DE10013125A1 - Arzneimittel gegen virale Erkrankungen - Google Patents
Arzneimittel gegen virale ErkrankungenInfo
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Abstract
Neue Dihydropyrimidine und ihre Kombinationen mit anderen antiviralen Mitteln eignen sich zur Bekämpfung von HBV-Infektionen.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer
Herstellung sowie Arzneimittel enthaltend diese Dihydropyrimidine, insbesondere
zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Virus-Infektionen. Die Erfindung
betrifft auch Kombinationen dieser Dihydropyrimidine mit anderen antiviralen
Mitteln und gegebenenfalls Immunmodulatoren sowie Arzneimittel enthaltend diese
Kombinationen, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von HBV-Infektionen
wie Hepatitis B.
Das Hepatitis-B-Virus gehört zur Familie der Hepadna-Viren. Es verursacht eine akute
und/oder eine peristent-progrediente, chronische Erkrankung. Vielfältige andere klini
sche Manifestationen im Krankheitsbild werden durch das Hepatitis-B-Virus mitverur
sacht - insbesondere chronische Leberentzündung, Leberzirrhose und hepatozelluläres
Karzinom. Weiterhin kann eine Koinfektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus den Krank
heitsverlauf negativ beeinflussen.
Die einzigen für die Behandlung chronischer Hepatitis zugelassenen Mittel sind
Interferon und Lamivudin. Allerdings ist Interferon nur mäßig wirksam und hat uner
wünschte Nebenwirkungen; Lamivudin ist zwar gut wirksam, aber unter Behandlung
kommt es rasch zu einer Resistenzentwicklung, und nach Absetzen der Therapie
erfolgt in den meisten Fällen ein Rebound-Effekt.
Aus der EP-PS 103 796 sind Dihydropyrimidine bekannt, denen eine den Kreislauf
beeinflussende Wirkung zugeschrieben wird. In der EP-A 169 712 werden substitu
ierte Dihydropyrimidine als Zwischenprodukte beschrieben, die zu den entspre
chenden Pyrimidinen oxidiert werden können. Die WO 99/1438 betrifft Dihydro
pyrimidine, die sich für die Behandlung von cerebrovasculärer Ischämie und von
Schmerz eignen sollen. Die WO 99/54312, 99/54326 und 99/54329 betreffen
Dihydropyrimidine, die sich zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis eignen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Dihydropyrimidine der Formel
bzw. deren isomerer Form
worin
R1 Dihalogenphenyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 eine Gruppe der Formel -CH2-R8 m-Xn-R9,
worin
R8 die Gruppe -CR10R11-,
X Sauerstoff,
R9 gegebenenfalls verzweigtes C1-C4-Alkyl, das durch Azido substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, Hydroxyl oder Methyl,
R11 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen sub stituiert ist, oder Thiazolyl,
m Null oder 1 und
n Null oder 1 bedeuten
mit den Maßgaben, daß
R1 Dihalogenphenyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 eine Gruppe der Formel -CH2-R8 m-Xn-R9,
worin
R8 die Gruppe -CR10R11-,
X Sauerstoff,
R9 gegebenenfalls verzweigtes C1-C4-Alkyl, das durch Azido substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, Hydroxyl oder Methyl,
R11 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen sub stituiert ist, oder Thiazolyl,
m Null oder 1 und
n Null oder 1 bedeuten
mit den Maßgaben, daß
- - R3 mindestens ein Sauerstoffatom enthält,
- - n = 1, wenn m = Null, und
- - n = Null, wenn m = 1 und R10 = Hydroxyl,
und deren Salze.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia), worin
R1 2.4- oder 3.4-Dihalogenphenyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 eine Gruppe der Formel -CH2-R8 m-Xn-R9,
worin
R8 -CH2-, -CH(OH)- oder -C(OH)(CH3)-,
X Sauerstoff,
R9 Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, das jeweils durch Azido substituiert sein kann,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyrid-2-yl, das in 2-Position durch Halogen substituiert oder in 2.4-Position gleich oder verschieden durch Halogen substituiert ist, oder Thiazolyl,
m Null oder 1 und
n Null oder 1 bedeuten
mit den Maßgaben, daß
R1 2.4- oder 3.4-Dihalogenphenyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 eine Gruppe der Formel -CH2-R8 m-Xn-R9,
worin
R8 -CH2-, -CH(OH)- oder -C(OH)(CH3)-,
X Sauerstoff,
R9 Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, das jeweils durch Azido substituiert sein kann,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyrid-2-yl, das in 2-Position durch Halogen substituiert oder in 2.4-Position gleich oder verschieden durch Halogen substituiert ist, oder Thiazolyl,
m Null oder 1 und
n Null oder 1 bedeuten
mit den Maßgaben, daß
- - R3 mindestens ein Sauerstoffatom enthält,
- - n = 1, wenn m = Null, und
- - n = Null, wenn m = 1 und R10 = Hydroxyl,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia),
worin
R1 Phenyl, das in 2.4- oder 3.4-Position gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Brom disubstituiert ist,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 eine Gruppe der Formel -CH2-R8 m-Xn-R9,
worin
R8 -CH2-, -CH(OH)- oder -C(OH)(CH3)-,
X Sauerstoff,
R9 Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder -C2H4-Azido,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyrid-2-yl, das durch Fluor bzw. Chlor in 2-Position monosubstituiert oder in 2.4-Position gleich oder verschieden disubstituiert ist, oder Thiazolyl,
m Null oder 1 und
n Null oder 1 bedeuten
mit den Maßgaben, daß
R1 Phenyl, das in 2.4- oder 3.4-Position gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Brom disubstituiert ist,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 eine Gruppe der Formel -CH2-R8 m-Xn-R9,
worin
R8 -CH2-, -CH(OH)- oder -C(OH)(CH3)-,
X Sauerstoff,
R9 Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder -C2H4-Azido,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyrid-2-yl, das durch Fluor bzw. Chlor in 2-Position monosubstituiert oder in 2.4-Position gleich oder verschieden disubstituiert ist, oder Thiazolyl,
m Null oder 1 und
n Null oder 1 bedeuten
mit den Maßgaben, daß
- - R3 mindestens ein Sauerstoffatom enthält,
- - n = 1, wenn m = Null, und
- - n = Null, wenn m = 1 und R10 = Hydroxyl,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I)
bzw. (Ia), worin
R1 Phenyl, das in 2.4-Position gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor bzw. Brom oder in 3.4-Position durch Fluor disubstituiert ist,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 einen Rest aus der Reihe
R1 Phenyl, das in 2.4-Position gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor bzw. Brom oder in 3.4-Position durch Fluor disubstituiert ist,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 einen Rest aus der Reihe
-CH2-(CH2)m-O-CH3,
-CH2-(CH2)m-O-C2H5,
-CH2-(CH2)m-O-n-C3H7,
-CH2(CH2)m-O-iso-C3H7,
-CH2-(CH2)m-O-C2H4-Azido,
-CH2-CH(OH)-C2H5,
-CH2-CH(OH)-iso-C3H7,
-CH2-C(OH)(CH3)2,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyrid-2-yl, das durch Fluor bzw. Chlor in 2-Position monosubstituiert oder durch Fluor in 2.4-Position disubstituiert ist, oder Thiazolyl, und
m Null oder 1 bedeuten
und deren Salze.
R5 Pyrid-2-yl, das durch Fluor bzw. Chlor in 2-Position monosubstituiert oder durch Fluor in 2.4-Position disubstituiert ist, oder Thiazolyl, und
m Null oder 1 bedeuten
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren und deren jeweilige Mischungen. Die Racemfor
men lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in an sich bekannter Weise in die ste
reoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen die Isomeren der Formeln (I) und (Ia)
sowie deren Mischungen ein. Sofern R4 Wasserstoff ist, liegen die Isomeren (I) und
(Ia) im tautomeren Gleichgewicht vor:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen
der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze anorganischer oder organischer
Säuren sein. Bevorzugt werden Salze anorganischer Säuren wie beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze
organischer Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure oder
Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder
Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können auch Metall- oder Ammoniumsalze der
erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-,
Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Ammoniumsalze, die von Ammo
niak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethyl
amin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin,
Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin abgeleitet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden,
indem man
- 1. [A] Aldehyde der Formel
R1-CHO (II),
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Amidinen der Formel
worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder mit deren Salzen (wie z. B. Hydrochloriden oder Acetaten)
und Verbindungen der Formel
R3-CO-CH2-COOR2 (IV),
worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt,
oder - 2. [B] Verbindungen der Formel
worin R1 bis R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Amidinen der Formel
worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder mit deren Salzen (wie z. B. Hydrochloriden oder Acetaten)
mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt,
oder - 3. [C] Aldehyde der Formel
R1-CHO (II),
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel
worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
und Amidinen der Formel (III) oder mit deren Salzen (wie z. B. Hydrochloriden oder Acetaten)
mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder - 4. [D] Aldehyde der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (IV) und Iminoethern
der Formel (VII)
worin
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
R13 für C1-C4-Alkyl steht,
in Gegenwart von Ammoniumsalzen mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vor zugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder auch - 5. [E] sofern m in R3 in Formel (I) Null ist, Verbindungen der Formel
worin R1, R2, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Verbindungen der Formel
H-X-R9 (IX),
worin X und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, bevorzugt in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch das folgende Formelschema bei
spielhaft erläutert werden:
[A]
Für alle Verfahrensvarianten A, B, C, D und E kommen als Lösemittel alle inerten
organischen Lösemittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran,
Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether, Carbonsäuren wie Eisessig, oder
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethyl
phosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im
allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von 20 bis 150°C, vorzugsweise jedoch
bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt
werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Die Umsetzung kann mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz durchgeführt werden;
es empfiehlt sich jedoch, die Umsetzung in Gegenwart von schwächeren Säuren, wie
z. B. Essigsäure oder Ameisensäure, durchzuführen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde (II) sind bekannt oder können nach
literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. T. D. Harris und G. P. Roth, J.
Org. Chem. 44, 146 (1979), DE-OS 21 65 260, 24 01 665, Mijano et al., Chem.
Abstr. 59, 13 929c (1963), E. Adler und H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849
(1961), E. P. Papadopoulos, M. Mardin und Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78,
2543 (1956)].
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Yliden-β-ketoester (V) können nach literatur
bekannten Methoden hergestellt werden [vgl. G. Jones, "The Knoevenagel Conden
sation" in Organic Reactions, Vol. XV, 204ff. (1967)].
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Enaminocarbonsäureester (VI) und die Imino
ether (VII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt
werden [vgl. S. A. Glickman and A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)].
Die als Ausgangsstoffe verwendeten β-Ketocarbonsäureester (IV) sind bekannt oder
können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [z. B. D. Borrmann,
"Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen" in "Methoden
der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), Vol. VII/4, 230ff (1968); Y. Oikawa, K.
Sugano und O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)].
Die Verbindungen (VIII) sind neu; die Erfindung betrifft deshalb auch Verbindungen
der Formel (VIII).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine wertvolle, nicht vorhersehbare
Wirkung gegen Viren. Sie sind überraschenderweise antiviral gegen Hepatitis-B-
Viren (HBV) wirksam, indem sie eine außerordentlich starke Reduktion der DNA
von intra- und extrazellulären Hepatitis-B-Viren verursachen. Die erfindungsge
mäßen Verbindungen sind somit zur Behandlung von virusinduzierten Erkran
kungen, insbesondere von akut und chronisch persistenten Virusinfektionen des HBV
geeignet. Eine chronische Viruserkrankung, hervorgerufen durch das HBV, kann zu
unterschiedlich schweren Krankheitsbildern führen; bekanntermaßen führt die chro
nische Hepatitis B-Virusinfektion in vielen Fällen zur Leberzirrhose und/oder zum
hepatozellulären Karzinom.
Als Indikationsgebiete für die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispiels
weise genannt werden:
Die Behandlung von akuten und chronischen Virusinfektionen, die zu einer infektiösen Hepatitis führen können, beispielsweise die Infektionen mit Hepatitis-B- Viren. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behand lung von chronischen Hepatitis-B-Infektionen und die Behandlung von akuten und chronischen Hepatitis-B-Virusinfektionen.
Die Behandlung von akuten und chronischen Virusinfektionen, die zu einer infektiösen Hepatitis führen können, beispielsweise die Infektionen mit Hepatitis-B- Viren. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behand lung von chronischen Hepatitis-B-Infektionen und die Behandlung von akuten und chronischen Hepatitis-B-Virusinfektionen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-
toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbin
dungen der Formeln (I), (Ia) bzw. der Beispiel-Tabelle enthalten oder die aus einem
oder mehreren Wirkstoffen der Formeln (I) und (Ia) bestehen, sowie Verfahren zur
Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formeln (I) und (Ia) sollen in den oben aufgeführten pharmazeu
tischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von
etwa 0,5 bis 95, Gew.-% der Zubereitungen vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbin
dungen der Formeln (I) und (Ia) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) mindestens eines
der oben definierten Dihydropyrimidine, B) mindestens eines von A verschiedenen
anderen antiviralen Mittels.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen A) obigen
Dihydropyrimidinen, B) HBV-Polymerase-Inhibitoren und gegebenenfalls C) Immun
modulatoren.
Bevorzugte Immunmodulatoren C) umfassen beispielsweise sämtliche Interferone wie
a-, β- und γ-Interferone, insbesondere auch α-2a- und α-2b-Interferone, Interleukine
wie Interleukin-2, Polypeptide wie Thymosin-α-1 und Thymoctonan, Imidazochinolin
derivate wie ®Levamisole, Immunglobuline und therapeutische Vaccine.
Die Erfindung betrifft also auch diese Kombinationen zur Behandlung und Prophylaxe
von HBV-Infektionen sowie ihre Verwendung zur Behandlung HBV-induzierter
Erkrankungen.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen bietet bei der Behandlung
HBV-induzierter Erkrankungen wertvolle Vorteile im Vergleich zur Monotherapie
mit den Einzelverbindungen, nämlich hauptsächlich eine synergistische antivirale
Wirksamkeit, aber auch eine gute Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Kombinati
onen im Bereich der Toxizität, bei der 50% der Zellen überleben ("Tox-50") - im
Vergleich zur Tox-50 der Einzelkomponenten.
Als HBV-Polymerase-Inhibitoren B im Sinne der Erfindung werden solche Stoffe
bezeichnet, die im nachfolgend beschriebenen endogenen Polymerase-Assay, das von
Ph. A. Furman et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 36 (No. 12),
2688 (1992) publiziert worden ist, zu einer Hemmung der Bildung eines HBV-DNA-
Doppelstranges derart führen, dass sich maximal 50% der Aktivität des Nullwerts
ergeben:
HBV-Virionen aus Kulturüberständen bauen in vitro Nucleosid-5'-triphosphate in den Plusstrang der HBV-DNA ein. Unter Verwendung von Agarosegel-Elektro phorese wird der Einbau von [α-32P)-Deoxynucleosid-5'-triphosphat in das virale 3.2-kb DNA-Produkt in An- und Abwesenheit einer Substanz mit potentiell HBV- Polymerase-hemmenden Eigenschaften beobachtet. HBV-Virionen werden aus dem Zellkultur-Überstand von HepG2.2.15-Zellen durch Fällung mit Polyethylenglykol gewonnen und aufkonzentriert. 1 Volumenteil geklärter Zellkulturüberstand wird mit ¼ Volumenteil einer wässrigen Lösung enthaltend 50 Gew-% Polyethylenglykol 8000 und 0.6 M Kochsalz gemischt. Die Virionen werden durch Zentrifugieren bei 2,500 × g/15 Minuten sedimentiert. Die Sedimente werden in 2 ml Puffer enthaltend 0.05 M Tris-HCl (pH 7.5) resuspendiert und gegen den gleichen Puffer enthaltend 100 mM Kaliumchlorid dialysiert. Die Proben können bei -80°C eingefroren werden. Jeder Reaktionsansatz (100 µl) enthält mindestens 105 HBV-Virionen; 50 mM Tris- HCl (pH 7.5); 300 mM Kaliumchlorid; 50 mM Magnesiumchlorid; 0.1% ®Nonident P-40 (nichtionisches Detergens der Fa. Boehringer Mannheim); je 10 µM dATP, dGTP und dTTP; 10 µCi[32P]dCTP (3000 Ci/mmol; Endkonzentration 33 nM) und 1 µM des potentiellen Polymerase-Inhibitors in seiner triphosphorylierten Form. Die Proben werden bei 37°C eine Stunde lang inkubiert, und dann wird die Reaktion durch Zugabe von 50 mM EDTA gestoppt. Eine 10%-ige Gewichtsvolumen-SDS- Lösung (enthaltend 10 g SDS pro 90 ml Wasser) wird bis zu einer Endkonzentration von 1 Vol.-% (bezogen auf Gesamtvolumen) zugegeben, und Proteinase K wird bis zu einer Endkonzentration von 1 mg/ml zugegeben. Nach Inkubation bei 37°C für eine Stunde werden Proben mit demselben Volumen Phenol/Chloroform/Isoamyl alkohol (Volumen-Verhältnis 25 : 24 : 1) extrahiert, und aus der wässrigen Phase wird die DNA mit Ethanol gefällt. Das DNA-Pellet wird in 10 µl Gelpuffer (Lösung von 10.8 g Tris, 5.5 g Borsäure und 0.75 g EDTA in 1 Liter Wasser (= TBE-Puffer)) resuspendiert und durch Elektrophorese in einem Agarosegel getrennt. Das Gel wird entweder getrocknet oder die darin enthaltenen Nukleinsäuren mittels Southern- Transfertechnik auf eine Membran übertragen. Danach wird die Menge des gebil deten und markierten DNA-Doppelstranges im Verhältnis zur Negativkontrolle ( = Endo-Pol-Reaktion ohne Substanz oder mit Kontrollsubstanz ohne Wirkung) bestimmt. Ein HBV-Polymerase-Inhibitor liegt dann vor, wenn maximal 50% der Aktivität der Negativkontrolle vorliegen.
HBV-Virionen aus Kulturüberständen bauen in vitro Nucleosid-5'-triphosphate in den Plusstrang der HBV-DNA ein. Unter Verwendung von Agarosegel-Elektro phorese wird der Einbau von [α-32P)-Deoxynucleosid-5'-triphosphat in das virale 3.2-kb DNA-Produkt in An- und Abwesenheit einer Substanz mit potentiell HBV- Polymerase-hemmenden Eigenschaften beobachtet. HBV-Virionen werden aus dem Zellkultur-Überstand von HepG2.2.15-Zellen durch Fällung mit Polyethylenglykol gewonnen und aufkonzentriert. 1 Volumenteil geklärter Zellkulturüberstand wird mit ¼ Volumenteil einer wässrigen Lösung enthaltend 50 Gew-% Polyethylenglykol 8000 und 0.6 M Kochsalz gemischt. Die Virionen werden durch Zentrifugieren bei 2,500 × g/15 Minuten sedimentiert. Die Sedimente werden in 2 ml Puffer enthaltend 0.05 M Tris-HCl (pH 7.5) resuspendiert und gegen den gleichen Puffer enthaltend 100 mM Kaliumchlorid dialysiert. Die Proben können bei -80°C eingefroren werden. Jeder Reaktionsansatz (100 µl) enthält mindestens 105 HBV-Virionen; 50 mM Tris- HCl (pH 7.5); 300 mM Kaliumchlorid; 50 mM Magnesiumchlorid; 0.1% ®Nonident P-40 (nichtionisches Detergens der Fa. Boehringer Mannheim); je 10 µM dATP, dGTP und dTTP; 10 µCi[32P]dCTP (3000 Ci/mmol; Endkonzentration 33 nM) und 1 µM des potentiellen Polymerase-Inhibitors in seiner triphosphorylierten Form. Die Proben werden bei 37°C eine Stunde lang inkubiert, und dann wird die Reaktion durch Zugabe von 50 mM EDTA gestoppt. Eine 10%-ige Gewichtsvolumen-SDS- Lösung (enthaltend 10 g SDS pro 90 ml Wasser) wird bis zu einer Endkonzentration von 1 Vol.-% (bezogen auf Gesamtvolumen) zugegeben, und Proteinase K wird bis zu einer Endkonzentration von 1 mg/ml zugegeben. Nach Inkubation bei 37°C für eine Stunde werden Proben mit demselben Volumen Phenol/Chloroform/Isoamyl alkohol (Volumen-Verhältnis 25 : 24 : 1) extrahiert, und aus der wässrigen Phase wird die DNA mit Ethanol gefällt. Das DNA-Pellet wird in 10 µl Gelpuffer (Lösung von 10.8 g Tris, 5.5 g Borsäure und 0.75 g EDTA in 1 Liter Wasser (= TBE-Puffer)) resuspendiert und durch Elektrophorese in einem Agarosegel getrennt. Das Gel wird entweder getrocknet oder die darin enthaltenen Nukleinsäuren mittels Southern- Transfertechnik auf eine Membran übertragen. Danach wird die Menge des gebil deten und markierten DNA-Doppelstranges im Verhältnis zur Negativkontrolle ( = Endo-Pol-Reaktion ohne Substanz oder mit Kontrollsubstanz ohne Wirkung) bestimmt. Ein HBV-Polymerase-Inhibitor liegt dann vor, wenn maximal 50% der Aktivität der Negativkontrolle vorliegen.
Bevorzugte HBV-Polymerase-Inhibitoren B) umfassen beispielsweise
3TC = Lamivudin =
= 4-Amino-1-[(2R-cis)-2-(hydroxymethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin-2(1H)-on, vgl. EP-PS 382 526 (= US-PS 5 047 407) und WO 91/11186 (= US-PS 5 204 466);
Adefovir Dipivoxil =
9-{2-[[Bis[(Pivaloyloxy)-methoxy]-phosphinyl]-methoxy]-ethyl}-adenin, vgl. EP-PS 481 214 (= US-PS 5 663 159 und 5 792 756), US-PS 4 724 233 und 4 808 716;
BMS 200 475 =
[1S-(1.α, 3.α, 4.β)]-2-Amino-1.9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2- methylen-cyclopentyl]-6H-purin-6-on, vgl. EP-PS 481 754 (= US-PS 5 206 244 und 5 340 816), WO 98/09964 und 99/41275;
Abacavir =
(-)-(1S-cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1- methanol, vgl. EP-PS 349 242 (= US-PS 5 049 671) und EP-PS 434 450 ( = US-PS 5 034 394);
FTC =
(2R-cis)-4-Amino-5-fluor-1-[2-(hydroxymethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin- 2(1H)-on, vgl. WO 92/14743 (= US-PS 5 204 466, 5 210 085, 5 539 116, 5 700 937, 5 728 575, 5 814 639, 5 827 727, 5 852 027, 5 892 025, 5 914 331, 5 914 400) und WO 92/18517;
β-L-FDDC =
5-(6-Amino-2-fluor-9H-purin-9-yl)-tetrahydro-2-furanmethanol, vgl. WO 94/27616 (= US-PS 5 627 160, 5 561 120, 5 631 239 und 5 830 881);
L-FMAU = 1-(2-Deoxy-2-fluor-β-L-arabinofuranosyl)-5-methyl-pyrimidin-2.4(1H, 3H)-dion, vgl. WO 99/05157, WO 99/05158 und US-PS 5 753 789.
3TC = Lamivudin =
= 4-Amino-1-[(2R-cis)-2-(hydroxymethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin-2(1H)-on, vgl. EP-PS 382 526 (= US-PS 5 047 407) und WO 91/11186 (= US-PS 5 204 466);
Adefovir Dipivoxil =
9-{2-[[Bis[(Pivaloyloxy)-methoxy]-phosphinyl]-methoxy]-ethyl}-adenin, vgl. EP-PS 481 214 (= US-PS 5 663 159 und 5 792 756), US-PS 4 724 233 und 4 808 716;
BMS 200 475 =
[1S-(1.α, 3.α, 4.β)]-2-Amino-1.9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2- methylen-cyclopentyl]-6H-purin-6-on, vgl. EP-PS 481 754 (= US-PS 5 206 244 und 5 340 816), WO 98/09964 und 99/41275;
Abacavir =
(-)-(1S-cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1- methanol, vgl. EP-PS 349 242 (= US-PS 5 049 671) und EP-PS 434 450 ( = US-PS 5 034 394);
FTC =
(2R-cis)-4-Amino-5-fluor-1-[2-(hydroxymethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin- 2(1H)-on, vgl. WO 92/14743 (= US-PS 5 204 466, 5 210 085, 5 539 116, 5 700 937, 5 728 575, 5 814 639, 5 827 727, 5 852 027, 5 892 025, 5 914 331, 5 914 400) und WO 92/18517;
β-L-FDDC =
5-(6-Amino-2-fluor-9H-purin-9-yl)-tetrahydro-2-furanmethanol, vgl. WO 94/27616 (= US-PS 5 627 160, 5 561 120, 5 631 239 und 5 830 881);
L-FMAU = 1-(2-Deoxy-2-fluor-β-L-arabinofuranosyl)-5-methyl-pyrimidin-2.4(1H, 3H)-dion, vgl. WO 99/05157, WO 99/05158 und US-PS 5 753 789.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von
A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia) und B) Lamivudin.
Andere bevorzugte HBV-antivirale Mittel B umfassen z. B. Phenylpropenamide der
Formel
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R3 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, gegebe nenfalls substituiertes C1-C4-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl,
R13 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl bedeuten,
und deren Salze.
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R3 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, gegebe nenfalls substituiertes C1-C4-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl,
R13 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl bedeuten,
und deren Salze.
Diese Phenylpropenamide und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus der WO
98/33501 bekannt, auf die hiermit zum Zwecke der Offenbarung Bezug genommen
wird. AT-61 ist die Verbindung der obigen Formel, worin X Chlor, A 1-Piperidinyl
und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten.
Bevorzugte Immunmodulatoren C) umfassen beispielsweise sämtliche Interferone wie
α-, β- und γ-Interferone, insbesondere auch α-2a- und α-2b-Interferone, Interleukine
wie Interleukin-2, Polypeptide wie Thymosin-α-1 und Thymoctonan, Imidazochinolin
derivate wie ®Levamisole, Immunglobuline und therapeutische Vaccine.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von
A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia), B) Lamivudin und gegebenenfalls C)
Interferon.
Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen das Hepatitis-
B-Virus wurde in Anlehnung an die von M. A. Sells et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 84,
1005-1009 (1987) und B. E. Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70 (1992)
beschriebenen Methoden untersucht.
Die antiviralen Tests wurden in 96-well-Mikrotiterplatten durchgeführt. Die erste
vertikale Reihe der Platte erhielt nur Wachstumsmedium und HepG2.2.15-Zellen. Sie
diente als Viruskontrolle.
Stammlösungen der Testverbindungen (50 mM) wurden zunächst in DMSO gelöst,
weitere Verdünnungen wurden in Wachstumsmedium der HepG2.2.15 hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der Regel in einer Testkonzentra
tion von 100 µM (1. Testkonzentration) jeweils in die zweite vertikale Testreihe der
Mikrotiterplatte pipettiert und anschließend in Zweierschritten 210-fach in Wachs
tumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum verdünnt (Volumen 25 µl).
Jeder Napf der Mikrotiterplatte erhielt dann 225 µl einer HepG2.2.15-Zellsuspension
(5 × 104 Zellen/ml) in Wachstumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum. Der
Testansatz wurde 4 Tage bei 37°C und 5% CO2 (v/v) inkubiert.
Anschließend wurde der Überstand abgesaugt und verworfen, und die Näpfe erhiel
ten 225 µl frisch zubereitetes Wachstumsmedium. Die erfindungsgemäßen Verbin
dungen wurden jeweils erneut als 10-fach konzentrierte Lösung in einem Volumen
von 25 µl zugefügt. Die Ansätze wurden weitere 4 Tage inkubiert.
Vor der Ernte der Überstände zur Bestimmung des antiviralen Effektes wurden die
HepG2.2.15-Zellen lichtmikroskopisch oder mittels biochemischer Nachweisver
fahren (z. B. Alamar-Blue-Färbung oder Trypanblau-Färbung) auf zytotoxische Ver
änderungen untersucht.
Anschließend wurden die Überstände und/oder Zellen geerntet und mittels Vakuum
auf mit Nylonmembran bespannten 96-Napf-Dot-Blot-Kammern (entsprechend den
Herstellerangaben) gesogen.
Substanzinduzierte zytotoxische oder zytostatische Veränderungen der HepG2.2.15 -
Zellen wurden z. B. lichtmikroskopisch als Änderungen der Zellmorphologie ermit
telt. Derartige Substanzinduzierte Veränderungen der HepG2.2.15-Zellen im Ver
gleich zu unbehandelten Zellen wurden z. B. als Zellyse, Vakuolisierung oder verän
derte Zellmorphologie sichtbar. 50% Zytotoxizität (Tox.-50) bedeuten, dass 50%
der Zellen eine der entsprechenden Zellkontrolle vergleichbare Morphologie aufwei
sen.
Die Verträglichkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde zusätzlich
auf anderen Wirtszellen wie z. B. HeLa-Zellen, primäre periphere Blutzellen des
Menschen oder transformierte Zellinien wie H-9-Zellen, getestet.
Es konnten keine zytotoxischen Veränderungen bei Konzentrationen der erfin
dungsgemäßen Verbindungen von < 10 µM festgestellt werden.
Nach Transfer der Überstände oder lysierten Zellen auf die Nylon-Membran der
Blot-Apparatur (s. o.) wurden die intra- oder extrazellulären Überstände der
HepG2.2.15-Zellen denaturiert (1.5 M NaCl/0.5 N NaOH), neutralisiert (3 M
NaCl/0.5 M Tris HCl, pH 7.5) und gewaschen (2 × SSC). Anschließend wurde die
DNA durch Inkubation der Filter bei 120°C 2-4 Stunden an die Membran gebacken.
Der Nachweis der viralen DNA von den behandelten HepG2.2.15-Zellen auf den
Nylonfiltern wurde in der Regel mit nichtradioaktiven, Digoxigenin-markierten
Hepatitis-B-spezifischen DNA-Sonden durchgeführt, die jeweils nach Hersteller
angabe mit Digoxigenin markiert, gereinigt und zur Hybridisierung eingesetzt wur
den.
Die Prähybridisierung und Hybridisierung erfolgten in 5 × SSC, 1 × Blockierungsrea
genz, 0.1 Gew.-% N-Lauroylsarcosin, 0.02 Gew.-% SDS und 100 µg Sperma-DNA
des Herings. Die Prähybridisierung erfolgte 30 Minuten bei 60°C, die spezifische
Hybridisierung mit 20 bis 40 ng/ml der digoxigenierten, denaturierten HBV-
spezifischen DNA (14 Stunden, 60°C). Anschließend wurden die Filter gewaschen.
Der immunologische Nachweis der Digoxigenin-markierten DNA erfolgte nach
Herstellerangaben:
Die Filter wurden gewaschen und in einem Blockierungsreagenz (nach Hersteller angabe) prähybridisiert. Anschließend wurde mit einem Anti-DIG-Antikörper, der mit alkalischer Phosphatase gekoppelt war, 30 Minuten hybridisiert. Nach einem Waschschritt wurde das Substrat der alkalischen Phosphatase, CSPD, zugefügt, 5 Minuten mit den Filtern inkubiert, anschließend in Plastikfolie eingepackt und wei tere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Chemilumineszenz der Hepatitis-B-spezifi schen DNA-Signale wurde über eine Exposition der Filter auf einem Röntgenfilm sichtbar gemacht (Inkubation je nach Signalstärke: 10 Minuten bis 2 Stunden).
Die Filter wurden gewaschen und in einem Blockierungsreagenz (nach Hersteller angabe) prähybridisiert. Anschließend wurde mit einem Anti-DIG-Antikörper, der mit alkalischer Phosphatase gekoppelt war, 30 Minuten hybridisiert. Nach einem Waschschritt wurde das Substrat der alkalischen Phosphatase, CSPD, zugefügt, 5 Minuten mit den Filtern inkubiert, anschließend in Plastikfolie eingepackt und wei tere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Chemilumineszenz der Hepatitis-B-spezifi schen DNA-Signale wurde über eine Exposition der Filter auf einem Röntgenfilm sichtbar gemacht (Inkubation je nach Signalstärke: 10 Minuten bis 2 Stunden).
Die halbmaximale Hemmkonzentration (IC50, inhibitorische Konzentration 50%)
wurde als die Konzentration bestimmt, bei der gegenüber einer unbehandelten Probe
die intra- oder extrazelluläre Hepatitis-B-spezifische Bande durch die erfindungs
gemäße Verbindung um 50% reduziert wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine nicht vorhersehbare Wirkung
gegen Viren. Sie sind überraschenderweise antiviral gegen Hepatitis B (HBV) wirk
sam und sind somit zur Behandlung von virusinduzierten Erkrankungen, insbe
sondere von akut und chronisch persistenten Virusinfektionen des HBV geeignet.
Eine chronische Viruserkrankung, hervorgerufen durch das HBV, kann zu unter
schiedlich schweren Krankheitsbildern führen; bekanntermaßen führt die chronische
Hepatitis-B-Virusinfektion in vielen Fällen zur Leberzirrhose und/oder zum hepato
zellulären Karzinom.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-
toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbin
dungen (I) bzw. (Ia) bzw. eine erfindungsgemäße Kombination enthalten oder die aus
einem oder mehreren Wirkstoffen (I) bzw. (Ia) bzw. aus einer erfindungsgemäßen
Kombination bestehen.
Die Wirkstoffe (I) bzw. (Ia) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen
Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von
etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbin
dungen (I) bzw. (Ia) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Das Mengenverhältnis der Komponenten A, B und gegebenenfalls C der erfindungs
gemäßen Kombinationen kann innerhalb weiter Grenzen schwanken; vorzugsweise
beträgt es 5 bis 500 mg A/10 bis 1000 mg B, insbesondere 10 bis 200 mg A/20 bis
400 mg B.
Die gegebenenfalls mitzuverwendende Komponente C kann in Mengen von vorzugs
weise 1 bis 10 Millionen, insbesondere 2 bis 7 Millionen I.E. (internationale Einheiten),
etwa dreimal wöchentlich über einen Zeitraum bis zu einem Jahr angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Kombinationen sollen in den oben auf
geführten pharmazeutischen Zubereitungen im allgemeinen in einer Konzentration von
etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise etwa 0,5 bis 95, Gew.-% der Gesamtmischung vor
handen sein.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann auf
übliche Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe
mit dem oder den Trägerstoffen, erfolgen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als
vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen
von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24
Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ge
wünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirk
stoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg
Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu
behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zube
reitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall,
innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die oben definierten Verbindungen und
Kombinationen zur Bekämpfung von Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der
oben definierten Verbindungen oder Kombinationen und gegebenenfalls einen oder
mehrere weitere pharmazeutische(n) Wirkstoff(e).
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der oben definierten Verbin
dungen und Kombinationen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
und Prophylaxe der oben beschriebenen Erkrankungen, vorzugsweise von Viruser
krankungen, insbesondere von Hepatitis B.
Die Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele beziehen sich, sofern nicht anders
angegeben, jeweils auf das Gewicht. Die Verhältnisse von Lösemitteln in Löse
mittelgemischen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Zu einer Lösung von 11,10 g (114,324 mmol) 3-Fluorpyridin in 74,00 ml Essigsäure
gibt man 22,20 ml H2O2 (30%ig) und läßt 7 Stunden bei 100°C Badtemperatur
rühren. Danach wird bis auf 30 ml eingeengt, 30 ml Wasser zugefügt und wieder auf
30 ml eingeengt. Die Lösung wird mit Dichlormethan verrührt, durch Zugabe von
K2CO3 basisch gestellt, getrennt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan
ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 11,5 g (88,9%)
Fp.: 66-68°C
Ausbeute: 11,5 g (88,9%)
Fp.: 66-68°C
5,20 g (45,980 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 50 ml Acetonitril
gelöst. Unter Argon werden 13,70 g (138,092 mmol) Trimethylsilylnitril zugegeben
und langsam 12,80 ml Triethylamin zulaufen gelassen. Die Lösung wird 7 Stunden
unter Rückfluß und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem
Einengen mit einer Wasserstrahlpumpe wird in Dichlormethan aufgenommen,
zweimal mit 50 ml 2 N wäßriger Natriumcarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute (roh): 5,3 g (Öl)
Säulenchromatographie: Methylenchlorid bis Methylenchlorid/Essigester (10 : 1)
Ausbeute (roh): 5,3 g (Öl)
Säulenchromatographie: Methylenchlorid bis Methylenchlorid/Essigester (10 : 1)
Eine Lösung von 10,30 g (84,355 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 30 ml
Methanol wird mit einer Natriummethylat-Lösung aus 0,40 g (17,391 mmol)
Natrium und 65 ml Methanol versetzt und 72 Stunden bei 20°C gerührt. 5,44 g
(101,682 mmol) Ammoniumchlorid (pulverisiert) und 17,39 mmol (1,04 ml) Essig
säure werden zugegeben, 28 Stunden bei 40°C nachgerührt und abgekühlt. Es wird
vom nicht löslichen Salz abgesaugt (1,78 g), eingeengt, mit Aceton eingeengt,
anschließend mit Aceton verrührt, abgesaugt und gewaschen.
Ausbeute: 10,6 g
Fp.: ≈ 150°C Zers.
Ausbeute: 10,6 g
Fp.: ≈ 150°C Zers.
Eine Lösung von 26 g (0,158 mol) 3,5-Dichlor-pyridin-1-oxid (Johnson et al.,
J. Chem. Soc. B, 1967, 1211) in 80 ml Dichlormethan wird nacheinander mit 21,8 ml
(0,174 mol) Trimethylsilylcyanid und 14,6 ml (0,158 mol) Dimethylcarbamid
säurechlorid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit
100 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 10
Minuten intensiv gerührt. Nach Trennung der Phasen wird einmal mit Dichlormethan
ausgeschüttelt; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird mit Dichlormethan an Kieselgel chromatographiert und aus
wenig Methanol umkristallisiert.
Man erhält 11 g (40,2%) 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin (Fp.: 102°C).
Man erhält 11 g (40,2%) 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin (Fp.: 102°C).
Analog Troschuetz, R. et al., J. Heterocycl. Chem. 33, 1815-1821 (1996) werden
150 ml Diethylenglykoldimethylether, 47,68 g (0,261 mol) 2,3,5-Trichlorpyridin,
2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes
Kaliumiodid und 75,0 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid unter Stickstoff zusammen
gegeben und 24 Stunden bei Rückfluss gerührt. Anschließend weitere 100 ml Diethy
lenglykoldimethylether, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g
(0,024 mol) feingepulvertes Kaliumiodid und 75 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid
hinzugegeben und man rührt weitere 89 Stunden bei Rückflußtemperatur. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt und das Filtrat destillativ weitgehend
von Diethylenglykoldimethylether befreit. Der Rückstand wird in Toluol aufgenom
men und mit einer wässrigen Lösung von Mohr'schem Salz- und dann mit wäßriger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen (Peroxidtest). Dann wird mit Wasser
frei von Diethylenglykoldimethylether gewaschen. Man filtriert über ®Cellit, trock
net das Filtrat über Magnesiumsulfat und engt die Lösung ein.
Man erhält 18,0 g (40,0%) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin.
Man erhält 18,0 g (40,0%) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin.
50 g (0,29 mol) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin aus Beispiel IV, 33,6 g (0,58 mol)
Kaliumfluorid und 10 g Polyethylengykol 8000 werden mit 125 ml DMSO versetzt
und 30 Minuten auf 160°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Produkt zusammen mit
dem DMSO im Hochvakuum abdestilliert, das Destillat auf Wasser gegeben, mit
Toluol extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird als Toluol
lösung weiter umgesetzt.
Rf-Wert: 0,43 (Cyclohexan/Essigester = 7 : 3)
Rf-Wert: 0,43 (Cyclohexan/Essigester = 7 : 3)
Zu einer auf 0 bis 5°C gekühlten Suspension von 33,4 g (0,624 mol) Ammonium
chlorid in 1 l Toluol werden 328 ml Trimethylaluminium (2 M in Hexan, 0,624 mol)
getropft; die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Methanentwicklung
beendet ist. Danach wird die toluolische Lösung von 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin
aus Beispiel V zugetropft und anschließend über Nacht bei 80°C nachgerührt. Nach
Kühlung auf 0 bis -5°C wird Methanol bis zum Ende der Gasentwicklung zugetropft,
die Salze abgesaugt und zweimal mit wenig Methanol gewaschen. Das Lösungs
mittel wird abgezogen, der Rückstand in 500 ml Dichlormethan/Methanol (9 : 1)
gelöst und nochmals von anorganischen Salzen abgesaugt. Nach Abziehen des
Lösungsmittels verbleiben 23,6 g (39,1%) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-
Hydrochlorid (Fp.:183°C).
1H-NMR (DMSO-D6):
8,3-8,45 (m, 1H) ppm; 8,8 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm; 9,7 (s, breit, 4H) ppm.
1H-NMR (DMSO-D6):
8,3-8,45 (m, 1H) ppm; 8,8 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm; 9,7 (s, breit, 4H) ppm.
Eine Lösung von 50 g (315 mmol) 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 36,6 g
(315 mmol) Acetessigsäuremethylester in 150 ml Isopropanol wird mit 1,7 ml
Piperidinacetat versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit
Dichlormethan verdünnt, mit Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird roh als cis/trans-Gemisch
weiter umgesetzt.
8 g (200 mmol) 60%-iges Natriumhydrid in Mineralöl werden unter Argon in 150
ml THF suspendiert und mit einer Lösung von 6,01 g (100 mmol) Isopropanol in
50 ml THF tropfenweise unter leichter Kühlung versetzt. Nach 1-stündigem Nach
rühren wird eine Lösung von 15,06 g (100 mmol) Chloracetessigsäuremethylester in
50 ml THF zugetropft, wobei die Temperatur auf 45°C ansteigen darf. Es wird über
Nacht gerührt, tropfenweise unter Eiskühlung mit 100 ml 10%-iger Essigsäure
versetzt und unter vermindertem Druck vom THF befreit. Der Rückstand wird in
Dichlormethan aufgenommen, die resultierende Lösung mit gesättigter wäßriger
Natriumchlorid-Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und einge
engt. Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester-Gemi
schen. Man erhält 10,2 g (58,6%) farbloses Öl.
Eine Lösung von 1,8 g (4,089 mmol) 4-(2-Brom-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor
pyridin-2-yl)-1,4-dihydro-6-methyl-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester in 50 ml
Dichlormethan wird mit 0,8 g (4,5 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt, 2 Stunden
zum leichten Sieden erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Nach grober Reinigung über
eine Kieselgelsäule erhält man 1,4 g (66%) leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt
115-116°C.
Eine Lösung von 348,4 mg (2,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII in 20 ml
Methanol wird mit 317,1 mg (2,0 mmol) 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 554,5 mg
(2,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI (als Bis-acetat) versetzt und 16 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat
und verdünnter wäßriger Ammoniak-Lösung aufgenommen, die organische Phase
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohpro
dukt wird durch Kristallisation aus Diethylether gereinigt.
Ausbeute: 50 mg (5,5% d. Th.)
Fp.: 152-153°C
Ausbeute: 50 mg (5,5% d. Th.)
Fp.: 152-153°C
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Herstellungsbeispiele wurden in analoger
Weise hergestellt.
Die Wirkdaten sind für einige erfindungsgemäße Verbindungen in der nachfolgenden
Tabelle aufgeführt:
Die Behandlung der Hepatitis-B-Virus produzierenden HepG2.2.15-Zellen mit den
erfindungsgemäßen Verbindungen führte überraschenderweise zu einer Reduktion
intra- und/oder extrazellulärer viraler DNA.
Claims (23)
1. Dihydropyrimidine der Formel
bzw. deren isomerer Form
worin
R1 Dihalogenphenyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 eine Gruppe der Formel -CH2-R8 m-Xn-R9,
worin
R8 die Gruppe -CR10R11-,
X Sauerstoff,
R9 gegebenenfalls verzweigtes C1-C4-Alkyl, das durch Azido substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, Hydroxyl oder Methyl,
R11 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen substituiert ist, oder Thiazolyl,
m Null oder 1 und
n Null oder 1 bedeuten
mit den Maßgaben, daß
bzw. deren isomerer Form
worin
R1 Dihalogenphenyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 eine Gruppe der Formel -CH2-R8 m-Xn-R9,
worin
R8 die Gruppe -CR10R11-,
X Sauerstoff,
R9 gegebenenfalls verzweigtes C1-C4-Alkyl, das durch Azido substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, Hydroxyl oder Methyl,
R11 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen substituiert ist, oder Thiazolyl,
m Null oder 1 und
n Null oder 1 bedeuten
mit den Maßgaben, daß
- - R3 mindestens ein Sauerstoffatom enthält,
- - n = 1, wenn m = Null, und
- - n = Null, wenn m = 1 und R10 = Hydroxyl,
2. Dihydropyrimidine nach Anspruch 1, worin
R1 2.4- oder 3.4-Dihalogenphenyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 eine Gruppe der Formel -CH2-R8 m-Xn-R9,
worin
R8 -CH2-, -CH(OH)- oder -C(OH)(CH3)-,
X Sauerstoff,
R9 Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, das jeweils durch Azido substituiert sein kann,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyrid-2-yl, das in 2-Position durch Halogen substituiert oder in 2.4- Position gleich oder verschieden durch Halogen substituiert ist, oder Thiazolyl,
m Null oder 1 und
n Null oder 1 bedeuten
mit den Maßgaben, daß
R1 2.4- oder 3.4-Dihalogenphenyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 eine Gruppe der Formel -CH2-R8 m-Xn-R9,
worin
R8 -CH2-, -CH(OH)- oder -C(OH)(CH3)-,
X Sauerstoff,
R9 Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, das jeweils durch Azido substituiert sein kann,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyrid-2-yl, das in 2-Position durch Halogen substituiert oder in 2.4- Position gleich oder verschieden durch Halogen substituiert ist, oder Thiazolyl,
m Null oder 1 und
n Null oder 1 bedeuten
mit den Maßgaben, daß
- - R3 mindestens ein Sauerstoffatom enthält,
- - n = 1, wenn m = Null, und
- - n = Null, wenn m = 1 und R10 = Hydroxyl,
3. Dihydropyrimidine nach Anspruch 1, worin
R1 Phenyl, das in 2.4- oder 3.4-Position gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Brom disubstituiert ist,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 eine Gruppe der Formel -CH2-R8 m-Xn-R9,
worin
R8 -CH2-, -CH(OH)- oder -C(OH)(CH3)-,
X Sauerstoff,
R9 Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder C2H4-Azido,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyrid-2-yl, das durch Fluor bzw. Chlor in 2-Position monosubstituiert oder in 2.4-Position gleich oder verschieden disubstituiert ist, oder Thiazolyl,
m Null oder 1 und
n Null oder 1 bedeuten
mit den Maßgaben, daß
R1 Phenyl, das in 2.4- oder 3.4-Position gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Brom disubstituiert ist,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 eine Gruppe der Formel -CH2-R8 m-Xn-R9,
worin
R8 -CH2-, -CH(OH)- oder -C(OH)(CH3)-,
X Sauerstoff,
R9 Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder C2H4-Azido,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyrid-2-yl, das durch Fluor bzw. Chlor in 2-Position monosubstituiert oder in 2.4-Position gleich oder verschieden disubstituiert ist, oder Thiazolyl,
m Null oder 1 und
n Null oder 1 bedeuten
mit den Maßgaben, daß
- - R3 mindestens ein Sauerstoffatom enthält,
- - n = 1, wenn m = Null, und
- - n = Null, wenn m = 1 und R10 = Hydroxyl,
4. Dihydropyrimidine nach Anspruch 1, worin
R1 Phenyl, das in 2.4-Position gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor bzw. Brom oder in 3.4-Position durch Fluor disubstituiert ist,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 einen Rest aus der Reihe
-CH2-(CH2)m-O-CH3,
-CH2-(CH2)m-O-C2H5,
-CH2-(CH2)m-O-n-C3H7,
-CH2-(CH2)m-O-iso-C3H7,
-CH2-(CH2)m-O-C2H4-Azido,
-CH2-CH(OH)-C2H5,
-CH2-CH(OH)-iso-C3H7,
-CH2-C(OH)(CH3)2,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyrid-2-yl, das durch Fluor bzw. Chlor in 2-Position monosubstituiert oder durch Fluor in 2.4-Position disubstituiert ist, oder Thiazolyl, und
m Null oder 1 bedeuten,
und deren Salze.
R1 Phenyl, das in 2.4-Position gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor bzw. Brom oder in 3.4-Position durch Fluor disubstituiert ist,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 einen Rest aus der Reihe
-CH2-(CH2)m-O-CH3,
-CH2-(CH2)m-O-C2H5,
-CH2-(CH2)m-O-n-C3H7,
-CH2-(CH2)m-O-iso-C3H7,
-CH2-(CH2)m-O-C2H4-Azido,
-CH2-CH(OH)-C2H5,
-CH2-CH(OH)-iso-C3H7,
-CH2-C(OH)(CH3)2,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyrid-2-yl, das durch Fluor bzw. Chlor in 2-Position monosubstituiert oder durch Fluor in 2.4-Position disubstituiert ist, oder Thiazolyl, und
m Null oder 1 bedeuten,
und deren Salze.
5. Verbindungen der Beispiele 1, 4, 7, 11, 26, 38 und 41.
6. Verfahren zur Herstellung der Dihydropyrimidine nach Ansprüchen 1 bis 5,
wonach man
- 1. [A] Aldehyde der Formel
R1-CHO (II),
worin R1 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
mit Amidinen der Formel
worin R5 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
oder mit deren Salzen
und Verbindungen der Formel
R3-CO-CH2-COOR2 (IV),
worin R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt oder - 2. [B] Verbindungen der Formel
worin R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Amidinen der Formel
worin R5 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
oder mit deren Salzen umsetzt oder - 3. [C] Aldehyde der Formel
R1-CHO (II),
worin R1 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel
worin R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
und Amidinen der Formel (III) oder mit deren Salzen umsetzt oder - 4. [D] Aldehyde der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (IV) und
Iminoethern der Formel (VII)
worin
R5 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat und
R13 für C1-C4-Alkyl steht,
in Gegenwart von Ammoniumsalzen umsetzt oder auch - 5. [E] sofern m in R3 in Formel (I) Null ist, Verbindungen der Formel
worin
R1, R2, R4 und R5 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Verbindungen der Formel
H-X-R9 (IX),
worin X und R9 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen be sitzen, umsetzt.
7. Verbindungen der Formel
worin
R1, R2, R4 und R5 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen.
worin
R1, R2, R4 und R5 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen.
8. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 5 zur Bekämpfung von Erkrankungen.
9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5
und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.
10. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen.
11. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Infektionen.
12. Kombinationen
- A) mindestens eines Dihydropyrimidins nach Ansprüchen 1 bis 5,
- B) mindestens eines von A verschiedenen HBV-antiviralen Mittels und gegebenenfalls
- C) mindestens eines Immunmodulators.
13. Kombinationen nach Anspruch 12, worin die Komponente B ein HBV-
Polymerase-Inhibitor ist.
14. Kombinationen nach Anspruch 12, worin die Komponente B Lamivudin ist.
15. Kombinationen nach Anspruch 12, worin die Komponente B aus den Verbin
dungen der Formel
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R3-R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, gege benenfalls substituiertes C1-C4-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluor methyl,
R13 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl
bedeuten,
und deren Salzen ausgewählt ist.
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R3-R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, gege benenfalls substituiertes C1-C4-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluor methyl,
R13 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl
bedeuten,
und deren Salzen ausgewählt ist.
16. Kombinationen nach Anspruch 15, worin
X Chlor, A 1-Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten.
X Chlor, A 1-Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten.
17. Kombinationen nach Ansprüchen 12 bis 15, worin der Immunmodulator C
Interferone enthält.
18. Kombinationen von A) Dihydropyrimidinen nach Ansprüchen 1 bis 5, B)
Lamivudin und gegebenenfalls C) Interferon.
19. Verfahren zur Herstellung der Kombinationen nach Ansprüchen 12 bis 18,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten A und B in geeigneter
Weise kombiniert oder herrichtet.
20. Kombinationen nach Ansprüchen 12 bis 18 zur Bekämpfung von Erkran
kungen.
21. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Kombination gemäß Ansprüchen 12
bis 18 und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.
22. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 12 bis 18 zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen.
23. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 12 bis 18 zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Infek
tionen.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10013125A DE10013125A1 (de) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| PCT/EP2001/002441 WO2001068639A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-03-05 | Dihydropyrimidin-5-carbonsäureester und ihre verwendung als arzneimittel gegen virale erkrankungen |
| AU2001240674A AU2001240674A1 (en) | 2000-03-17 | 2001-03-05 | Dihydropyrimidine-5-carboxylic acid esters and use thereof as medicaments against viral diseases |
Applications Claiming Priority (1)
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