4-hidróxi-3-(hidróxi-metil)-2-metileno-ciclo-pentil]-6H-purin-6-ona, cf. EP-B 481.754 (= Pat. U.S. Nos' 5.206.244 e 5.340.816), WO 98/09964 e 99/41275; Abacavir = (-)-(lS-cis)-4-[2-amino-6-(ciclo-propil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciclo-penteno-l-metanol, cf. EP-B 349.242 (= Pat. U.S. N° 5.049.671) e EP-B 434.450 ( = Pat. U.S. N° 5.034.394); FTC = (2R-cis)-4-amino-5 -fluoro-1 - [2-(hidróxi-metil)-1,3 -oxatiolan-5 -il] -pirimidin-2( 1 H)-ona, cf. WO 92/14743 (= Pat. U.S. Nos· 5.204.466, 5.210.085, 5.539.116, 5.700.937, 5.728.575, 5.814.639, 5.827.727, 5.852.027, 5.892.025, 5.914.331, 5.914.400) e WO 92/18517; β-L-FDDC = 5-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)-tetra-hidro-2-furano-metanol, cf. WO 94/27616 (= Pat. U.S. Nos 5.627.160, 5.561.120, 5.631.239 e 5.830.881); L-FMAU = l-(2-desóxi-2-fluoro^-L-arabinofuranosil)-5 -metil-pirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona, cf. WO 99/05157, WO 99/05158 e Pat. U.S. N° 5.753.789.
Uma modalidade adicionalmente preferida da invenção refere-se a uma composição compreendendo A) as di-hidro-pirimidinas acima tendo fórmulas (I) e (Ia); e B) lamivudina.
Outros agentes antivirais B contra HBV preferidos compreendem, por exemplo, fenil-propenamidas de seguinte fórmula: 1 2 em que R e R são, cada um independentemente, C1-4 alquila ou, juntos com o átomo de nitrogênio no qual estão ligados, formam um anel tendo 5 a 6 átomos de anel que compreendem carbono e/ou oxigênio; R3 a R12 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1.4 alquila, Cm alcoxila opcionalmente substituída, nitro, ciano ou trifluoro-metila; e R13 é hidrogênio, Cm alquila, C1.7 acila ou aralquila e X é halogênio ou Cm alquila opcionalmente substituída.
As fenil-propenamidas e seus métodos de preparação são revelados em WO 98/33501, e são aqui mencionados para publicação. AT-61 é o composto: Imunomoduladores C) preferidos compreendem, por exemplo, todos interferons tais como a-, β-e γ-interferons, em particular também a-2a-e a-2b-interferons, interleucinas tal como interleucina-2, polipeptídeos tais como timosina-α-Ι e timoctonana, derivados de imidazoquinolina tal como Levamisol®, imunoglobulinas e vacinas terapêuticas.
Uma modalidade adicionalmente preferida da invenção refere-se às combinações de A) di-hidropirimidinas (I) e (Ia) acima, B) lamivudina e, onde apropriado, C) um interferon.
Descrição de testes A ação antiviral dos compostos da invenção sobre o vírus da hepatite B é investigada por métodos baseados naqueles descritos por Μ. A. Sells et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 84, 1005-1009 (1987) e B. E. Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70 (1992).
Os testes antivirais são conduzidos em placas de microtítulo de 96 cavidades. A primeira fila vertical da placa recebe apenas meio de crescimento e células HepG2.2.15. Ela serve como controle de vírus.
Soluções de carga dos compostos de teste (50 mM) são inicialmente dissolvidas em DMSO, e diluições adicionais são preparadas no meio de crescimento de HepG2.2.15. Os compostos de acordo com a invenção são costumeiramente pipetados em uma concentração de teste de 100 μΜ (Ia concentração de teste) em, cada caso para dentro da segunda fila de teste vertical da placa de microtítulo e subsequentemente em diluídos em etapas duplas 210 vezes no meio de crescimento mais 2 % em peso de soro fetal bovino (volume 25 μΐ).
Cada cavidade da placa de microtítulo então contém 225 μΐ de suspensão de células HepG2.2.15 (5x104 células/ml) em meio de crescimento mais 2% em peso de soro fetal bovino. A mistura de teste é incubada a 37°C em 5% de (v/v) CO2por 4 dias. O sobrenadante é então aspirado e jogado fora, e as cavidades recebem 225 μΐ de meio de crescimento recém-preparado. Os compostos de acordo com a invenção são cada um adicionados de novo como uma solução 10 vezes concentrada em um volume de 25 μΐ. As misturas são incubadas por mais 4 dias.
Antes da colheita dos sobrenadantes para determinar o efeito antiviral, as células HepG2.2.15 são examinadas sob microscópio de luz ou por meio de métodos de detecção bioquímica (por exemplo corante Azul Alamar ou corante Azul Triptano) para mudanças citotóxicas. O sobrenadante e/ou as células são então colhidos e succionados por meio de um vácuo sobre câmaras de dot-blot de 96 cavidades cobertas com uma membrana de náilon (de acordo com a informação do fabricante).
Determinação de citotoxicidade Mudanças citostáticas ou citotóxicas induzidas por substância nas células HepG2.2.15 são detectadas, por exemplo, sob o microscópio de luz como mudanças em morfologia celular. Tais mudanças induzidas por substância nas células HepG2.2.15 comparadas com células não tratadas são visíveis, por exemplo, como citólise, vacuolação ou morfologia celular alterada . Uma citotoxicidade de 50% (Tox.-50) significa que 50% das células mostram uma morfologia comparável com a célula de controle correspondente. A tolerabilidade de alguns dos compostos de acordo com a invenção é adicionalmente testada em outras células hospedeira tais como, por exemplo, células HeLa, células sanguíneas periféricas de humano primárias ou linhagens de célula transformadas tais como células H-9.
Nenhumas mudanças citotóxicas são detectáveis em concentrações >10 μΜ de compostos da invenção.
Determinação de ação antiviral Após os sobrenadantes ou as células lisadas terem sido transferidos para a membrana de náilon do aparelho blot (veja acima), os sobrenadantes intra- ou extracelulares das células HepG2.2.15 são desnaturados (NaCl 1,5 M/NaOH 0,5 N), neutralizados (NaCl 3 Μ/Tris 0,5M HC1, pH 7,5) e lavados (2xSSC). O DNA é então cozido sobre a membrana por incubação dos filtros a 120°C por 2-4 horas.
Hibridização de DNA
Detecção de DNA viral das células HepG2.2.15 tratadas sobre filtros de náilon é costumeiramente realizada com sondas de DNA específicas para hepatite B marcadas como digoxigenina, não-radioativas, cada uma das quais é marcada com digoxigenina, purificada e utilizada para hibridização de acordo com a informação do fabricante. A pré-hibridização e a hibridização ocorreram em 5><SSC, 1* reagente bloqueador, 0,1% em peso de N-lauroil-sarcosina, 0,02% em peso de SDS e 100 gg de DNA de esperma de arenque. A pré-hibridização ocorre a 60°C por 30 minutos, e a hibridização específica ocorre com 20 a 40 ng/ml do DNA desnaturado, digoxigenizado, específico de HBV (14 horas, 60°C). Os filtros são então lavados.
Detecção de HBV-DNA por anticorpos anti-digoxigenina A detecção imunológica do DNA marcado com digoxigenina ocorreu de acordo com a informação do fabricante: Os filtros foram lavados e pré-hibridizados em um reagente bloqueador (de acordo com a informação do fabricante). Hibridização foi realizada com um anticorpo anti-DIG copulado em fosfatase alcalina por 30 minutos. Após uma etapa de lavagem, o substrato de fosfatase alcalina, CSPD, foi adicionado, incubado com os filtros por 5 minutos, então embalado em um filme plástico a 37°C por mais 15 minutos. A quimioluminescência dos sinais de DNA específico de hepatite B foi visualizada por exposição dos filtros a um filme de raios-X (incubação dependendo da força do sinal: 10 minutos a 2 horas). A concentração inibitória meia-máxima (IC50, concentração inibitória de 50%) foi determinada como a concentração na qual a banda específica de hepatite B intra- ou extracelular foi reduzida pelo composto de acordo com a invenção em 50% comparada com uma amostra não-tratada. E surpreendente que o composto da invenção exibe um efeito antiviral eficaz com uma IC50 menor do que 1 nM. Portanto, o composto da invenção é adequado para uso no tratamento de doenças induzidas por vírus, especialmente infecções por HBV persistentes crônicas e agudas. Doenças virais crônicas induzidas por HBV podem piorar a morbidez e a infecção crônica por vírus da hepatite B pode causar cirrose hepática e/ou carcinoma hepatocelular em muitos casos.
Áreas de indicação que podem ser mencionadas para os compostos da invenção são, por exemplo: o tratamento de infecções virais agudas e crônicas que podem causar hepatite infecciosa, por exemplo infecções com vírus da hepatite B. Os compostos da invenção são particularmente adequados para o tratamento de infecções crônicas de hepatite B e o tratamento de infecções virais agudas e crônicas de hepatite B A presente invenção inclui preparações farmacêuticas que, além de carreadores não-tóxicos, inertes farmaceuticamente adequados, compreendem um ou mais compostos (I) ou (Ia) ou uma combinação da invenção ou que consistem de um ou mais ingredientes ativos (I) ou (Ia) ou de uma combinação da invenção.
Os ingredientes ativos (I) e (Ia) são intencionados para estarem presentes nas preparações farmacêuticas mencionadas acima em uma concentração de cerca de 0,1 a 99,5% em peso, preferivelmente de cerca de 0,5 a 95% em peso, da mistura completa.
As preparações farmacêuticas mencionadas acima também podem compreender outros ingredientes farmacêuticos ativos à parte dos compostos (I) e (Ia). A razão das quantidades dos componentes A, B e, onde apropriado, C nas composições da invenção pode variar dentro de limites amplos; ela é preferivelmente de 5 a 500 mg de A/10 a 1.000 mg de B, em particular 10 a 200 mg de A/20 a 400 mg de B.
Componente C, que também pode ser usado onde apropriado, pode ser utilizado em quantidades de, preferivelmente, 1 a 10 milhões, em particular 2 a 7 milhões, de U.I. (Unidades Internacionais), cerca de três vezes por semana durante um período de até um ano.
Os compostos ou as composições da invenção são intencionados para estarem presentes nas preparações farmacêuticas mencionadas acima em geral em uma concentração de cerca de 0,1 a 9,5, preferivelmente cerca de 0,5 a 95, % em peso da mistura completa.
As preparações farmacêuticas mencionadas acima podem ser produzidas em uma maneira convencional por meio de métodos conhecidos, por exemplo por misturação do(s) ingrediente(s) ativo(s) com os carreador(s).
Tem se mostrado geralmente vantajosa em medicina tanto humana quanto veterinária a administração do(s) ingrediente(s) ativo(s) em quantidades totais de cerca de 0,5 a cerca de 500, preferivelmente de 1 a 100 mg/kg de peso corporal a cada 24 horas, onde apropriado na forma de uma pluralidade de doses individuais, para alcançar os resultados desejados. Uma dose individual contém o(s) ingrediente(s) ativo(s) preferivelmente em quantidades de cerca de 1 a cerca de 80, em particular 1 a 30 mg/kg de peso corporal. Contudo, pode ser necessário desviar das dosagens mencionadas, em particular dependendo da espécie e do peso corporal do sujeito a ser tratado, da natureza e da severidade do distúrbio, do tipo de preparação e do modo de administração do medicamento, e do tempo ou intervalo dentro do qual a administração ocorre. A invenção portanto refere-se em adição aos compostos e às composições defmidos(as) acima para controlar doenças. A invenção adicionalmente se refere aos medicamentos compreendendo pelo menos um dos compostos ou uma das composições defmidos(as) acima e, onde apropriado, um ou mais ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s). A invenção adicionalmente se refere ao uso dos compostos e das composições definidos(as) acima para produzir um medicamento para o tratamento e a profilaxia das doenças descritas acima, preferivelmente de doenças virais, em particular de hepatite B.
Os dados de percentagem nos exemplos seguintes referem-se em cada caso ao peso a não se que sejam indicados de outra maneira. As razões de solventes em misturas de solventes estão em cada caso baseadas em volume.
EXEMPLOS A. Preparação de intermediários Intermediário 1 Etil-éster de ácido 4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-(tiazol-2-il)-6-metil-1,4-di-hidro-pirimidina-5 -carboxílico Uma mistura de 10,0 g (49,3 mmol) de 2-bromo-4-fluoro-benzaldeído, 6,4 g (49,3 mmol) de acetoacetato de etila, 8,1 g (49,3 mmol) de cloridrato de 2-amidino-tiazol e 4,8 g (58,5 mmol) de acetato de sódio foi dissolvida ou suspensa em 400 ml de etanol e então fervida e refluxada por 16 horas. A solução obtida foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O resíduo foi lavado com água para remover os sais inorgânicos. O produto de 10,8 g (51,6%) foi obtido. Ponto de fusão: 163-165°C.
Intermediário 2 Metil-éster de ácido 4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-(tiazol-2-il)-6-metil-1,4-di-hidro-pirimidina-5 -carboxílico Intermediário 2 foi sintetizado a partir de acetoacetato de metila por um método similar àquele para Intermediário 1. Rendimento: 53% (ponto de fusão: 155-157°C).
Intermediário 3 Etil-éster de ácido 6-bromo-metil-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-di-hidro-pirimidina-5-carboxílico 5,0 g (11,8 mmol) de Intermediário 1 foram adicionados em 100 ml de tetracloreto de carbono e foram aquecidos para 50°C em uma atmosfera de argônio para obter uma solução transparente. Nesta temperatura, 2,33 g (13,0 mmol) de N-bromo-succinimida foram adicionados na solução e misturados na temperatura por 10 minutos. A solução obtida foi então esfriada imediatamente e filtrada na temperatura ambiente, e descomprimida para concentração. O produto obtido tem uma pureza maior do que 90% de acordo com o resultado de HPLC, e foi usado como uma matéria-prima na etapa seguinte. Rf — 0,69 (a razão de éter de petróleo para acetato de etila é 8:2).
Intermediário4 Metil-éster de ácido 6-bromo-metil-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-di-hidro-pirimidina-5-carboxílico Intermediário 4 foi sintetizado a partir de Intermediário 2 por um método similar àquele para a preparação de Intermediário3. Rf = 0,69 (a razão de éter de petróleo para acetato de etila é 8:2). B. Preparações de Exemplos Exemplo 5 Etil-éster de ácido 4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-(tiazol-2-il)-6-(4-morfolinil-metil)-1,4-di-hidro-pirimidina-5-carboxílico 2,0 g de Intermediário 2 foram adicionados em 15 ml de metanol para formar uma solução. A solução foi misturada com 5 vezes o volume de morfolina e agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. A solução agitada foi então diluída com água e extraída com acetato de etila. Rendimento: 1,7 g. Ponto de fusão: 161-163°C. Rf = 0,45 (a razão de éter de petróleo para acetato de etila é 8:2) Exemplo 6 Metil-éster de ácido 4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-(tiazol-2-il)-6-(4-morfolinil-metil)-1,4-di-hidro-pirimidina-5-carboxílico Exemplo 6 foi sintetizado a partir de Intermediário 4 por um método similar àquele para a preparação de Exemplo 5. Ponto de fusão: 173-175°C. Rf = 0,43 (a razão de éter de petróleo para acetato de etila é 8:2).
Os enantiômeros preparados em Exemplo 5 e Exemplo 6 foram separados em uma coluna quiral (Daicel Chiralpak AS-H, fase móvel: n-hexano/etanol — 99/1).
Os compostos ativos anti-HBV nos dois exemplos são enantiômeros tendo um tempo de retenção relativamente longo.
Os dados de atividade dos compostos da invenção são listados abaixo: O tratamento das células HepG2.2.15 produtoras de vírus da hepatite B com os compostos da invenção pode causar uma redução em DNA viral intra-e/ou extracelular.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os exemplos aqui revelados mostram que os compostos aqui revelados exibem um efeito antiviral eficaz com a IC5o menor do quel nM. Portanto, os compostos podem ser usados para o tratamento de uma doença induzida por vírus, especialmente infecções persistentes agudas e crônicas causadas por HBV de acordo com os métodos da invenção ou qualquer método conhecido por uma pessoa experiente na técnica.
REIVINDICAÇÕES
Claims (15)
1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (I) ou seu isômero (Ia), ou um enantiômero e um sal do mesmo, em que R1 é o-bromo, R2 é p-flúor, R3 is a C1-C4 alquila, R6 é tiazolil-2-ila, X é metileno, e Z é morfolinila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou o enantiômero ou o sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que, R1 é o-bromo, R2 é p-flúor, R3 é metila ou etila, R6 é tiazolil-2-ila, X é metileno e Z é morfolinila.
3. Composto, caracterizado pelo fato de ter uma das seguintes estruturas e um enantiômero, tautômero ou sal do mesmo:
4. Composto, caracterizado pelo fato de ter uma das seguintes estruturas e um isômero levo, tautômero ou sal do mesmo:
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou o enantiômero ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o sal é um sal de ácido inorgânico ou um sal de ácido orgânico.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou o enantiômero ou o sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o sal de ácido inorgânico é um sal de ácido clorídrico, um sal de ácido bromídrico, um sal de ácido fosfórico ou sal de ácido sulfúrico.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou o enantiômero ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o sal de ácido orgânico é um carboxilato ou sulfonato.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, ou o enantiômero ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o carboxilato é acetato, maleato, fumarato, malato, citrato, tartarato, lactato ou benzoato.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, ou o enantiômero ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o ácido sulfônico é ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico ou ácido naftalenossulfônico.
10. Método para preparar o composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: [A] reagir um benzaldeído tendo fórmula (II) com um β-ceto-éster tendo fórmula (III) para produzir um composto de benzilideno tendo fórmula (IV): [B] reagir o composto de benzilideno tendo fórmula (IV) com uma amidina tendo fórmula (V): ou um sal do mesmo em que R1 é o-bromo, R2 é p-flúor, R3 é uma Ci_4 alquila, R6 é tiazolil-2-ila, X é metileno, e Z é morfolinila.
11. Método para preparar o composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender reagir um composto tendo a fórmula (III) com um aldeído (II) e uma amidina (V) ou um sal do mesmo em uma etapa; em que R1 é o-bromo, R2 é p-flúor, R3 é uma Ci_4 alquila, R6 é tiazolil-2-ila, X é metileno, e Z é morfolinila.
12. Método para preparar o composto como definido na reivindicação 1, em que X da fórmula (I) é metileno, caracterizado pelo fato de reagir o composto tendo a fórmula (VI) com morfolina (VII) ou um sal do mesmo: em que Y é um substituinte nucleofílico, em que o substituinte nucleofílico é Br, e R1 é o-bromo, R2 é p-flúor, R3 é uma C1-4 alquila, R6 é tiazolil-2-ila.
13. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e, quando apropriado, um ou mais agentes farmacêuticos ativos.
14. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar e prevenir uma doença viral, infecção de Hepatite B ou uma doença causada por infecção de Hepatite B.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para tratar e prevenir a doença causada pela infecção de Hepatite B selecionada de hepatite, cirrose, ou carcinoma hepatocelular.
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