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BRPI0706598A2 - compostos para o tratamento de distúrbios inflamatórios - Google Patents

compostos para o tratamento de distúrbios inflamatórios Download PDF

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BRPI0706598A2
BRPI0706598A2 BRPI0706598-1A BRPI0706598A BRPI0706598A2 BR PI0706598 A2 BRPI0706598 A2 BR PI0706598A2 BR PI0706598 A BRPI0706598 A BR PI0706598A BR PI0706598 A2 BRPI0706598 A2 BR PI0706598A2
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BR
Brazil
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alkyl
group
compound according
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
BRPI0706598-1A
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English (en)
Inventor
Brian J Lavey
Joseph A Kozlowski
Guowei Zhou
Ling Tong
Wensheng Yu
Michael K C Wong
Bandarpalle B Shankar
Neng-Yang Shih
Arshad M Siddiqui
Kristin E Rosner
Chaoyang Dai
Janeta Popovici-Muller
Vinay M Girijavallabhan
Dansu Li
Aneta M Micula
Seong-Heon Kim
De-Yi Yang
Razia Rizvi
Original Assignee
Schering Corp
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Publication date
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Abstract

COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE DISTúRBIOS INFLAMATóRIOS. A presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I): ou um sal, solvato ou isómero farmaceuticamente aceitável do mesmo, os quais podem ser úteis para o tratamento de doenças ou condições mediadas por MMPs, ADAMs, TACE, agrecanase, TNF-<244> ou combinações dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS INFLAMATÓRIOS".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se, de modo geral, a novos deriva-dos de hidantoína que podem inibir metaloproteinases da matriz (MMPs)1uma disintegrina e metaloproteases (ADAMs) e/ou a enzima de conversãode fator alfa de necrose de tumor (TACE) e, ao fazer isso, impede a libera-ção de fator alfa de necrose de tumor (TNF-α), composições farmacêuticascompreendendo tais compostos e métodos de tratamento usando tais com-postos.
Descrição
Osteo- e artrite reumatóide (OA e RA1 respectivamente) são do-enças destrutivas da cartilagem articular caracterizadas por erosão localiza-da da superfície da cartilagem. Descobertas mostraram que a cartilagemarticular das cabeças femorais de pacientes com OA, por exemplo, tinhamuma incorporação reduzida de sulfato radiorrotulado com relação aos contro-les, sugerindo que poderia haver uma taxa intensificada de degradação decartilagem em OA (Mankin et al., J. Bone Joint Surg. 52A (1970) 424-434).Existem quatro classes de enzimas degradativas de proteína em células demamífero: serina, cisteína, aspártica e metaloproteases. A evidência dispo-nível sustenta a crença de que são as metaloproteases que são responsá-veis pela degradação da matriz extracelular de cartilagem articular em OA eRA. Atividades aumentadas de colagenases e estromelisina foram encontra-das em cartilagem OA e a atividade se correlaciona com a gravidade da le-são (Mankin et al., Arthritis Rheum. 21, 1978, 761-766, Woessner et al., Art-hritis Rheum. 26, 1983, 63-68 e Ibid. 27, 1984, 305-312). Além disso, agre-canase (uma metaloprotease recentemente identificada) foi identificada, aqual proporciona o produto da clivagem específica de proteoglicana, encon-trado em pacientes com RA e OA (Lohmander L. S. et al., Arthritis Rheum.36, 1993, 1214-22).
Metaloproteases (MPs) foram implicadas como as enzimaschave na destruição de cartilagem e osso de mamífero. Pode ser esperadoque a patogênese de tais doenças possa ser modificada, de uma maneirabenéfica, pela administração de inibidores de MP (vide Wahl et al., Ann.Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990).
MMPs são uma família de mais de 20 enzimas diferentes queestão envolvidas em uma variedade de processos biológicos importantes naruptura controlada de tecido conectivo, incluindo proteoglicana e colágeno,levando à reabsorção da matriz extracelular. Essa é uma característica demuitas condições patológicas, tais como RA e OA, ulceração corneal, epi-dermal ou gástrica; metástase ou invasão de tumor; doença periodontal edoença óssea. Normalmente, essas enzimas catabólicas são rigidamentereguladas ao nível de sua síntese, bem como em seu nível de atividade ex-tracelular através da ação de inibidores específicos, tais como alfa-2-macroglobulinas e TIMPs (inibidor tecidual dé MPs), os quais formam com-plexos inativos com as MMP's.
Fator alfa de necrose de tumor (TNF-α) é uma citocina célula-associada que é processada de uma forma precursora de 26 kDa em umaforma ativa de 17 kDa. Vide Black R.A. "Tumor necrosis factor-alpha conver-ting enzyme" Int J Biochem Cell Biol. Janeiro de 2002; 34(1): 1-5 e Moss ML,White JM, Lambert MH, Andrews RC. "TACE and other ADAM proteases astargets for drug discovery" Drug Discov Today. 1 de Abril de 2001; 6(8): 417-426, cada um dos quais é incorporado por referência aqui.
Foi mostrado que o TNF-α pode exercer um papel central emrespostas imunes e inflamatórias. Expressão inapropriada ou super-expressão de TNF-α é uma característica de uma série de doenças, incluin-do RA, doença de Crohn, esclerose múltipla, psoríase e sepsia. Foi mostra-do que inibição da produção de TNF-α é benéfica em muitos modelos pré-clínicos de doença inflamatória, tornando a inibição da produção ou sinaliza-ção de TNF-α um alvo atraente para o desenvolvimento de novos fármacosantiinflamatórios.
O TNF-α é um mediador primário, em seres humanos e animais, de inflamação, febre e respostas em fase aguda, similar àquelas observadasdurante infecção aguda e choque. Foi mostrado que TNF-α em excesso életal. Bloqueio dos efeitos de TNF-α com anticorpos específicos pode serbenéfico em uma variedade de condições, incluindo doenças autoimunes,tais como RA (Feldman et al., Lancet, (1994) 344, 1105), diabetes mellitusnão dependente de insulina (Lohmander L. S. et al., Arthritis Rheum. 36(1993) 1214-22) e doença de Crohn (Macdonald T. et al., Clin. Exp. Immu-nol. 81 (1990)301).
Compostos que inibem a produção de TNF-α são, portanto, deimportância terapêutica para o tratamento de distúrbios inflamatórios. Recen-temente, foi mostrado que metaloproteases, tal como TACE, são capazes deconverter TNF-α de sua forma inativa para ativa (Gearing et al., Nature,1994, 370, 555). Uma vez que produção excessiva de TNF-α foi observadaem várias condições doentias também caracterizadas por degradação teci-dual MMP-mediada, compostos os quais inibem a produção de MMPs eTNF-α também podem ter uma vantagem particular em doenças onde am-bos os mecanismos estão envolvidos.
Uma abordagem para inibição dos efeitos prejudiciais de TNF-αé inibir a enzima TACE antes que ela possa processar o TNF-α em sua for-ma solúvel. A TACE é um membro da família ADAM de proteínas da mem-brana do tipo I e media o derramamento, no ectodomínio, de várias proteí-nas de adesão e sinalização membrana-ancoradas. A TACE se tornou cres-centemente importante no estudo de várias doenças, incluindo doença in-flamatória, em virtude de seu papel na clivagem de TNF-α de sua seqüência"tronco" e, assim, liberando a forma solúvel da proteína TNF-α (Black R.A.Int J Biochem Cell Biol. 2002 34, 1 -5).
Existem numerosas patentes e publicações as quais descreveminibidores de MMP baseados em hidroxamato, sulfonamida, hidantoína, car-boxilato e/ou lactame.
A US 6.677.355 e US 6.534.491 (B2) descrevem compostos quesão derivados de ácido hidroxâmico e inibidores de MMP.
A US 6.495.565 descreve derivados de lactame que são inibido-res potenciais de MMPs e/ou TNF-α.As publicações PCT W02002/074750, W02002/096426,W020040067996, W02004012663, W0200274750 e W02004024721 des-vem derivados de hidantoína que são inibidores potenciais de MMPs.
As publicações PCT W02004024698 e W02004024715 descre-vem derivados de sulfonamida que são inibidores potenciais de MMPs.
As publicações PCT W02004056766, W02003053940 eW02003053941 também descrevem inibidores potenciais de TACE e MMPs.
A publicação PCT W02006/019768 refere-se a derivados de hi-dantoína que são inibidores de TACE.
Há uma necessidade na técnica por inibidores de MMPs,ADAMs, TACE e TNF-α, os quais podem ser úteis como compostos antiin-flamatórios e produtos terapêuticos para proteção de cartilagem. A inibiçãode TNF-α, TACE e/ou outras MMPs pode prevenir a degradação de cartila-gem por essas enzimas, desse modo, aliviando as condições patológicas deOA e RA1 bem como muitas outras células auto-imunes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em muitas modalidades, a presente invenção proporciona umanova classe de compostos como inibidores de TACE, a produção de TNF-α,MMPs, ADAMs, agrecanase ou qualquer combinação dos mesmos, métodosde preparo de tais compostos, composições farmacêuticas compreendendoum ou mais de tais compostos, métodos de preparo de formulações farma-cêuticas compreendendo um ou mais de tais compostos e métodos de tra-tamento, prevenção, inibição ou alívio de uma ou mais doenças associadasà TACE, agrecanase, TNF-α, MMPs, ADAMs ou qualquer combinação dosmesmos usando tais compostos ou composições farmacêuticas.
Em uma modalidade, o presente pedido descreve um compostoou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do referido composto, oreferido composto tendo a estrutura geral mostrada na Fórmula (I):<formula>formula see original document page 6</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
o anel A é selecionado do grupo consistindo em arila e heteroa-rila, cada uma das quais é substituída por -Y-R1 e -Z-R2 conforme mostrado;
X é selecionado do grupo consistindo em -S-,-O-, -S(O)2, -S(O)-,-(C(R3)2)m- e -N(R3)-;
T está ausente ou presente e, se presente, T é selecionado dogrupo consistindo em alquila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos T arila e heteroarila contém dois radicais sobre átomos de car-bono adjacentes, os referidos radicais podem, opcionalmente, ser tomadosjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão presos para formarum anel de arila ou heteroarila de cinco a oito elementos, em que cada umdos T arila e heteroarila antes mencionados, opcionalmente com a referidaarila ou heteroarila de cinco a oito elementos, é independentemente nãosubstituído ou substituído por uma a quatro porções R10 as quais podem seras mesmas ou diferentes;
U está ausente ou presente e, se presente, U é selecionado dogrupo consistindo em -O-, -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-, -C(O)-, -C(O)O-,-C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-;
V está ausente ou presente e, se presente V é selecionado dogrupo consistindo em alquila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, hete-roarila e N-óxidos das referidas heterociclila e heteroarila em que, quandocada um dos referidos V cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila e N-óxidos das referidas heterociclila e heteroarila contém dois radicais sobreátomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem, opcionalmente,ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais eles estão presospara formar um anel de cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cincoa oito elementos; em que cada um dos referidos V alquila, alquinila, cicloal-quila, heterociclila, arila e heteroarila heterociclila, opcionalmente com a refe-rida cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco a oito elementos, éindependentemente não substituído ou substituído por uma a quatro porçõesR10 as quais podem ser as mesmas ou diferentes;
Y é selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalen-te, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-,-S(0)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2, -O-,-S-, -C(O)-, -S(O)- e -S(O)2-;
Z é selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalente,-(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-,-S(0)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -O-,-S-, -C(O)-, -S(O)- e -S(O)2-;
R1 é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, -C(O)OH,-C(0)0-alquila, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, alquinila, ha-logênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila e heterociclila emque, quando cada uma das referidas cicloalquila, heterociclila, arila e hetero-arila contém dois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidosradicais podem, opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbo-no aos quais eles estão presos para formar um anel de cicloalquila, arila,heterociclila ou heteroarila de cinco a oito elementos; em que cada um de R1alquila, alquinila, arila, heteroarila e heterociclila, opcionalmente com o anelde cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco ou seis elementos,é não substituído ou opcionalmente independentemente substituído por umaa quatro porções R20 as quais podem ser as mesmas ou diferentes; contantoque, quando Y é -N(R4)-, -S- ou -O-, então, R1 não é halogênio ou ciano;
R é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, -C(O)OH,-C(0)0-alquila, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, alquinila, ha-logênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila e heterociclila emque, quando cada uma das referidas cicloalquila, heterociclila, arila e hetero-arila contém dois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidosradicais podem, opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbo-no aos quais eles estão presos para formar um anel de cicloalquila, arila,heterociclila ou heteroarila de cinco a oito elementos; em que cada um de R2alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, opcionalmente com oanel de cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco ou seis ele-mentos, é não substituído ou opcionalmente independentemente substituídopor uma a quatro porções R20 as quais podem ser as mesmas ou diferentes;contanto que, quando Y é -N(R4)-, -S- ou -O-, então, R2 não é halogênio ou ciano;
cada R3 é o mesmo ou diferente e é independentemente sele-cionado do grupò consistindo em H, alquila e arila;
cada Reo mesmo ou diferente e é independentemente sele-cionado do grupo consistindo em H, alquila, cicloalquila, haloalquila, hidróxi,-alquilcicloalquila, -alquil-N(alquila)2, heterociclila, arila e heteroarila em que,quando cada uma das referidas cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarilacontém dois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radi-cais podem, opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbonoaos quais eles estão presos para formar um anel de cicloalquila, arila, hete-rociclila ou heteroarila de cinco a oito elementos;
R é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, ni-tro, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4,-N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(O)-N(R4)2, -N(R4)-C(O)-OR4, -OC(O)N(R4)2,-C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R41 -C(O)N(R4)C(O)R4,
-C(O)N(R4)C(O)NR4, -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcóxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halogênio, alquila,haloalquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila, em que cada um deR10 alquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila é não substituída ouopcionalmente independentemente substituída por uma a quatro porções R30as quais podem ser as mesmas ou diferentes;
ou em que duas porções R101 quando presas aos mesmos ou aátomos de carbono adjacentes podem, opcionalmente, ser tomadas juntocom o(s) átomo(s) de carbono(s) ao(s) qual(is) elas estão presas para formarum anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila;R20 é selecionado do grupo consistindo em ciano, nitro,-C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4,-N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(O)-N(R4)2, -N(R4)-C(O)-OR4, -OC(O)N(R4)2, -C(0)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4,-S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcóxi,-C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halogênio, alquila, haloalquila, arila, hete-roarila, heterociclila e cicloalquila; em que, quando cada um dos referidosR20 arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila contém dois radicais sobreátomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem, opcionalmente,ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais eles estão presospara formar um anel de cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cincoa oito elementos; em que cada um dos referidos R20 alquila, arila, heteroari-la, heterociclila e cicloalquila, opcionalmente com o referido anel de cicloal-quila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco a oito elementos, é não subs-tituído ou substituído por uma a quatro porções selecionadas independente-mente do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi, ha-loalcóxi, hidroxialquila, ciano, nitro, -NH2, -NH(alquila) e -N(alquila)2;
ou duas porções R20, quando presas aos mesmos ou a átomosde carbono adjacentes podem, opcionalmente, ser tomadas junto com o(s)átomo(s) de carbono(s) ao(s) qual(is) elas estão presas para formar um anelde cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila;
R30 é selecionado do grupo consistindo em ciano, nitro,-C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R41 -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(O)-N(R4)2, -N(R4)-C(O)-OR4, -OC(O)N(R4)2, -C(0)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4,-S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcóxi,-C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halogênio, alquila, haloalquila, arila, hete-roarila, heterociclila e cicloalquila; em que, quando cada um dos referidosR30 arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila contém dois radicais sobreátomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem, opcionalmente,ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais eles estão presospara formar um anel de cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cincoa oito elementos; em que cada um dos referidos R30 alquila, arila, heteroari-Ia1 heterociciila e cicloalquila, opcionalmente com o referido anel de cicloal-quila, arila, heterociciila ou heteroarila de cinco a oito elementos, é não subs-tituído ou substituído por uma a quatro porções selecionadas independente-mente do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi, ha-loalcóxi, ciano, nitro, -NH2, -NH(alquila) e -N(alquila)2;
ou duas porções R30, quando presas aos mesmos ou a átomosde carbono adjacentes podem, opcionalmente, ser tomadas junto com o(s)átomo(s) de carbono(s) ao(s) qual(is) elas estão presas para formar um anelde cicloalquila, cicloalquenila, heterociciila, arila ou heteroarila;
contanto que pelo menos um de T, U e V deva estar presente; eainda que pelo menos uma das condições (1) - (5) abaixo sejam satisfeitas:
(1) pelo menos um de T e V está presente e V é outro que nãoalquinila; em que o referido T ou V é substituído por pelo menos uma porçãoR10 selecionada do grupo consistindo em ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4,-C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R4,-N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4,-S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CNJ-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em que cada R4 é, independentemente, sele-cionado do grupo consistindo em H, alquila, cicloalquila, heterociciila, arila eheteroarila em que, quando cada um dos referidos R4 cicloalquila, heteroci-ciila, arila e heteroarila contém dois radicais sobre átomos de carbono adja-centes, os referidos radicais podem, opcionalmente, ser tomados junto comos átomos de carbono aos quais eles estão presos para formar um anel dearila, heterociciila, heteroarila ou cicloalquila de cinco a oito elementos; con-tanto que, quando R10 é -S(O)2R4, V é outro que não piperidinila e, quandoR10 é ciano, o composto de fórmula (I) é outro que não:
<formula>formula see original document page 10</formula>
.CN(2) U está presente e é selecionado do grupo consistindo em-O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-,-C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-;
(3) cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionadodo grupo consistindo em ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquila, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2, em que cada R4 é, independentemente, H ou alquila; e η é1-3;
(4) T é arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmentesubstituída por uma a quatro porções R10 independentemente selecionadase V é alquinila a qual é opcionalmente substituída por uma ou duas porçõesR10 independentemente selecionadas; e
(5) o anel A é heteroarila e V é outro que não alquinila.
Em outra modalidade, o presente pedido descreve um compostoou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do referido composto, oreferido composto tendo a estrutura geral mostrada na Fórmula (II):
ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável do mes-mo, em que:
o anel rotulado A é selecionado do grupo consistindo em arila eheteroarila, cada uma das quais é substituída por -Y-R1 e -Z-R2 conformemostrado;
X3 é selecionado do grupo consistindo em -S-,-O-, -C(R )2- ou-N(R3)-;
T está ausente ou presente e, se presente, T é selecionado dogrupo consistindo em H (com UeV estando ausentes), alquila, alquenila,alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilarila- e arilalquila-,as referidas arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilarila- e arilalqui-Ia- sendo opcionalmente fundidas com uma ou mais porções selecionadasdo grupo consistindo em arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilari-la e arilalquila, em que cada um de qualquer um dos grupos alquila, alqueni-la, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilarila e arilalquila antesmencionados de T é não substituído ou opcionalmente independentementesubstituído por uma a quatro porções R10 as quais podem ser as mesmas oudiferentes, cada porção R10 sendo independentemente selecionada do grupode porções R10 abaixo;
U está ausente ou presente e, se presente, U é selecionado dogrupo consistindo em alquinila, -C(O)-, -C(O)O- e -C(O)NR4-;
V está ausente ou presente e, se presente, V é selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, heterociclila, he-terociclilalquila-, cicloalquila, alquilarila- e arilalquila-, as referidas arila, hete-roarila, heterociclila, heterociclilalquila-, cicloalquila, alquilarila- e arilalquila-sendo opcionalmente fundidas com uma ou mais porções selecionadas dogrupo consistindo em arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilarila earilalquila, em que cada uma de qualquer uma das alquila, arila, heteroarila,heterociclila e cicloalquila antes mencionadas é não substituída ou opcio-nalmente independentemente substituída por uma a quatro porções R10 asquais podem ser as mesmas ou diferentes, cada porção R10 sendo indepen-dentemente selecionada do grupo de porções R10 abaixo;
Y é selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalen-te, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-,-S(0)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2, -O-,-S-, -C(O)-, -S(O)- e -S(O)2-;
Z é selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalente,-(C(R4)2)n-, -N(R4)-. -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-, -S(0)2N(R4)-,-N(R4)-S(O)2-, -O-,-S-, -C(O)-, -S(O)- e -S(O)2-;
η é 1 a 3;
R1 é selecionado do grupo consistindo em H, -OR4, ciano,-C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, halogênio, alquila, fluoroalquila, arila, heteroarila,heterociclila, alquilarila, alquilheteroarila e arilalquila, em que cada um dosgrupos alquila, fluoroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, alquilarila, alqui-Iheteroarila e arilalquila de R1 é não substituído ou opcionalmente indepen-dentemente substituído por uma a quatro porções R20 as quais podem ser asmesmas ou diferentes, cada porção R20 sendo independentemente selecio-nada do grupo de porções R20 abaixo, contanto que, quando Y está presentee Y é N, S ou O, então, R1 não é halogênio ou ciano;
R é selecionado do grupo consistindo em H, -OR4, ciano,-C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, halogênio, alquila, fluoroalquila, arila, heteroarila,heterociclila, alquilarila, alquilheteroarila e arilalquila, em que cada um dosgrupos alquila, fluoroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, alquilarila, alqui-lheteroarila e arilalquila de R2 é não substituído ou opcionalmente indepen-dentemente substituído por uma a quatro porções R20 as quais podem ser asmesmas ou diferentes, cada porção R20 sendo independentemente selecio-nada do grupo de porções R20 abaixo, contanto que, quando Z está presentee Z é N, S ou O, então, R2 não é halogênio;
cada R3 é o mesmo ou diferente e é independentemente sele-cionado do grupo consistindo em H, alquila e arila;cada R4 e o mesmo ou diferente e é independentemente sele-cionado do grupo consistindo em H, alquila, heterociclila, arila e heteroarila;
R10 é selecionado do grupo consistindo em ciano, -OR4, -SR41-N(R4)2, -S(O)R4-, -S(O)2R4-, -N(R4)S(O)2R4, -S(O)2N(R4)2, -O(fluoroalquila),-C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, halogênio, alquila, fluoroalquila, arila, heteroarila,heterociclila, cicloalquila, alquilarila e arilalquila, em que cada um dos gruposalquila, fluoroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilarila earilalquila de R10 é não substituído ou opcionalmente independentementesubstituído por uma a quatro porções R30 as quais podem ser as mesmas oudiferentes, cada porção R30 sendo independentemente selecionada do grupode porções R30 abaixo;
R20 e selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila,fluoroalquila, -N(R4)2 e -C(O)N(R4)2; e
R30 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila,fluoroalquila, -N(R4)2 e -C(O)N(R4)2.Os compostos de Fórmula I podem ser úteis como inibidores deTACE e podem ser úteis no tratamento e prevenção de doenças associadasà TACE, TNF-α, MMPs1 ADAMs ou qualquer combinação dos mesmos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em suas várias modalidades, a presente invenção proporcionauma nova classe de inibidores de TACE, agrecanase, da produção de TNF-a, MMPs, ADAMs ou qualquer combinação dos mesmos, composições far-macêuticas contendo um ou mais dos compostos, métodos de preparo deformulações farmacêuticas compreendendo um ou mais de tais compostos emétodos de tratamento, prevenção ou alívio de um ou mais dos sintomas deinflamação.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compos-tos os quais são representados pela Fórmula estrutural (I) ou (II) acima ouum sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos,em que as várias porções são conforme descrito acima.
Em outra modalidade, o isômero mencionado no parágrafo pre-cedente é um estereoisômero.
Em outra modalidade, na fórmula (I), X é selecionado do grupoconsistindo em -(C(R3)2)m- e -N(R3)-.
Em outra modalidade, na fórmula (I), X é -(C(R3)2)m, em que mé 1 ou 2.
Em outra modalidade, na fórmula (I), X é -(C(R3)2)m, em que m e 1.
Em outra modalidade, na fórmula (I), R3 é H.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindo emciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR41 -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR41 em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R41 V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4,-C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR41 -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R41 -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4,-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R4, V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:<formula>formula see original document page 16</formula
ou V é substituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupoconsistindo em ciano, -C(O)OR41 -C(O)R4, -C(O)N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R41-C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R41 -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4,-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R4, V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
<formula>formula see original document page 16</formula
V é substituído por pelo menos uma porção R10 que é ciano.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR41 -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4,-C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4,-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR41 em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R4, V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR4, -C(O)R41 -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R41-C(O)N(R4)C(O)NR41 -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR41 -OC(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4,-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R4, V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que o referido T ou
V é substituído por pelo menos uma porção R10 que é -S(O)2R4.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4,-C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R41 -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4,-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R4, V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que o referido T ouV é substituído por pelo menos uma porção R10 que é -S(O)2N(R4)2.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR41 -C(O)R41 -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R41-C(O)N(R4)C(O)NR41 -SR41 -S(O)2R41 -N(R4)-C(O)OR41 -OC(O)N(R4)21-N(R4)C(O)N(R4)21 -N(R4)-C(O)-R41 -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R41-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR41 em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H1 al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R41 V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
em que o anel A é se-
lecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, piridila, pirimidila e:
cada um dos quais é substituído por -Y-R1 e -Z-R2 conforme mostrado.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4,-C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4,-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R4, V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que o anel A é fenila.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4,-C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R41 -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R41-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R41 V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que T é seleciona-do do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila em que, quando cadaum dos referidos T arila e heteroarila contém dois radicais sobre átomos decarbono adjacentes, os referidos radicais podem, opcionalmente, ser toma-dos junto com os átomos de carbono aos quais eles estão presos para for-mar um anel de arila ou heteroarila de cinco a oito elementos; em que cadaum dos T arila e heteroarila antes mencionados, opcionalmente com a refe-rida arila ou heteroarila de cinco a oito elementos, é independentemente nãosubstituído ou substituído por uma a quatro porções R10 as quais podem seras mesmas ou diferentes.
Em outra modalidade, na fórmula (I)1 pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoemciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4,-C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R41-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R41 V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:<formula>formula see original document page 22</formula>
do grupo consistindo em -CH2-, fenila,
quais, exceto -CH2-, é opcionalmente substituído por uma a quatro porçõesR101 de modo que o número de porções R10 por cada T não exceda a quatro.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR4, -C(O)R41 -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R41-C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)N(R4)2l -N(R4)-C(O)-R41 -S(O)2N(R4)2l -S(O)2N(R4)-C(O)-R41-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR41 em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R41 V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:<formula>formula see original document page 23</formula>
em que U está ausente ou presente e, se presente, é selecionado do grupoconsistindo em -C(O)- e -C(O)O-.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindo emciano, -C(O)OR41 -C(O)R41 -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R41-C(O)N(R4)C(O)NR41 -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4,-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R4, V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que V está ausente ou presente e, se presente, é selecionado do grupoconsistindo em arila e heteroarila em que, quando cada um dos referidos Varila e heteroarila contém dois radicais sobre átomos de carbono adjacentes,os referidos radicais podem, opcionalmente, ser tomados junto com os áto-mos de carbono aos quais eles estão presos para formar um anel de arila ouheteroarila de cinco a oito elementos; em que cada um dos V arila e heteroa-rila antes mencionados, opcionalmente com a referida arila ou heteroarila decinco a oito elementos, é independentemente não substituído ou substituídopor uma a quatro porções R10 as quais podem ser as mesmas ou diferentes.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4,-C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4,-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila é heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R4, V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
em que V é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, pirazinila,indazolila,<formula>formula see original document page 25</formula>
cada um dos quais éopcionalmente substituído por uma a quatro porções R10 as quais podem seras mesmas ou diferentes.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR41 -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4,-C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR41 -OC(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4,-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R4, V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que cada de Y eZ é independentemente selecionado do grupo consistindo em uma ligaçãocovalente e -O-.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4,-C(O)N(R4)C(O)NR41 -SR41 -S(O)2R41 -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R41 -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R41-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco á oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R4, V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
<formula>formula see original document page 26</formula>
uma ligação covalente.
Em outra modalidade, na fórmula (I)1 pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4,-C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R41 -N(R4)-C(O)OR41 -OC(O)N(R4)2l-N(R4)C(O)N(R4)21 -N(R4)-C(O)-R41 -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4,-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R41 V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que cada de R1 e R2 éindependentemente selecionado do grupo consistindo em H e alquila.
Em outra modalidade, na fórmula (I)1 pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR4, -C(O)R41 -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R41-C(O)N(R4)C(O)NR41 -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4,-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R4, V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
<formula>formula see original document page 27</formula>
; em que R1 é alquila e R2 éH.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR41 -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4,-C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R41 -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4,-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R4, V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R1 é metila.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente e V é outro que não alquinila; em que o referido T ou V é subs-tituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupo consistindoem ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4,-C(O)N(R4)C(O)NR41 -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2l-N(R4)C(O)N(R4)21 -N(R4)-C(O)-R41 -S(O)2N(R4)2l -S(O)2N(R4)-C(O)-R41-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR41 em quecada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contém dois ra-dicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem,opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais elesestão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroarila ou ciclo-alquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é -S(O)2R4, V éoutro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o composto de Fórmula (I)é outro que não:
<formula>formula see original document page 29</formula>; em que o composto de Formula (I) é selecionado do grupo consistindo em:
<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><formula>formula see original document page 31</formula<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, na fórmula (I), UeV estão presentes; e Ué selecionado do grupo consistindo em -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-,-C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-.
Em outra modalidade, na fórmula (I), UeV estão presentes; e Ué selecionado do grupo consistindo em -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-,-C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-;
em que o anel A é selecionado do grupo consistindo em fenila,tiofenila, piridila, pirimidila e:
<formula>formula see original document page 41</formula>
cada um dos quais é substituído por -Y-R1 e -Z-R2 conforme mostrado.
Em outra modalidade, na fórmula (I)1-U e V estão presentes; e Ué selecionado do grupo consistindo em -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-,-C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-; em que o anel A é fenila.
Em outra modalidade, na fórmula (I), UeV estão presentes; e Ué selecionado do grupo consistindo em -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-,-C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-; e em que T está ausente ou presente e, quando presente, éselecionado do grupo consistindo em alquila e arila, cada um dos quais énão substituído ou substituído por uma a quatro porções R10 as quais podemser as mesmas ou diferentes.
Em outra modalidade, na fórmula (I), UeV estão presentes; e Ué selecionado do grupo consistindo em -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-,-C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-; e em que em que T está ausente ou presente e, quando pre-sente, é selecionado do grupo consistindo em -CH2- e fenila.
Em outra modalidade, na fórmula (I), UeV estão presentes; e Ué selecionado do grupo consistindo em -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-,-C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-; e em que V é selecionado do grupo consistindo em alquila,heterociclila e cicloalquila, em que, quando cada um dos referidos V hetero-ciclila ou cicloalquila contém dois radicais sobre átomos de carbono adjacen-tes, os referidos radicais podem, opcionalmente, ser tomados junto com osátomos de carbono aos quais eles estão presos para formar um anel de ci-cloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila de cinco a oito elementos; emque cada um dos V alquila, heterociclila e cicloalquila antes mencionados,opcionalmente com o referido anel de cicloalquila, heterociclila, arila ou hete-roarila de cinco a oito elementos é independentemente não substituído ousubstituído por uma a quatro porções R10 as quais podem ser as mesmas oudiferentes.
Em outra modalidade, na fórmula (I), UeV estão presentes; e Ué selecionado do grupo consistindo em -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-,-C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-; e em que V é selecionado do grupo consistindo em metila,etila, isopropila, morfolinila, cicloexila, piperidinila opcionalmente substituídapor ciano ou fenila, -CH2- substituído por tetraidrofuranila e — „ ,-CH(CH3)- substituído por fenila, piperazinila substituída por metila, pirrolidi-nila substituída por -CH2-fenila, _ substituídopor ciclopropila e ^^^^
Em outra modalidade, na fórmula (I), UeV estão presentes; e Ué selecionado do grupo consistindo em -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-,-C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-; e em que cada de Y e Z é independentemente selecionadodo grupo consistindo em uma ligação covalente e -O-.Em outra modalidade, na fórmula (I), UeV estão presentes; e Ué selecionado do grupo consistindo em -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-,-C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-; e em que Y é -O- e Z é uma ligação covalente.
Em outra modalidade, na fórmula (I), UeV estão presentes; e Ué selecionado do grupo consistindo em -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-; e em que cada de R1 e R2 é independentemente selecionadodo grupo consistindo em H e alquila.
Em outra modalidade, na fórmula (I), UeV estão presentes; e Ué selecionado do grupo consistindo em -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-,-C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-; e em que R1 é alquila e R2 é H.
Em outra modalidade, na fórmula (I), UeV estão presentes; e Ué selecionado do grupo consistindo em -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-,-C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-; e em que R1 é metila.
Em outra modalidade, na fórmula (I), UeV estão presentes; e Ué selecionado do grupo consistindo em -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-,-C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-; e em que o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupoconsistindo em:
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um T e V estápresente e cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH1 -(C(R4)2)n-C(O)O-alquila,-(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(O)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(O)N(alquila)2,em que cada R4 é, independentemente, H ou alquila; e n é 1-3.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um T e V estápresente e cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH1 -(C(R4)2)n-C(0)0-alquila,-(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2,em que cada R4 é, independentemente, H ou alquila; e n é 1-3; em que oanel A é selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, piridila, pirimi-dila e, cada um dos quais é substituído por -Y-R1 e -Z-R2 con-forme mostrado.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um T e V estápresente e cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em Ciano1-(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(0)0-alquila,-(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2,em que cada R4 é, independentemente, H ou alquila; e n é 1-3; em que oreferido anel A é fenila.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um T e V estápresente e cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH1 -(C(R4)2)n-C(0)0-alquila,-(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2,em que cada R4 é, independentemente, H ou alquila; e n é 1-3; em que T ouV é arila a qual é não substituída ou substituída por uma a quatro porçõesR10.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um T e V estápresente e cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(0)0-alquila,-(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2,em que cada R4 é, independentemente, H ou alquila; e n é 1-3; em que oreferido T ou V é fenila a qual é não substituída ou substituída por uma aquatro porções R10.
Em outra modalidade, na fórmula (I)1 pelo menos um T e V estápresente e cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em ciano, -(C(R4)2)n-G(O)OH1 -(C(R4)2)n-C(0)0-alquila,-(C(R4)2)n-C(O)NH2l -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2,em que cada R4 é, independentemente, H ou alquila; e n é 1-3; em que R10 éflúor.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um T e V estápresente e cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(0)0-alquila,-(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2,em que cada R4 é, independentemente, H ou alquila; e n é 1-3; em que ape-nas um de T e V está presente.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um TeV estápresente; cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionado do gru-po consistindo em ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH1 -(C(R4)2)n-C(0)0-alquila,-(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2,em que cada R4 é, independentemente, H ou alquila; e n é 1-3; em que Uestá ausente.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um T e V estápresente; cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionado do gru-po consistindo em ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(0)0-alquila,-(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2,em que cada R4 é, independentemente, H ou alquila; e n é 1-3, em que n é 1.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um TeV estápresente; cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionado do gru-po consistindo em ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH1 -(C(R4)2)n-C(0)0-alquila,-(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2lem que cada R4 é, independentemente, H ou alquila; e n é 1-3; em que cadade Y e Z é independentemente selecionado do grupo consistindo em umaligação covalente e -CH2- e cada de R1 e R2 é independentemente selecio-nado do grupo consistindo em ciano, -C(O)OH ou -C(O)NH2.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um T e V estápresente, cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionado do gru-po consistindo em ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(0)0-alquila,-(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2,em que cada R4 é, independentemente, H ou alquila; e n é 1-3; em que Y éuma ligação covalente e R1 é H.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um T e V estápresente; cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionado do gru-po consistindo em ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(0)0-alquila,-(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2,em que cada R4 é, independentemente, H ou alquila; e n é 1-3; em que Z éuma ligação covalente e R2 é ciano.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um T e V estápresente; cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionado do gru-po consistindo em ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(0)0-alquila,-(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2,em que cada R4 é, independentemente, H ou alquila; e n é 1-3; em que Z é-CH2- e R2 é -C(O)OH ou -C(O)NH2.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um T e V estápresente; cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionado do gru-po consistindo em ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH1 -(C(R4)2)n-C(0)0-alquila,-(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2,em que cada R4 é, independentemente, H ou alquila; e n é 1-3; em que ocomposto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:
<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em outra modalidade, na fórmula (I), T é arila ou heteroarila,cada uma das quais é opcionalmente substituída por uma a quatro porçõesR10 independentemente selecionadas e V é alquinila a qual é opcionalmentesubstituída por uma ou duas porções R10 independentemente selecionadas.Em outra modalidade, na fórmula (I), T é arila ou heteroarila, cada uma dasquais é opcionalmente substituída por uma a quatro porções R10 indepen-dentemente selecionadas e V é alquinila a qual é opcionalmente substituídapor uma ou duas porções R10 independentemente selecionadas; em que oanel A é selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, piridila, pirimi-dila e ^^^^ , cada um dos quais é substituído por -Y-R1 e -Z-R2 con-forme mostrado.
Em outra modalidade, na fórmula (I), T é arila ou heteroarila,cada uma das quais é opcionalmente substituída por uma a porções R10 in-dependentemente selecionadas e V é alquinila a qual é opcionalmente subs-tituída por uma ou duas porções R10 independentemente selecionadas; emque o referido anel A é fenila.
Em outra modalidade, na fórmula (I), T é arila ou heteroarila,cada uma das quais é opcionalmente substituída por uma a porções R10 in-dependentemente selecionadas e V é alquinila a qual é opcionalmente subs-tituída por uma ou duas porções R10 independentemente selecionadas; emque T é arila, U é -O- ou está ausente e V é aiquinila a qual é não substituí-da ou substituída por uma ou duas porções R10 selecionadas do grupo con-sistindo em -OR41 -N(R4)2 e heteroarila; em que, quando a referida heteroari-Ia contém dois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidosradicais podem, opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbo-no aos quais eles estão presos para formar um anel de arila, heterociclila,heteroarila ou cicloalquila de cinco a oito elementos; em que cada R4 é, in-dependentemente, H ou alquila e a referida R10 heteroarila é opcionalmenteindependentemente substituída por uma a quatro porções R30 as quais po-dem ser as mesmas ou diferentes.
Em outra modalidade, na fórmula (I), T é arila ou heteroarila, ca-da uma das quais é opcionalmente substituída por uma a porções R10 inde-pendentemente selecionadas e V é aiquinila a qual é opcionalmente substi-tuída por uma ou duas porções R10 independentemente selecionadas; emque T é fenila.
Em outra modalidade, na fórmula (I), T é arila ou heteroarila, ca-da uma das quais é opcionalmente substituída por uma a porções R10 inde-pendentemente selecionadas e V é aiquinila a qual é opcionalmente substi-tuída por uma ou duas porções R10 independentemente selecionadas; emque o referido V aiquinila é selecionado do grupo consistindo em -CH2-C=C-CH3 e R10 substituído -C=C- e -CH2-C=C-CH2-.
Em outra modalidade, na fórmula (I), T é arila ou heteroarila, ca-da uma das quais é opcionalmente substituída por uma a porções R10 inde-pendentemente selecionadas e V é aiquinila a qual é opcionalmente substi-tuída por uma ou duas porções R10 independentemente selecionadas; emque os referidos substituintes R10 são selecionados do grupo consistindo em-N(alquila)2, -OH, -OCH3 e piridila.
Em outra modalidade, na fórmula (I), T é arila ou heteroarila, ca-da uma das quais é opcionalmente substituída por uma a porções R10 inde-pendentemente selecionadas e V é aiquinila a qual é opcionalmente substi-tuída por uma ou duas porções R10 independentemente selecionadas; em<table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente, o anel A é heteroarila e V é outro que não alquinila.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente, o anel A é heteroarila e V é outro que não alquinila; em que oanel A é selecionado do grupo consistindo em tiofenila, piridila, pirimidila ecada um dos quais é substituído por -Y-R1 e -Z-R2 conformemostrado.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente, o anel A é heteroarila e V é outro que não alquinila; em que Té selecionado do grupo consistindo em alquila e arila halo-substituída.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente, o anel A é heteroarila e V é outro que não alquinila; em que Ue V estão ausentes.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente, o anel A é heteroarila e V é outro que não alquinila; em que Yé selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalente e -O- eZéuma ligação covalente.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente, o anel A é heteroarila e V é outro que não alquinila; em queR1 é selecionado do grupo consistindo em H e -CH3; e R2 é H.Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente, o anel A é heteroarila e V é outro que não alquinila; em que Yé uma ligação covalente R1 é H.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente, o anel A é heteroarila e V é outro que não alquinila; em que Yé -O- e R1 é -CH3.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente, o anel A é heteroarila e V é outro que não alquinila; em que Zé uma ligação covalente e R2 é H.
Em outra modalidade, na fórmula (I), pelo menos um de T e Vestá presente, o anel A é heteroarila e V é outro que não alquinila; em que ocomposto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:
<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) é selecionadodo grupo consistindo em compostos listados na tabela abaixo (Tabela 1) ouum sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Essa tabela também lista os dados espectroscópicos de massa e a classifi-cação Ki para cada composto. Aqueles compostos tendo um valor de Ki demenos de 10 nM (<10 nM) são designados com a letra "A"; aqueles com umvalor de Ki de 10 a menos de 100 nM (10 - <100 nM) são designados com aletra "B"; aqueles com um valor de Ki de 100 a 1000 nM são designadoscom a letra "C"; e aqueles com um valor de Ki de mais de 1000 nM (>1000nM) são designados com a letra "D". A síntese e caracterização dessescompostos são descritas aqui abaixo na seção "EXEMPLOS" do presentepedido.
Tabela 1
<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table>
Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) é selecionadodo grupo consistindo em:
<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A atividade inibitória de TACE específica (valores de Ki) de al-guns compostos representativos da presente invenção é apresentada abaixo.<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table>Conforme usado acima e por toda a presente descrição, os ter-mos a seguir, a menos que de outro modo indicado, deverão ser entendidoscomo tendo os seguintes significados:
"Paciente" inclui seres humanos e animais.
"Mamífero" significa seres humanos e outros animais mamíferos.
"Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático o qual podeser reto ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos decarbono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila mais preferidos contêmcerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significaque um ou mais grupos alquila inferior, tais como metila, etila ou propila, sãopresos a uma cadeia alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo tendocerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia, a qual pode ser retaou ramificada. O grupo alquila pode ser substituído por um ou mais substitu-intes os quais podem ser os mesmos ou diferentes, cada substituinte sendoindependentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila, arila,cicloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alquiltio, amino, -NH(alquila), -NH (cicloal-quila), -N(alquila)2, carbóxi e -C(0)0-alquila. Exemplos não-limitativos degrupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila.
"Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendopelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e o qual pode ser reto ouramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbonona cadeia. Grupos alquenila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomosde carbono na cadeia; e, mais preferivelmente, cerca de 2 a cerca de 6 áto-mos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos al-quila inferior, tais como metila, etila ou propila, são presos a uma cadeia al-quenila linear. "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos decarbono na cadeia, a qual pode ser reta ou ramificada. Exemplos não-limitativos de grupos alquenila adequados incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e decenila.
"Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendopelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e o qual pode ser reto ouramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbonona cadeia. Grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomosde carbono na cadeia; e, mais preferivelmente, cerca de 2 a cerca de 4 áto-mos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos al-quila inferior, tais como metila, etila ou propila, são presos a uma cadeia al-quinila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos decarbono na cadeia, a qual pode ser reta ou ramificada. Exemplos não-Iimitativos de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinilae 3-metilbutinila. O termo "alquinila substituída" significa que o grupo alquini-la pode ser substituído por um ou mais substituintes os quais podem ser osmesmos ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecio-nado do grupo consistindo em alquila, arila e cicloalquila.
"Arila" significa um sistema de anel aromático monocíclico oumulticíclico compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, depreferência cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arila podeser opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes de sistema deanel" os quais podem ser os mesmos ou diferentes e são conforme definidoaqui. Exemplos não-limitativos de grupos arila adequados incluem fenila enaftila.
"Heteroarila" significa um sistema de anel aromático monocíclicoou multicíclico compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos no anel, depreferência cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel, nos quais um ou maisdos átomos no anel é um outro elemento que não carbono, por exemplo,nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinhos ou em combinação. Heteroarilaspreferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. A "heteroarila"pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de siste-ma de anel", os quais podem ser os mesmos ou diferentes e são conformedefinido aqui. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heteroarilasignifica que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, res-pectivamente, está presente como o átomo no anel. Um átomo de nitrogêniode uma heteroarila pode ser opcionalmente oxidado ao N-óxido correspon-dente. "Heteroarila" também pode incluir uma heteroarila, conforme definidoacima, fundida a uma arila conforme definido acima. Exemplos não-Iimitativos de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazinila, furanila, tie-nila, pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), isoxazolila,isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazo-lila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindoli-la, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila,azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila,quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila,benzoazaindolilá, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e similares. O termo "hetero-arila" também refere-se à porções heteroarila parcialmente saturadas taiscomo, por exemplo, tetraidroisoquinolila, tetraidroquinolila e similares.
"Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquila- no quala arila e alquila são conforme previamente descrito. Aralquilas preferidascompreendem um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitativos de gruposaralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação àporção precursora é através da alquila.
"Alquilarila" significa um grupo alquil-arila- no qual a alquila e ari-la são conforme previamente descrito. Alquilarilas preferidas compreendemum grupo alquila inferior. Um exemplo não-limitativo de um grupo alquilarilaadequado é tolila. A ligação à porção precursora é através da arila.
"Cicloalquila" significa um sistema de anel não-aromático mono-ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono,de preferência cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis de ciclo-alquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos no anel. A cicloal-quila é opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistemade anel", os quais podem ser os mesmos ou diferentes e são conforme defi-nido acima. Exemplos não-limitativos de cicloalquilas monocíclicas adequa-das incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloheptila e similares. E-xemplos não-limitativos de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1-decalinila, norbornila, adamantila e similares.
"Cicloalquenila" significa um sistema de anel não-aromático mo-no ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de car-bono, de preferência cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono, o qualcontém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Anéis de cicloal-quenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos no anel. A cicloal-quenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes desistema de anel", os quais podem ser os mesmos ou diferentes e são con-forme definido acima. Exemplos não-limitativos de cicloalquenilas monocícli-cas adequadas incluem ciclopentenila, cicloexenila, ciclohepta-1,3-dienila esimilares. Um exemplo não-limitativo de uma cicloalquenila multicíclica ade-quada é norbornilenila.
"Halogênio" (ou "halo") significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Pre-feridos são flúor, cloro e bromo.
"Substituinte de sistema de anel" significa um substituinte presoa um sistema de anel aromático ou não-aromático o qual, por exemplo,substitui um hidrogênio disponível sobre o sistema de anel. Os substituintesde sistema de anel podem ser os mesmos ou diferentes, cada um sendoindependentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila,alquinila, arila, heteroarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilal-quenila, heteroarilalquinila, alquilheteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi,arilóxi, aralcóxi, acila, aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, arilo-xicarbonila, aralcoxicarbonila, alquil-sulfonila, aril-sulfonila, heteroaril-sul-fonila, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila,heterociclila, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquila), G1G2N-,GiG2N-alquil-, GiG2NC(O)-, G1G2NSO2- e -SO2NG1G2, em que G1 e G2 po-dem ser os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionadosdo grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila e aralquila."Substituinte de sistema de anel" pode também significar uma única porçãoa qual substitui simultaneamente dois hidrogênios disponíveis sobre doisátomos de carbono adjacentes (um H sobre cada carbono) sobre um siste-ma de anel. Exemplos de tal porção são metileno dióxi, etilenodióxi,-C(CH3)2- e similares, os quais formam porções tais como, por exemplo:<formula>formula see original document page 84</formula>
Heterociclila" significa um sistema de anel não-aromático satu-rado monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10átomos no anel, de preferência cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel, noqual um ou mais dos átomos no sistema de anel são um outro elemento quenão carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinhos ou emcombinação. Não existem átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes pre-sentes no sistema de anel. Heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 acerca de 6 átomos no anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes no nome de raizheterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre, respectivamente, está presente como o átomo no anel. Qualquer-NH em um anel de heterociclila pode existir protegido tal como, por exem-plo, como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e similares; tais proteçõestambém são consideradas parte da presente invenção. A heterociclila podeser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema deanel", os quais podem ser os mesmos ou diferentes e são conforme definidoaqui. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclila pode ser opcional-mente oxidado ao N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Exem-plos não-limitativos de anéis de heterociclila monocíclicos adequados inclu-em piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila,1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, lactame, Iactona e similares."Heterociclila" pode também significar uma única porção (por exemplo, car-bonila), a qual substitui simultaneamente dois hidrogênios disponíveis sobreo mesmo átomo de carbono sobre um sistema de anel. Um exemplo de talporção é pirrolidona:
<formula>formula see original document page 84</formula>Deverá ser notado que formas tautoméricas tais como, por e-xemplo, as porções:
<formula>formula see original document page 85</formula>
são consideradas equivalentes em determinadas modalidades da presenteinvenção.
"Alquinilalquila" significa um grupo alquinil-alquila- no qual a al-quinila e alquila são conforme previamente descrito. Alquinilalquilas preferi-das contêm um grupo alquinila inferior e um alquila inferior. A ligação à por-ção precursora é através da alquila. Exemplos não-limitativos de grupos al-quinilalquila adequados incluem propargilmetila.
"Heteroaralquila" significa um grupo heteroaril-alquila- no qual aheteroarila e alquila são conforme previamente descrito. Heteroaralquilaspreferidas contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitativos degrupos aralquila adequados incluem piridilmetila e quinolin-3-ilmetila. A liga-ção à porção precursora é através da alquila.
"Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquila- no qual alquila éconforme previamente definida. Hidroxialquilas preferidas contêm alquilainferior. Exemplos não-limitativos de grupos hidroxialquila adequados inclu-em hidroximetila e 2-hidróxietila.
"Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquila-C(O)- ou cicloalquila-C(O)- no qual os vários grupos são conforme previamente descrito. A ligaçãoà porção precursora é através da carbonila. Acilas preferidas contêm umaalquila inferior. Exemplos não-limitativos de grupos acila adequados incluemformila, acetila e propanoíla.
"Aroíla" significa um grupo arila-C(O)- no qual o grupo arila éconforme previamente descrito. A ligação à porção precursora é através dacarbonila. Exemplos não-limitativos de grupos adequados incluem benzoíla e1- naftoíla.
"Alcóxi" significa um grupo alquila-O- no qual o grupo alquila éconforme previamente descrito. Exemplos não-limitativos de grupos alcóxiadequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligaçãoà porção precursora é através do oxigênio de éter.
"Arilóxi" significa um grupo arila-O- no qual o grupo arila é con-forme previamente descrito. Exemplos não-limitativos de grupos arilóxi ade-quados incluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção precursora é através dooxigênio de éter.
"Aralquilóxi" significa um grupo aralquila-O- no qual o grupo a-ralquila é conforme previamente descrito. Exemplos não-limitativos de gru-pos aralquilóxi adequados incluem benzilóxi e 1- ou 2-naftalenometóxi. Aligação à porção precursora é através do oxigênio de éter.
"Alquiltio" significa um grupo alquila-S- no qual o grupo alquila éconforme previamente descrito. Exemplos não-limitativos de grupos alquiltioadequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção precursora é atravésdo enxofre.
"Ariltio" significa um grupo arila-S- no qual o grupo arila é con-forme previamente descrito. Exemplos não-limitativos de grupos ariltio ade-quados incluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção precursora é através doenxofre.
"Aralquiltio" significa um grupo aralquila-S- no qual o grupo aral-quila é conforme previamente descrito. Um exemplo não-limitativo de umgrupo aralquiltio adequado é benziltio. A ligação à porção precursora é atra-vés do enxofre.
"Alcoxicarbonila" significa um grupo alquila-O-CO-. Exemplosnão-limitativos de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonilae etoxicarbonila. A ligação à porção precursora é através da carbonila.
"Ariloxicarbonila" significa um grupo arila-O-C(O)-. Exemplosnão-limitativos de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonilae naftoxicarbonila. A ligação à porção precursora é através da carbonila.
"Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquila-O-C(O)-. Um e-xemplo não-limitativo de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxi-carbonila. A ligação à porção precursora é através da carbonila.
"Alquil-sulfonila" significa um grupo alquila-S(02)-. Grupos prefe-ridos são aqueles nos quais o grupo alquila é alquila inferior. A ligação àporção precursora é através da sulfonila.
"Aril-sulfonila" significa um grupo arila-S(02)-. A ligação à porçãoprecursora é através da sulfonila.
O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios so-bre o átomo designado é substituído por uma seleção do grupo indicado,contanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstânciasexistentes não seja excedida e que a substituição resulte em um compostoestável. Combinação de substituintes e/ou variáveis são permissíveis ape-nas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Por "compostoestável" ou "estrutura estável" entende-se um composto que é suficiente-mente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza deuma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz.
O termo "opcionalmente substituído" significa substituição op-cional pelos grupos, radicais ou porções especificadas.
O termo "isolado" ou "na forma isolada" para um composto refe-re-se ao estado físico do referido composto após ser isolado de um processosintético ou fonte natural ou combinação dos mesmos. O termo "purificado"ou "na forma purificada" para um composto refere-se ao estado físico do re-ferido composto após ser obtido de um processo ou processos de purifica-ção descritos aqui ou bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, empureza suficiente para ser caracterizado através de técnicas analíticas-padrão descritas aqui ou bem-conhecidas por aqueles versados na técnica.
Deverá também ser notado que se admite que qualquer carbo-no, bem como heteroátomo com valências não satisfeitas no texto, esque-mas, exemplos e Tabelas aqui tem o número suficiente de átomo(s) de hi-drogênio para satisfazer as valências.
Quando um grupo funcional em um composto é denominado"protegido", isso significa que o grupo está na forma modificada para excluirreações colaterais indesejadas no local protegido, quando o composto ésubmetido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconheci-dos por aqueles versados na técnica, bem como através de referência a Ii-vros texto-padrão tal como, por exemplo, T. W. Greene et ai., ProtectiveGroups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R2,etc.) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula I, suadefinição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada ou-tra ocorrência.
Conforme usado aqui, o termo "composição" se destina a a-branger um produto compreendendo os ingredientes especificados nasquantidades especificadas, bem como qualquer produto o qual resulta, diretaou indiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quanti-dades especificadas.
Pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção tambémsão considerados aqui. O termo "pró-fármaco", conforme empregado aqui,denota um composto que é um precursor de fármaco o qual, quando de ad-ministração a um indivíduo, sofre conversão química através de processosmetabólicos ou químicos para proporcionar um composto de Fórmula I ouum sal e/ou solvato do mesmo. Uma discussão de pró-fármacos é propor-cionada em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987) 1_4 da Série A.C.S. Symposium e em Bioreversible Carriers in DrugDesign, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press, ambos os quais são incorporados aqui por referênciaao mesmo. O termo "pró-fármaco" significa um composto (por exemplo, umprecursor de fármaco) que é transformado in vivo para proporcionar umcomposto de Fórmula (I) ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamenteaceitável do composto. A transformação pode ocorrer através de vários me-canismos (por exemplo, através de processos metabólicos ou químicos) taiscomo, por exemplo, através de hidrólise no sangue. Uma discussão do usode pró-fármacos é proporcionada por T. Higuchi e W. Stella, "Pro-drugs asNovel Delivery Systems," Vol. 14 da Série A.C.S. Symposium e em Biorever-sible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceuti-cal Association and Pergamon Press, 1987.
Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) ou um sal, hidratoou soivato farmaceuticamente aceitável do composto contém um grupo fun-cional ácido carbòxílico, um pró-fármaco pode compreender um éster forma-do através de substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido por umgrupo tal como, por exemplo, (Ci-C8)alquila, (C2-Ci2JalcanoiIoximetiIa, 1-(alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilóxi)-etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos decarbono, 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono,N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(CrC2)alquilamino(C2-C3)alquila (tal como β-dimetilaminoetila), carbamoil-(CrC2)alquila, N,N-di (CrC2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2-C3)alquila e similares.
Similarmente, se um composto de Fórmula (I) contém um grupofuncional álcool, um pró-fármaco pode ser formado através de substituiçãodo átomo de hidrogênio do grupo funcional álcool por um grupo tal como, porexemplo, (Ci-C6)alcanoiloximetila, 1-((CrC6)alcanoilóxi)etila, 1-metil-1-((CrC6)alcanoilóxi)etila, (CrC6)alcoxicarboniloximetila, N-(CrCe) alcoxicarboni-laminometila, succinoíla, (Ci-C6)alcanoíla, a-amino(Ci-C4)alcanila, arilacila eα-aminoacila ou a-aminoacil-a-aminoacila, onde cada grupo α-aminoacila éindependentemente selecionado de L-aminoácidos que ocorrem naturalmen-te, P(O)(OH)2, -P(0)(0(Ci-C6)alquila)2 ou glicosila (o radical resultante daremoção de um grupo hidroxila da forma de hemiacetal de um carboidrato) esimilares.
Se um composto de Fórmula (I) incorpora um grupo funcionalamina, um pró-fármaco pode ser formado através de substituição do átomode hidrogênio no grupo amina por um grupo tal como, por exemplo, R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila, onde R e R1 são, cada um inde-pendentemente, (Ci-Cio)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzila ou R-carbonila éum α-aminoacila natural ou α-aminoacila natural, —C(OH)C(O)OY1 em queY1 é H, (CrC6)alquila ou benzila, -C(OY2)Y3 em que Y2 é (CrC4) alquila eY3 é (C1-C6)alquila, carbóxi (C1-C6)alquila, amino(C1-C4)alquila ou mono-N—ou di-N,N-(C1-C6)alquilaminoalquila, -C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5é mono-N— ou di-N,N-(CrC6)alquilamino morfolino, piperidin-1-ila ou pirroli-din-1-ila e similares.
"Solvato" significa uma associação física de um composto dapresente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Essa associa-ção física envolve graus variados de ligação iônica e covalente, incluindoligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato será capaz de iso-lamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são in-corporadas na matriz de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange solva-tos passíveis de isolamento em fase e em solução. Exemplos não-limitativosde solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e similares. "Hidra-to" é um solvato em que a molécula de solvente é H2O.
"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" sedestina a descrever uma quantidade de composto ou uma composição dapresente invenção eficaz na inibição de TACE, da produção de TNF-a,MMPs, ADAMS ou qualquer combinação dos mesmos e, assim, produção doefeito terapêutico, aliviador, inibitório ou preventivo desejado.
Os compostos de Fórmula I podem formar sais os quais tambémestão dentro do escopo da presente invenção. Referência a um composto deFórmula I aqui, deve ser entendida como incluindo referência a sais domesmo, a menos que de outro modo indicado. O termo "sal(is)", conformeempregado aqui, denota sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ouorgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ouorgânicas. Além disso, quando um composto de Fórmula I contém uma por-ção básica tal como, mas não-limitado a, uma piridina ou imidazola, e umaporção ácida tal como, mas não-limitado a, ácido carboxílico, zwiterions("sais internos") podem ser formados e estão incluídos dentro do termo"sal(is)" conforme usado aqui. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é,não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros saistambém sejam úteis. Sais dos compostos da fórmula I podem ser formados,por exemplo, através de reação de um composto de Fórmula I com umaquantidade de ácido ou basertal como uma quantidade equivalente, em ummeio tal como um no qual o sal se precipita ou em um meio aquoso, seguidopor liofilização.
Sais de adição de ácido exemplíficativos incluem acetatos, as-corbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos,citratos, canforatos, cânfor-sulfonatos, fumaratos, hidrocloretos, hidrobrome-tos, hidroiodetos, lactatos, maleatos, metano-sulfonatos, naftaleno-sulfona-tos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos,tartaratos, tiocianatos, tolueno-sulfonatos (também conhecidos como tosila-tos) e similares. Adicionalmente, ácidos os quais são geralmente considera-dos adequados para a formação dos sais farmaceuticamente úteis a partirde compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P.Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties,Selection and Use. (2002) Zurique: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal ofPharmaceutieal Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. ofPharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of MedicinalChemistry (1996), Academic Press, New York; e em The Orange Book (Food& Drug Administration, Washington, D.C. em seu website). Essas descriçõessão incorporadas aqui por referência ao mesmo.
Sais básicos exemplificativos incluem sais de amônio, sais demetal alcalino, tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcali-no-terroso, tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas(por exemplo, aminas orgânicas), tais como dicicloexilaminas, t-butil aminase sais com aminoácidos, tais como arginina, lisina e similares. Grupos con-tendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais comohaletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de meti-la, etila e butila), dialquil sulfatos (por exemplo, dimetil, dietil e dibutil sulfa-tos), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos dedecila, laurila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos debenzila e fenetila) e outros.
Todos de tais sais de ácido e sais de base se destinam a sersais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos ossais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres doscompostos correspondentes para fins da invenção.
Compostos de Fórmula I e sais, solvatos e pró-fármacos dosmesmos podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como umaamida ou imino éter). Todas de tais formas tautoméricas são consideradasaqui como parte da presente invenção.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos,isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aquelesdos sais, solvatos e pró-fármacos dos compostos, bem como os sais os saise solvatos dos pró-fármacos), tais como aqueles os quais podem existir emvirtude de carbonos assimétricos sobre vários substituintes, incluindo formasenantioméricas (as quais podem existir mesmo na ausência de carbonosassimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas,são consideradas dentro do escopo da presente invenção, assim como isô-meros posicionais (tais como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). Estereoi-sômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, sersubstancialmente isentos de outros isômeros ou podem ser misturados, porexemplo, como racematos ou com todos os outros ou outros estereoisôme-ros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a con-figuração S ou R, conforme definido pelas Recomendações da IUPAC 1974.
O uso dos termos "sal", "solvato", "pró-fármaco" e similares se destina a seaplicar igualmente ao sal, solvato e pró-fármaco dos enantiômeros, estereoi-sômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos da invenção.
Formas polimórficas dos compostos de Fórmula I e dos sais,solvatos e pró-fármacos dos compostos de Fórmula I se destinam a seremincluídas na presente invenção.
Os compostos de acordo com a invenção têm propriedades far-macológicas; em particular, os compostos de Fórmula I podem ser inibidoresde atividade de TACE, agrecanase, TNF-α e/ou MMP.
Em um aspecto, a invenção proporciona uma composição far-macêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, pelo menos umcomposto de Fórmula (I).
Em outro aspecto, a invenção proporciona uma composiçãofarmacêutica de Fórmula (I) compreendendo adicionalmente pelo menos umveículo farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de distúrbios associados à TACE, agrecanase, TNF-α, MMPs, A-DAMs ou qualquer combinação dos mesmos, o referido método compreen-dendo administração, a um paciente que precisa dé tal tratamento, de umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I).
Em outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um compos-to de Fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para tratar distúrbiosassociados à TACE, agrecanase, TNF-α, MMPs, ADAMs ou qualquer com-binação dos mesmos.
Os compostos de Fórmula (I) podem ter atividade antiinflamató-ria e/ou atividade imunomodulatória e podem ser úteis no tratamento de do-enças incluindo, mas não-limitado a, choque séptico, choque hemodinâmico,síndrome de sepsia, lesão por reperfusão pós-isquêmica, malária, infecçãomicobacteriana, meningite, psoríase, insuficiência cardíaca congestiva, do-enças fibróticas, caquexia, rejeição a enxerto, cânceres tal como Iinfoma decélulas T cutâneas, doenças envolvendo angiogênese, doenças autoimunes,doenças inflamatórias da pele, doenças inflamatórias do intestino tais comodoença de Crohn e colite, OA e RA, espondilite anquilosante, artrite psoriáti-ca, doença de Still no adulto, ureíte, granulomatose de Wegener, doença deBehcet, síndrome de Sjogren, sarcoidose, polimiosite, dermatomiosite, escle-rose múltipla, ciática, síndrome de dor regional complexa, dano por radiação,lesão alveolar hiperóxica, doença periodontal, HIV, diabetes mellitus não-dependente de insulina, Iupus eritematoso sistêmico, glaucoma, sarcoidose,fibrose pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, doença retinal, escle-roderma, osteoporose, isquemia renal, enfarte do miocárdio, acidente vascu-lar cerebral, isquemia cerebral, nefrite, hepatite, glomerulonefrite, alveolitefibrosante criptogênica, psoríase, rejeição a transplante, dermatite atópica,vasculite, alergia, rinite alérgica sazonal, obstrução reversível das vias aé-reas, síndrome de dificuldade respiratória em adultos, asma, doença pulmo-nar obstrutiva crônica (COPD) e/ou bronquite. Considera-se que um com-posto da presente invenção pode ser útil no tratamento de uma ou mais dasdoenças listadas.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de prepa-ro de uma composição farmacêutica para o tratamento dos distúrbios asso-ciados à TACE, agrecanase, TNF-α, MMPs, ADAMs ou qualquer combina-ção dos mesmos, o referido método compreendendo manter em contato ín-timo pelo menos um composto de Fórmula (I) e pelo menos um veículo far-maceuticamenté aceitável.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto deFórmula (I) que exibe atividade inibitória de TACE, TNF-α, MMPs, ADAMsou qualquer combinação dos mesmos, incluindo enantiômeros, estereoisô-meros e tautômeros do referido composto e sais, solvatos ou ésteres farma-ceuticamente aceitáveis do referido composto, o referido composto sendoselecionado dos compostos de estruturas listadas na Tabela 1 apresentadaacima.
Em outro aspecto, a invenção proporciona a composição farma-cêutica para o tratamento de distúrbios associados à TACE, agrecanase,TNF-α, MMP, ADAM ou qualquer combinação dos mesmos em um indivíduocompreendendo, administração, ao indivíduo que precisa de tal tratamento,de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto deFórmula (I) ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitáveldos mesmos.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto deFórmula (I) na forma purificada.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença mediada pela TACE, MMPs, TNF-α, a-grecanase ou qualquer combinação dos mesmos em um indivíduo compre-endendo: administração, ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmu-la (I) ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável dosmesmos.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença selecionada do grupo consistindo emartrite reumatóide, osteoartrite, periodontite, gengivite, ulceração corneal,crescimento de tumor sólido e invasão de tumor por metástases secundá-rias, glaucoma neovascular, doença inflamatória do intestino, esclerose múl-tipla e psoríase em um indivíduo, compreendendo: administração ao indiví-duo que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente efi-caz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, éster ouisômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença selecionada do grupo consistindo emfebre, condições cardiovasculares, hemorragia, coagulação, caquexia, ano-rexia, alcoolismo, resposta em fase aguda, infecção aguda, choque, reaçãoenxerto versus hospedeiro, doença autoimune e infecção por HIV em umindivíduo compreendendo administração, ao indivíduo que precisa de tal tra-tamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceutica-mente aceitável dos mesmos.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença selecionada do grupo consistindo emchoque séptico, choque hemodinâmico, síndrome de sepsia, lesão por reper-fusão pós-isquêmica, malária, infecção micobacteriana, meningite, psoríase,insuficiência cardíaca congestiva, doenças fibróticas, caquexia, rejeição aenxerto, cânceres tal como Iinfoma de células T cutâneas, doenças envol-vendo angiogênese, doenças autoimunes, doenças inflamatórias da pele,doenças inflamatórias do intestino tais como doença de Crohn e colite, osteoe artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença deStill no adulto, ureíte, granulomatose de Wegener, doença de Behcet, sín-drome de Sjogren, sarcoidose, polimiosite, dermatomiosite, esclerose múlti-pla, ciática, síndrome de dor regional complexa, dano por radiação, lesãoalveolar hiperóxica, doença periodontal, HIV, diabetes mellitus não depen-dente de insulina, Iupus eritematoso sistêmico, glaucoma, sarcoidose, fibro-se pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, doença retinal, esclero-derma, osteoporose, isquemia renal, enfarte do miocárdio, acidente vascularcerebral, isquemia cerebral, nefrite, hepatite, glomerulonefrite, alveolite fibro-sante criptogênica, psoríase, rejeição a transplante, dermatite atópica, vas-culite, alergia, rinite alérgica sazonal, obstrução reversível das vias aéreas,síndrome de dificuldade respiratória em adultos, asma, doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD) e bronquite em um indivíduo compreendendoadministração, ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de uma quantida-de terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ouum sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença associada à COPD compreendendo:administração, ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de uma quantida-de terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ouüm sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença associada à artrite reumatóide compre-endendo: administração, ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de umaquantidade terapeuticamente, eficaz de pelo menos um composto de Fórmu-la (I) ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável dosmesmos.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença associada à doença de Crohn, compre-endendo: administração, ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmu-la (I) ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável dosmesmos.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença associada à psoríase, compreendendo:administração, ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de uma quantida-de terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ouum sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença associada à espondilite anquilosantecompreendendo: administração, ao indivíduo que precisa de tal tratamento,de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto deFórmula (I) ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitáveldos mesmos.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença associada à ciática, compreendendo:administração, ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de uma quantida-de terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ouum sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença associada à síndrome de dor regionalcomplexa compreendendo: administração, ao indivíduo que precisa de taltratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceutica-mente aceitável dos mesmos.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença associada à artrite psoriática compreen-dendo: administração, ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmu-la (I) ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável dosmesmos.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença associada à esclerose múltipla compre-endendo: administração, ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmu-la (I) ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável dosmesmos, em combinação com um composto selecionado do grupo consis-tindo em Avonex®, Betaseron, Copaxone ou outros compostos indicadospara o tratamento de esclerose múltipla.Adicionalmente, um composto de a presente invenção pode serco-administrado ou usado em combinação com fármacos anti-reumáticosque modificam a doença (DMARDS), tais como metotrexato, azatioprina,leflunomida, pencilinamina, sais de ouro, micofenolato mofetila, ciclofosfami-da e outros fármacos similares. Eles também podem ser co-administradoscom ou usados em combinação com fármacos antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), tais como piroxicam, naproxen, indometacina, ibupro-fen e similares; inibidores seletivos de ciclooxigenase-2 (COX-2), tais comoVioxx® e Celebrex®; imunossupressores, tais como esteróides, ciclosporina,Tacrolimus, rapámicina e similares; modificadores da resposta biológica(BRMs), tais como Enbrel®, Remicade®, antagonistas de IL-1, anti-CD40,anti-CD28, IL-10, moléculas antiadesão e similares; e outros agentes antiin-flamatórios, tais como inibidores de quínase p38, inibidores de PDE4, outrosinibidores de TACE quimicamente diferentes, antagonistas do receptor dequimiocina, Talidomida e outros inibidores de pequena molécula da produ-ção de citocina pró-inflamatória.
Também, um composto de a presente invenção pode ser co-administrado ou usado em combinação com um agonista de H1 para o tra-tamento de rinite alérgica sazonal e/ou asma. Antagonistas de H1 adequa-dos podem ser, por exemplo, Claritin®, Clarinex®, Allegra® ou Zyrtec®.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença mediada pela TACE, MMPs, TNF-α, a-grecanase ou qualquer combinação dos mesmos em um indivíduo compre-endendo: administração ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmu-la (I) ou um sal, solvato ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmoem combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me-nos um medicamento selecionado do grupo consistindo em fármacos anti-reumáticos que modificam a doença (DMARDS), NSAIDs, inibidores deCOX-2, inibidores de COX-1, imunossupressores, modificadores da respostabiológica (BRMs), agentes antiinflamatórios e antagonistas de H1.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença selecionada do grupo consistindo emartrite reumatóide, osteoartrite, periodontite, gengivite, ulceração corneal,crescimento de tumor sólido e invasão de tumor por metástases secundá-rias, glaucoma neovascular, doença inflamatória do intestino, esclerose múl-tipla e psoríase em um indivíduo, compreendendo: administração, ao indiví-duo que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente efi-caz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, éster ouisômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos em combinação com umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um medicamento sele-cionado do grupo consistindo em DMARDS, NSAIDs, inibidores de COX-2,inibidores de COX-1, imunõssupressores, BRMs, agentes antiinflamatórios eantagonistas de H1.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata-mento de uma condição ou doença selecionada do grupo consistindo emchoque séptico, choque hemodinâmico, síndrome de sepsia, lesão por reper-fusão pós-isquêmica, malária, infecção micobacteriana, meningite, psoríase,insuficiência cardíaca congestiva, doenças fibróticas, caquexia, rejeição aenxerto, cânceres tal como Iinfoma de células T cutâneas, doenças envol-vendo angiogênese, doenças autoimunes, doenças inflamatórias da pele,doenças inflamatórias do intestino tais como doença de Crohn e colite, osteoe artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença deStill no adulto, ureíte, granulomatose de Wegener, doença de Behcet, sín-drome de Sjogren, sarcoidose, polimiosite, dermatomiosite, esclerose múlti-pla, ciática, síndrome de dor regional complexa, dano por radiação, lesãoalveolar hiperóxica, doença periodontal, HIV, diabetes mellitus não-depen-dente de insulina, Iupus eritematoso sistêmico, glaucoma, sarcoidose, fibro-se pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, doença retinal, esclero-derma, osteoporose, isquemia renal, enfarte do miocárdio, acidente vascularcerebral, isquemia cerebral, nefrite, hepatite, glomerulonefrite, alveolite fibro-sante criptogênica, psoríase, rejeição a transplante, dermatite atópica, vas-culite, alergia, rinite alérgica sazonal, obstrução reversível das vias aéreas,síndrome de dificuldade respiratória em adultos, asma, doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD) e bronquite em um indivíduo compreendendoadministração, ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de uma quantida-de terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ouum sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável dos mesmosem combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me-nos um medicamento selecionado do grupo consistindo em DMARDS,NSAIDs, inibidores de COX-2, inibidores de COX-1, imunossupressores,BRMs, agentes antiinflamatórios e antagonistas de H1.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para otratamento de RA compreendendo administração de um composto da fórmu-la I em combinação com composto selecionado da classe consistindo em uminibidor de COX-2, por exemplo, Celebrex® ou Vioxx®; um inibidor de COX-1, por exemplo, Feldene®; um imunossupressor, por exemplo, metotrexatoou ciclosporina; um esteróide, por exemplo, β-metasona; e um compostoanti-TNF-α, por exemplo, Enbrel® ou Remicade®; um inibidor de PDE IV ououtras classes de compostos indicados para o tratamento de RA.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para otratamento de esclerose múltipla compreendendo administração de um com-posto da fórmula (I) em combinação com um composto selecionado do gru-po consistindo em Avonex®, Betaseron, Copaxone ou outros compostos in-dicados para o tratamento de esclerose múltipla.
A atividade de TACE é determinada através de um ensaio ciné-tico que mede a taxa de aumento na intensidade de fluorescência geradapela clivagem TACE-catalisada de um substrato peptídico internamente ane-lado (SPDL-3). O domínio catalítico purificado da TACE humana recombi-nante (rhTACEc, Resíduos 215 a 477 com duas mutações (S266A e N452Q)e uma cauda 6xHis) é usado no ensaio. Ele é purificado do sistema de ex-pressão de baculovírus/células Hi5 usando cromatografia por afinidade. Osubstrato SPDL-3 é um peptídeo internamente anelado (MCA-Pro-Leu-AIa-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2), com sua seqüência derivada dosítio de clivagem pró-TNFa. MCA é (7-Metóxicumarin-4-il)acetila. Dpa é N-3-(2,4-Dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionila.Uma mistura de ensaio de 50 μΙ contém HEPES a 20 mM, pH de7,3, CaCI2 a 5 mM, ZnCI2 a 100 μΜ, DMSO a 2%, metilcelulose a 0,04%,SPDL-3 a 30 μΜ, 70 pM de rhTACEc e um composto de teste. rhTACEc épré-incubada com o composto de teste durante 90 min. a 25°C. A reação éiniciada através da adição do substrato. A intensidade de fluorescência (exci-tação a 320 nm, emissão a 405 nm) foi medida a cada 45 segundos durante30 min. usando um fluoroespectrômetro (GEMINI XS, Molecular Devices). Ataxa de reação enzimática é mostrada como unidades por segundo. O efeitode um composto de teste é mostrado como % de atividade de TACE na au-sência do composto.
As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo po-dem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como com-primidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dis-persíveis, emulsões, cápsulas duras ou moles ou xaropes ou elixires. Com-posições destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qual-quer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farma-cêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionadosdo grupo consistindo em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentesde coloração e agentes conservantes de forma a proporcionar preparadosfarmaceuticamente elegantes e palatáveis. Comprimidos contêm o ingredi-ente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipi-entes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato decálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; a-gentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou áci-do algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia eagentes de lubrificação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteári-co ou talco. Os comprimidos podem ser não-revestidos ou eles podem serrevestidos através de técnicas conhecidas para retardar a desintegração eabsorção no trato gastrointestinal e, desse modo, proporcionar uma açãosustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material pararetardo de tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de gli-cerila, pode ser empregado. Eles também podem ser revestidos através datécnica descrita nas Pats. U.S. Nes 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 paraformar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.
O termo composição farmacêutica também se destina a abran-ger a composição volumosa e unidades de dosagem individuais compreen-didas de mais de um (por exemplo, dois) agentes farmaceuticamente ativostais como, por exemplo, um composto da presente invenção e um agenteadicional selecionado das listas de agentes adicionais descritas aqui, juntocom quaisquer excipientes farmaceuticamente inativos. A composição volu-mosa e cada unidade de dosagem individual podem conter quantidades fixasdos referidos "mais de um agente farmaceuticamente ativo" antes mencio-nados. A composição volumosa é um material que ainda não foi transforma-do em unidades de dosagem individuais. Uma unidade de dosagem ilustrati-va é uma unidade de dosagem oral tal como comprimidos, pílulas e simila-res. Similarmente, o método de tratamento descrito aqui de um paciente a-través de administração de uma composição farmacêutica da composição dainvenção também se destina a abranger a administração da composição vo-lumosa e unidades de dosagem individuais antes mencionadas.
Formulações para uso oral também podem ser apresentadascomo cápsulas de gelatina dura em que os ingredientes ativos são mistura-dos com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfatode cálcio ou caulim ou uma cápsula de gelatina mole, onde o ingredienteativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amen-doim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Suspensões aquosas contêm o material ativo em mistura comexcipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais ex-cipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetil celulose desódio, metilcelulose, hidroxipropil metil celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanta e goma acácia; agentes de dispersão ou ume-decimento podem ser um fosfatídeo que ocorre naturalmente, por exemplo,estearato de polioxietileno ou os produtos da condensação de óxido de etile-no com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadeca etilenóxicetanol ou os produtos da condensação de oxido de etileno com ésteresparciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como polioxietileno mo-nooleato de sorbitol ou os produtos da condensação de oxido de etileno comésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por e-xemplo, monooleato de polietileno sorbitan. As suspensões aquosas tam-bém podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etila ou n-propila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes de coloração, um ou maisagentes de flavorização e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacaro-se, sacarina ou aspartame.
Suspensões oleosas podem ser formuladas através de suspen-são do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendo-im, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco ou em óleo mineral, talcomo parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente deespessamento, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico.Agentes adoçantes, tais como aqueles apresentados acima, e agentes flavo-rizantes podem ser adicionados para proporcionar um preparado oral palatá-vel. Essas composições podem ser conservadas através da adição de umantioxidante, tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersíveis adequados para o preparo de umasuspensão aquosa através da adição de água proporcionam o ingredienteativo em mistura com um agente de dispersão ou umedecimento e um oumais conservantes. Agentes de dispersão ou umedecimento e agentes desuspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados aci-ma. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes ecolorantes, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem es-tar na forma de uma emulsão óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleovegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mine-ral, por exemplo, parafina líquida ou misturas desses. Agentes de emulsifi-cação adequados podem ser fosfatídeos que ocorrem naturalmente, por e-xemplo, sementes de soja, Iecitina ou ésteres ou ésteres parciais derivadosde ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbi-tan e os produtos da condensação dos referidos ésteres parciais com óxidode etileno, por exemplo, polioxietileno de monooleato de sorbitan. As emul-sões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçan-tes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formu-lações também podem conter um demulcente, um conservante e agentes deflavorização e coloração.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de umasuspensão aquosa ou oleaginosa estéril. Essa suspensão pode ser formula-da de acordo còm a técnica conhecida usando aqueles agentes de disper-são ou umedecimento e agentes de suspensão adequados os quais forammencionados acima. O preparado injetável estéril também pode ser umasolução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parente-ralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser em-pregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotô-nica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregadoscomo um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualqueróleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sinté-ticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oleico, encontram uso nopreparo de injetáveis.
Os compostos da invenção também podem ser administradosna forma de supositórios para administração retal do fármaco. As composi-ções podem ser preparadas através de mistura do fármaco com um excipi-ente não irritativo adequado, o qual é sólido em temperaturas comuns, maslíquido na temperatura retal e, de preferência, derreterá no reto para liberar ofármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Para uso tópico, cremes, pomadas, geléias, soluções ou sus-pensões, etc., contendo os compostos da invenção são empregados. (Parafins do presente pedido, aplicação tópica deverá incluir lavagens bucais egargarejos).
Os compostos para a presente invenção podem ser administra-dos na forma intranasal via uso tópico de veículos intranasais adequados ouatravés de vias transdérmicas, usando aquelas formas de emplastros trans-dérmicos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Para ser admi-nistrado na forma de um sistema de distribuição transdérmica, a administra-ção de dosagem deverá, naturalmente, ser contínua ao invés de intermitentepor todo o regime de dosagem. Compostos da presente invenção tambémpodem ser distribuídos como um supositório empregando bases tais comomanteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, mistu-ras de polietileno glicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácido gra-xo de polietileno glicol.
O regime de dosagem utilizando os compostos da presente in-venção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindotipo, espécie, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade dacondição que está sendo tratada; a via de administração; a função renal ehepática do paciente; e o composto do mesmo empregado em particular. Ummédico ou veterinário de habilidade comum pode determinar e prescreverprontamente a quantidade eficaz do fármaco requerida para prevenir, con-traatuar, aliviar ou reverter o progresso da condição. Precisão ótima na ob-tenção da concentração de fármaco dentro da faixa que proporciona eficáciasem toxicidade requer um regime baseado na cinética da disponibilidade dofármaco a locais-alvo. Isso envolve uma consideração da distribuição, equilí-brio e eliminação do fármaco. De preferência, doses do composto de Fórmu-la I úteis no método da presente invenção oscilam de 0,01 a 1000 mg pordia. Mais preferivelmente, as dosagens oscilam de 0,1 a 1000 mg/dia. Aindamais preferivelmente, as dosagens oscilam de 0,1 a 500 mg/dia. Para admi-nistração oral, as composições são, de preferência, proporcionadas na formade comprimidos contendo 0,01 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, parti-cularmente 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 e500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagemao paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é comumentefornecida em um nível de dosagem de cerca de 0,0002 mg/kg a cerca de 50mg/kg de peso corporal por dia. A faixa é, mais particularmente, de cerca de0,001 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal por dia.
Vantajosamente, o agente ativo da presente invenção pode seradministrado em uma única dose diária ou a dosagem diária total pode seradministrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada comos materiais veículo para produzir uma única forma de dosagem variará, de-pendendo do hospedeiro tratado e do modo de administração em particular.
Deverá ser entendido, contudo, que o nível de dose específicopara qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fato-res, incluindo a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, momento deadministração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fár-maco e a gravidade da doença que está sofrendo terapia em particular.
Os compostos da invenção podem ser produzidos através deprocessos conhecidos por aqueles versados na técnica e conforme mostra-do nos esquemas de reação a seguir e nos preparados e exemplos descritosabaixo.
EXEMPLOS
As abreviações a seguir podem ser usadas nos procedimentos e
esquemas abaixo: ACN Acetonitrila AcOH Ácido acético Aq Aquoso BOC Terc-butoxicarbonila BOC2O Anidrido BOC C Graus Celsius CBZCI Cloroformato de benzila DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM Diclorometano DEAD Azodicarboxilato de dietila (DHQ)2PHAL 1,4-ftalazinadiil diéter de hidroquinina DIAD Azodicarboxilato de diisopropila DIPEA DiisopropiletilaminaDMA N1N-Dimetilacetamida
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DME Dimetóxietano
DMF Dimetilformamida
DMPU 1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1 h)-pirimidinona
DMSO Sulfóxido de dimetila
EDCI Hidrocloreto de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
El Impacto de elétrons
eq Equivalentes
EtOAc Acetato de etila
EtOH Etanol
g Gramas
h Horas
hr Horas
1H Prótons
HATU Hexafluorofosfato de N1N1N',N'-Tetrametil-0-(7-Azabenzo-
triazol-1-il)urônio
Hex hexanos
HOBT 1-HidroxibenzotriazoIa
HMPA Hexametil fosforamida
HPLC Cromatografia de líquido de alta pressão
HPLC/MS Cromatografia de líquido de alta pressão/espectroscopiade massa
LC/MS Cromatografia de líquido/espectroscopia de massa
LAH Hidreto de lítio alumínio
LDA Diisopropilamida de lítio
M Molar
mmol milimoles
mCPBA Ácido metacloroperoxibenzóico
Me Metila
MeCN Acetonitrila
MeOH Metanolmin Minutos
mg Miligramas
MHz Megahertz
mL Mililitro
MPLC Cromatografia de líquido de média pressão
RMN Ressonância magnética nuclear
MS Espectroscopia de massa
NBS N-Bromo-succinimida
NMM N-Metilmorfolina
NMP 1-metil-2-pirrolidona
ON Durante a noite
PCC Clorocromato de piridínio
PTLC Cromatografia preparativa em camada fina
PyBrOP Hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino-fosfônio
Pir Piridina
RT Temperatura ambiente
SEM 2-(Trimetil-silil)-etoximetila
sgc Cromatografia em sílica-gel 60
tBOC Terc-butoxicarbonila
TACE Enzima de conversão de fator-alfa de necrose de tumor
TEA rietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetraidrofurano
TLC Cromatografia em camada fina
Tr Tempo de retenção
X-PHOS 2-dicicloexilfosfino-2\ 4", 6'-tn-isopropil-11 -bifenila
VIAS SINTÉTICAS E EXEMPLOS
Exemplo 1Procedimentos gerais para o Exemplo 1:
Na etapa 1, Composto 1A (quer comercialmente disponível oupreparado através de um procedimento similar àquele descrito por Abdalla,G. M. e.Sowelll J. W. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24(2), 297-301) foi tratado com um equivalente de dicarbonato de diterc-butila em umsolvente polar, tal como DMF, durante 30 minutos a 12 horas. O solvente foiremovido e composto 1B pôde ser usado sem outra purificação ou purificadoatravés de cromatografia em sílica-gel.
Na etapa 2, composto 1B foi reagido com cianeto de potássio ecarbonato de amônio em uma solução de álcool e água, a 50°C a 90°C, du-rante 5 horas a 48 horas. Após esfriar, água foi adicionada e composto 1Cpôde ser coletado através de filtração.
Na etapa 3, composto 1C foi agitado com 2 a 20 equivalentes decloreto de hidrogênio em metanol durante 5 a 48 horas. Após etil éter seradicionado, composto 1D pôde ser coletado através de filtração.
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 109</formula>
Composto 2A (Abdalla, G. M. e Sowell, J. W. Journal of Hete-rocyclic Chemistry, 1987, 24(2), 297-301) (Sal de hidrocloreto, 8,60 g, 45,4mmols), trietil amina (19,0 mL, 136 mmols) e dicarbonato de diterc-butila(11,9 g, 54,4 mmols) foram agitados em cloreto de metileno (100 mL) a 25°Cdurante 16 horas. NaHCO3 saturado aquoso (150 mL) foi adicionado. A ca-mada aquosa foi extraída com CH2CI2 (100 mL) duas vezes. A fase orgânicafoi lavada com salmoura (100 mL) e seca sobre Na2SO4. O solvente foi re-movido através de um evaporador giratório para proporcionar composto 2B oqual foi usado sem outra purificação.
Etapa 2
Composto 2B (9,06 g, 35,8 mmols), KCN (3,49 g, 53,7 mmols) e(NH4)2CO3 (12,0 g, 125,2 mmols) foram suspensos em uma mistura de EtOH(35 mL) e água (35 mL). A solução foi agitada a 70°C durante três dias. Apósesfriar, água (35 mL) foi adicionada. O sólido foi filtrado e lavado com águatrês vezes. O sólido foi seco a vácuo a 40°C durante 16 horas para propor-cionar composto 2C (7,9 g, 68%).
Etapa 3
Composto 2C (4,0 g) foi suspenso em metanol (50 mL) e HCI(em dioxano, 20 mL a 4M) foi adicionado. A solução foi agitada a 25°C du-rante 3 horas. Etil éter (50 ml) foi adicionado. O sólido foi filtrado, lavado cometil éter duas vezes e seco a vácuo durante 12 horas para proporcionarcomposto 2D (2,7 g, 84%).
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 110</formula>
Etapa 1
Composto 3A (preparado de acordo com o procedimento descri-to por Wyrick, S. D. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30(70),1798-806) (3,33 g, 18,5 mmols) foi dissolvido em benzeno seco (40 mL).NBS (3,45 g, 19,4 mmols) e peróxido de benzoíla (134 mg, 0,55 mmol) foramadicionados. A solução foi agitada em um banho de óleo a 75°C durantecerca de 2 horas. Após esfriar, o sólido foi filtrado e lavado com Et2O (150mL). A solução orgânica foi então, lavada com água (50 mL) duas vezes,seca sobre Na2SO4 ou MgSO4, filtrada e concentrada através de um evapo-rador giratório. O produto bruto foi seco a vácuo para proporcionar composto3B o qual foi usado sem outra purificação. 1H-RMN parecia indicar que apro-ximadamente 75% desse material era composto 3B.
Etapa 2
Composto 3B (4,62 mmols), Composto 3C (824 mg, 4,62mmols) e K2CO3 (1,28 g, 9,24 mmols) foram misturados em DMF (30 mL). Asolução foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. DMF (15mL) foi adicionada e o sólido foi filtrado e lavado com DMF. Toda a soluçãode DMF foi combinada e concentrada para 25 mL. A solução resultante foipurificada via MPLC de fase reversa (CH3CN/água, 5% a 90%, contendoHCO2H a 0,1 %) para proporcionar composto 3D (198 mg, 15%).
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 111</formula>
Etapa 1
Composto 4A (20 g, 81,61 mmols), 4B (13,36 mL, 97,93mmols), Pd(dppf)CI2 (1,0 g, 1,36 mmol), dioxano (350 mL), água (50 mL) eCs2CO3 (22,5g, 163 mmols) foram agitados a 1100C (banho de óleo) sobnitrogênio durante 16 horas. Após esfriar, o sólido foi removido através defiltração. A solução foi concentrada e purificada através de sgc (Hexa-no/EtOAc, 10:1) para proporcionar 4C (12,1g, 80%).
Etapa 2
Composto 4C foi convertido ao Composto 4D usando um proce-dimento similar àquele descrito no Exemplo 3.
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 111</formula>
Composto 5A foi preparado usando química similar àquela des-crita nos Exemplos 1, 2, 3 e 4.
Etapa 1
Composto 5A (1,18 g, 3,36 mmols) e hidrocloreto de piridina(2,33 g, 20,17 mmols) foram adicionados em um tubo reator para microon-das de 20 mL e reagido a 200°C durante 1 hora. Após esfriar, o sólido foidissolvido em DMF e purificado através de cromatografia de fase. reversasobre um cartucho C-18 (CH3CN/água 5% a 90%, com HCO2H a 0,1%) paraproporcionar composto 5B (0,87 g, 77%).
Etapa 2
Composto 5B (0,75 g, 2,22 mmols) foi dissolvido em DMF (12mL). SEMCI (0,48 mL, 2,44 mmols) e DIPEA (0,775 ml_, 4,44 mmols) foramadicionados e a solução foi agitada a 25°C durante 4 horas. DMF foi removi-do a vácuo e o produto foi purificado através de sgc (Hexano/EtOAc: 3:1 a1:1) para proporcionar composto 5C (0,81 g, 78%).
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 112</formula>
Composto 6A foi preparado usando química similar àquela des-crita nos Exemplos 1, 2, 3 4 e 5.
Etapa 1
Composto 6A foi decomposto através de uma coluna ChiralcelOD (Fase móvel: Hexano:2-propanol a 4:1). O primeiro pico foi coletado econcentrado para proporcionar composto 6B.
Etapa 2
Composto 6B (0,2 g, 0,36 mmol), dímero de cloreto de alil palá-dio (3 mg, 0,008 mmol) e DMF (3 mL) foram adicionados a um frasco defundo redondo e trocado entre vácuo e nitrogênio três vezes. Triterc butilfosfina (30 microlitros de solução a 10% em hexanos-Strem), piperidina (61mg, 0,7 mmol) e 3-dimetilamino-1 -propino foram adicionados via uma serin-ga. A reação foi deixada agitar durante a noite em TA. Na manhã seguinte, areação foi agitada durante 1 hora a 50°C. O material resultante foi diluídocom EtOAc, lavado com água, seco com MgSO4 e concentrado até seca-gem. O produto bruto foi purificado via cromatografia instantânea em sílica-gel usando uma eluição em gradiente de 70% (metanol a 5% em EtOAC) emhexanos a 100% (metanol a 5% em EtOAc) proporcionando 55 mg de com-posto 6C.
Etapa 3
Composto 6C (55 mg) foi dissolvido em 10 mL de HCI a 4 M emdioxano (AIdrich) e 10 ml de metanol e a solução foi adicionada a um tubo depressão. O tubo foi tampado e aquecido para 90°C. A mistura de reação foiagitada a 90°C durante 4 horas, então, deixada esfriar para a temperaturaambiente. A mistura de reação foi concentrada até secagem. Metanol foi a-dicionado e a mistura de reação foi reconcentrada até secagem. Metanol (5ml) e trietilamina (1 mL) foram adicionados e a mistura de reação foi agitadaem TA durante 2 horas. A solução resultante foi concentrada até secagem.
O produto bruto foi purificado sobre um cartucho C-18 Isco usando um gra-diente de (acetonitrila:água (+ ácido fórmico a 0,1%)) como a fase móvel pa-ra proporcionar 6D.
Química similar aos procedimentos descritos nos Exemplos 6, 8,1, 2, 3, 4 e 5 foi usada para preparar compostos 18, 19, 20, 21 e 22 na TabeIa 1.
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 113</formula>
Composto 4D (16,26 g, 62,77 mmols) foi dissolvido em 100 mLde DMF e hidrocloreto de glicina etil éster (9,68 g, 69,35 mmols) foi adicio-nado. Diisopropiletilamina (21 mL, 15,6 mmols) foi adicionada e a mistura dereação foi colocada em um banho de óleo a 70°C. A mistura de reação foiagitada durante a noite a 70°C. Após 17 horas, a mistura de reação foi dei-xada esfriar para a TA. EtOAc, água e 5 mL de NaHSC>4 aq. a 1 M foram a -dicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavadacom água e salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada até um óleolaranja (14,8 g). O produto bruto foi purificado via cromatografia instantâneaem sílica-gel usando um gradiente de EtOAc:hexanos a 20% a 60% como afase móvel para proporcionar 6,8 g de 7A como produto.
Etapa 2
Composto 7A (6,31 g, 25,3 mmols) foi dissolvido em dioxano (88mL). Uma solução aquosa de LiOH (28 mL, 28 mmols) a 1,0M foi adiciona-da, seguido por 10 mL de etanol absoluto. A mistura de reação foi agitadaem TA durante 3 horas, então, parcialmente concentrada sobre o evapora-dor giratório. Diclorometano e NaHSO4 aq. a 1M foram adicionados e as ca-madas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A ca-mada orgânica combinada foi filtrada, seca com MgSO4, filtrada novamentee concentrada até secagem, proporcionando 4,04 g de 7B.
Etapa 3
Composto 7B (2,02 g, 9,13 mmols) foi suspenso em 15 mL deTHF. Carbonil diimidazola foi adicionada em uma porção. Após 10 min, ace-tonitrila (10 mL) foi também adicionado. A mistura de reação foi agitada emTA durante 1 hora. Cloreto de magnésio e etil malonato de potássio foramadicionados. A mistura de reação foi deixada em agitação durante a noiteem temperatura ambiente sob um tubo de secagem. A mistura de reação foiconcentrada até próximo de secagem. EtOAc e tampão de fosfato de sódio a1,0 M, pH de 5,5 foram adicionados. As camadas foram separadas. A cama-da orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com MgSO4, filtrada econcentrada até secagem. Um sólido acinzentado foi obtido. O produto brutofoi purificado via cromatografia sobre sílica-gel usando a um gradiente deEtOAc:hexanos a 50% a 100% como a fase móvel para proporcionar 1,87 gde 7C.
Etapa 4
Composto 7C foi dissolvido em 18 mL de etanol absoluto e 8 mLde água. A solução foi adicionada a uma garrafa de pressão de vidro de pa-rede espessa e carbonato de amônio (2,21 g, 23,0 mmols) foi adicionado. Agarrafa foi tampada e a mistura de reação foi agitada em TA durante 15 min.Cianeto de potássio foi adicionado, a garrafa foi retampada e a mistura dereação foi agitada a 70°C durante 16 horas. A mistura resultante foi entorna-da em 250 mL de água e filtrada por sucção para proporcionar 7D (1,86 g)como um sólido branco.
Etapa 5
Composto 7D (0,83 g, 2,29 mmols) foi suspenso em 9 mL dedioxano. LiOH aq. a 1,0 M (4,6 mL, 4,6 mmols) foi adicionado, fazendo comque o material dissolvesse. A mistura de reação foi agitada em TA durante5,5 horas. Mais LiOH foi adicionado (1,0 mL, 1,0 mmol) e a mistura de rea-ção foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada até pró-ximo de secagem. A mistura resultante foi acidificada com NaHSO4 aq. a1M, fazendo com que um precipitado se formasse. O frasco foi colocado emum banho de água gelada e agitado durante 30 min. A mistura resultante foifiltrada por sucção para proporcionar 7E (0,70 g) como um sólido branco.
Etapa 6
Composto 7E (31 mg, 0,093 mmol) foi dissolvido em DMF (400μl). Carbonil diimidazola (18 mg, 0,11 mmol) foi adicionada e a mistura dereação foi agitada em TA durante 30 min. Pirrolidina (20 pL) foi adicionada ea mistura de reação foi agitada em TA durante 5 horas. NaHSO4 aq. a 1M foiadicionado (7 mL), seguido por EtOAc. As camadas foram separadas. A ca-mada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada até secagem, oproduto bruto foi purificado via cromatografia de fase reversa (cartucho C-18Isco) usando um gradiente de acetonitrila:água a 10% a 60% + (ácido fórmi-co a 0,1%) como a fase móvel. Um sólido branco foi obtido como produto,proporcionando composto 5 na Tabela 1, o qual é uma modalidade da classede compostos 7F.Os procedimentos descritos no Exemplo 7 foram usados parapreparar os compostos 1 a 17 na Tabela 1.
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 116</formula>
Composto 8A foi preparado usando química similar àquela des-crita nos Exemplos 1, 2, 3, 4 e 5.
Etapa 1
Composto 8A foi decomposto através de uma coluna ChiralcelOD (Fase móvel: Hexano:2-propanol a 4:1). O primeiro pico foi coletado econcentrado para proporcionar composto 8B.
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 116</formula>
Composto 9A racêmico foi preparado usando química similaràquela descrita nos Exemplos 1, 2, 3, 4 e 5. Os enantiômeros foram decom-postos através de uma coluna Chiralcel OD (Fase móvel: Hexano/2-propanola 3:1). O primeiro pico foi coletado e concentrado para proporcionar compos-to 9A em sua forma enantiomericamente pura.
Etapa 1
A um frasco seco foi adicionado composto 9A (1,5 g, 2,73mmols) e ácido 4-piridil borônico (670 mg, 5,50 mmols). O frasco foi subme-tido a vácuo e reenchido com nitrogênio três vezes. Pd(dppf)Cl2 (220 mg,0,30 mmol) foi adicionado e seguido pela adição de CH3CN (20 mL) e K2CO3aq. (15 mLa 1M). A solução foi agitada a 80°C (banho de óleo) durante 16horas. Após esfriar, CH3CN (100 mL) foi adicionado e o sólido foi removidoatravés de filtração. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc(20 ml_) uma vez. A solução orgânica foi combinada e concentrada. O produ-to foi purificado através de SGC (CH2CI2/MeOH/NH4OH: a 20:1:0,1) paraproporcionar composto 9B.
Etapa 2
Composto 9B foi dissolvido em uma mistura de metanol e HCI(em dioxano a 4M) (2:1, 30 mL) e foi agitado durante a noite em um frascode pressão vedado a 90°C (banho de óleo). Após a solução esfriar, a solu-ção foi transferida para um frasco de fundo redondo de 250 mL. Ela foi con-centrada e seca a vácuo. A mistura bruta foi dissolvida em metanol (50 mL)e Et3N (0,5 mL) foi adicionado e agitado durante a noite a 25°C. O solventefoi, então, removido e o produto foi purificado através de cromatografia defase reversa C18 (CH3CN/água a 5% a 90%, com a adição de HCO2H a0,1%) para proporcionar composto 9C (815 mg).
Química similar àquela descrita nos Exemplos 8 e 9 foi usadapara preparar o composto 24 na Tabela 1.
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 117</formula>
Etapa 1
Uma mistura de composto 9A (0,3 g, 0,55 mmol), bis(pinacolato)diboro (10A; 170 mg, 0,65 mmol), acetato de potássio (170 mg, 1,70 mmol) e[PdCI2(dppf)]CH2CI2 (50 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi trocadaentre vácuo e argônio três vezes. A mistura de reação foi agitada a 100°C(banho de óleo) durante 1,5 horas. Após esfriar, a mistura foi diluída em E-tOAc (50 mL) e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi con-centrado in vácuo e o material residual foi purificado através de cromatogra-fia em coluna de sílica-gel (MeOH a 2% em CH2CI2) para proporcionar com-posto 10B (300 mg, rendimento de 91%).
Etapa 2
Uma solução de composto 10B (60 mg, 0,10 mmol), 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridina (30 mg, 0,15 mmol) e [PdCI2(dppf)]CH2CI2 (8,2 mg,0,01 mmol) em CH3CN (3 mL) foi tratada com carbonato de potássio (0,6mL, 0,6 mmol, em H2O a 1M). A mistura foi submetida a vácuo e reenchidacom argônio três vezes. A mistura de reação foi agitada a 90°C (banho deóleo) durante 17 horas. Após esfriar, a mistura foi diluída em EtOAc (20 mL)e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado invácuo e o material residual foi purificado através de TLC preparativa (MeOHa 10% em CH2CI2) para proporcionar composto 10C (42 mg, rendimento de71%).
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 118</formula>
Composto 11A foi preparado via um procedimento similar àque-le descrito nos Exemplos 8 e 10.
Etapa 1
Composto 11A (53 mg) foi dissolvido em 2 mL metanol em umtubo de pressão de 15 mL. HCI (1 mL de dioxano a 4M) foi adicionado. Otubo foi vedado e colocado em um banho de óleo a 80°C durante 16 h. Apósesfriar, a solução foi transferida para um frasco de 100 mL e o solvente foiremovido. NH3 (3 mL de metanol a 7N) foi adicionado e a solução foi transfe-rida para um tubo de pressão de 15 mL. O tubo foi vedado e colocado emum banho de óleo a 70°C durante três horas. Após esfriar, a solução foitransferida para um frasco de 100 mL e o solvente foi removido. O produtofoi purificado através de cromatografia de fase reversa C18 (CH3CN/água,5% a 90%, com HCO2H a 0,1%) para proporcionar composto 23. Composto23 foi dissolvido em metanol e HCI (0,5 mL de dioxano a 4M) foi adicionado.A solução foi agitada a 25°C durante 30 minutos. O solvente foi removido e oproduto foi suspenso em água. A água foi removida através de um Iiofilizadorpara proporcionar composto 23 (22 mg) na Tabela 1.
<formula>formula see original document page 119</formula>
Hidrocloreto de amina 2D (1,13g, 3,75 mmols) em DMF (30 mL)foi tratado com tiofeno aldeído (0,3 g, 1,9 mmol) e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 h. A reação foi diluída com acetato de etila(100 mL) e os orgânicos foram lavados com água (3 X 50 mL) e salmoura (1X 50 mL), secos sobre MgS04 e concentrados para proporcionar um óleobruto. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica-gel usandoCH2CI2-CH3OH/CH2CI2 a 5% como o solvente de eluição em gradiente paraproporcionar 26 (0,08 g).
<formula>formula see original document page 119</formula>
Hidrocloreto de amina 2D (2,7 g, 8 mmols) em DMF (30 mL) foitratado com bromoetiléster 27A (3,6 g, 15 mmols) e diisopropiletilamina (2,6mL). A mistura foi aquecida a 55°C e agitada durante 24 h. A reação foi dilu-ída com acetato de etila (200 mL) e os orgânicos foram lavados com água (3X 50 mL) e salmoura (1 X 50 mL), secos sobre MgSÜ4 e concentrados paraproporcionar um sólido bruto. O produto 27 (1,8 g) foi isolado através de re-cristalização (acetato de etila:éter; 2:1). O produto 27 A foi preparado a partirde nicitinato de etila comercialmente disponível (AIdrich) usando o processodescrito no etapa 1 do Exemplo 3.
Composto nQ 25 (Tabela 1) foi preparado analogamente usandomateriais de iniciação apropriados.
Exemplo 300A
Parte A:
Composto 300 (20,0 g, 81,61 mmols), trimetilboroxina (13,36mL, 97,93 mmols), Pd(dppf)CI2 (1,0 g, 1,36 mmol), dioxano (350 mL), água(50 mL) e carbonato de césio (22,5 g, 163 mmols) foram agitados a 1100C(banho de óleo) sob nitrogênio durante 16 horas. Após esfriar, o sólido foiremovido através de filtração. A solução foi concentrada e purificada atravésde sgc (EtOAc/hexanos a 10:1) para proporcionar 301 (12,1 g, 80%).
Parte B:
Composto 301 (4,4 g, 24,2 mmols) foi dissolvido em tetracloretode carbono (80 mL) e N-bromo-succinimida (4,48 g, 24,2 mmols) e peróxidode benzoíla (276 mg, 1,13 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foiagitada em refluxo durante 3 horas e, então, os sólidos foram filtrados e la-vados com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com á-gua, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar o produ-to desejado 302 (6,1 g, 98%).
Parte C:
Composto 302 (32,0 g, 124,0 mmols) foi dissolvido em amôniaem MeOH a 7 M (150 mL) e agitado em um frasco de pressão vedado a60°C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada e o solvente foi remo-vido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em acetato de etila e agi-tado durante 30 minutos. O sólidos foram filtrados e dissolvidos em cloretode metileno. O cloreto de metileno foi lavado com água, seco sobre sulfatode sódio e concentrado para proporcionar o produto desejado 303 (13,5 g,67%).
Parte D:
Composto 303 (2,2 g, 13,4 mmols) foi dissolvido em THF (250mL) e DMPU (40 mL). t-butóxido de sódio (1,55 g, 16,13 mmols) foi adicio-nado e agitado durante 5 horas. Clorometilpivalato (3,0 mL, 20,1 mmols) foiadicionado gota a gota e agitado durante a noite. A reação foi resfriada rapi-damente com cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila. Ascamadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com água, salmou-ra, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. Purificação através de cro-matografia em coluna (S1O2, acetato de etila/hexanos a 25%) proporcionou oproduto desejado 304 (2,5 g, 67%).
Parte E:
Composto 304 (288 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em cloreto demetileno (5 mL) e esfriado em um banho de gelo. Bromotrimetil-silano (0,3mL, 2,08 mmols) foi adicionado gota a gota e agitado no banho de gelo du-rante 30 minutos, seguido por 2 horas em temperatura ambiente. A misturade reação foi concentrada e redissolvida em cloreto de metileno (2 mL). He-xanos (8 mL) foi adicionado e os sólidos foram filtrados para proporcionar oproduto desejado 305 (218 mg, 83%).Exemplo 400
<formula>formula see original document page 122</formula>
Parte A:
Monoidrato de ácido glioxílico (20,0 g, 218 mmols) e carbamatode etila (16,3 g, 218 mmols) foram dissolvidos em dietil éter (200 mL) e agi-tado durante a noite. Os sólidos foram filtrados para proporcionar o produtodesejado 306B (32,0 g, 98%).
Parte B:
Composto 306B (32,0 g, 214 mmols) foi dissolvido em MeOH(200 mL) e esfriado em um banho de gelo. Ácido sulfúrico concentrado (8mL) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante a noite. A mis-tura de reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foilavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para pro-porcionar composto 306C que foi usado sem purificação (27,0 g, 71%).
Parte C:
Composto 306C (27,0 g, 152 mmols) foi dissolvido em tetraclo-reto de carbono (700 mL). Pentacloreto de fósforo (50 g, 240 mmols) foi adi-cionado e a suspensão foi agitada durante 18 horas (a solução se tornouclara com o tempo). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resí-duo foi agitado em éter de petróleo (500 mL) durante a noite. Os sólidos fo-ram filtrados para proporcionar composto 307 sem necessidade de purifica-ção (26,5 g, 96%). A etapa de trituração foi repetida se o rendimento demassa era muito alto.
Parte D:
Composto 307 (15,0 g, 82,7 mmols) foi dissolvido em cloreto demetileno (140 ml_) e esfriado em um banho de gelo. Bis(trimetil-silil)acetileno(15,0 g, 88,2 mmols) foi adicionado em cloreto de metileno (20 mL). Cloretode alumínio recentemente triturado (11,0 g, 82,7 mmols) foi adicionado emporções durante 20 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer lenta-mente para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foiesfriada em um banho de gelo e lentamente esfriada rapidamente com água.
A camada orgânica foi lavada várias vezes com água, seca sobre sulfato desódio e concentrada. O resíduo foi triturado/recristalizado a partir de hexanospara proporcionar o produto desejado 308 (14,8 g, 69%). HPLC-MS tR = 1,84min (ELSD); massa calculada para a fórmula Ci0Hi7NO4Si 243,09. LCMSobservado m/z 244,1 (M+H).
Parte E:
Composto 308 (24,0 g, 98,7 mmols) e composto 305 (25,1 g,99,0 mmols) foram dissolvidos em THF (300 mL) e esfriados para -78°C.
Uma solução a 1M de LiHMDS (198 mL, 198 mmols) foi adicionado gota agota durante 30 minutos e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas.Solução de cloreto de amônio saturada foi adicionada lentamente e a reaçãofoi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A camada aquosa foi ex-traída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lava-das com água, salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. Puri-ficação através de cromatografia em coluna (SiO2, acetato de etila/hexanosa 33% a acetato de etila/hexanos a 50%) proporcionou o produto desejado309 (26,0 g, 63%). HPLC-MS tR = 1,90 min (UV254 nm); massa calculada pa-ra a fórmula C20H2BN2O6Si 418,15. LCMS observado m/z 419,2 (M+H).
Parte F:
Os dois isômeros foram separados usando uma coluna quiralOD. Um grama de material foi injetado na coluna e os dois picos foram sepa-rados usando uma mistura de solvente de hexanos/etanol a 85%. O segundoisômero era o composto desejado 309B (400 mg, 80%).Parte G:
Composto 309B (8,0 g, 19,1 mmols) foi dissolvido em THF (250mL) e esfriado para 0°C. Fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 22,9 mL,22,9 mmols) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante 1 horaem temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato deetila e água. A camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódiosaturado, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para propor-cionar composto 400 (5,8 g, 88%). O produto foi usado sem purificação.
Parte H:
Composto 400 (75 mg, 0,22 mmol) foi combinado com 3-bromo-quinolina (0,032 mL, 0,24 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (3 mg, 0,0044 mmol), Cul (2mg, 0,009 mmol), diisopropilamina (0,062 mL, 0,44 mmol) em DMF (1 mL) eagitado durante a noite a 80°C. A mistura de reação foi diluída com acetatode etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secasobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação através de cromatografiaem coluna (SiO2, 50% acetato de etila/hexano a 80% acetato de eti-la/hexano) proporcionou o produto desejado 400A (93 mg, 89%). HPLC-MStR = 1,66 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C2BH23N3O6 473,16.LCMS observado m/z 474,1 (M+H).
Parte I:
Composto 400A (77 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em soluçãode amônia a 7 M (3 mL) e agitado em um tubo de pressão vedado a 90°Cdurante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambien-te e concentrada para proporcionar composto 400B. HPLC-MS tR = 1,41 min(UV254 nm); massa calculada para a fórmula C24Hi8N4O4 426,13. LCMS ob-servado m/z 427,0 (M+H).Exemplo 300E
<formula>formula see original document page 125</formula>
Parte A:
Péletes de sódio (3,6 g, 156 mmols) foram dissolvidas em Me-OH (100 mL) a 0°C. Composto 320 (3,0 g, 15,6 mmols) foi adicionado e agi-tado a 100°C em um frasco de pressão vedado durante a noite. A reação foiesfriada para a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila e HCI a1N. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada paraproporcionar o produto desejado 321 sem necessidade de purificação (2,1 g,72%).
Parte B:
Composto 321 (2,1 g, 11,1 mmols) foi dissolvido em tolueno (30mL) e metanol (30 ml) e esfriado em um banho de gelo. TMS diazometano(2M em hexanos, 11 mL) foi adicionado gota a gota até que uma cor amarelapersistisse. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcio-nar o produto desejado 322 sem necessidade de purificação (2,2 g, quant.).
Parte C:
Composto 322 (1,0 g, 5,0 mmols) foi combinado com Pd(P-tBu3)2 (128 mg, 0,25 mmol), Pd(dba)3 (250 mg, 0,25 mmol), trimetilboroxina(1,0 mL, 6,5 mmols), monoidrato de fosfato de potássio (3,69 g, 15 mmols)em dioxano (25 mL) e agitado a 90°C durante a noite. A mistura de reaçãofoi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Purificação atra-vés de cromatografia em coluna (SiO2, acetato de etila/hexanos a 10%) pro-porcionou o produto desejado 323 (0,500 g, 55%).
Parte D:
Composto 323 (210 mg, 1,16 mmol) foi dissolvido em tetraclore-to de carbono (6 mL) e N-bromo-succinimida (228 mg, 1,28 mmol) e peróxi-do de benzoíla (10 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agitadaem refluxo durante a noite, esfriada para a temperatura ambiente e filtrada(os sólidos foram lavados com éter). As camadas orgânicas combinadas fo-ram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas paraproporcionar o produto desejado 324 (0,20 g, 67%).
Parte E:
Composto 324 (75 mg, 0,29 mmol) e composto 2D (75 mg, 0,29mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL) e DIEA (0,15 mL, 0,87 mmol) e agi-tados a 70°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato deetila e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobresulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromato-grafia de fase reversa para proporcionar o produto desejado 325 (24,1 mg,22%). HPLC-MS tR = 1,269 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaCi8H15N4O4F 370,10. LCMS observado m/z 371,1 (M+H).
Exemplo 300F
<formula>formula see original document page 126</formula>
Parte A:
Composto 325 (140 mg, 0,378 mmol), clorotrimetil-silano (226mg, 1,89 mmol) e iodeto de sódio (283 mg, 1,89 mmol) foram dissolvidos emacetonitrila (5 mL) e agitados em refluxo durante 10 minutos. Água (0,3 mL)foi adicionada e a reação foi submetida a refluxo durante 3 horas. A misturade reação foi esfriada e diluída com acetato de etila e água. A camada orgâ-nica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação através decromatografia de fase reversa proporcionou o produto desejado 326 (7,1 mg,5%). HPLC-MS tR = 0,855 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC17H13N4O4F 356,09. LCMS observado m/z 357,1 (M+H).
Exemplo 82
<formula>formula see original document page 127</formula>
Os compostos de éter arilíco 82 a 90 foram preparados a partirde composto 8B usando um procedimento baseado naquele descrito por E.Buck e Z. J. Song em Organic Synthesis Vol 82, página 69, seguido por umaseqüência de desproteção SEM padrão. Um exemplo é proporcionado abaixo.
Composto 8B (0,248 g, 0,442 mmol), 5-Flúor-2-hidroxipiridina(128 mg, 1,13 mmol), carbonato de césio (374 mg, 1,14 mmol) e cloreto decobre (I) (48 mg, 0,48 mmol) foram adicionados a um tubo de Schlenck de10 mL equipado com uma barra de agitação. O tubo foi tampado com umsepto e trocado entre vácuo e N2 três vezes. N-metil-2-pirrolidinona (2 mL)foi adicionada via uma seringa e o tubo de Schlenck foi trocado entre vácuoe N2 três vezes. 2,2,6,6,6-Tetrametil heptano-3,5-diona (33 μί) foi adiciona-da via uma seringa. O tubo de Sehlenck foi colocado em um banho de óleo a100°C e aquecido para 150°C. A mistura de reação foi agitada durante 23 ha 150°C. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA1 então, diluídacom EtOAc e água. EDTA aquoso a 1 % foi adicionado e as camadas foramseparadas. A camada orgânica foi lavada com EDTA aq. a 1 %, água e sal-moura. A solução orgânica resultante foi seca com MgSO4, filtrada e concen-trada até secagem. Um sólido marrom foi obtido. O produto bruto foi purifi-cado via sgc usando um cartucho Biotage SiO2 e um gradiente de Me-OH/CH2CI2 a 1%-2,5% como a fase móvel. O principal ponto foi coletadocomo produto, proporcionando 0,04 g de composto 8C.
Composto 8C (0,04g) foi dissolvido em (10 mL) acetonitrila aní-drico e concentrado até secagem sobre o Rotovap. Essa etapa foi repetida.O composto foi redissolvido em acetonitrila anídrico (3 mL) e colocado sobN2. O frasco foi esfriado em um banho de água gelada. Eterato de BF3 (90μL) foi adicionado, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foiagitada em TA durante 7 h. A mistura de reação foi tampada e armazenadaem um congelador a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi esfriadaem um banho de água gelada. Diisopropiletilamina (1,5 mL) foi adicionada,seguido por hidróxido de sódio aq. a 3,0 Μ. A reação foi agitada durante 15min. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada durante3 h em TA. Ácido acético foi adicionado até a mistura de reação estar fraca-mente ácida. A mistura de reação foi parcialmente concentrada sobre o Ro-tovap. EtOAc e água foram adicionados. As camadas foram separadas. Acamada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com MgSC>4, filtradae concentrada até secagem. O produto bruto foi purificado via cromatografiade fase reversa usando um cartucho C-18 Isco (43 g). A fase móvel foi umgradiente de CH3CN/H2O a 15% a 80% com ácido fórmico a 0,1% (volume)adicionado a ambos os componentes da fase móvel. O principal pico foi iso-lado como produto, proporcionando composto 8D.
Exemplo 93A
Composto 8B (1,50 g, 2,68 mmols), pinocolatodiboro (816 mg,3,21 mmols), acetato de potássio (785 mg, 8,0 mmols) e complexo de diclo-reto de paládio (ll)/(dppf) CH2CI2 (250 mg, 0,306 mmol) foram adicionados aum frasco de Schlenck de 100 mL equipado com uma barra de agitação. Ofrasco foi tampado com um septo, então, trocado entre vácuo e nitrogênioquatro vezes. Dioxano (20 mL, Aldrich, anídrico) foi adicionado via uma se-ringa. O frasco foi trocado entre vácuo e nitrogênio três vezes, então, colo-cado em um banho de óleo a 85°C. O banho foi aquecido para 100°C, então,agitado durante 1,5 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA ediluída com EtOAc (80 mL). A mistura resultante foi filtrada através de Celite.A Gelite foi enxaguada com mais EtOAc. O filtrado combinado foi concentra-do até próximo de secagem então, redissolvido em EtOAc. A solução orgâ-nica foi lavada com tampão de fosfato de sódio a 1,0 M, pH de 7, água esalmoura. Após secagem com MgSO4, a camada orgânica foi concentradaaté secagem. O produto bruto foi purificado via sgc usando um gradiente deMeOH/ CH2Cfe a 2%-4% como a fase móvel. Um sólido marrom foi obtido(1,9 g). O sólido foi dissolvido em dioxano (16 mL) e água (11 mL) foi adicio-nada. Perborato de sódio (3,0 g, 19,5 mmols) foi adicionado e a mistura dereação foi agitada em TA durante a noite. A mistura de reação foi diluídacom EtOAc e NH4CI a 1M aq. As camadas foram separadas. A camada or-gânica foi lavada com água e salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concen-trada até secagem, proporcionando um sólido acinzentado (1,37 g). SGC u-sando um gradiente de (Metanol em EtOAc a 5%)/Hexanos a 25% a 100%como a fase móvel proporcionou 0,25 g de 93A puro e 0,62 g de 93A impuro.
Composto 93A (0,70 g, 1,40 mmol) foi dissolvido em 50 mL deHCI a 4N, Aldrich, em dioxano e 50 mL de metanol. A solução foi adicionadaa um tubo de pressão equipado com uma barra de agitação. O tubo foi tam-pado, colocado em um banho de óleo e aquecido para 95 C. A reação foiagitada a 95°C durante 4 h, então, deixada esfriar para a TA. A mistura dereação foi concentrada até secagem. Metanol foi adicionado e a mistura dereação foi reconcentrada. Metanol (50 mL) foi adicionado, seguido por trieti-Iamina (5 mL). A mistura de reação foi agitada em TA durante 1 h, então,concentrada até secagem. EtOAc e tampão de fosfato de sódio aq. a 1,0 M,pH de 5,5 foram adicionados. As camadas foram separadas. A camada or-gânica foi lavada com água e salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concen-trada até secagem. O produto bruto foi purificado via cromatografia em SiO2.A fase móvel foi um gradiente de (CH2CI2:MeOH:NH4OH concentrado a100:10:1) em CH2CI2 a 10% a 100%. O principal pico ativo por UV foi isoladocomo produto, proporcionando 0,42 g de composto 93B como um sólidobranco.
Exemplo 93
<formula>formula see original document page 130</formula>
Composto 93A (0,05 g, 0,10 mmol) foi dissolvido em CH2CI2(5mL). Cloreto de N, N-dimetilcarbamila (18 pL) e DMAP (8 mg) foram adi-cionados e a mistura de reação foi agitada em TA durante a noite. A misturade reação foi diluída com CH2CI2 e lavada com tampão de fosfato de sódioaquoso a 1,0 M, pH de 7,0, água e salmoura. A camada orgânica foi secacom MgS04, filtrada e concentrada até secagem. O produto bruto foi purifi-cado via sgc usando um gradiente de MeOH/CH2CI2 a 0,5% a 5% sobre umcartucho de SiO2 Isco de 40 g.O principal pico ativo por UV foi isolado comocomposto 93C.
Composto 93C foi convertido ao composto 93 usando procedi-mentos de desproteção SEM similares àqueles descritos previamente.
Exemplo 401:
<formula>formula see original document page 130</formula>
Parte A:
Composto 309B (1,26 g, 3,0 mmols) em amônia a 7 M em me-tanol (20 mL) foi aquecido para 85°C em uma garrafa de pressão durante anoite. A mistura de reação foi concentrada para proporcionar 401 (900 mg,100%), o qual foi usado sem outra purificação. HPLC-MS tR = 1,00 min(UV254 nm); massa calculada para a fórmula C15H13N3O4 299,09. LCMS ob-servado m/z 300,1 (M+H)
Exemplo 45
<formula>formula see original document page 131</formula>
Etapa 1
Composto 401 (100 mg, 0,33 mmol) foi combinado com com-posto 45A (80 mg, 0,4 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (8 mg, 0,012 mmol), Cul (17 mg,0,1 mmol), diisopropilamina (0,08 mL, 0,58 mmol) em DMF (1 mL) e agitadoa 85°C durante 2 h. A mistura de reação foi purificada sobre uma HPLC defase reversa Gilson (acetonitrila em H2O a 0-40% com ácido fórmico a0,1%), proporcionando o produto desejado 45B(18 mg, 13%).
Etapa 2
Composto 45B (20 mg, 0,23 mmol) foi agitado em MeOH (5 mL)e HCI (1N, aq., cat.). A reação foi agitada em TA durante 2 h. O solvente foiremovido e o material bruto foi purificado sobre uma HPLC de fase reversaGilson (acetonitrila em H2O a 0-50% com ácido fórmico a 0,1%), proporcio-nando o produto desejado 45 (20 mg, 99%).
Exemplo 48
<formula>formula see original document page 131</formula>Etapa 1
Uma mistura de 48A (161 mg, 0,86 mmol), SEMCI (0,17 mL,0,94 mmol) e diisopropiletilamina (0,22 mL, 1,28 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foiagitada a 25°C durante 2 h. A mistura foi adicionada a uma solução aquosade NaHCO3 e as camadas orgânicas foram extraídas com CH2CI2. A soluçãoorgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, seca (Na2SO4) econcentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia emcoluna de SiO2 (CH2CI2/hexano = 2:1) para proporcionar 48B (200 mg, ren-dimento de 74%).
Etapa 2
Uma mistura de 401 (100 mg, 0,33 mmol), 48B (165 mg, 0,52mmol), Pd(PPh3)2CI2 (4,9 mg, 7 pmols), Cul (1,9 mg, 10 pmols) e diisopropi-letilamina (0,17 mL, 0,99 mmol) em DMF (1,5 ml) foi purgada com N2 e a-quecida para 70°C. Após aquecimento durante 17 h, a mistura foi esfriadapara 25°C e purificada através de cromatografia em coluna sobre uma colu-na C-18 de fase reversa (HCO2H a 0,01% em água/HC02H a 0,01% emCH3CN) para proporcionar 48C (78 mg, rendimento de 44%).
Etapa 3
48C (78 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 mL) e tra-tado com HCI a 4 N em dioxano (3 mL). A mistura foi aquecida para 60°C emum vaso de pressão durante 16 h e esfriada para 25°C. A mistura foi neutra-lizada com NH3-MeOH (solução a 7 N) e o precipitado resultante foi filtrado.O filtrado foi concentrado in vácuo e o resíduo foi purificado através de TLCpreparativa (MeOH a 10% em CH2CI2) para proporcionar 48D (25 mg, ren-dimento de 40%).
Etapa 4
A uma solução de 48D (12 mg, 0,028 mmol) em EtOH (4 mL)foram adicionados sal de HCI de NH2OH (10 mg, 0,14 mmol) e piridina (34mL, 0,42 mmol) a 25°C. A mistura foi aquecida para refluxo durante 16 h econcentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de TLC preparativa(MeOH a 10% em CH2CI2) para proporcionar 48 (5 mg, rendimento de 42%).<formula>formula see original document page 133</formula>
Catalisador de Lindlar
Composto 47A (20 mg) foi dissolvido em etanol absoluto (10mL). Catalisador de Lindlar foi adicionado (18 mg) e a mistura de reação foicolocada sob pressão de um balão com gás hidrogênio. A mistura de reaçãofoi deixada agitar durante a noite em TA. A mistura de reação foi concentra-da até secagem. CH2CI2 foi adicionado e o material resultante foi carregadosobre uma Sep-Pak de SiO2 de 1 g. O produto foi eluído com CH2CI2: MeOHa 95:5. O filtrado foi concentrado para proporcionar 457 como um óleo claro.
Composto 47A foi preparado usando o Exemplo 400.
Exemplo 41:
<formula>formula see original document page 133</formula>
Parte A:
Composto 41B foi preparado a partir do composto 41A de acor-do com os procedimentos descritos no Exemplo 300D, partes AeB.
Parte B:
A uma mistura de 41b (7,87 g, 21,7 mmols) e diisopropiletilami-na (7,5 mL, 43,4 mmols) em DMF (80 mL) foi adicionado cloreto de 2-trimetil-sililetóxi metila (4,7 mL, 23,8 mmols). A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante a noite, diluída com água e extraída com acetato de etila.As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, se-cas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado atravésde cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/hexano a 15% a EtOAc/hexano a30%) para proporcionar 41C como um sólido branco (10,2 g, 95%). HPLC-MS tR = 2,17 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C23H35N3O7SÍ493,2. LCMS observado m/z 516,1 (M+Na).
Parte C:
Os dois isômeros de 41C foram separados usando uma colunaquiral AD. Um grama de material foi injetado na coluna e os dois picos foramseparados usando uma mistura de solvente de hexanos/2-propanol a 80%.O segundo isômero era o composto desejado 41D (400 mg, 80%).
Parte D:
Composto 41 foi preparado a partir de 41D seguindo os proce-dimentos descritos no Exemplo 2, etapa 3, Exemplo 300E, parte C e Exem-plo 8. HPLC-MS tR = 1,32 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC2IH19N3O6 409,13. LCMS observado m/z 410,2 (M+H).
Exemplo 44
<formula>formula see original document page 134</formula>
Parte A:
Composto 44A (670 mg, 3,91 mmols) e iodo (2,10 g, 8,0 mmols)foram dissolvidos em THF (20 mL) e carbonato de sódio a 1M (20 mL) e agi-tados durante 4 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e água. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada (1,05 g demistura de produtos mono e di-iodinados inseparáveis). O resíduo foi combi-nado com iodeto de metilá (1,5 mL) e carbonato de césio (5 g) em DMF (20mL) e agitado a 60°C durante 3 horas. A reação foi diluída com água e ace-tato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentra-da. Cromatografia em coluna (hexanos/acetato de etila a 2:1) proporcionou oéter metílico monoiodinado (460 mg). O éter metílico foi dissolvido em clore-to de metileno (7 mL) e tribrometo de boro a 1M (7 mL) e agitado em tempe-ratura ambiente durante 5 horas. A reação foi resfriada rapidamente lenta-mente com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi se-ca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar o produto deseja-do (390 mg, 34%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,25 (d, 1H), 7,85-7,8 (m,1H), 7,1 (d, 1H), 3,0 (s, 3H).
Parte B:
Composto 401 (130 mg, 0,43 mmol), composto 44B (130 mg,0,43 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (15 mg), Cul (8 mg) e trietilamina (0,4 mL) foramdissolvidos em DMF (3 mL) e agitados a 80°C sob uma atmosfera inerte. Osolvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia defase reversa para proporcionar o produto desejado (112,3 mg, 55%). HPLC-MS tR = 1,2 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C22H19N307S469,47. LCMS observado m/z 470,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ11,2 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,3 (m, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,35 (s, 1H),7,2-7,1 (m, 2H), 4,5-4,3 (m, 4 H). 3,8 (s, 3H), 3,2 (s, 3H).
Exemplo 46
<formula>formula see original document page 135</formula>
Etapa 1
Composto 46A (80 mg, 0,29 mmol) foi combinado com compos-to 401 (100 mg, 0,33 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (5 mg, 0,007 mmol), CuL (12 mg,0,06 mmol), diisopropilamina (0,16 mL, 1,13 mmol) em DMF (1 mL) e agitadoa 85°C. A mistura de reação foi neutralizada com ácido acético e purificadacom HPLC de fase reversa Gilson (acetonitrila em H2O a 0-40% com ácidofórmico a 0,1%), proporcionando o produto desejado 46B (3 mg, 3%) Massacalculada para a fórmula C20Hi7N5O4 391,13. LCMS observado m/z 392,2,(M+H) e composto 46 (22 mg, 15%), massa calculada para a fórmulaC25H25N5O6 491,18. LCMS observado m/z 492,2, (M+H)Exemplo 49
<formula>formula see original document page 136</formula>
Etapa 1
A 2,6-dibromo-3-hidroxipiridina comercialmente disponível (588mg, 2,32 mmols) foi dissolvida em THF (6 mL) e a solução foi tratada comtrietilamina (0,49 mL, 3,48 mmols) e triflato de triisopropil-silila (0,75 mL, 2,78mmols) a 0°C. A mistura foi agitada na temperatura durante 10 min., então,adicionada a uma solução aquosa de NaHCO3. As camadas orgânicas foramextraídas através de CH2Cfe e a solução orgânica combinada foi lavada comsolução de salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo para proporcio-nar 49A bruto (1,11 g, quantitativo), o qual foi usado sem outra purificação.
Etapa 2
Uma solução de 49A (100 mg, 0,24 mmol) em tolueno (1 mL) foitratada com t-BuLi (1,7 M em pentano, 0,32 mL, 0,54 mmol) a -78°C. Apósagitação durante 0,5 h na temperatura, dissulfeto de metila (65 μί, 0,72mmol) foi adicionado à mistura lentamente e a mistura resultante foi agitadadurante 4,5 h a -78°C a 25°C. A mistura foi resfriada rapidamente através deMeOH (0,3 mL) e diluída em CH2CI2, seguido por filtração através de umaalmofada de SiO2. O filtrado claro foi concentrado in vácuo para proporcionaruma mistura de 49B e seu regioisômero de brometo (-1:1, 62 mg), o qual foiusado sem outra purificação.
Etapa 3
Uma mistura de 49B e seu regioisômero (62 mg, -0,16 mmol)foi dissolvida em THF e a solução foi tratada com TBAF (1M em THF, 0,24mL, 0,24 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada na temperatura durante 1 h eentornada em uma mistura gelada de EtOAc e água. As camadas orgânicasforam extraídas através de EtOAc e a solução orgânica combinada foi lavadacom solução de salmoura, seca (Na2S04) e concentrada in vácuo para pro-porcionar uma mistura bruta de 49C e seu regioisômero de brometo (-1:1,41 mg), a qual foi usada sem outra purificação.
Etapa 4
Uma mistura de 401 (150 mg, 0,50 mmol), 49C (pureza de-50%, 460 mg, ~1 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (7 mg, 10 pmols), Cul (1,9 mg, 10pmols) e diisopropiletilamina (0,43 ml_, 2,5 mmols) em DMF (3 ml) foi purga-da com N2 e aquecida para 60°C. Após aquecimento durante 18 h, a misturafoi esfriada para 25°C e purificada através de cromatografia em coluna sobreuma coluna C-18 de fase reversa (HCO2H a 0,01% em água /HCO2H a0,01% em CH3CN) para proporcionar 49 bruto, o qual foi ainda purificadoatravés de TLC preparativa (MeOH em CH2CI2 a 5%) para proporcionar 49puro (27 mg, rendimento de 12%).
Exemplo 50
<formula>formula see original document page 137</formula>
Uma solução de 49 (27 mg, 0,06 mmol) em CH2CI2 (3 ml_) foitratada com ácido 3-cloroperbenzóico (pureza de aproximadamente 70%, 30mg, 0,12 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 1,5 h. A suspen-são foi dissolvida em MeOH-CH2CI2 a 10% e tratada com resina de troca deíons (Amberlyst, A-21, fracamente básica), seguido por filtração. O filtrado foiconcentrado in vácuo e o resíduo foi purificado através de TLC preparativa(MeOH a 10% em CH2CI2) para proporcionar 50 como um sólido branco (18mg, rendimento de 61%).137Exemplo 32:
Parte A
A uma solução de 4-acetilbenzoato de metila (1,9 g, 10,6mmols) em ácido acético (10 mL) foi adicionado, gota a gota, bromo (1,7 g,21,3 mmols). A mistura foi aquecida a 60°C durante 30 min, então, agitadaem temperatura ambiente durante 1 hora e entornada em água gelada(30 mL). O precipitado amarelo claro foi coletado, lavado com água e seco(2,6 g, 96%).
Parte B
Composto 32A foi tratado com um equivalente de hexametilenotetraamina em clorofórmio durante cerca de 1 hora. O produto foi coletadoatravés de filtração e, então, tratado com HCI em metanol durante 2 horas. Osólido foi, então, coletado através de filtração para proporcionar composto 32B.
Parte C
Composto 30 foi preparado seguindo os procedimentos descri-tos no Exemplo 2, Etapas 1, 2, 3 e no Exemplo 300E, Parte E: HPLC-MS tR= 1,36 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C21H19N306 409,1.LCMS observado m/z 410,1 (M+H).
Parte D
Composto 30 (60 mg, 0,147 mmol) foi aquecido em KOH a 5%em MeOH (2 mL) a 60°C durante a noite, esfriado para a temperatura ambi-ente e concentrado. O resíduo foi dissolvido em água (5 mL), acidificadocom HCI conc. e filtrado. O sólido foi coletado e seco para proporcionarcomposto 32 (23 mg, 40%): HPLC-MS tR = 1,04 min (UV254 nm); massa calcu-lada para a fórmula C20H17N306 395,1. LCMS observado m/z 396,1(M+H).
Parte E
Composto 30 (39 mg, 0,095 mmol) foi aquecido em Pirrolidina (2mL) a 60°C durante a noite, esfriado para a temperatura ambiente e concen-trado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de fase reversa paraproporcionar 31: HPLC-MS tR = 1,19 min (UV254 nm); massa calculada para afórmula C24H24N40 5 448,2. LCMS observado m/z 449,2 (M+H).
Parte F
Uma mistura de composto 32 (49 mg, 0,12 mmol), hidrocloretode dimetilamina (20 mg, 0,25 mmol), HATU (61 mg, 0,16 mmol), DMAP (2mg, 0,012 mmol) e diisopropiletilamina (0,065 mL, 0,37 mmol) foi agitada emDMF (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluídacom acetato de etila, lavada com HCI a 0,1 N, água e salmoura, seca sobresulfato de sodio e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromato-grafia de fase reversa para proporcionar 34: HPLC-MS tR = 1,09 min (UV254nm); massa calculada para a fórmula C22H22N405 422,2. LCMS observadom/z 423,1 (M+H).
Exemplo 33:
Parte A
Composto 33 foi preparado a partir de 33A seguindo os proce-dimentos descritos no Exemplo 32, Parte B e Parte C: HPLC-MS tR = 1,08min (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C20H19N306S 429,1.LCMS observado m/z 430,0 (M+H).Exemplo 35:
<formula>formula see original document page 140</formula>
Parte A:
Uma mistura de 5-cianoftalida (5,0 g, 31,4 mmols) e NaOH a 1N(31,4 mL) foi agitada a 100°C durante 1 h. A solução foi concentrada atè se-cagem com destilação azeotrópica com tolueno. O sólido branco resultantefoi dissolvido em DMF seca (30 mL). Iodeto de metila (5,88 mL, 94,2 mmols)foi adicionado lentamente e a mistura de reação foi deixada agitar em tem-peratura ambiente durante 2 h. Ela foi, então, diluída com H2O e reextraídacom EtOAc (30 mL χ 4). Os extratos de EtOAc foram combinados, lavadoscom salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados. Cromatografia instan-tânea em coluna sobre sílica (EtOAc/hexano a 40:60) proporcionou compos-to 35A como um sólido branco (5,5 g, 91%)
Parte B:
Ao composto 35A (5,5 g, 28,77 mmols) em THF (60 mL) foi adi-cionado tetrabrometo de carbono (11,45 g, 34,52 mmols). A solução foi es-friada para 0°C em um banho de gelo/água e trifenilfosfina (9,05 g, 34,52mmols) foi adicionada aos poucos. A mistura de reação foi agitada em tem-peratura ambiente durante 3 h sob argônio. Após remoção do precipitadoatravés de filtração, a solução foi concentrada. O resíduo foi dissolvido emEtOAc (100 mL), lavado com HCI a 1N, H2O, salmoura, seco sobre Na2SO4e concentrado. Cromatografia instantânea em coluna sobre sílica (EtO-Ac/hexano a 20:80) proporcionou composto 35B como um sólido amareloclaro (6,8 g, 93%).
Parte C:
Composto 35 foi preparado usando os métodos previamentedescritos a partir de 2D e 35B. HPLC-MS tR = 2,943 min (UV254 nm), Massacalculada para a fórmula Ci9Hi3FN4O3 364,1. LCMS observado m/z 365,0(M+H).
Exemplo 37:
Composto 37A foi preparado usando procedimentos descritosno Exemplo 375.
Parte A:
Composto 37A (550 mg, 1,32 mmol) e Pd(^-Bu3P)2 (34 mg,0,066 mmol, 5 mois %) em NMP (5 ml_) foram adicionados a uma solução a0,5 M de cloreto de 2-íerc-butóxi-2-oxoetilzinco em THF (10,5 mL, 5,2mmols) sob argônio. A mistura de reação foi deixada agitar a 90°C durante anoite. Após esfriar para a temperatura ambiente, ela foi diluída com EtOAc,lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. Cromato-grafia em coluna sobre sílica-gel (MeOH/DCM, 10:90) proporcionou 37B co-mo um sólido amarelo claro (260 mg, 43%). HPLC-MS (5 min) tR = 1,69 min(UV254 nm), Massa calculada para a fórmula Ci9H13FN4O3 453,2. LCMS ob-servado m/z 454,1 (M+H).
Parte B:
Composto 37B (40 mg, 0,088 mmol) foi tratado com TFA emDCM em temperatura ambiente para proporcionar 36 como um sólido branco(20 mg, 27%). HPLC-MS tR = 2,64min (UV254 nm), Massa calculada para afórmula C20H16FN3O5 397,1. LCMS observado m/z 398,0 (M+H).
Parte C:
Composto 36 (20 mg, 0,05 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionadocom HOBt (14 mg, 0,1 mmol) e EDC (19 mg, 0,1 mmol). Após agitação emtemperatura ambiente durante 10 min, NH4CI (20 mg, 0,15 mol) foi adiciona-do, seguido pela adição de DIEA (0,026 mL). A mistura de reação foi, então,agitada em temperatura ambiente durante a noite. Ela foi diluída com EtOAc,lavada com HCI a 1N, NaHCOs saturado e salmoura, seca sobre NaaSO4 econcentrada. Recristalização em EtOAc proporcionou 37 (7,4 mg, 37%) co-mo um sólido branco. HPLC-MS tR = 2,64 min (UV254 nm)· Massa calculadapara a fórmula C2OHi7FN4O4 396,1. LCMS observado m/z 397,1 (M+H).
Dados espectrais de RMN para alguns dos compostos acimasão fornecidos abaixo:
Composto 50. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) δ 8,27 (d, 1H, J = 8,6Hz), 8,14 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,29 (d,1H, J = 2,5 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,5 Hz), 4,56 (d, 1H, J = 8,7 Hz),4,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,50 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 4,46 (d, 1H, J = 12,6 Hz),3,87 (s, 3H), 3,30 (s, 3H).
Composto 98. 1H RMN (400 Hz DMSO-d6) δ (ppm): 11,24 (s,1H), 8,97 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,46 Hz, 1H), 8,17 (s,1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (d, J= 8,19 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17-7,14 (m, 2H),4,46 - 4,25 (m, 4H), 3,79 (s, 3H).
Composto 68. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) δ 8,42 (s, 1H), 8,32 (d,1H, J = 2,1 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,42 (d,1H, J = 8,4 Hz), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H, J = 8,4, 2,5 Hz), 4,32-4,46(m, 3H), 4,24 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,87 (s, 3H).
Composto 66. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) δ 8,88 (d, 1H, J = 5,0Hz), 8,30 (s, 1H), 8,19 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,67 (dd,1H, J = 5,1, 1,3 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,19(dd, 1H, J = 8,2, 2,5 Hz), 4,34-4,47 (m, 3H), 4,26 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 3,87(s, 3H).
Composto 64. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) δ 8,10 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,99 (s, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,2Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,4, 2,5 Hz), 4,28-4,43 (m,3H), 4,24 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 3,84 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 0,84-0,89 (m, 1H),0,69-0,74 (m, 2Η), 0,49-0,52 (m, 2Η).
Composto 97. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ 8,19 (s, 1H), 7,83(s,1H), 7,66-7,70 (m,1H), 7,55-7,58 (m,1H), 7,41-7,44 (m,1H), 7,29-7,32(171,1 H), 7,17-7,21 (m,1H), 7,07 (s,1H), 4,35-4,55 (m,4H), 3,87 (s, 3H).
Composto 85.1H RMN (500 MHz, MeOH-Cl4) δ 7,70-7,75 (m, 2H)7,65-7,70 (m,1H), 7,41-7,56 (m, 3H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 2H),7,08-7,13 (m, 2H), 4,29-4,47 (m, 3H), 4,15-4,24 (m, 1H), 3,87 (s, 3H).
Composto 84. 1H RMN (500 MHz1 MeOH-Cl4) δ 7,80-7,88 (m,2H), 7,70-7,78 (m, 2H) 7,38-7,46 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,16-7,24 (m,1H), 7,08-7,15 (m, 2H), 6,98-7,06 (m, 2H), 4,29-4,46 (m, 3H), 4,15-4,26 (m,1H), 3,87 (s, 3Η), 2,93 (s, 3H).
Composto 43. (400 Hz DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 7,98 (dd, J =14,8 Hz, 2 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 14,8 Hz, 2 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H),7,14 (m, 2H), 4,26 (m, 3H), 4,08 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,22 (s, 3H).
Composto 76. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H),9,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H),8,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H),7,75 (br, s, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,16 (dd, J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,24(d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,81 (s,3H).
Será apreciado por aqueles versados na técnica que alteraçõespoderão ser feitas nas modalidades descritas acima sem se desviar do am-plo conceito da invenção. Deve ser entendido, portanto, que a presente in-venção não está limitada às modalidades descritas em particular, mas sedestina a cobrir modificações que estão dentro do espírito e escopo da in-venção, conforme definido pelas reivindicações em anexo.
Cada documento mencionado aqui é incorporado por referênciaem sua totalidade para todas as finalidades.

Claims (110)

1. Composto representado pela Fórmula(l):<formula>formula see original document page 144</formula>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:o anel A é selecionado do grupo consistindo em arila e heteroa-rila, cada uma das quais é substituída por -Y-R1 e -Z-R2 conforme mostrado;X é selecionado do grupo consistindo em -S-,-O-, -S(0)2, -S(O)-,-(C(R3)2)m- e -N(R3)-;T está ausente ou presente e, se presente, T é selecionado dogrupo consistindo em alquila, arila e heteroarila em que, quando cada umdos referidos T arila e heteroarila contém dois radicais sobre átomos de car-bono adjacentes, os referidos radicais podem, opcionalmente, ser tomadosjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão presos para formarum anel de arila ou heteroarila de cinco a oito elementos, em que cada umdos T arila e heteroarila antes mencionados, opcionalmente com a referidaarila ou heteroarila de cinco a oito elementos, é independentemente nãosubstituído ou substituído por uma a quatro porções R10 as quais podem seras mesmas ou diferentes;U está ausente ou presente e, se presente, U é selecionado dogrupo consistindo em -O-, -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-, -C(O)-, -C(O)O-,-C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-;V está ausente ou presente e, se presente V é selecionado dogrupo consistindo em alquila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, hete-roarila e N-óxidos das referidas heterociclila e heteroarila em que, quandocada um dos referidos V cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila e N-óxi-dos das referidas heterociclila e heteroarila contém dois radicais sobreátomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem, opcionalmente,ser tomados junto com os átomos de carbono aos quais eles estão presospara formar um anel de cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cincoa oito elementos; em que cada um dos referidos V alquila, alquinila, cicloal-quila, heterociclila, arila e heteroarila heterociclila, opcionalmente com a refe-rida cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco a oito elementos, éindependentemente não substituído ou substituído por uma a quatro porçõesR10 as quais podem ser as mesmas ou diferentes;Y é selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalen-te, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-I -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-,-S(0)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2, -O-,-S-, -C(O)-, -S(O)- e -S(O)2-;Z é selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalente,-(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-, -S(0)2N(R4)-,-N(R4)-S(O)2-, -O-,-S-, -C(O)-, -S(O)- e -S(O)2-;m é 1 a 3;η é 1 a 3;R1 é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, -C(O)OH,-C(0)0-alquila, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, alquinila, ha-logênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila e heterociclila emque, quando cada uma das referidas cicloalquila, heterociclila, arila e hetero-arila contém dois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidosradicais podem, opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbo-no aos quais eles estão presos para formar um anel de cicloalquila, arila,heterociclila ou heteroarila de cinco a oito elementos; em que cada um de R1alquila, alquinila, arila, heteroarila e heterociclila, opcionalmente com o anelde cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco ou seis elementos,é não substituído ou opcionalmente independentemente substituído por umaa quatro porções R20 as quais podem ser as mesmas ou diferentes; contantoque, quando Y é -N(R4)-, -S- ou -O-, então, R1 não é halogênio ou ciano;R2 é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, -C(O)OH,-C(0)0-alquila, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila), -C(0)N(alquila)2, alquinila, ha-logênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila e heterociclila emque, quando cada uma das referidas cicloalquila, heterociclila, arila e hetero-arila contém dois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidosradicais podem, opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbo-no aos quais eles estão presos para formar um anel de cicloalquila, arila,heterociclila ou heteroarila de cinco a oito elementos; em que cada um de R2alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, opcionalmente com oanel de cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco ou seis ele-mentos, é não substituído ou opcionalmente independentemente substituídopor uma a quatro porções R20 as quais podem ser as mesmas ou diferentes;contanto que, quando Y é -N(R4)-, -S- ou -O-, então, R2 não é halogênio ouciano;cada R3 é o mesmo ou diferente e é independentemente sele-cionado do grupo consistindo em H, alquila e arila;cada R4 e o mesmo ou diferente e é independentemente sele-cionado do grupo consistindo em H, alquila, cicloalquila, haloalquila, hidróxi,-alquilcicloalquila, -alquil-N(alquila)2, heterociclila, arila e heteroarila em que,quando cada uma das referidas cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarilacontém dois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radi-cais podem, opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbonoaos quais eles estão presos para formar um anel de cicloalquila, arila, hete-rociclila ou heteroarila de cinco a oito elementos;R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, ni-tro, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R41 -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4,-N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(O)-N(R4)2, -N(R4)-C(O)-OR4, -OC(O)N(R4)2,-C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4,-C(O)N(R4)C(O)NR4, -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcóxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halogênio, alquila,haloalquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila, em que cada um deR10 alquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila é não substituída ouopcionalmente independentemente substituída por uma a quatro porções R30as quais podem ser as mesmas ou diferentes;ou em que duas porções R101 quando presas aos mesmos ou aátomos de carbono adjacentes podem, opcionalmente, ser tomadas juntocom o(s) átomo(s) de carbono(s) ao(s) qual(is) elas estão presas para formarum anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila;R20 e selecionado do grupo consistindo em ciano, nitro,-C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4,-N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(O)-N(R4)2, -N(R4)-C(O)-OR4, -OC(O)N(R4)2,-C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4,-C(O)N(R4)C(O)NR4, -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcóxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halogênio, alquila,haloalquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila; em que, quando ca-da um dos referidos R20 arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila contémdois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais po-dem, opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aosquais eles estão presos para formar um anel de cicloalquila, arila, heterocicli-la ou heteroarila de cinco a oito elementos; em que cada um dos referidosR20 alquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila, opcionalmente como referido anel de cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco aoito elementos, é não substituído ou substituído por uma a quatro porçõesselecionadas independentemente do grupo consistindo em alquila, halo, ha-loalquila, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, ciano, nitro, -NH2,-NH(alquila) e -N(alquila)2;ou duas porções R20, quando presas aos mesmos ou a átomosde carbono adjacentes podem, opcionalmente, ser tomadas junto com o(s)átomo(s) de carbono(s) ao(s) qual(is) elas estão presas para formar um anelde cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila;R30 é selecionado do grupo consistindo em ciano, nitro,-C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R41-N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(O)-N(R4)2, -N(R4)-C(O)-OR41 -OC(O)N(R4)2,-C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4,-C(O)N(R4)C(O)NR4, -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcóxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halogênio, alquila,haloalquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila; em que, quando ca-da um dos referidos R30 arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila contémdois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais po-dem, opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aosquais eles estão presos para formar um anel de cicloalquila, arila, heterocicli-Ia ou heteroarila de cinco a oito elementos; em que cada um dos referidosR30 alquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila, opcionalmente como referido anel de cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco aoito elementos, é não substituído ou substituído por uma a quatro porçõesselecionadas independentemente do grupo consistindo em alquila, halo, ha-loalquila, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, ciano, nitro, -NH2, -NH(alquila) e -N (al-quila)2;ou duas porções R30, quando presas aos mesmos ou a átomosde carbono adjacentes podem, opcionalmente, ser tomadas junto com o(s)átomo(s) de carbono(s) ao(s) qual(is) elas estão presas para formar um anelde cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila;contanto que pelo menos um de T, U e V deva estar presente; eainda que pelo menos uma das condições (1) - (5) abaixo sejam satisfeitas:(1) pelo menos um de T e V está presente e V é outro que nãoalquinila; em que o referido T ou V é substituído por pelo menos uma porçãoR10 selecionada do grupo consistindo em ciano, -C(O)OR41 -C(O)R4,-C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R4,-N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4,-S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4, em que cada R4 é, independentemente, sele-cionado do grupo consistindo em H, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila eheteroarila em que, quando cada um dos referidos R4 cicloalquila, heteroci-clila, arila e heteroarila contém dois radicais sobre átomos de carbono adja-centes, os referidos radicais podem, opcionalmente, ser tomados junto comos átomos de carbono aos quais eles estão presos para formar um anel dearila, heterociclila, heteroarila ou cicloalquila de cinco a oito elementos; con-tanto que, quando R10 é -S(O)2R4, V é outro que não piperidinila e, quandoR10 é ciano, o composto de Fórmula (I) é outro que não:<formula>formula see original document page 149</formula>(2) U e V estão presentes e são selecionados do grupo consis-tindo em -O-C(O)NH-, -0C(0)N(alquil)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-,-C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-;(3) ao menos um T e V estão presentes, e cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em ciano,-(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(0)0-alquila, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e -(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2, em que cada R4 é, indepen-dentemente, H ou alquila; e η é 1-3;(4) T é arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmentesubstituída por uma a quatro porções R10 independentemente selecionadase V é alquinila a qual é opcionalmente substituída por uma ou duas porçõesR10 independentemente selecionadas; e(5) ao menos um de T e V estão presentes, o anel A é heteroari-la e V é outro que não alquinila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é sele-cionado do grupo consistindo em -(C(R3)2)m- e -N(R3)-.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é-(C(R3)2)m, em que m é 1 ou 2.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que m é 1.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -- 4, em que R3 é H.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que pelo me-nos um de T e V está presente e V é outro que não alquinila; em que o refe-rido T ou V é substituído por pelo menos uma porção R10 selecionadado grupo consistindo em ciano, -C(O)OR4, -C(O)R41 -C(O)N(R4)2,-C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4,-OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R41 -S(O)2N(R4)2i-S(O)2N(R4)-C(O)-R41 -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2i -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4,em que cada R4 é, independentemente, selecionado do grupo consistindoem H, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila em que, quandocada um dos referidos R4 cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila contémdois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais po-dem, opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aosquais eles estão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroari-la ou cicloalquila de cinco a oito elementos; contanto que, quando R10 é-S(O)2R41 V é oütro que não piperidinila e, quando R10 é ciano, o compostode Fórmula (I) é outro que não:<formula>formula see original document page 150</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que o referidoT ou V é substituído por pelo menos uma porção R10 selecionada do grupoconsistindo em ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2 e -C(R4)=N-OR4.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que o referidoT ou V é substituído por pelo menos uma porção R10 que é ciano.
9. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que o referidoT ou V é substituído por pelo menos uma porção R10 que é -SR4.
10. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que o referi-do T ou V é substituído por pelo menos uma porção R10 que é -S(O)2R4.
11. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que o referi-do T ou V é substituído por pelo menos uma porção R10 que é -S(O)2N(R4)2.
12. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que o anelA é selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, piridila, pirimidila ecada um dos quais é substituído por -Y-R1 e -Z-R2 conformemostrado.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que o refe-rido anel A é fenila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que X é se-lecionado do grupo consistindo em -(C(R3)2)m- e -N(R3)-.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que X é-(C(R3)2)m, em que m é 1 ou 2.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que m é 1.
17. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R3 é H.
18. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que T é se-lecionado do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila em que, quandocada um dos referidos T arila e heteroarila contém dois radicais sobre áto-mos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem, opcionalmente, sertomados junto com os átomos de carbono aos quais eles estão presos paraformar um anel de arila ou heteroarila de cinco a oito elementos; em que ca-da um dos T arila e heteroarila antes mencionados, opcionalmente com areferida arila ou heteroarila de cinco a oito elementos, é independentementenão substituído ou substituído por uma a quatro porções R10 as quais podemser as mesmas ou diferentes.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que T éselecionado do grupo consistindo em -CH2-, fenila:opcionalmente substituído por uma a quatro porções R10, de modo que onúmero de porções R10 por cada T não exceda a quatro.
20. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que U estáausente ou presente e, se presente, é selecionado do grupo consistindo em-C(O)- e -C(O)O-.
21. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que V estáausente ou presente e, se presente, é selecionado do grupo consistindo emarila e heteroarila em que, quando cada um dos referidos V arila e heteroari-Ia contém dois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidosradicais podem, opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbo-no aos quais eles estão presos para formar um anel de arila ou heteroarilade cinco a oito elementos; em que cada um dos V arila e heteroarila antesmencionados, opcionalmente com a referida arila ou heteroarila de cinco aoito elementos, é independentemente não substituído ou substituído por umaa quatro porções R10 as quais podem ser as mesmas ou diferentes.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que V éselecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, pirazinila, indazolila,e cada um dos quais é opcionalmentesubstituído por uma a quatro porções R10 as quais podem ser as mesmas oudiferentes.
23. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que cada deY e Z é independentemente selecionado do grupo consistindo em uma liga-ção covalente e -O-.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que Y é-O- e Z é uma ligação covalente.
25. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que cada deR1 e R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H e al-quila.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que R1 éalquila e R2 é H.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, em que R1 émetila.
28. Composto de acordo com a reivindicação 6, selecionado dogrupo consistindo em:<table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que UeVestão presentes; e U é selecionado do grupo consistindo em -O-C(O)NH-,-0C(0)N(alquil)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquil)-, -C(=N-OH)-alquila- e -C(=N-0-alquil)-alquila-.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, em que o anelA é selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, piridila, pirimidila ecada um dos quais é substituído por -Y-R1 e -Z-R2 conformemostrado.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que o anelA é fenila.
32. Composto de acordo com a reivindicação 29, em que X éselecionado do grupo consistindo em -(C(R3)2)m- e -N(R3)-.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que X é-(C(R3)2)m, em que m é 1 ou 2.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que m é 1.
35. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que R3 éH.
36. Composto de acordo com a reivindicação 29, em que T estáausente ou presente e, quando presente, é selecionado do grupo consistindoem alquila e arila, cada um dos quais é não substituído ou substituído poruma a quatro porções R10 as quais podem ser as mesmas ou diferentes.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, em que T estáausente ou presente e, quando presente, é selecionado do grupo consistindoem -CH2- e fenila.
38. Composto de acordo com a reivindicação 29, em que V éselecionado do grupo consistindo em alquila, heterociclila e cicloalquila, emque, quando cada um dos referidos V heterociclila ou cicloalquila contémdois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais po-dem, opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aosquais eles estão presos para formar um anel de cicloalquila, heterociclila,arila ou heteroarila de cinco a oito elementos; em que cada um dos V alquila,heterociclila e cicloalquila antes mencionados, opcionalmente com o referidoanel de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila de cinco a oito elemen-tos é independentemente não substituído ou substituído por uma a quatroporções R10 as quais podem ser as mesmas ou diferentes.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, em que V éselecionado do grupo consistindo em metila, etila, isopropila, morfolinila, ci-cloexila, piperidinila opcionalmente substituída por ciano ou fenila, -CH2-substituído por tetraidrofuranila e <formula>formula see original document page 165</formula> -CH(CH3)- substituído por fenila,piperazinila substituída por metila, pirrolidinila substituída por -CH2-fenila, <formula>formula see original document page 165</formula> substituído por ciclopropila e
40. Composto de acordo com a reivindicação 29, em que cadade Y e Z é independentemente selecionado do grupo consistindo em umaligação covalente e -O-.
41. Composto de acordo com a reivindicação 40, em que Y é --O- e Z é uma ligação covalente.
42. Composto de acordo com a reivindicação 29, em que cadade R1 e R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ealquila.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, em que R1 éalquila e R2 é H.
44. Composto de acordo com a reivindicação 43, em que R1 émetila.
45. Composto de acordo com a reivindicação 29, selecionado dogrupo consistindo em:<table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
46. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que pelomenos um T e V está presente e cada de -Y-R1 e -Z-R2 é independente-mente selecionado do grupo consistindo em ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH,-(C(R4)2)n-C(0)0-alquila, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquila) e-(C(R4)2)n-C(0)N(alquila)2, em que cada R4 é, independentemente, H ou al-quila; e η é 1-3.
47. Composto de acordo com a reivindicação 46, em que o anelA é selecionado do grúpo consistindo em fenila, tiofenila, piridila, pirimidila ecada um dos quais é substituído por -Y-R1 e -Z-R2 conformemostrado.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, em que o refe-rido anel A é fenila.
49. Composto de acordo com a reivindicação 46, em que X éselecionado do grupo consistindo em -(C(R3)2)m- e -N(R3)-.
50. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que X é -(C(R3)2)m, em que m é 1 ou 2.
51. Composto de acordo com a reivindicação 50, em que m é 1.
52. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que R3 éH.
53. Composto de acordo com a reivindicação 46, em que T ou Vé arila a qual é não substituída ou substituída por uma a quatro porções R10.
54. Composto de acordo com a reivindicação 53, em que o refe-rido T ou V é fenila a qual é não substituída ou substituída por uma a quatroporções R10.
55. Composto de acordo com a reivindicação 54, em que R10 éflúor.
56. Composto de acordo com a reivindicação 55, em que ape-nas um de T e V está presente.
57. Composto de acordo com a reivindicação 46, em que U estáausente.
58. Composto de acordo com a reivindicação 46, em que η é 1.
59. Composto de acordo com a reivindicação 46, em que cadade Y e Z é independentemente selecionado do grupo consistindo em umaligação covalente e -CH2- e cada de R1 e R2 é independentemente selecio-nado do grupo consistindo em ciano, -C(O)OH ou -C(O)NH2.
60. Composto de acordo com a reivindicação 55, em que Y éuma ligação covalente e R1 é H.
61. Composto de acordo com a reivindicação 55, em que Z éuma ligação covalente e R2 é ciano.
62. Composto de acordo com a reivindicação 55, em que Z é -CH2- e R2 é -C(O)OH ou -C(O)NH2.
63. Composto de acordo com a reivindicação 46, selecionado dogrupo consistindo em:<table>table see original document page 170</column></row><table>ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
64. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que T é arilaou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por uma aporções R10 independentemente selecionadas e V é alquinila a qual é opcio-nalmente substituída por uma ou duas porções R10 independentemente se-lecionadas.
65. Composto de acordo com a reivindicação 64, em que o anelA é selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, piridila, pirimidila e^^^^ , cada um dos quais é substituído por -Y-R1 e -Z-R2 conformemostrado.
66. Composto de acordo com a reivindicação 65, em que o refe-rido anel A é fenila.
67. Composto de acordo com a reivindicação 64, em que X éselecionado do grupo consistindo em -(C(R3)2)m- e -N(R3)-.
68. Composto de acordo com a reivindicação 67, em que X é -(C(R3)2)m. em que m é 1 ou 2.
69. Composto de acordo com a reivindicação 68, em que m é 1.
70. Composto de acordo com a reivindicação 66, em que R3 é H.
71. Composto de acordo com a reivindicação 64, em que T éarila, U é -O- ou está ausente e V é alquinila a qual é não substituída ousubstituída por uma ou duas porções R10 selecionadas do grupo consistindoem -OR4, -N(R4)2 e heteroarila; em que, quando a referida heteroarila con-tém dois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicaispodem, opcionalmente, ser tomados junto com os átomos de carbono aosquais eles estão presos para formar um anel de arila, heterociclila, heteroari-la ou cicloalquila de cinco a oito elementos; em que cada R4 é, independen-temente, H ou alquila e o referido R10 heteroarila é opcionalmente indepen-dentemente substituído por uma a quatro porções R30 as quais podem ser asmesmas ou diferentes.
72. Composto de acordo com a reivindicação 71, em que T éfenila.
73. Composto de acordo com a reivindicação 71, em que o refe-rido V alquinila é selecionado do grupo consistindo em -CH2-C=C-CH3, R10substituído por -C=C- e R10 substituído por -CH2-C=C-CH2-.
74. Composto de acordo com a reivindicação 71, em que os re-feridos substituintes R10 são selecionados do grupo consistindo em -N(alquila)2, -OH, -OCH3 e piridila.
75. Composto de acordo com a reivindicação 64, selecionado dogrupo consistindo em:<table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
76. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que pelomenos um de T e V está presente, o anel A é heteroarila e V é outro que nãoalquinila.
77. Composto de acordo com a reivindicação 76, em que o anelA é selecionado do grupo consistindo em tiofenila, piridila, pirimidila e<formula>formula see original document page 174</formula> cada um dos quais é substituído por -Y-R1 e -Z-R2 conformemostrado.
78. Composto de acordo com a reivindicação 77, em que X éselecionado do grupo consistindo em -(C(R3)2)m- e -N(R3)-.
79. Composto de acordo com a reivindicação 78, em que X é-(C(R3)2)m, em que m é 1 ou 2.
80. Composto de acordo com a reivindicação 79, em que m é 1.
81. Composto de acordo com a reivindicação 78, em que R3 é H.
82. Composto de acordo com a reivindicação 76, em que T éselecionado do grupo consistindo em alquila e arila halo-substituída.
83. Composto de acordo com a reivindicação 76, em que UeVestão ausentes.
84. Composto de acordo com a reivindicação 76, em que Y éselecionado do grupo consistindo em uma ligação covalente e -O- e Z éuma ligação covalente.
85. Composto de acordo com a reivindicação 76, em que R1 éselecionado do grupo consistindo em H e -CH3; e R2 é H.
86. Composto de acordo com a reivindicação 76, em que Y éuma ligação covalente R1 é H.
87. Composto de acordo com a reivindicação 76, em que Y é --O- e R1 é -CH3.
88. Composto de acordo com a reivindicação 76, em que Z éuma ligação covalente e R2 é H.
89. Composto de acordo com a reivindicação 76, selecionado dogrupo consistindo em:<table>table see original document page 175</column></row><table>ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
90. Composto selecionado do grupo consistindo em:<table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
91. Composto de acordo com a reivindicação 90, selecionado do<table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo
92. Composto de acordo com a reivindicação 1 na forma purifi-cada.
93. Composição farmacêutica compreendendo o composto deacordo com a reivindicação 1 ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamenteaceitável do mesmo e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
94. Método de tratamento de distúrbios associados à TACE,TNF-α, MMPs, agrecanase, ADAMs ou qualquer combinação dos mesmos,o referido método compreendendo administração, a um paciente que precisade tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me-nos um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal, solvato ouéster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
95. Método de tratamento de distúrbios associados à TACE,TNF-α, agrecanase, MMPs1 ADAMs ou qualquer combinação dos mesmos,o referido método compreendendo administração, a um paciente que precisade tal tratamento, da composição farmacêutica como definido na reivindica-ção 92.
96. Método de tratamento de uma condição ou doença selecio-nada do grupo consistindo em artrite reumatóide, osteoartrite, periodontite,gengivite, ulceração corneal, crescimento de tumor sólido e invasão de tu-mor por metástases secundárias, glaucoma neovascular, doença inflamató-ria do intestino, esclerose múltipla e psoríase em um indivíduo compreen-dendo: administração, ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como defi-nido na reivindicação 1 ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
97. Método de tratamento de uma condição ou doença selecio-nada do grupo consistindo em febre, condições cardiovasculares, hemorra-gia, coagulação, caquexia, anorexia, alcoolismo, resposta em fase aguda,infecção aguda, choque, reação enxerto versus hospedeiro, doença autoi-mune e infecção por HIV em um indivíduo compreendendo administração,ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
98. Método de tratamento de uma condição ou doença selecio-nada do grupo consistindo em choque séptico, choque hemodinâmico, sín-drome de sepsia, lesão por reperfusão pós-isquêmica, malária, infecção mi-cobacteriana, meningite, psoríase, insuficiência cardíaca congestiva, doen-ças fibróticas, caquexia, rejeição a enxerto, cânceres tal como Iinfoma decélulas T cutâneas, doenças envolvendo angiogênese, doenças autoimunes,doenças inflamatórias da pele, doenças inflamatórias do intestino tais comodoença de Crohn e colite, osteo e artrite reumatóide, espondilite anquilosan-te, artrite psoriática, doença de Still no adulto, ureíte, granulomatose de We-gener, doença de Behcet, síndrome de Sjogren, sarcoidose, polimiosite,dermatomiosite, esclerose múltipla, ciática, síndrome de dor regional com-plexa, dano por radiação, lesão alveolar hiperóxica, doença periodontal, HIV,diabetes mellitus não dependente de insulina, Iupus eritematoso sistêmico,glaucoma, sarcoidose, fibrose pulmonar idiopática, displasia broncopulmo-nar, doença retinal, escleroderma, osteoporose, isquemia renal, enfarte domiocárdio, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, nefrite, hepatite,glomerulonefrite, alveolite fibrosante criptogênica, psoríase, rejeição a trans-plante, dermatite atópica, vasculite, alergia, rinite alérgica sazonal, obstruçãoreversível das vias aéreas, síndrome de dificuldade respiratória em adultos,asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e bronquite em um indi-víduo compreendendo administração, ao indivíduo que precisa de tal trata-mento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um com-posto como definido na reivindicação 1 ou um sal, solvato ou éster farma-ceuticamente aceitável do mesmo.
99. Método de tratamento de uma condição ou doença associa-da à COPD compreendendo: administração, ao indivíduo que precisa de taltratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto como definido na reivindicação 1 ou um sal, solvato ou éster far-maceuticamente aceitável do mesmo.
100. Método de tratamento de uma condição ou doença associ-ada à artrite reumatóide compreendendo: administração, ao indivíduo queprecisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz depelo menos um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal, solva-to ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
101. Método de tratamento de uma condição ou doença associ-ada à doença de Crohn compreendendo: administração, ao indivíduo queprecisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz depelo menos um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal, solva-to ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
102. Método de tratamento de uma condição ou doença associ-ada à psoríase compreendendo: administração, ao indivíduo que precisa detal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menosum composto como definido na reivindicação 1 ou um sal, solvato ou ésterfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
103. Método de tratamento de uma condição ou doença associ-ada à espondilite anquilosante compreendendo: administração, ao indivíduoque precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficazde pelo menos um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal,solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
104. Método de tratamento de uma condição ou doença associ-ada à ciática, compreendendo: administração, ao indivíduo que precisa detal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menosum composto como definido na reivindicação 1 ou um sal, solvato ou ésterfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
105. Método de tratamento de uma condição ou doença associ-ada à síndrome de dor regional complexa compreendendo: administração,ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
106. Método de tratamento de uma condição ou doença associ-ada à artrite psoriática compreendendo: administração, ao indivíduo queprecisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz depelo menos um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal, solva-to ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
107. Método de tratamento de uma condição ou doença associ-ada à esclerose múltipla compreendendo: administração, ao indivíduo queprecisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz depelo menos um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal, solva-to ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação comum composto selecionado do grupo consistindo em Avonex®, Betaseron,Copaxone ou outros compostos indicados para o tratamento de esclerosemúltipla.
108. Método de acordo com a reivindicação 96, ainda compre-endendo administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de pelo menos um medicamento selecionado do grupo con-sistindo em fármacos anti-reumáticos que modificam a doença (DMARDS),fármacos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs), inibidores seletivos deciclooxigenase-2 (COX-2), inibidores de COX-1, imunossupressores, modifi-cadores da resposta biológica (BRMs), agentes antiinflamatórios e antago-nistasdeHI.
109. Método de acordo com a reivindicação 97, ainda compre-endendo administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de pelo menos um medicamento selecionado do grupo con-sistindo em DMARDS, NSAIDs, inibidores de COX-2, inibidores de COX-1,imunossupressores, BRMs, agentes antiinflamatórios e antagonistas de H1.
110. Método de acordo com a reivindicação 98, ainda compre-endendo administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de pelo menos um medicamento selecionado do grupo con-sistindo em DMARDS, NSAIDs, inibidores de COX-2, inibidores de COX-1,imunossupressores, BRMs, agentes antiinflamatórios e antagonistas de H1.
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