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DE10012824A1 - Arzneimittel gegen virale Erkrankungen - Google Patents

Arzneimittel gegen virale Erkrankungen

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Publication number
DE10012824A1
DE10012824A1 DE10012824A DE10012824A DE10012824A1 DE 10012824 A1 DE10012824 A1 DE 10012824A1 DE 10012824 A DE10012824 A DE 10012824A DE 10012824 A DE10012824 A DE 10012824A DE 10012824 A1 DE10012824 A1 DE 10012824A1
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DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
alkoxy
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10012824A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried Goldmann
Juergen Stoltefus
Ulrich Niewoehner
Karl-Heinz Schlemmer
Thomas Kraemer
Arnold Paessens
Erwin Graef
Olaf Weber
Karl Deres
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE10012824A priority Critical patent/DE10012824A1/de
Priority to AU56185/01A priority patent/AU5618501A/en
Priority to PCT/EP2001/002444 priority patent/WO2001068642A1/de
Publication of DE10012824A1 publication Critical patent/DE10012824A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

Neue Dihydropyrimidine und ihre Kombinationen mit anderen antiviralen Mitteln eignen sich zur Bekämpfung von HBV-Infektionen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel enthaltend diese Dihydropyrimidine, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis B-Virus-Infektionen. Die Erfindung betrifft auch Kombinationen dieser Dihydropyrimidine mit anderen antiviralen Mitteln und gegebenenfalls Immunmodulatoren sowie Arzneimittel enthaltend diese Kombinationen, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von HBV-Infektionen wie Hepatitis B.
Das Hepatitis-B-Virus gehört zur Familie der Hepadna-Viren. Es verursacht eine akute und/oder eine peristent-progrediente, chronische Erkrankung. Vielfältige andere klinische Manifestationen im Krankheitsbild werden durch das Hepatitis-B-Virus mit­ verursacht - insbesondere chronische Leberentzündung, Leberzirrhose und hepato­ zelluläres Karzinom. Weiterhin kann eine Koinfektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen.
Die einzigen für die Behandlung chronischer Hepatitis zugelassenen Mittel sind Interferon und Lamivudin. Allerdings ist Interferon nur mäßig wirksam und hat uner­ wünschte Nebenwirkungen; Lamivudin ist zwar gut wirksam, aber unter Behandlung kommt es rasch zu einer Resistenzentwicklung, und nach Absetzen der Therapie erfolgt in den meisten Fällen ein Rebound-Effekt.
Aus der EP-PS 103 796 sind Dihydropyrimidine bekannt, denen eine den Kreislauf beeinflussende Wirkung zugeschrieben wird. In der EP-A 169 712 werden sub­ stituierte Dihydropyrimidine als Zwischenprodukte beschrieben, die zu den ent­ sprechenden Pyrimidinen oxidiert werden können. Die WO 99/1438 betrifft Dihydro­ pyrimidine, die sich für die Behandlung von cerebrovasculärer Ischämie und von Schmerz eignen sollen. Die WO 99/54312, 99/54326 und 99/54329 betreffen Dihydropyrimidine, die sich zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis eignen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Dihydropyrimidine der Formel
bzw. deren isomerer Form
worin
R1 Phenyl, Furyl oder Thienyl, wobei diese Ringsysteme unabhängig voneinander ein- oder mehrfach durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Trifluormethoxy substituiert sein können,
R2 Wasserstoff, einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-C4-Alkyl)-, -S- oder -SO2- enthält und der gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder die Gruppe -NR6R7 substituiert ist,
worin
R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Benzyl oder Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebe­ nenfalls Sauerstoff enthält,
R3 eine Gruppe der Formel -CH2-R8 m-X-R9,
worin
R8 einen zweibindigen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Azido, Cyano, Hydroxy, Carbonyl, Carboxyl, Alk­ oxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Alkoxy oder Alkylthio substituiert ist,
R9 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls sub­ stituiertes Heteroaryl oder einen linearen, verzweigten oder cycli­ schen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gege­ benenfalls ein- bis dreimal durch Sauerstoff unterbrochen ist und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Aryl, Aryloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Heteroaryl, Alkoxy oder Alkylthio substituiert ist
und/oder der durch eine Gruppe der Formel -CO-R10 oder -NR11R12 substituiert sein kann,
worin
R10 Benzyl, Phenyl oder Alkyl,
R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Aryl, Aralkyl bedeuten oder Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, wobei Phenyl oder Benzyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, oder Alkyl gegebenenfalls durch -NH- CO-CH3 oder -NH-CO-CF3 substituiert ist,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R3 entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und mindestens ein Ether-Sauerstoffatom oder b) mindestens zwei Ether-Sauerstoffatome enthält,
R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Benzoyl oder Acyl,
R5 Pyridyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Carbalkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Di alkylamino substituiert sein kann, oder Thiazolyl, Thienyl oder Furyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Carbalkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino substituiert sein können, bedeuten,
und deren Salze.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia), worin
R1 Phenyl, Furyl oder Thienyl, wobei diese Ringsysteme ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Methyl, C1-C2-Alkoxy, Trifluormethoxy substituiert sein können,
R2 Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl oder C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C1-C2-Alkoxy, Pyridyl, Cyano, Phenoxy oder Benzyl substituiert ist,
R3 die Gruppe -CH2-R8 m-X-R9,
worin
R8 C1-C6-Alkylen, das gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl, Hydroxy, Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist, die ihrerseits bis zu zweifach durch Halogen, Hydroxy, C1-C2-Alkyl, C1- C2-Alkoxy oder C1-C3-Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
R9 Wasserstoff, Phenyl oder Heteroaryl oder einen C1-C10-Alkylrest, der gegebenenfalls ein- bis dreimal durch Sauerstoff unterbrochen ist, wobei Phenyl oder Heteroaryl gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Alkoxy oder C1-C2-Alkoxycarbonyl substituiert sind und der C1-C10-Alkylrest gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu zweifach durch Halogen, Hydroxy, C1-C2-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R3 entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und 1 bis 4 Ether-Sauerstoffatome oder b) mindestens 2 bis 4 Ether-Sauerstoffatome enthält,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy substituiert sein können,
bedeuten,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia), worin
R1 Phenyl, welches gegebenenfalls bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluormethoxy substituiert ist,
R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
R3 die Gruppe -CH2-R8 m-X-R9,
worin
R8 C1-C4-Alkylen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, C1- C2-Alkoxy oder durch Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist, die ihrerseits durch Halogen, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert sein können,
R9 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, das gegebenenfalls bis zu zweimal durch Sauerstoff unterbrochen ist, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Hetero­ aryl, wobei Alkyl, Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls duch Halo­ gen, Hydroxy, Methyl oder C1-C3-Alkoxy substituiert sind,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R3 entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und 1 bis 3 Ether-Sauerstoffatome oder b) 2 bis 3 Ether-Sauerstoffatome enthält,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy substituiert sein können,
bedeuten,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia), worin
R1 Phenyl, das gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl oder Methoxy substituiert ist,
R2 lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl,
R3 die Gruppe -CH2-R8 m-X-R9, worin
R8 C1-C4-Alkylen, welches durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder Phenyl substituiert sein kann, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert ist,
R9 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls einmal durch Sauerstoff unterbrochen ist, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, wobei Alkyl, Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxyl oder Methoxy substituiert sind,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R3 entweder a) eine Hydroxylgruppe und ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome oder b) 2 Ether- Sauerstoffatome enthält,
R4 Wasserstoff
und
R5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
bedeuten,
und deren Salze.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), worin R5 für 2- Pyridyl, das durch 1 bis 2 Fluoratome substituiert sein kann, oder für Thiazolyl steht.
Acyl sowie der Acylteil von Acyloxy bedeuten im Rahmen der Erfindung einen linearen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, wie z. B. Acetyl und Propionyl.
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
"Cyclischer gesättigter Kohlenwasserstoffrest" steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 5, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Ethenyl, Propenyl, Allyl, n-Pentenyl und n-Hexenyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl.
Ein linearer, verzweigter oder cyclischer, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasser­ stoffrest enthält im allgemeinen 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 10 und insbesondere 1 bis 8 Kohlenstoffatome und schließt beispielsweise die oben beschriebenen Alkyl-, Alk­ enyl- und Cycloalkylreste, bevorzugt C1-C6-Alkylreste, ein.
Aryl sowie der Arylteil von Aryloxy bedeuten im allgemeinen einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl und Naphthyl.
Aralkyl steht im Rahmen der Erfindung für Aralkyl mit vorzugsweise 6 bis 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil (vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl) und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoff­ atomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil linear oder verzweigt sein kann. Bevorzugte Aralkylreste sind Benzyl und Phenethyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 7-gliedrige Ringe mit vor­ zugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Bevorzugte Beispiele umfassen Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1.2.3- und 1.2.4-Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren und deren jeweilige Mischungen. Die Racemfor­ men lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in an sich bekannter Weise in die ste­ reoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen die Isomeren der Formeln (I) und (Ia) sowie deren Mischungen ein. Sofern R4 Wasserstoff ist, liegen die Isomeren (I) und (Ia) im tautomeren Gleichgewicht vor:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze anorganischer oder organischer Säuren sein. Bevorzugt werden Salze anorganischer Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze organischer Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können auch Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Ammoniumsalze, die von Ammo­ niak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin abgeleitet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können hergestellt werden, indem man
  • 1. [A] Aldehyde der Formel
    R1-CHO (II),
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Amidinen der Formel
    worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
    oder mit deren Salzen (wie z. B. Hydrochloriden oder Acetaten)
    und Verbindungen der Formel
    R3-CO-CH2-COOR2 (IV),
    worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder
  • 2. [B] Verbindungen der Formel
    worin R1 bis R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit Amidinen der Formel
    worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
    oder mit deren Salzen (z. B. Hydrochloriden oder Acetaten)
    mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder
  • 3. [C] Aldehyde der Formel
    R1-CHO (II),
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Verbindungen der Formel
    worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    und Amidinen der Formel (III) oder mit deren Salzen (wie z. B. Hydrochloriden oder Acetaten) mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder
  • 4. [D] Aldehyde der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (IV) und Iminoethern der Formel (VII)
    worin
    R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
    R13 für C1-C4-Alkyl steht,
    in Gegenwart von Ammoniumsalzen mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, umsetzt oder auch
  • 5. [E] sofern m in R3 der Formel (I) Null ist, Verbindungen der Formel
worin R1
, R2
, R4
und R5
die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Verbindungen der Formel
H-X-R9 (IX),
worin X und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, bevorzugt in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema beispiel­ haft erläutert werden:
Für alle Verfahrensvarianten A, B, C, D und E kommen als Lösemittel alle inerten organischen Lösemittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether, Carbonsäuren wie Eisessig, oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphos­ phorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von 20 bis 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Die Umsetzung kann mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz durchgeführt werden; es empfiehlt sich jedoch, die Umsetzung in Gegenwart von schwächeren Säuren, wie z. B. Essigsäure oder Ameisensäure, durchzuführen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde (II) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. T. D. Harris und G. P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979), DE-OS 21 65 260, 2 401 665, Mijano et al., Chem. Abstr. 59, 13 929 c (1963), E. Adler und H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961), E. P. Papadopoulos, M. Mardin und Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)].
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Yliden-β-ketoester (V) können nach literatur­ bekannten Methoden hergestellt werden [vgl. G. Jones, "The Knoevenagel Conden­ sation" in Organic Reactions, Vol. XV, 204 ff. (1967)].
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Enaminocarbonsäureester (VI) und die Imino­ ether (VII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. S. A. Glickman and A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)].
Die als Ausgangsstoffe verwendeten β-Ketocarbonsäureester (IV) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [z. B. D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen" in "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), Vol. VII/4, 230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano und O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)].
Verbindungen der Formel (VIII) sind neu; die Erfindung betrifft deshalb auch Verbindungen der Formel (VIII).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine wertvolle, nicht vorhersehbare Wirkung gegen Viren. Sie sind überraschenderweise antiviral gegen Hepatitis-B- Viren (HBV) wirksam, indem sie eine außerordentlich starke Reduktion der DNA von intra- und extrazellulären Hepatitis-B-Viren verursachen. Die erfindungsge­ mäßen Verbindungen sind somit zur Behandlung von virusinduzierten Erkran­ kungen, insbesondere von akut und chronisch persistenten Virusinfektionen des HBV geeignet. Eine chronische Viruserkrankung, hervorgerufen durch das HBV, kann zu unterschiedlich schweren Krankheitsbildern führen; bekanntermaßen führt die chro­ nische Hepatitis B-Virusinfektion in vielen Fällen zur Leberzirrhose und/oder zum hepatozellulären Karzinom.
Als Indikationsgebiete für die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispiels­ weise genannt werden:
Die Behandlung von akuten und chronischen Virusinfektionen, die zu einer infektiösen Hepatitis führen können, beispielsweise die Infektionen mit Hepatitis-B- Viren. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behand­ lung von chronischen Hepatitis-B-Infektionen und die Behandlung von akuten und chronischen Hepatitis-B-Virusinfektionen.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Di­ hydropyrimidinen (I) bzw. (Ia) und B) mindestens eines von A verschiedenen HBV- antiviralen Mittels.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia), B) HBV-Polymerase-Inhibitoren und gege­ benenfalls C) Immunmodulatoren.
Als HBV-Polymerase-Inhibitoren B im Sinne der Erfindung werden solche Stoffe bezeichnet, die im nachfolgend beschriebenen endogenen Polymerase-Assay, das von Ph. A. Furman et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 36 (No. 12), 2688 (1992) publiziert worden ist, zu einer Hemmung der Bildung eines HBV-DNA- Doppelstranges derart führen, dass sich maximal 50% der Aktivität des Nullwerts ergeben:
HBV-Virionen aus Kulturüberständen bauen in vitro Nucleosid-5'-triphosphate in den Plusstrang der HBV-DNA ein. Unter Verwendung von Agarosegel-Elektro­ phorese wird der Einbau von [α-32P]-Deoxynucleosid-5'-triphosphat in das virale 3.2-kb DNA-Produkt in An- und Abwesenheit einer Substanz mit potentiell HBV- Polymerase-hemmenden Eigenschaften beobachtet. HBV-Virionen werden aus dem Zellkultur-Überstand von HepG2.2.15-Zellen durch Fällung mit Polyethylenglykol gewonnen und aufkonzentriert. 1 Volumenteil geklärter Zellkulturüberstand wird mit ¼ Volumenteil einer wässrigen Lösung enthaltend 50 Gew-% Polyethylenglykol 8000 und 0.6 M Kochsalz gemischt. Die Virionen werden durch Zentrifugieren bei 2,500 × g/15 Minuten sedimentiert. Die Sedimente werden in 2 ml Puffer enthaltend 0.05 M Tris-HCl (pH 7.5) resuspendiert und gegen den gleichen Puffer enthaltend 100 mM Kaliumchlorid dialysiert. Die Proben können bei -80°C eingefroren werden. Jeder Reaktionsansatz (100 µl) enthält mindestens 105 HBV-Virionen; 50 mM Tris- HCl (pH 7.5); 300 mM Kaliumchlorid; 50 mM Magnesiumchlorid; 0.1% ®Nonident P-40 (nichtionisches Detergens der Fa. Boehringer Mannheim); je 10 µM dATP, dGTP und dTTP; 10 µCi [32P]dCTP (3000 Ci/mmol; Endkonzentration 33 nM) und 1 µM des potentiellen Polymerase-Inhibitors in seiner triphosphorylierten Form. Die Proben werden bei 37°C eine Stunde lang inkubiert, und dann wird die Reaktion durch Zugabe von 50 mM EDTA gestoppt. Eine 10%-ige Gewichtsvolumen-SDS- Lösung (enthaltend 10 g SDS pro 90 ml Wasser) wird bis zu einer Endkonzentration von 1 Vol.-% (bezogen auf Gesamtvolumen) zugegeben, und Proteinase K wird bis zu einer Endkonzentration von 1 mg/ml zugegeben. Nach Inkubation bei 37°C für eine Stunde werden Proben mit demselben Volumen Phenol/Chloroform/Isoamyl­ alkohol (Volumen-Verhältnis 25 : 24 : 1) extrahiert, und aus der wässrigen Phase wird die DNA mit Ethanol gefällt. Das DNA-Pellet wird in 10 µl Gelpuffer (Lösung von 10.8 g Tris, 5.5 g Borsäure und 0.75 g EDTA in 1 Liter Wasser (= TBE-Puffer)) resuspendiert und durch Elektrophorese in einem Agarosegel getrennt. Das Gel wird entweder getrocknet oder die darin enthaltenen Nukleinsäuren mittels Southern- Transfertechnik auf eine Membran übertragen. Danach wird die Menge des gebildeten und markierten DNA-Doppelstranges im Verhältnis zur Negativkontrolle (= Endo-Pol-Reaktion ohne Substanz oder mit Kontrollsubstanz ohne Wirkung) bestimmt. Ein HBV-Polymerase-Inhibitor liegt dann vor, wenn maximal 50% der Aktivität der Negativkontrolle vorliegen.
Bevorzugte HBV-Polymerase-Inhibitoren B) umfassen beispielsweise
3TC = Lamivudin = 4-Amino-1-[(2R-cis)-2-(hydroxymethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin-2(1H)-on, vgl. EP-PS 382 526 (= US-PS 5 047 407) und WO 91/11186 (= US-PS 5 204 466);
Adefovir Dipivoxil = 9-{2-[[Bis[(Pivaloyloxy)-methoxy]-phosphinyl]-methoxy]-ethyl}-adenin, vgl. EP-PS 481 214 (= US-PS 5 663 159 und 5 792 756), US-PS 4 724 233 und 4 808 716;
BMS 200 475 = [1S-(1.α,3.α,4.β)]-2-Amino-1.9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2- methylen-cyclopentyl]-6H-purin-6-on, vgl. EP-PS 481 754 (= US-PS 5 206 244 und 5 340 816), WO 98/09964 und 99/41275;
Abacavir = (-)-(1S-cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1- methanol, vgl. EP-PS 349 242 (= US-PS 5 049 671) und EP-PS 434 450 (= US-PS 5 034 394);
FTC = (2R-cis)-4-Amino-5-fluor-1-[2-(hydroxymethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin- 2(1H)-on, vgl. WO 92/14743 (= US-PS 5 204 466, 5 210 085, 5 539 116, 5 700 937, 5 728 575, 5 814 639, 5 827 727, 5 852 027, 5 892 025, 5 914 331, 5 914 400) und WO 92/18517;
β-L-FDDC = 5-(6-Amino-2-fluor-9H-purin-9-yl)-tetrahydro-2-furanmethanol, vgl. WO 94/27616 (= US-PS 5 627 160, 5 561 120, 5 631 239 und 5 830 881);
L-FMAU = 1-(2-Deoxy-2-fluor-β-L-arabinofuranosyl)-5-methyl-pyrimidin-2.4(1H, 3H)-dion, vgl. WO 99/05157, WO 99/05158 und US-PS 5 753 789.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia) und B) Lamivudin.
Andere bevorzugte HBV-antivirale Mittel B umfassen z. B. Phenylpropenamide der Formel
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R3 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, gegebe­ nenfalls substituiertes C1-C4-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl,
R13 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl
bedeuten,
und deren Salze.
Diese Phenylpropenamide und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus der WO 98/33501 bekannt, auf die hiermit zum Zwecke der Offenbarung Bezug genommen wird. AT-61 ist die Verbindung der obigen Formel, worin X Chlor, A 1-Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten.
Bevorzugte Immunmodulatoren C) umfassen beispielsweise sämtliche Interferone wie α-, β- und γ-Interferone, insbesondere auch α-2a- und α-2b-Interferone, Interleukine wie Interleukin-2, Polypeptide wie Thymosin-α-1 und Thymoctonan, Imidazochinolin­ derivate wie ®Levamisole, Immunglobuline und therapeutische Vaccine.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia), B) Lamivudin und gegebenbenfalls C) Interferon.
Testbeschreibung
Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen das Hepatitis- B-Virus wurde in Anlehnung an die von M. A. Seils et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 84, 1005-1009 (1987) und B. E. Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70 (1992) beschriebenen Methoden untersucht.
Die antiviralen Tests wurden in 96-well-Mikrotiterplatten durchgeführt. Die erste vertikale Reihe der Platte erhielt nur Wachstumsmedium und HepG2.2.15-Zellen. Sie diente als Viruskontrolle.
Stammlösungen der Testverbindungen (50 mM) wurden zunächst in DMSO gelöst, weitere Verdünnungen wurden in Wachstumsmedium der HepG2.2.15 hergestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der Regel in einer Testkonzentra­ tion von 100 µM (1. Testkonzentration) jeweils in die zweite vertikale Testreihe der Mikrotiterplatte pipettiert und anschließend in Zweierschritten 210-fach in Wachs­ tumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum verdünnt (Volumen 25 µl).
Jeder Napf der Mikrotiterplatte erhielt dann 225 µl einer HepG2.2.15-Zellsuspension (5 × 104 Zellen/ml) in Wachstumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum. Der Testansatz wurde 4 Tage bei 37°C und 5% CO2 (v/v) inkubiert.
Anschließend wurde der Überstand abgesaugt und verworfen, und die Näpfe erhiel­ ten 225 µl frisch zubereitetes Wachstumsmedium. Die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen wurden jeweils erneut als 10-fach konzentrierte Lösung in einem Volumen von 25 µl zugefügt. Die Ansätze wurden weitere 4 Tage inkubiert.
Vor der Ernte der Überstände zur Bestimmung des antiviralen Effektes wurden die HepG2.2.15-Zellen lichtmikroskopisch oder mittels biochemischer Nachweisver­ fahren (z. B. Alamar-Blue-Färbung oder Trypanblau-Färbung) auf zytotoxische Ver­ änderungen untersucht.
Anschließend wurden die Überstände und/oder Zellen geerntet und mittels Vakuum auf mit Nylonmembran bespannten 96-Napf-Dot-Blot-Kammern (entsprechend den Herstellerangaben) gesogen.
Zytotoxizitätsbestimmung
Substanzinduzierte zytotoxische oder zytostatische Veränderungen der HepG2.2.15- Zellen wurden z. B. lichtmikroskopisch als Änderungen der Zellmorphologie ermittelt. Derartige Substanzinduzierte Veränderungen der HepG2.2.15-Zellen im Vergleich zu unbehandelten Zellen wurden z. B. als Zellyse, Vakuolisierung oder veränderte Zellmorphologie sichtbar. 50% Zytotoxizität (Tox.-50) bedeuten, dass 50 % der Zellen eine der entsprechenden Zellkontrolle vergleichbare Morphologie aufweisen.
Die Verträglichkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde zusätzlich auf anderen Wirtszellen wie z. B. HeLa-Zellen, primäre periphere Blutzellen des Menschen oder transformierte Zellinien wie H-9-Zellen, getestet.
Es konnten keine zytotoxischen Veränderungen bei Konzentrationen der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen von <10 µM festgestellt werden.
Bestimmung der antiviralen Wirkung
Nach Transfer der Überstände oder lysierten Zellen auf die Nylon-Membran der Blot-Apparatur (s. o.) wurden die intra- oder extrazellulären Überstände der HepG2.2.15-Zellen denaturiert (1.5 M NaCl/0.5 N NaOH), neutralisiert (3 M NaCl/0.5 M Tris HCl, pH 7.5) und gewaschen (2 × SSC). Anschließend wurde die DNA durch Inkubation der Filter bei 120°C 2-4 Stunden an die Membran gebacken.
Hybridisierung der DNA
Der Nachweis der viralen DNA von den behandelten HepG2.2.15-Zellen auf den Nylonfiltern wurde in der Regel mit nichtradioaktiven, Digoxigenin-markierten Hepatitis-B-spezifischen DNA-Sonden durchgeführt, die jeweils nach Hersteller­ angabe mit Digoxigenin markiert, gereinigt und zur Hybridisierung eingesetzt wur­ den.
Die Prähybridisierung und Hybridisierung erfolgten in 5 × SSC, 1 × Blockierungsrea­ genz, 0.1 Gew.-% N-Lauroylsarcosin, 0.02 Gew.-% SDS und 100 µg Sperma-DNA des Herings. Die Prähybridisierung erfolgte 30 Minuten bei 60°C, die spezifische Hybridisierung mit 20 bis 40 ng/ml der digoxigenierten, denaturierten HBV- spezifischen DNA (14 Stunden, 60°C). Anschließend wurden die Filter gewaschen.
Nachweis der HBV-DNA durch Digoxigenin-Antikörper
Der immunologische Nachweis der Digoxigenin-markierten DNA erfolgte nach Herstellerangaben:
Die Filter wurden gewaschen und in einem Blockierungsreagenz (nach Hersteller­ angabe) prähybridisiert. Anschließend wurde mit einem Anti-DIG-Antikörper, der mit alkalischer Phosphatase gekoppelt war, 30 Minuten hybridisiert. Nach einem Waschschritt wurde das Substrat der alkalischen Phosphatase, CSPD, zugefügt, 5 Minuten mit den Filtern inkubiert, anschließend in Plastikfolie eingepackt und wei­ tere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Chemilumineszenz der Hepatitis-B-spezifi­ schen DNA-Signale wurde über eine Exposition der Filter auf einem Röntgenfilm sichtbar gemacht (Inkubation je nach Signalstärke: 10 Minuten bis 2 Stunden).
Die halbmaximale Hemmkonzentration (IC50, inhibitorische Konzentration 50%) wurde als die Konzentration bestimmt, bei der gegenüber einer unbehandelten Probe die intra- oder extrazelluläre Hepatitis-B-spezifische Bande durch die erfindungs­ gemäße Verbindung um 50% reduziert wurde.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht­ toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbin­ dungen (I) bzw. (Ia) bzw. eine erfindungsgemäße Kombination. enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen (I) bzw. (Ia) bzw. aus einer erfindungsgemäßen Kombination bestehen.
Die Wirkstoffe (I) bzw. (Ia) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zuberei­ tungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbin­ dungen (I) bzw. (Ia) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Das Mengenverhältnis der Komponenten A, B und gegebenenfalls C der erfindungs­ gemäßen Kombinationen kann innerhalb weiter Grenzen schwanken; vorzugsweise beträgt es 5 bis 500 mg A/10 bis 1000 mg B, insbesondere 10 bis 200 mg A/20 bis 400 mg B.
Die gegebenenfalls mitzuverwendende Komponente C kann in Mengen von vorzugs­ weise 1 bis 10 Millionen, insbesondere 2 bis 7 Millionen I. E. (internationale Einheiten), etwa dreimal wöchentlich über einen Zeitraum bis zu einem Jahr angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Kombinationen sollen in den oben auf­ geführten pharmazeutischen Zubereitungen im allgemeinen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise etwa 0,5 bis 95, Gew.-% der Gesamtmischung vor­ handen sein.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann auf übliche Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen, erfolgen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ge­ wünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirk­ stoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zuberei­ tung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die oben definierten Verbindungen und Kombinationen zur Bekämpfung von Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der oben definierten Verbindungen oder Kombinationen und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutische(n) Wirkstoff(e).
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der oben definierten Verbin­ dungen und Kombinationen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe der oben beschriebenen Erkrankungen, vorzugsweise von Viruser­ krankungen, insbesondere von Hepatitis B.
Die Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Gewicht. Die Verhältnisse von Lösemitteln in Lösemittel­ gemischen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Beispiele A. Ausgangsverbindungen
Beispiel I
3-Fluorpyridin-N-oxid
Zu einer Lösung von 11,10 g (114,324 mmol) 3-Fluorpyridin in 74,00 ml Essigsäure gibt man 22,20 ml H2O2 (30%ig) und läßt 7 Stunden bei 100°C Badtemperatur rühren. Danach wird bis auf 30 ml eingeengt, 30 ml Wasser zugefügt und wieder auf 30 ml eingeengt. Die Lösung wird mit Dichlormethan verrührt, durch Zugabe von K2CO3 basisch gestellt, getrennt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 11,5 g (88,9%)
Fp.: 66-68°C
Beispiel II
2-Cyano-3-fluorpyridin
5,20 g (45,980 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 50 ml Acetonitril gelöst. Unter Argon werden 13,70 g (138,092 mmol) Trimethylsilylnitril zugegeben und langsam 12,80 ml Triethylamin zulaufen gelassen. Die Lösung wird 7 Stunden unter Rückfluß und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen mit einer Wasserstrahlpumpe wird in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit 50 ml 2 N wäßriger Natriumcarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute (roh): 5,3 g (Öl)
Säulenchromatographie: Methylenchlorid bis Methylenchlorid/Essigester (10 : 1)
Beispiel III
2-Amidino-3-fluorpyridin-Hydrochlorid
Eine Lösung von 10,30 g (84,355 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 30 ml Methanol wird mit einer Natriummethylat-Lösung aus 0,40 g (17,391 mmol) Natrium und 65 ml Methanol versetzt und 72 Stunden bei 20°C gerührt. 5,44 g (101,682 mmol) Ammoniumchlorid (pulverisiert) und 17,39 mmol (1,04 ml) Essig­ säure werden zugegeben, 28 Stunden bei 40°C nachgerührt und abgekühlt. Es wird vom nicht löslichen Salz abgesaugt (1,78 g), eingeengt, mit Aceton eingeengt, anschließend mit Aceton verrührt, abgesaugt und gewaschen.
Ausbeute: 10,6 g
Fp.: ≈ 150°C Zers.
Beispiel IV
2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin
Methode 1
Eine Lösung von 26 g (0,158 mol) 3,5-Dichlor-pyridin-1-oxid (Johnson et al., J. Chem. Soc. B, 1967, 1211) in 80 ml Dichlormethan wird nacheinander mit 21,8 ml (0,174 mol) Trimethylsilylcyanid und 14,6 ml (0,158 mol) Dimethylcarbamidsäure­ chlorid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 100 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten intensiv gerührt. Nach Trennung der Phasen wird einmal mit Dichlormethan ausge­ schüttelt; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan an Kieselgel chromatographiert und aus wenig Methanol umkristallisiert.
Man erhält 11 g (40,2%) 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin (Fp.: 102°C).
Methode 2
Analog Troschuetz, R. et al., J. Heterocycl. Chem. 33, 1815-1821 (1996) werden 150 ml Diethylenglykoldimethylether, 47,68 g (0,261 mol) 2,3,5-Trichlorpyridin, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kaliumiodid und 75,0 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid unter Stickstoff zusammen­ gegeben und 24 Stunden bei Rückfluss gerührt. Anschließend weitere 100 ml Diethylenglykoldimethylether, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kaliumiodid und 75 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid hinzugegeben und man rührt weitere 89 Stunden bei Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt und das Filtrat destillativ weitgehend von Diethylenglykoldimethylether befreit. Der Rückstand wird in Toluol aufge­ nommen und mit einer wässrigen Lösung von Mohr'schem Salz- und dann mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen (Peroxidtest). Dann wird mit Wasser frei von Diethylenglykoldimethylether gewaschen. Man filtriert über ®Cellit, trocknet das Filtrat über Magnesiumsulfat und engt die Lösung ein.
Man erhält 18,0 g (40,0%) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin.
Beispiel V
2-Cyano-3,5-difluor-pyridin
50 g (0,29 mol) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin aus Beispiel IV, 33,6 g (0,58 mol) Kaliumfluorid und 10 g Polyethylengykol 8000 werden mit 125 ml DMSO versetzt und 30 Minuten auf 160°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Produkt zusammen mit dem DMSO im Hochvakuum abdestilliert, das Destillat auf Wasser gegeben, mit Toluol extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird als Toluol­ lösung weiter umgesetzt.
Rf-Wert: 0,43 (Cyclohexan/Essigester = 7 : 3)
Beispiel VI
3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid
Zu einer auf 0 bis 5°C gekühlten Suspension von 33,4 g (0,624 mol) Ammonium­ chlorid in 1 l Toluol werden 328 ml Trimethylaluminium (2 M in Hexan, 0,624 mol) getropft; die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Methanentwicklung beendet ist. Danach wird die toluolische Lösung von 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin aus Beispiel V zugetropft und anschließend über Nacht bei 80°C nachgerührt. Nach Kühlung auf 0 bis -5°C wird Methanol bis zum Ende der Gasentwicklung zugetropft, die Salze abgesaugt und zweimal mit wenig Methanol gewaschen. Das Lösungs­ mittel wird abgezogen, der Rückstand in 500 ml Dichlormethan/Methanol (9 : 1) gelöst und nochmals von anorganischen Salzen abgesaugt. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleiben 23,6 g (39,1%) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid- Hydrochlorid (Fp.: 183°C).
1H-NMR (DMSO-D6):
8,3-8,45 (m, 1H) ppm; 8, 8 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm; 9,7 (s, breit, 4H) ppm.
Beispiel VII
2-Acetyl-3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-acrylsäuremethylester
Eine Lösung von 50 g (315 mmol) 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 36,6 g (315 mmol) Acetessigsäuremethylester in 150 ml Isopropanol wird mit 1,7 ml Piperidinacetat versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird roh als cis/trans-Gemisch weiter umgesetzt.
Beispiel VIII
Isopropoxyacetessigsäuremethylester
8 g (200 mmol) 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl werden unter Argon in 150 ml THF suspendiert und mit einer Lösung von 6,01 g (100 mmol) Isopropanol in 50 ml THF tropfenweise unter leichter Kühlung versetzt. Nach 1-stündigem Nachrühren wird eine Lösung von 15,06 g (100 mmol) Chloracetessigsäuremethylester in 50 ml THF zugetropft, wobei die Temperatur auf 45°C ansteigen darf. Es wird über Nacht gerührt, tropfenweise unter Eiskühlung mit 100 ml 10%-iger Essigsäure versetzt und unter vermindertem Druck vom THF befreit. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, die resultierende Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid- Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Die Reini­ gung erfolgt über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester-Gemischen. Man erhält 10,2 g (58,6%) farbloses Öl.
Beispiel IX
4-(2-Brom-4-fluorphenyl)-6-brommethyl-2-(3,5-difluorpyridin-2-yl)- 1,4-dihydro-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Lösung von 1,8 g (4,089 mmol) 4-(2-Brom-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor­ pyridin-2-yl)-1,4-dihydro-6-methyl-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester in 50 ml Dichlormethan wird mit 0,8 g (4,5 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt, 2 Stunden zum leichten Sieden erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Nach grober Reinigung über eine Kieselgelsäule erhält man 1,4 g (66%) leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 115-116°C.
B. Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3-fluorpyridin-2-yl)-6-methoxy-ethoxymethyl-1,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Mischung aus 317 mg (2 mmol) 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd, 20 ml Isopro­ panol, 380 mg (2 mmol) 4-Methoxyethoxy-acetessigsäuremethylester, 351 mg (2 mmol) 2-Amidino-3-fluorpyridin-Hydrochlorid und 164 mg (82 mmol) Natrium­ acetat wird 16 Stunden unter leichtem Sieden gerührt, danach abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst; die Lösung wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrochnet und eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie erhält man 296 mg (32,8% d. Theorie) farblose Kristalle (durch Kristallisation mit Ether) vom Schmelzpunkt 122°C.
Beispiel 2
4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(3,5-difluorpyridin-2-yl)-1,4-dihydro-6-(4-pyridyl­ thiomethyl)-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Lösung von 49 mg 6-Brommethyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3,5-difluor-pyridin- 2-yl)-1,4-dihydro-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester und 13,3 mg (0,1 mmol) 4- Mercaptopyridin-Na-Salz in 1 ml Methanol wird 24 Stunden gerührt, eingeengt und über eine Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält 28 mg (53,7% d. Th.) einer gelb gefärbten Substanz.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt.
Die Wirkdaten einiger erfindungsgemäßer Verbindungen werden nachfolgend aufgelistet.
Die Behandlung der Hepatitis-B-Virus produzierenden HepG2.2.15-Zellen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen führte überraschenderweise zu einer Reduktion intra- und/oder extrazellulärer viraler DNA.

Claims (24)

1. Dihydropyrimidine der Formel
bzw. deren isomerer Form
worin
R1 Phenyl, Furyl oder Thienyl, wobei diese Ringsysteme unabhängig voneinander ein- oder mehrfach durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Trifluormethoxy substituiert sein können,
R2 Wasserstoff, einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe - O-, -CO-, -NH-, -N(C1-C4-Alkyl)-, -S- oder -SO2- enthält und der gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder die Gruppe -NR6R7 substituiert ist,
worin
R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Benzyl oder Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenen­ falls Sauerstoff enthält,
R3 eine Gruppe der Formel -CH2-R8 m-X-R9,
worin
R8 einen zweibindigen linearen, verzweigten oder cyclischen, ge­ sättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebe­ nenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Azido, Cyano, Hydroxy, Carbonyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, gegebenen­ falls substituiertes Heteroaryl, Alkoxy oder Alkylthio sub­ stituiert ist,
R9 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasser­ stoffrest, der gegebenenfalls ein- bis dreimal durch Sauerstoff unterbrochen ist und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Aryl, Aryloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Heteroaryl, Alkoxy oder Alkylthio substituiert ist
und/oder der durch eine Gruppe der Formel -CO-R10 oder -NR11R12 substituiert sein kann,
worin
R10 Benzyl, Phenyl oder Alkyl,
R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Aryl, Aralkyl bedeuten oder Alkyl bedeuten, das gegebenen­ falls durch Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, wobei Phenyl oder Benzyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder ver­ schieden durch Hydroxy, Carboxyl, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, oder Alkyl gegebenenfalls durch -NH- CO-CH3 oder -NH-CO-CF3 substituiert ist,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Pyrroli­ dinylring bilden,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R3 entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und mindestens ein Ether-Sauer­ stoffatom oder b) mindestens zwei Ether-Sauerstoffatome enthält,
R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Benzoyl oder Acyl,
R5 Pyridyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Carbalkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Di alkylamino sub­ stituiert sein kann,
oder Thiazolyl, Thienyl oder Furyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Carbalkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino substituiert sein können,
bedeuten,
und deren Salze.
2. Dihydropyrimidine nach Anspruch 1, worin
R1 Phenyl, Furyl oder Thienyl, wobei diese Ringsysteme ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Methyl, C1- C2-Alkoxy, Trifluormethoxy substituiert sein können,
R2 Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl oder C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C1-C2-Alkoxy, Pyridyl, Cyano, Phenoxy oder Benzyl substituiert ist,
R3 die Gruppe -CH2-R8 m-X-R9,
worin
R8 C1-C6-Alkylen, das gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist, die ihrerseits bis zu zweifach durch Halogen, Hydroxy, C1- C2-Alkyl, C1-C2-Alkoxy oder C1-C3-Alkoxycarbonyl substi­ tuiert sein können,
R9 Wasserstoff, Phenyl oder Heteroaryl oder einen C2-C10- Alkylrest, der gegebenenfalls ein- bis dreimal durch Sauerstoff unterbrochen ist, wobei Phenyl oder Heteroaryl gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Alkoxy oder C1- C2-Alkoxycarbonyl substituiert sind und der C1-C10-Alkylrest gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Alk­ oxycarbonyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu zweifach durch Halogen, Hydroxy, C1-C2-Alkyl, C1-C4- Alkoxy oder C1-C4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R3 entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und 1 bis 4 Ether-Sauerstoffatome oder b) mindestens 2 bis 4 Ether-Sauerstoffatome enthält,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy substituiert sein können,
bedeuten,
und deren Salze.
3. Dihydropyrimidine nach Anspruch 1, worin
R1 Phenyl, welches gegebenenfalls bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluormethoxy substituiert ist,
R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
R3 die Gruppe -CH2-R8 m-X-R9,
worin
R8 C1-C4-Alkylen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C2-Alkoxy oder durch Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist, die ihrerseits durch Halogen, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert sein können,
R9 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, das gegebenenfalls bis zu zweimal durch Sauerstoff unterbrochen ist, Phenyl oder 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl, wobei Alkyl, Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls duch Halogen, Hydroxy, Methyl oder C1-C3- Alkoxy substituiert sind,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R3 entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und 1 bis 3 Ether-Sauerstoffatome oder b) 2 bis 3 Ether-Sauerstoffatome enthält,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy substituiert sein können,
bedeuten,
und deren Salze.
4. Dihydropyrimidine nach Anspruch 1, worin
R1 Phenyl, das gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl oder Methoxy substituiert ist,
R2 lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl,
R3 die Gruppe -CH2-R8 m-X-R9,
worin
R8 C1-C4-Alkylen, welches durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder Phenyl substituiert sein kann, wobei der Phenylrest gegebe­ nenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert ist,
R9 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls einmal durch Sauerstoff unterbrochen ist, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, wobei Alkyl, Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxyl oder Methoxy sub­ stituiert sind,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R3 entweder a) eine Hydroxylgruppe und ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome oder b) 2 Ether-Sauerstoffatome enthält,
R4 Wasserstoff
und
R5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
bedeuten,
und deren Salze.
5. Dihydropyrimidine nach Ansprüchen 1 bis 4, worin R5 für 2-Pyridyl, das durch 1 bis 2 Fluoratome substituiert sein kann, oder für Thiazolyl steht.
6. Dihydropyrimidine der Beispiele 8, 11, 24, 27, 33 und 38.
7. Verfahren zur Herstellung der Dihydropyrimidine nach Ansprüchen 1 bis 6, wonach man
  • 1. [A] Aldehyde der Formel
    R1-CHO (II),
    worin R1 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
    mit Amidinen der Formel
    worin R5 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung hat,
    oder mit deren Salzen
    und Verbindungen der Formel
    R3-CO-CH2-COOR2 (IV),
    worin R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    umsetzt oder
  • 2. [B] Verbindungen der Formel
    worin R1 bis R3 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen be­ sitzen,
    mit Amidinen der Formel
    worin R5 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung hat,
    oder mit deren Salzen umsetzt oder
  • 3. [C] Aldehyde der Formel
    R1-CHO (II),
    worin R1 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung hat,
    mit Verbindungen der Formel
    worin R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    und Amidinen der Formel (III) oder mit deren Salzen umsetzt oder
  • 4. [D] Aldehyde der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (IV) und Iminoethern der Formel (VII)
    worin
    R5 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung hat und
    R13 für C1-C4-Alkyl steht,
    in Gegenwart von Ammoniumsalzen umsetzt oder auch
  • 5. [E] sofern m in R3 in Formel (I) Null ist, Verbindungen der Formel
    worin
    R1, R2, R4 und R5 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Verbindungen der Formel
    H-X-R9 (IX),
    worin X und R9 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen be­ sitzen, umsetzt.
8. Verbindungen der Formel
worin
R1, R2, R4 und R5 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen.
9. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Bekämpfung von Erkrankungen.
10. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.
11. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen.
12. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Infektionen.
13. Kombinationen
  • A) mindestens eines Dihydropyrimidins nach Ansprüchen 1 bis 6,
  • B) mindestens eines von A verschiedenen HBV-antiviralen Mittels und gegebenenfalls
  • C) mindestens eines Immunmodulators.
14. Kombinationen nach Anspruch 13, worin die Komponente B ein HBV-Polymerase-Inhibitor ist.
15. Kombinationen nach Anspruch 13, worin die Komponente B Lamivudin ist.
16. Kombinationen nach Anspruch 13, worin die Komponente B aus den Verbindungen der Formel
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R3-R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl,
R13 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl
bedeuten,
und deren Salzen ausgewählt ist.
17. Kombinationen nach Anspruch 16, worin X Chlor, A 1-Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten.
18. Kombinationen nach Ansprüchen 13 bis 17, worin der Immunmodulator C Interferone enthält.
19. Kombinationen von A) Dihydropyrimidinen nach Ansprüchen 1 bis 5, B) Lamivudin und C) Interferon.
20. Verfahren zur Herstellung der Kombinationen nach Ansprüchen 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten A und B in geeigneter Weise kombiniert oder herrichtet.
21. Kombinationen nach Ansprüchen 13 bis 19 zur Bekämpfung von Erkrankungen.
22. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Kombination gemäß Ansprüchen 13 bis 19 und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.
23. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 13 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen.
24. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 13 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Infektionen.
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