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CN114727974A - Hdac6抑制剂及其用途 - Google Patents

Hdac6抑制剂及其用途 Download PDF

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CN114727974A
CN114727974A CN202080055409.7A CN202080055409A CN114727974A CN 114727974 A CN114727974 A CN 114727974A CN 202080055409 A CN202080055409 A CN 202080055409A CN 114727974 A CN114727974 A CN 114727974A
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CN
China
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unsubstituted
compound
hydrogen
pharmaceutically acceptable
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Application number
CN202080055409.7A
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English (en)
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F.F.瓦格纳
J.M.胡克
S.奥莱特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Iconazo Treatment Co ltd
Original Assignee
Iconazo Treatment Co ltd
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Publication date
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Abstract

本文提供了抑制HDAC6的化合物，HDAC6是一种其活性与多种疾病(例如，癌症、神经障碍)相关的蛋白质。还提供了包含所述化合物的药物组合物和试剂盒，以及通过施用本文所述的化合物和/或组合物，用所述化合物在受试者中治疗HDAC6相关疾病和障碍(例如，阿尔茨海默病、癌症)的方法。

Description

HDAC6抑制剂及其用途
相关申请
本申请要求在35U.S.C.§119(e)下2019年7月30日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/880,284的优先权，其全部内容通过引用结合于此。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)根据序列同源性分为四类。HDAC6，一种II类HDAC，是一种细胞质微管相关酶。HDAC6在HDAC旁系同源物(paralog)中具有独特的特征。与其他HDAC不同，HDAC6含有两个脱乙酰酶结构域和一个泛素结合结构域，使HDAC6能够在分别涉及蛋白质乙酰化和泛素化的不同细胞信号系统中发挥作用。重要的是，它不会使组蛋白去乙酰化。HDAC6使微管蛋白、tau、Hsp90、皮质素和其它新兴靶点去乙酰化。HDAC6脱乙酰酶功能涉及基于微管的货物运输、蛋白质降解/回收以及应激诱导的糖皮质激素受体信号传导。HDAC6脱乙酰酶功能也参与细胞的形态、运动和迁移，以及细胞的生长和存活。除脱乙酰酶功能外，HDAC6还与涉及泛素依赖性功能的伙伴蛋白形成复合物，并通过聚集体途径影响蛋白聚集、运输和降解。在阿尔茨海默病患者的尸检脑样本中，HDAC6表达升高。HDAC6的异常表达也与肿瘤的发生有关，并且与癌细胞的转移有关。
发明内容
HDAC6的胞质位置、独特底物和结构在HDAC旁系同源物中独一无二，HDAC6选择性治疗方案显示有望避免第一代泛HDAC抑制剂的许多副作用。然而，旁系同源物选择性很难获得。本公开源于对HDAC6在HDAC旁系同源物中的独特结构和功能的认识，为设计选择性HDAC6抑制剂提供了机会。本公开还认识到靶向HDAC6介导的途径可以提供对神经障碍的改进的治疗。与神经变性有关，HDAC6(1)通过去乙酰化微管蛋白损害微管功能，从而导致轴突和线粒体运输缺陷；(2)通过去乙酰化tau促进tau聚集，这导致病理性tau磷酸化和神经原纤维缠结形成；和(3)通过去乙酰化HSP90防止HSP90客户蛋白的降解，包括错误折叠的tau，其稳定与蛋白重折叠/再循环相关的伴侣复合物。因此，本公开提供了脑渗透的选择性HDAC6抑制剂。这些化合物提供了用于治疗与HDAC6活性相关的疾病(例如，神经障碍，如阿尔茨海默病和其他Tau病变、肌萎缩侧索硬化和癌症)的新组合物和方法。
在一个方面，提供了式(I)化合物:
Figure BDA0003494974770000021
及其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药，其中:
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；条件是：X1和X2中的至少一个为氟；
A为取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂芳基，或者取代的或者未取代的芳基；
R1为氢或者取代的或者未取代的烷基；
R2为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基；
Ra为氢或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；
Rb为氢或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；
Rc为氢或者取代的或者未取代的烷基或者接合Ra和Rb中的至少一个以形成取代的或者未取代的桥环；
m为0或者1；和
n为0或者1。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(I-a)、(I-b)、(I-c)，或者(I-d)化合物:
Figure BDA0003494974770000022
Figure BDA0003494974770000031
或其药学上可接受的盐。
示例性式(I)化合物包括但不限于：
Figure BDA0003494974770000032
Figure BDA0003494974770000041
及其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了式(II)化合物:
Figure BDA0003494974770000042
Figure BDA0003494974770000051
或其药学上可接受的盐，其中:
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；
Y1为氮或者CRx；
每一A独立地为氢、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂芳基，或者取代的或者未取代的芳基；
每一R1独立地为氢或者取代的或者未取代的烷基；
每一R2独立地为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基；
Rx为氢或者取代的或者未取代的烷基；
Ra为氢或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；
Rb为氢、取代的或者未取代的烷基，或者A(CR1R2)n-，或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；
Rc为氢或者取代的或者未取代的烷基或者接合Ra和Rb中的至少一个以形成取代的或者未取代的桥环；和
每一n独立地为0或者1。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物为式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)，或者(II-h)化合物:
Figure BDA0003494974770000052
Figure BDA0003494974770000061
或其药学上可接受的盐。
示例性式(II)化合物包括但不限于：
Figure BDA0003494974770000062
及其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了式(III)化合物:
Figure BDA0003494974770000063
及其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药，其中:
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；
R1为氢或者取代的或者未取代的烷基；
R2为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基；和
B为取代的或者未取代的多环螺环系、取代的或者未取代的桥环系、
Figure BDA0003494974770000071
或者
Figure BDA0003494974770000072
在一些实施方案中，所述式(III)化合物为式(III-a)、(III-b)，或者(III-c)化合物:
Figure BDA0003494974770000073
或其药学上可接受的盐。
示例性式(III)化合物包括但不限于：
Figure BDA0003494974770000074
Figure BDA0003494974770000081
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式(III)化合物为式(IV)化合物:
Figure BDA0003494974770000082
及其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药，其中:
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；
R1为氢或者取代的或者未取代的烷基；
R2为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基；
Y为-O-、-S-、-NRa1-，或者-(CR3R4)-；
在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂烷基、-N(Ra1)2、-ORb1、-SRc1，或者-CN；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；
在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氮保护基团，或者两个Ra1基团接合以形成取代的或者未取代的杂环；
在每次出现时Rb1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氧保护基团；
在每次出现时Rc1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者硫保护基团；
m、n、k，和q各自独立地为0、1，或者2；和
p1和p2各自独立地为0、1、2、3，或者4。
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物为式(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)，或者(IV-h)化合物:
Figure BDA0003494974770000091
Figure BDA0003494974770000101
或其药学上可接受的盐。
示例性式(IV)化合物包括但不限于：
Figure BDA0003494974770000102
Figure BDA0003494974770000111
及其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了式(V)化合物:
Figure BDA0003494974770000112
及其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药，其中:
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；
Y1独立地为氮或者CRx；
Y2独立地为氮、CRd、键、-CH2-，或者-NH-；
A1接合A2、Ra，或者Rc中的一个以形成取代的或者未取代的环；
A2为氢或者接合A1以形成取代的或者未取代的环；
R1为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R1接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的环；
R2为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R2接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的环；或者R1和R2一起形成羰基；
R3为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R3接合R1或者R2以形成取代的或者未取代的环；
R4为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R4接合R1或者R2以形成取代的或者未取代的环；或者R3和R4一起形成羰基；
Rx为氢或者取代的或者未取代的烷基；
Ra为氢或者接合A1以形成取代的或者未取代的环；
Rc为氢或者接合A1以形成取代的或者未取代的环；
Rd为氢或者接合R3或者R4以形成取代的或者未取代的环；和
t为0或者1。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物为式(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(V-g)、(V-h)、(V-i)、(V-j)、(V-k)、(V-l)、(V-m)，或者(V-n)化合物:
Figure BDA0003494974770000121
或其药学上可接受的盐。
示例性式(V)化合物包括但不限于：
Figure BDA0003494974770000131
Figure BDA0003494974770000141
Figure BDA0003494974770000151
及其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了式(VI)化合物:
Figure BDA0003494974770000152
及其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药，其中:
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；
R1为氢或者取代的或者未取代的烷基；
R2为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基；和
B为取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的多环螺环系，或者取代的或者未取代的桥环系。
在一些实施方案中，所述式(VI)化合物为式(VI-a)、(VI-b)，或者(VI-c)化合物:
Figure BDA0003494974770000161
或其药学上可接受的盐。
示例性式(VI)化合物包括但不限于：
Figure BDA0003494974770000162
在另一方面，提供了药物组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，或者(VI)化合物，或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，提供了在需要的受试者中治疗疾病或者障碍的方法，其中所述疾病或者障碍为在需要的受试者中的增生性疾病、炎性疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病、异种免疫病、神经障碍、代谢病、囊性纤维化、多囊性肾病、肺高血压、心功能障碍，或者由T-细胞失调介导或者与T-细胞失调相关的疾病或者障碍，所述方法包括施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，或者(VI)化合物，或其药学上可接受的盐，或者包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，或者(VI)化合物的药物组合物于所述受试者。
在一些实施方案中，所述使用本文中所述的化合物或者组合物治疗的疾病或者障碍为增生性疾病。在一些实施方案中，所述增生性疾病为癌症。在一些实施方案中，所述癌症为血液癌症。在一些实施方案中，所述癌症为白血病、T-细胞淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤，或者多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症包括实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症为外套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症为癌症为神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、脑瘤、神经细胞瘤、骨瘤、软组织肉瘤、头颈癌、泌尿生殖癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌、脑癌、肝癌、甲状腺癌、透明细胞癌、子宫癌，或者卵巢癌。
在一些实施方案中，所述使用本文中所述的化合物或者组合物治疗的疾病或者障碍为神经变性疾病、神经发育疾病、神经精神性疾病，或者神经病疾病。在一些实施方案中，所述神经变性疾病、神经发育疾病、神经精神性疾病，或者神经病疾病为脆性X染色体综合征、夏-马-图三氏病、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、克雅氏病、Lewy体痴呆、血管性痴呆、肌萎缩、癫痫引起的记忆丧失、精神分裂症、鲁-塔二氏综合征、Rett综合征、注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、双相情感障碍、与自闭症相关的社会、认知和学习障碍、注意缺陷障碍、精神分裂症、严重抑郁障碍、周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病性周围神经病变、化学疗法引起的周围神经病变、创伤性脑损伤(TBI)、慢性创伤性脑病(CTE)，或者Tau蛋白病。在一些实施方案中，所述Tau蛋白病为原发性年龄相关的Tau蛋白病(PART)/神经原纤维缠结为主的老年性痴呆、慢性创伤性脑病、拳击员痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、匹克病、与17号染色体相关的额颞痴呆和帕金森症、Lytico-Bodig病、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森病、亚急性硬化性全脑炎、铅脑病、结节性硬化症、脂褐质沉积症、阿尔茨海默病，或者嗜银粒病。
在另一方面，提供了抑制HDAC6活性的方法，所述方法包括使HDAC6接触式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，或者(VI)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述HDAC6在细胞(例如，人类细胞)中。
在另一方面，提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，或者(VI)化合物，及其药学上可接受的盐，和包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，或者(VI)化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于在需要的受试者中治疗增生性疾病、炎性疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病、异种免疫病、神经障碍、代谢病，或者由T-细胞失调介导或者与T-细胞失调相关的疾病或者障碍。
在另一方面，提供了试剂盒，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，或者(VI)化合物，或其药学上可接受的盐，或者包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，或者(VI)化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述试剂盒还包含用于给药(例如，人类给药)的说明书。
如下所述，本发明的某些实施方案的细节在某些实施方案的详细描述中阐述。根据定义、实施例和权利要求，本发明的其他特征、目的和优点将变得显而易见。
定义
化学定义
具体官能团和化学术语的定义在下文中进行更详细地描述。所述化学元素根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面确定，且具体官能团通常按本文所述进行定义。此外，有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应性描述于Organic Chemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987。
本文所述化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以各种立体异构形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述化合物可为单一对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱(HPLC)和形成并结晶手性盐)从混合物中分离；或优选的异构体可通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel，编辑，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括作为基本上不含其他异构体的单一异构体的化合物，且或者，作为各种异构体的混合物的化合物。
在式中，为单键，其中直接与其连接的部分的立体化学未指定，为不存在或单键，且或为单键或双键。
除非另有所述，本文所描绘的结构还意欲包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，除了用氘或氚代替氢，用18F代替19F或用13C或14C代替12C以外，具有本文结构的化合物都在本公开的范围内。这样的化合物是有用的，例如，作为生物测试中的分析工具或探针。
当列出一系列值时，其意图涵盖该范围内的每个值和子范围。例如“C1-6烷基”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
术语“脂族”是指烷基、烯基、炔基和碳环基团。同样，术语“杂脂族”是指杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基。
术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基团(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如，正戊基、戊-3-基、戊基、新戊基、3-甲基-丁-2-基、叔戊基)和己基(C6)(例如，正己基)。烷基基团的其他实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另外指出，否则烷基基团在每种情况下独立地未取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，例如F)取代(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基基团为未取代的C1-10烷基(例如未取代的C1-6烷基，例如，-CH3(Me)、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr，例如，未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu，例如，未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在一些实施方案中，所述烷基基团为取代的C1-10烷基(例如取代的C1-6烷基，例如，-CF3、Bn)。
术语“卤代烷基”为取代的烷基，其中一个或多个氢原子独立地被卤素，例如，氟、溴、氯或碘代替。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C1-8卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C1-6卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C1-4卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C1-3卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C1-2卤代烷基”)。卤代烷基的实例包括–CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等。
术语“烷氧基”是指如本文所定义的通过氧原子连接到母体分子部分的烷基。在一些实施方案中，所述烷氧基部分具有1至8个碳原子(“C1-8烷氧基”)。在一些实施方案中，所述烷氧基部分具有1至6个碳原子(“C1-6烷氧基”)。在一些实施方案中，所述烷氧基部分具有1至4个碳原子(“C1-4烷氧基”)。在一些实施方案中，所述烷氧基部分具有1至3个碳原子(“C1-3烷氧基”)。在一些实施方案中，所述烷氧基部分具有1至2个碳原子(“C1-2烷氧基”)。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和叔-丁氧基。
术语“烷氧基烷基”是取代的烷基，其中一个或多个氢原子独立地被如本文所定义的烷氧基取代。在一些实施方案中，所述烷氧基烷基部分具有1至8个碳原子(“C1-8烷氧基烷基”)。在一些实施方案中，所述烷氧基烷基部分具有1至6个碳原子(“C1-6烷氧基烷基”)。在一些实施方案中，所述烷氧基烷基部分具有1至4个碳原子(“C1-4烷氧基烷基”)。在一些实施方案中，所述烷氧基烷基部分具有1至3个碳原子(“C1-3烷氧基烷基”)。在一些实施方案中，所述烷氧基烷基部分具有1至2个碳原子(“C1-2烷氧基烷基”)。
术语“杂烷基”是指以下烷基，其进一步在母链中包含至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)(即，插入在相邻的碳原子之间)和/或该杂原子置于母链的一个或多个末端位置。在一些实施方案中，杂烷基是指饱和基团，其在母链中具有1至20个碳原子和1或者多个杂原子(“杂C1-20烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为饱和基团，其在母链中具有1至18个碳原子和1或者多个杂原子(“杂C1-18烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为饱和基团，其在母链中具有1至16个碳原子和1或者多个杂原子(“杂C1-16烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为饱和基团，其在母链中具有1至14个碳原子和1或者多个杂原子(“杂C1-14烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为饱和基团，其在母链中具有1至12个碳原子和1或者多个杂原子(“杂C1-12烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为饱和基团，其在母链中具有1至10个碳原子和1或者多个杂原子(“杂C1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为饱和基团，其在母链中具有1至8个碳原子和1或者多个杂原子(“杂C1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为饱和基团，其在母链中具有1至6个碳原子和1或者多个杂原子(“杂C1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为饱和基团，其在母链中具有1至4个碳原子和1或者2个杂原子(“杂C1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为饱和基团，其在母链中具有1至3个碳原子和1个杂原子(“杂C1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为饱和基团，其在母链中具有1至2个碳原子和1个杂原子(“杂C1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为饱和基团，其具有1个碳原子和1个杂原子(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，本文定义的杂烷基是在母链中具有1个或多个杂原子和至少一个不饱和碳如羰基的部分不饱和基团。例如，杂烷基可以在其母链中包含酰胺或酯官能团，使得一个或多个碳原子是不饱和羰基。除非另有说明，在每一情况下杂烷基独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或者取代有一个或者多个取代基(“取代的杂烷基”)。在一些实施方案中，所述杂烷基为未取代的杂C1-20烷基。在一些实施方案中，所述杂烷基为未取代的杂C1-10烷基。在一些实施方案中，所述杂烷基为取代的杂C1-20烷基。在一些实施方案中，所述杂烷基为未取代的杂C1-10烷基。
术语“烯基”是指直链或支链的烃基基团，其具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个双键)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可在内部(如在2-丁烯基中)或末端(如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4烯基以及戊烯基(C5)，戊二烯基(C5)，己烯基(C6)等。烯基的其它实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有所述，烯基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，烯基为未取代的C2-10烯基。在一些实施方案中，烯基为取代的C2-10烯基。在烯基中，立体化学未指定的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH3或
Figure BDA0003494974770000221
)可为(E)-或(Z)-双键。
术语“杂烯基”是指以下烯基，其进一步在母链中包含至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)(即，插入在相邻的碳原子之间)和/或该杂原子置于母链的一个或多个末端位置。在一些实施方案中，杂烯基是指以下基团，其在母链中具有2至10个碳原子，至少一个双键，和1个或多个杂原子(“杂C2-10烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至9个碳原子、至少一个双键，和1个或多个杂原子(“杂C2-9烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至8个碳原子，至少一个双键，和1个或多个杂原子(“杂C2-8烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至7个碳原子，至少一个双键，和1个或多个杂原子(“杂C2-7烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至6个碳原子，至少一个双键，和1个或多个杂原子(“杂C2-6烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至5个碳原子，至少一个双键，和1或2个杂原子(“杂C2-5烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至4个碳原子，至少一个双键，和1或2个杂原子(“杂C2-4烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至3个碳原子，至少一个双键，和1个杂原子(“杂C2-3烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至6个碳原子，至少一个双键，和1或2个杂原子(“杂C2-6烯基”)。除非另有所述，杂烯基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的杂烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基为未取代的杂C2-10烯基。在一些实施方案中，杂烯基为取代的杂C2-10烯基。
术语“炔基”是指具有2-10个碳原子和一个或多个碳-碳叁键的直链或支链烃基的基团(例如，1、2、3或4个三键)(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可为内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另外规定，炔基在每种情况下独立地为未取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在一些实施方案中，所述炔基是未取代的C2-10炔基。在一些实施方案中，所述炔基是取代的C2-10炔基。
术语“杂炔基”是指以下炔基，其进一步在母链中包含至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)(即，插入在相邻的碳原子之间)和/或该杂原子置于母链的一个或多个末端位置。在一些实施方案中，杂炔基是指以下基团，其在母链中具有2至10个碳原子，至少一个叁键，和1个或多个杂原子(“杂C2-10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至9个碳原子，至少一个叁键，和1个或多个杂原子(“杂C2-9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至8个碳原子，至少一个叁键，和1个或多个杂原子(“杂C2-8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至7个碳原子，至少一个叁键，和1个或多个杂原子(“杂C2-7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至6个碳原子，至少一个叁键，和1个或多个杂原子(“杂C2-6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至5个碳原子，至少一个叁键，和1或2个杂原子(“杂C2-5炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至4个碳原子，至少一个叁键，和1个或2个杂原子(“杂C2-4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至3个碳原子，至少一个叁键，和1个杂原子(“杂C2-3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至6个碳原子，至少一个叁键，和1或2个杂原子(“杂C2-6炔基”)。除非另有所述，杂炔基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的杂炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基为未取代的杂C2-10炔基。在一些实施方案中，杂炔基为取代的杂C2-10炔基。
术语“碳环基”或“碳环的”是指具有3-14个环碳原子的非芳香环烃基的基团(“C3-14碳环基”)且在该非芳香环系统中没有杂原子。在一些实施方案中，碳环基具有3-10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有4-6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5-6个环碳原子(“C5-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5-10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基包括，但不限于，环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基包括，但不限于，上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3-10碳环基包括，但不限于，上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如上述实例所说明，在一些实施方案中，所述碳环基是单环的(“单环碳环基”)或多环的(例如含有稠合、桥接或螺环系统，例如二环系统(“二环碳环基”)或三环系统(“三环碳环基”))且可为饱和的或可包含一个或多个碳-碳双键或三键。“碳环基”还可包括环系统，其中如上文定义的所述碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中所述连接点在该碳环上，且在这种情况下，碳数仍指的是在该碳环环系统中的碳的个数。除非另外规定，碳环基在每种情况下为未取代(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，所述碳环基是未取代的C3-14碳环基。在一些实施方案中，所述碳环基是取代的C3-14碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至14个环碳原子的单环、饱和碳环基(“C3-14环烷基”)。在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至10个环碳原子的单环、饱和碳环基(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，“碳环基”为具有4至6个环碳原子的单环、饱和碳环基(“C4-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基的实例包括上述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有所述，环烷基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，所述环烷基为未取代的C3-14环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基为取代的C3-14环烷基。
术语“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-至14-元非芳香环系统的基团，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂环基可为单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如稠合、桥接或螺环系统，例如二环系统(“二环杂环基”)或三环系统(“三环杂环基”)，且可为饱和的或可包含一个或多个碳-碳双键或三键。杂环基多环环系统可在一个或者两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂环与一个或多个碳环基稠合，其中所述连接点在该碳环或杂环上，或包括环系统，其中如上文所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中所述连接点在该杂环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂环系统中的环原子个数。除非另外规定，杂环基在每种情况下为未取代的(“未取代杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实施方案中，所述杂环基是未取代的3-14元杂环基。在一些实施方案中，所述杂环基是取代的3-14元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有一个环杂原子，其选自氮、氧和硫。
含有一个杂原子的示例性的3元杂环基包括，但不限于，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基和硫杂环丙烷基。含有一个杂原子的示例性的4元杂环基包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基和二硫杂环戊烷基。含有三个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基(thianyl)。含有两个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基(dithianyl)和二氧杂环己基(dioxanyl)。含有三个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，三嗪基。含有一个杂原子的示例性的7元杂环基包括，但不限于，氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有一个杂原子的示例性的8元杂环基包括，但不限于，氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。示例性的双环杂环基包括，但不限于，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、苯并二氢吡喃基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂
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基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。
术语“芳基”是指单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳香环系统(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子)的基团，其在该芳香环系统中具有6-14个环碳原子且无杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述基团或连接点在该芳基环上，且在这种情况下，碳原子数仍指的是在该芳基环系统中的碳原子的个数。除非另外规定，芳基在每种情况下为未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，所述芳基是未取代的C6-14芳基。在一些实施方案中，所述芳基是取代的C6-14芳基。
“芳烷基”为“烷基”的子集且是指被芳基取代的烷基，其中所述连接点在烷基部分上。
术语“杂芳基”是指5-14元单环或多环(例如，双环，三环)的4n+2芳香环系统的基团(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子)，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基多环环系统可在一个，或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述连接点在该杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂芳基环系统中的环原子的个数。“杂芳基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中所述连接点在该芳基或杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数指的是在该稠合的多环(芳基/杂芳基)环系统中的环原子数。在其中一个环不包含杂原子的多环杂芳基中(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，所述连接点可在任一环上，即，在含杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或在不含杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基是5-10元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-8元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-6元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。除非另外规定，杂芳基在每种情况下为未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，所述杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在一些实施方案中，所述杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
示例性的包含一个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的包含三个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于，三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的包含四个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于，四唑基。示例性的包含一个杂原子的6-元杂芳基包括，但不限于，吡啶基。示例性的包含两个杂原子的6-元杂芳基包括，但不限于，哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性包含三个或四个杂原子的6-元杂芳基分别包括，但不限于，三嗪基和四嗪基。示例性包含一个杂原子的7-元杂芳基包括，但不限于，氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、和硫杂环庚三烯基。示例性5,6-双环杂芳基包括，但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、中氮茚基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括，但不限于，萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性三环杂芳基包括，但不限于，菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吩嗪基。
“杂芳烷基”为“烷基”的子集且是指被杂芳基基团取代的烷基，其中所述连接点在烷基部分上。
术语“多环螺环系”是指具有由一个共同原子连接的两个或多个环的环系统。常见的原子被称为螺原子。环系统可以是完全碳环(全碳)或杂环(具有一个或多个非碳原子)。如果螺原子或任一环中的任何原子不是碳原子，则环系统被认为是杂环的。
术语“桥环系”指的是具有两个或多个包含桥—连接两个“桥头”原子的单个原子或无支链的原子链(或甚至只是价键)的环的环系统。桥头原子被定义为任何不是氢的原子，并且是与三个或更多其它骨架原子结合的分子骨架的一部分。环系统可以是完全碳环(全碳)或杂环(具有一个或多个非碳原子)。如果任何原子不是碳原子，则环系被认为是杂环的。
术语“不饱和的键”是指双键或者三键。
术语“不饱和的”或者“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或者三键的部分。
术语“饱和的”是指不含双键或三键的部分，即，该部分只含单键。
将前缀“亚-”加在基团之前表示该基团为二价部分，例如，亚烷基是烷基的二价部分，亚烯基是烯基的二价部分，亚炔基是炔基的二价部分，亚杂烷基是杂烷基的二价部分，亚杂烯基是杂烯基的二价部分，亚杂炔基是杂炔基的二价部分，亚碳环基是碳环基的二价部分，亚杂环基是杂环基的二价部分，亚芳基是芳基的二价部分，且亚杂芳基是杂芳基的二价部分。
除非另有说明，基团任选被取代。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。在一些实施方案中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被取代。“任选取代的”是指基团可为取代或未取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”杂烷基、“取代的”或“未取代的”杂烯基、“取代的”或“未取代的”杂炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或”取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”表示存在于基团上的至少一个氢原子被可允许的取代基(例如，经取代形成稳定化合物的取代基，所述化合物不会自发进行转化，如重排、环化、消除或其他反应)取代。除非另外提及，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，且当在任意给定结构中有超过一个位置被取代，则该取代基在各位置相同或不同。术语“取代的”旨在包括用有机化合物所有可允许的取代基进行的取代，其包括导致形成稳定化合物的本文所述的任意取代基。本发明包括任意和全部这种组合以得到稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或本文所述的任意适当的取代基，其满足该杂原子的化合价并形成稳定的基团。本发明不意欲以任何方式被本文所述的示例性取代基限制。
示例性碳原子取代基包括，但不限于，卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)3、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rbb)2)2、-OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地为取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；其中X-为抗衡离子；
或碳原子上两个孪位的氢被以下基团替代：＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb、或＝NORcc；
Raa在每种情况下独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Raa基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地为取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；
Rbb在每种情况下独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rbb基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地为取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；其中X-为抗衡离子；
Rcc在每种情况下独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rcc基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地为取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；
Rdd在每种情况下独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)(ORee)2、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地为取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团，或两个孪位Rdd取代基可连接以形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子；
Ree在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地为取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团；
Rff在每种情况下独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个Rff基团连接以形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地为取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团；和
在每一情况下Rgg独立地为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(＝NH)NH(C1-6烷基)、-OC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-6烷基)、-SO2O(C1-6烷基)、-OSO2(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可接合以形成＝O或者＝S；其中X-为抗衡离子。
术语“卤代”或“卤素”是指氟(fluoro、-F)、氯(chloro、-Cl)、溴(bromo、-Br)或碘(iodo、-I)。
术语“羟基”或“羟”是指基团-OH。术语“取代的羟基”或“取代的羟基”扩展开来，是指其中直接连接至母体分子的氧原子被除氢以外的基团取代的羟基，且包括选自以下的基团：-ORaa、-ON(Rbb)2、-OC(＝O)SRaa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-OC(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-OS(＝O)Raa、-OSO2Raa、-OSi(Raa)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2和-OP(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。
术语“氨基”是指基团-NH2。术语“取代的氨基”扩展开来，是指单取代的氨基、二取代的氨基或三取代的氨基。在一些实施方案中，“取代的氨基”为单取代的氨基或二取代的氨基。
术语“单取代的氨基”是指其中直接连接至母体分子的氮原子取代有一个氢和一个非氢基团的氨基，且包括选自以下的基团：-NH(Rbb)、-NHC(＝O)Raa、-NHCO2Raa、-NHC(＝O)N(Rbb)2、-NHC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NHSO2Raa、-NHP(＝O)(ORcc)2和-NHP(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义，且其中基团-NH(Rbb)的Rbb不为氢。
术语“二取代的氨基”是指其中直接连接至母体分子的氮原子取代有两个非氢基团的氨基，且包括选自以下的基团：-N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbSO2Raa、-NRbbP(＝O)(ORcc)2和-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义，条件是直接连接至母体分子的氮原子没有被氢取代。
术语“三取代的氨基”是指其中直接连接至母体分子的氮原子取代有三个基团的氨基，且包括选自以下的基团：-N(Rbb)3和-N(Rbb)3 +X-，其中Rbb和X-如本文所定义。
术语“磺酰基”是指选自以下的基团：–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa和–SO2ORaa，其中Raa和Rbb如本文所定义。
术语“亚磺酰基”是指基团-S(＝O)Raa，其中Raa如本文所定义。
术语“酰基”是指具有以下通式的基团：-C(＝O)RX1、-C(＝O)ORX1、-C(＝O)-O-C(＝O)RX1、-C(＝O)SRX1、-C(＝O)N(RX1)2、-C(＝S)RX1、-C(＝S)N(RX1)2、-C(＝S)O(RX1)、-C(＝S)S(RX1)、-C(＝NRX1)RX1、-C(＝NRX1)ORX1、-C(＝NRX1)SRX1或-C(＝NRX1)N(RX1)2，其中RX1为氢；卤素；取代或未取代的羟基；取代或未取代的巯基；取代或未取代的氨基；取代或未取代的酰基、环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的脂族；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的杂脂族；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的烷基；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、脂族基团氧基(aliphaticoxy)、杂脂族基团氧基、烷基氧基、杂烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、脂族基团硫氧基(aliphaticthioxy)、杂脂族基团硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、单-或二-脂族基团氨基、单-或二-杂脂族基团氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-杂烷基氨基、单-或二-芳基氨基、或单-或二-杂芳基氨基；或两个RX1基团一起形成5-至6-元杂环。示例性酰基包括醛(-CHO)、羧酸(-CO2H)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包括，但不限于，本文所述的任一取代基，其导致形成稳定的部分(例如，脂族基团、烷基、烯基、炔基、杂脂族基团、杂环基团、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代(thiooxo)、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、巯基、卤素、脂族基团氨基、杂脂族基团氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂族基团氧基、杂脂族基团氧基、烷基氧基、杂烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、脂族基团硫氧基、杂脂族基团硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰基氧基等，其中每一个可以或可以不被进一步取代)。
术语“氧代”是指基团＝O，且术语“硫代”是指基团＝S。
氮原子可为取代的或未取代的，只要原子价允许，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括，但不限于，氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或连接至N原子的两个Rcc基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文定义。
在一些实施方案中，存在于氮原子上的取代基为氮保护基(在此也称为“氨基保护基”)。氮保护基包括，但不限于，-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。氮保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于Protecting Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，将其引入本文作为参考。
例如，氮保护基如酰胺基团(例如，-C(＝O)Raa)包括，但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′-二硫代苄基氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、和邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)ORaa)包括，但不限于，氨基甲酸甲基酯、氨基甲酸乙基酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲基酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲基酯、氨基甲酸2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲基酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙基酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙基酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙基酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙基酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2′-和4′-吡啶基)乙基酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰氨基)乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯(BOC或Boc)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙基酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂基酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂基酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、二硫代氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄基酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸对溴苄基酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2,4-二氯苄基酯、氨基甲酸4-甲基亚硫酰基苄基酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸2-甲基硫基乙基酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙基酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙基酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲基酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩基酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷基乙基酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷基异丙基酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙基酯、氨基甲酸间氯-对酰基氧基苄基酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄基酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲基酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯基酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄基酯、氨基甲酸邻硝基苄基酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲基酯、氨基甲酸叔戊基酯、硫代氨基甲酸S-苄基酯、氨基甲酸对氰基苄基酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸环己基酯、氨基甲酸环戊基酯、氨基甲酸环丙基甲基酯、氨基甲酸对癸基氧基苄基酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯基酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基甲酰氨基)苄基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰氨基)丙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲基酯、氨基甲酸2-呋喃基甲基酯、氨基甲酸2-碘代乙基酯、氨基甲酸异冰片基酯、氨基甲酸异丁基酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸对(p′-甲氧基苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸1-甲基环丁基酯、氨基甲酸1-甲基环己基酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、氨基甲酸苯基酯、氨基甲酸对(苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯基酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄基酯、和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄基酯。
氮保护基如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)包括，但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺、和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它氮保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N′-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N′-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N′,N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N′-异亚丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。在一些实施方案中，氮保护基是苄基(Bn)、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2,2,2-三氯乙基氧基羰基(Troc)、三苯基甲基(Tr)、对甲苯磺酰基(Ts)、4-溴苯磺酰基(Bs)、对硝基苯磺酰基(Ns)、甲磺酰基(Ms)、三氟甲磺酰基(Tf)，或者丹磺酰基(Ds)。
在一些实施方案中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基包括，但不限于，-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。氧保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，将其引入本文作为参考。
示例性的氧保护基包括，但不限于，甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二
Figure BDA0003494974770000381
烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基(tetrahydrothiofuranyl)、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-亚甲基苯并呋喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯环庚基(dibenzosuberyl)、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯乙酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(菊芋糖基(levulinoyl)氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基(tri-p-xylylsilyl)、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧戊酸酯(乙酰丙酸酯(levulinate))、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯/盐(菊芋糖基二硫代缩醛(levulinoyldithioacetal))、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯)、甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、乙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷基)碳酸乙酯(2-(triphenylphosphonio)ethylcarbonate)(Peoc)、异丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、叔丁基碳酸酯(BOC或Boc)、对硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基磷酰二胺酯(phosphorodiamidate)、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。在一些实施方案中，氧保护基为甲硅烷基。在一些实施方案中，氧保护基为叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、烯丙基氧基羰基、2,2,2-三氯乙基氧基羰基(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基羰基、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2,2,2-三氯乙氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、甲基硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、对-甲氧基苯基(PMP)、三苯基甲基(Tr)、甲氧基三苯甲基(MMT)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、烯丙基、对-甲氧基苄基(PMB)、叔丁基、苄基(Bn)、烯丙基，或者新戊酰基(Piv)。
在一些实施方案中，存在于硫原子上的取代基为硫保护基(也称为“巯基保护基”)。硫保护基包括，但不限于，-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。硫保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，JohnWiley&Sons，1999中的那些，将其引入本文作为参考。在一些实施方案中，硫保护基为乙酰氨基甲基、t-Bu、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基(sulfenyl)、2-吡啶-亚磺酰基、或三苯基甲基。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团，以保持电中性。阴离子抗衡离子可为一价的(即，包含一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可为多价的(即，包含多于一个形式负电荷)，如二价或三价的。示例性抗衡离子包括卤离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HCO3 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根、葡萄糖酸根等)、BF4 -、PF4 –、PF6 –、AsF6 –、SbF6 –、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–、B(C6F5)4 -、BPh4 –、Al(OC(CF3)3)4 –和卡硼烷阴离子(例如，CB11H12 –或(HCB11Me5Br6)–)。
这些和其它示例性取代基更详细描述于发明详述、实施例和权利要求中。本发明预期不以任何方式被上述示例性取代基列表限制。
其它定义
以下定义是贯穿本申请使用的更通用的术语。
如本文所述，术语“盐”是指任何和所有盐，且包括药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于与人和/或动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述的药学上可接受的盐，将其引入本文作为参考。本公开化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机和有机酸和无机和有机碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或使用本领域已知的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4-盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐包括，当合适时，使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子的盐，所述抗衡离子例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂缔合的化合物或其盐的形式。这种物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水分子结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率是确定的。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O)。
术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由至少一种氢原子的形式迁移和至少一种化合价变化(例如，单键到双键，叁键到单键，或反之亦然)引起的两种或多种可互相转化的化合物。互变异构体的确切比率取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构化(即，提供互变异构对的反应)可用酸或碱催化。示例性的互变异构化包括酮-烯醇、酰胺-酰亚胺、内酰胺-内酰亚胺、烯胺-亚胺和烯胺-(不同烯胺)的互变异构化。
还应理解，具有相同分子式但性质或它们原子的键合顺序或它们的原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
彼此间不是镜像关系的立体异构体被称为“非对映异构体”而彼此间是非重叠镜像关系的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，当它与四个不同的基团键合时，可能有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征且可用Cahn和Prelog的R-和S-次序规则进行描述，或通过以下方式进行描述，其中该分子在偏振光平面旋转并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以单一对映异构体或其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语“多晶型物”是指化合物(或其盐、水合物或溶剂化物)的结晶形式。许多化合物可以采用多种不同的晶型(即不同的多晶型)。典型地，这种不同的结晶形式具有不同的x光衍射图、红外光谱，和/或可以在一些或所有性质上变化，例如熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性、溶解度和生物利用度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可能导致一种晶型主导给定的制剂。化合物的各种多晶型可以通过在不同条件下结晶来制备。
术语“共晶”是指由至少两种组分组成的晶体结构。在一些实施方案中，共晶体含有本发明的化合物和一种或多种其它组分，包括但不限于原子、离子、分子或溶剂分子。在一些实施方案中，共晶体含有本发明化合物和一种或多种溶剂分子。在一些实施方案中，共晶体含有本发明的化合物和一种或多种酸或碱。在一些实施方案中，共晶体可以含有本发明的化合物和与所述化合物有关的一种或多种组分，包括但不限于异构体、互变异构体、盐、溶剂合物、水合物、合成前体、合成衍生物、所述化合物的片段或杂质。
术语“前药”是指化合物，其具有可断裂基团，所述可断裂基团通过溶剂分解或在生理条件下被除去以提供本发明化合物，其在体内是药学上活性的。这种实例包括，但不限于，胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本发明化合物的其他衍生物在其酸或酸衍生物形式下均具有活性，但在酸敏感形式下通常在溶解度、组织相容性或哺乳动物生物体延迟释放方面提供优势(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域从业者熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸与合适的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺的反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酐类。衍生自本发明化合物上的酸性基团的简单的脂肪族或芳族酯、酰胺和酐是具体的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述化合物的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、C7-12取代的芳基和C7-12芳基烷基酯可为优选的。
术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
预期实施给药的“受试者”是指人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))或非人动物。在一些实施方案中，所述非人动物是哺乳动物(例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、市售相关的哺乳动物(例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或鸟(例如，市售相关的禽类，例如鸡、鸭、鹅或火鸡)。在一些实施方案中，所述非人动物是鱼、爬行动物或两栖动物。该非人动物可为任意发育阶段的雄性或雌性。该非人动物可为转基因动物或基因工程动物。术语“患者”是指需要疾病治疗的人受试者。所述受试者也可为植物。在一些实施方案中，所述植物为陆生植物。在一些实施方案中，所述植物为非维管陆生植物。在一些实施方案中，所述植物为维管陆生植物。在一些实施方案中，所述植物为种子植物。在一些实施方案中，所述植物为栽培植物。在一些实施方案中，所述植物为双子叶植物。在一些实施方案中，所述植物为单子叶植物。在一些实施方案中，所述植物为有花植物。在一些实施方案中，所述植物为谷类植物，例如，玉蜀黍(maize)、玉米(corn)、小麦、稻、燕麦、大麦、黑麦或粟。在一些实施方案中，所述植物是豆科植物，例如，豆植物，例如，大豆植物。在一些实施方案中，所述植物是树或灌木。
术语“生物样品”是指任何样品，包括组织样品(例如组织切片和组织的针刺活检)；细胞样品(例如，细胞学涂片(如Pap或血液涂片)或通过显微切割获得的细胞样品)；全生物样品(如酵母或细菌样品)；或细胞级分、片段或细胞器(例如通过裂解细胞获得并通过离心或其他方式分离其组分)。生物样品的其他实例包括血液、血清、尿液、精液、粪便、脑脊液、间质液、粘液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如通过外科活检或针刺活检获得)、乳头抽吸物、乳汁、阴道液、唾液、拭子(例如颊拭子)或含有衍生自第一生物样品的生物分子的任何材料。
术语“施用”、“给予”或“给药”是指植入、吸收、摄入、注射、吸入、或以其他的方式向受试者引入本申请所述的化合物，或其组合物。
术语“治疗”和“处理”是指逆转、减轻、延迟发作或抑制本文所述疾病的进展。在一些实施方案中，治疗可在该疾病已出现或已观察到一或多种迹象或症状后施用。在其他实施方案中，治疗可在没有该疾病的迹象或症状的情况下施用。例如，治疗可在症状发作前施用至易感受试者(例如，根据症状史)。治疗也可在症状消失后继续，例如，以延迟和/或预防复发。
术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。
本文所述化合物的“有效量”是指足以引起所需生物学响应的量。本文所述化合物的有效量可根据以下因素而变化：预期生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、给药方式和受试者的年龄和健康状况。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，有效量是预防性治疗。例如，在治疗癌症时，有效量的本发明组合物可以防止肿瘤再生长，减轻肿瘤负担，或阻止肿瘤的生长或扩散。在一些实施方案中，有效量是在单次剂量中的本发明化合物的量。在一些实施方案中，有效量是在多剂量中的本发明化合物的组合量。
本文所述化合物的“治疗有效量”是足以提供在治疗病症中的治疗益处或延迟或最小化与该病症有关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合来提供治疗该病症的治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可包括改善整个治疗、减轻或消除该病症的症状、迹象或病因和/或提高另一治疗剂的疗效的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足够用于HDAC6抑制(例如，HDAC6活性的至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％，或者至少99％抑制)的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足够用于治疗疾病或者障碍(例如，神经障碍、癌症)的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足够用于抑制HDAC6和治疗疾病或者障碍(例如，神经障碍、癌症)的量。
本文所述化合物的“预防有效量”是有效预防病症或与该病症相关的一种或多种症状，或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药物组合来提供在预防该病症中预防性益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可包括提高整体预防或提高另一预防剂的预防效果的量。在一些实施方案中，预防有效量是足够用于HDAC6抑制的量。在一些实施方案中，预防有效量是足够用于治疗疾病或者障碍(例如，神经障碍、癌症)的量。在一些实施方案中，预防有效量是足够用于抑制HDAC6和治疗疾病或者障碍(例如，神经障碍、癌症)的量。
如本文中所使用，在酶的上下文中，例如在HDAC6的上下文中，术语“抑制”是指酶活性的降低。在一些实施方案中，该术语指的是酶活性水平(例如HDAC6活性)降低到统计学上显著低于初始水平的水平，该初始水平例如可以是酶活性的基线水平。在一些实施方案中，该术语指的是酶活性水平(例如HDAC6活性)降低到初始水平(该初始水平例如可以是酶活性的基线水平)的小于75％、小于50％、小于40％、小于30％、小于25％、小于20％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％，或者小于0.0001％的水平。
“增生性疾病”是指由于细胞增生造成的异常生长或扩张而造成的疾病(Walker，Cambridge Dictionary of Biology；Cambridge University Press：Cambridge，UK，1990)。增生性疾病可与以下有关：1)正常静止期细胞的病理增生；2)细胞从它们的正常位置的病理迁移(例如，肿瘤细胞的转移)；3)蛋白水解酶(例如基质金属蛋白酶(例如，胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶))的病理表达；或4)在增生性视网膜病和肿瘤转移中的病理性血管发生。示例性的增生性疾病包括癌症(即，“恶性肿瘤”)、良性肿瘤、血管发生或者与血管发生相关联的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病，和自身免疫性疾病。
术语“新生物(neoplasm)”和“肿瘤(tumor)”可互换使用并指的是组织的异常肿块，其中该肿块的生长超过正常组织的生长且与正常组织的生长不协调。新生物或肿瘤可为“良性的”或“恶性的”，其取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速度、局部侵害和转移。“良性肿瘤”通常是充分分化的、比恶性肿瘤具有显著更慢的生长、并仍局限于起源位置。此外，良性肿瘤不具有渗透、侵入或转移到远距离位置的能力。示例性的良性肿瘤包括但不限于：脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑痣和皮脂腺增生。在一些情况下，一些“良性”肿瘤可能在以后引起恶性肿瘤，其可能是由于该肿瘤的肿瘤细胞亚群额外的基因变化所导致的，且这些肿瘤被称为“癌前肿瘤(pre-malignant neoplasm)”。示例性的癌前肿瘤是畸胎瘤。相反，“恶性肿瘤”通常为低分化的(间变(anaplasia))并具有显著地快速生长，伴有进行性渗透、侵入和破坏周围组织。此外，恶性肿瘤通常具有转移到远距离位置的能力。
术语“转移”、“转移的”或“迁移”是指癌细胞从原发性或原始肿瘤扩散或转移至另一器官或组织且其通常通过以下进行确定：在继发性(转移性)肿瘤所在的器官或组织中，存在原发性或原始肿瘤的组织类型并且不是所在器官或组织的组织类型的“继发性肿瘤”或“继发性细胞肿块”。例如，已经转移到骨的前列腺癌被称为转移性前列腺癌并包括在骨组织中生长的癌性前列腺癌细胞。
术语“癌症”是指恶性肿瘤(Stedman’s Medical Dictionary，第25版；Hensyl编辑；Williams&Wilkins：Philadelphia，1990)。示例性的癌症包括，但不限于，听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(angiosarcoma)(例如，淋巴血管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma))；阑尾癌；良性单克隆丙球蛋白病；胆道癌(例如，胆管上皮癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌症；类癌瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特腺癌)；尤因肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜伊红细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头和颈癌(例如，头和颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、喉癌(例如，喉头癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血癌症(例如，白血病，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴质浆细胞淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞性白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T细胞NHL，例如前体T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结节外天然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合状态；和多发性骨髓瘤)、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞肿瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤，也称为维尔姆斯肿瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如，支气管原癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)；肌癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性障碍(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明性髓样化生(AMM)，也称为骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、嗜酸细胞增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型、施万瘤病(schwannomatosis))；神经内分泌肿瘤(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌(pancreatic andenocarcinoma)、导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞癌)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特病)；松果体瘤；原始性神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes)；上皮内肿瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；涎腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺的乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴的佩吉特病)。
术语“免疫疗法”是指通过诱导、增强或抑制免疫应答来促进疾病治疗的治疗剂。旨在引发或增强免疫反应的免疫疗法被归类为活化免疫疗法，而降低或抑制的免疫疗法被归类为抑制免疫疗法。免疫疗法通常是(但不总是)生物治疗剂。许多免疫疗法被用来治疗癌症。这些包括但不限于单克隆抗体、继承性细胞转移、细胞因子、趋化因子、疫苗和小分子抑制剂。
术语“生物”、“生物药物”和“生物产品”是指各种各样的产品，例如疫苗、血液和血液成分、过敏原、体细胞、基因治疗、组织、核酸和蛋白质。生物制品可以包括糖、蛋白质或核酸，或这些物质的复杂组合，或者可以是活的实体，例如细胞和组织。生物制品可从各种天然来源(如人、动物、微生物)中分离出来，并可通过生物技术方法和其他技术生产。
术语“小分子”或“小分子治疗剂”是指具有相对低的分子量的分子，无论是天然存在的还是人工创造的(例如，通过化学合成)。通常，小分子是有机化合物(即，它含有碳)。所述小分子可含有多个碳-碳键、立体中心和其他官能团(例如，胺、羟基、羰基和杂环等)。在一些实施方案中，小分子的分子量最多约1,000g/mol、最多约900g/mol、最多约800g/mol、最多约700g/mol、最多约600g/mol、最多约500g/mol、最多约400g/mol、最多约300g/mol、最多约200g/mol或最多约100g/mol。在一些实施方案中，小分子的分子量至少约100g/mol、至少约200g/mol、至少约300g/mol、至少约400g/mol、至少约500g/mol、至少约600g/mol、至少约700g/mol、至少约800g/mol或至少约900g/mol或至少约1,000g/mol。上述范围的组合(例如，至少约200g/mol和最多约500g/mol)也是可能的。在一些实施方案中，所述小分子是治疗活性剂，例如药物(例如，由美国食品与药物管理局批准，提供在美国联邦法规汇编(C.F.R.)中的分子)。所述小分子也可与一或多个原子和/或金属离子络合。在这种情况下，小分子也称为“小有机金属分子”。优选的小分子是生物活性的，其在动物，优选哺乳动物，更优选人中产生生物效应。小分子包括，但不限于，放射性核素和显像剂。在一些实施方案中，所述小分子是药物。优选地，但不是一定，该药物是已被合适的政府机构或监管机构认定为安全且有效地用于人或动物的药物。例如，批准用于人的药物由FDA在21C.F.R.§§330.5，331至361和440至460中列出，将其并入本文作为参考；兽医用途的药物由FDA在21C.F.R.§§500至589中列出，将其并入本文作为参考。所有列出的药物被认为是可以接受地用于本公开。
术语“治疗剂”是指任何具有产生所需的、通常有益的效果的治疗性质的物质。例如，治疗剂可以治疗、改善和/或预防疾病。本文公开的治疗剂可以是生物制剂或小分子治疗剂，或其组合。
术语“化疗剂”是指已知用于癌症化疗的治疗剂。
“血液癌症”包括影响造血细胞或组织的癌症。血液癌症包括与血液含量和/或功能异常相关的癌症。血液癌症的实例包括但不限于白血病如急性淋巴细胞白血病(ALL)(例如，B-细胞ALL、T-细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如，B-细胞AML、T-细胞AML)、慢性髓细胞白血病(CML)(例如，B-细胞CML、T-细胞CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B-细胞CLL、T-细胞CLL))、淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B-细胞HL、T-细胞HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、外套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，粘液相关的淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵膈B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症)、毛细胞性白血病(HCL)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B-淋巴母细胞淋巴瘤、原发性中央神经系统(CNS)淋巴瘤、T-细胞NHL如前体T-淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、周边T-细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样真菌病、塞萨里综合征)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤，和间变性大细胞淋巴瘤)、如上所述的一种或者多种白血病/淋巴瘤的混合物、多发性骨髓瘤、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性骨髓单核细胞性白血病(AMMol)、真性红细胞增多症、威尔姆瘤，和Ewing肉瘤。
术语“异种免疫病”是指对外源性抗原(例如，药物、病原体)的免疫应答导致免疫病理学改变的状态。免疫应答是由来自不同物种(异源免疫)的抗原触发的，因此它不同于传染病，因为它强调的是免疫应答，而不是引起疾病的外来物种(传染性病原体)。
附图说明
图1是显示化合物34对未分化的SH-SY5Y细胞中的乙酰微管蛋白、微管蛋白、乙酰组蛋白H3K9和组蛋白H3的作用的western免疫印迹。
图2A是显示对雄性C57BL/6小鼠腹膜内给药后示例性化合物16、34、58和75在血浆中的浓度的图。图2B是显示对雄性C57BL/6小鼠腹膜内给药后示例性化合物16、34、58和75在脑组织中的浓度的图。
图3A是显示用顺铂处理的原代大鼠背根神经节(DRG)中示例性化合物对体外神经变性的作用的图。图3B是显示用顺铂处理的原代大鼠DRG中示例性化合物对体外轴突面积的作用的图。从MedChem Express获得的ACY-1083是一种已公布的HDAC6选择性抑制剂，并用作基准。使用盲态DMSO作为附加的阴性对照。将原代成年大鼠背根神经节用5μM所示化合物和0.5mM顺铂共同治疗4天。通过β微管蛋白染色的荧光成像可视化，通过单位面积的气泡评估神经变性。还通过β微管蛋白染色的荧光成像评估轴突面积。图3A显示，在顺铂存在的情况下，与媒介物相比，用16、173或ACY-1083(但不是盲态DMSO或79)的治疗减少了单位面积的气泡。图3B显示，在顺铂存在的情况下，与媒介物相比，用16和79(但不是盲态DMSO、ACY-1083或173)的治疗增加了轴突面积。P值通过具有错误发现率(FDR)多重比较校正的普通单向ANOVA确定(与顺铂+媒介物相比)；平均值具有所示的平均值标准误差(SEM)。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001。
图4A-F是总结在化疗诱导的周围神经病(CIPN)小鼠模型中示例性化合物16的体内功效数据的一系列图。从MedChem Express获得的ACY-1083是一种已公布的HDAC6选择性抑制剂，并用作基准。雄性C57BL/6小鼠如图4A所示在顺铂存在下用16或ACY-1083进行共处理。通过生存率和体重评估总体健康状况。机械性异常性疼痛采用Von Frey试验进行评估。通过表皮内神经纤维(IENF)密度评估神经完整性。图4B是Kaplan-Meier图，其显示在顺铂存在下与媒介物相比，用16但不是ACY-1083的治疗挽救了存活。图4C和4D是显示在顺铂存在下，与媒介物相比，用16但不是ACY-1083的治疗增加了体重的图。图4E是显示在顺铂存在下，与媒介物相比，用16但不是ACY-1083的治疗在第16天改善了机械性异常性疼痛的图。图4F是显示在顺铂存在下，与媒介物相比，用16和ACY-1083的治疗挽救了IENF密度的图。P值通过具有FDR多重比较校正(Kaplan Meier除外)的普通单因素ANOVA确定(与顺铂+媒介物相比)；平均值具有所示的SEM。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001。
图5A-B是总结在来自ALS患者的诱导多能干细胞(iPSC)衍生的运动神经元中示例性化合物对体外轴突运输和微管蛋白乙酰化的作用的一系列图。从MedChem Express获得的ACY-775是一种已公布的HDAC6选择性抑制剂，并用作基准。使用盲态DMSO作为附加的阴性对照。来自具有FUSP525L突变和同基因对照系的患者的iPSC被分化为运动神经元。用5μM所示化合物处理运动神经元24小时。轴突运输使用MitoTracker Red可视化的线粒体运输的活细胞成像评估。使用蛋白质印迹测量微管蛋白乙酰化。图5A是两幅图，其显示用58或ACY-775的治疗将线粒体运动(每种条件下n＝21个神经突)恢复到野生型水平(左)和用ACY-775的治疗增加微管蛋白乙酰化(每种条件下n＝3个裂解物)(右)，其中58显示趋势水平增加。图5B是两幅图，其显示用173和79(但不是盲态DMSO)的治疗将线粒体运动(每种条件下n＝28个神经突)恢复到野生型水平(左)和增加的微管蛋白乙酰化(每种条件下n＝3个裂解物)(右)。P值通过具有FDR多重比较校正的普通单因素ANOVA确定(与ALS(P525L)相比)；平均值具有所示的SEM。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001。
具体实施方式
本文提供了作为HDAC抑制剂(例如，HDAC6抑制剂)的化合物。本文所述的化合物具有有利的性质，例如对HDAC6的选择性抑制和/或穿过血脑屏障的能力，这使得所述化合物可用作治疗剂。在一个方面，提供的HDAC6抑制剂为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，和(VI)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药，和药物组合物。因此，所述化合物可用于在需要的受试者中治疗和/或预防与HDAC6活性相关联的疾病和障碍(例如，增生性疾病、炎性疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病、异种免疫病、神经障碍、代谢病、囊性纤维化、多囊性肾病、肺高血压、心功能障碍，或者由T-细胞失调介导或者与T-细胞失调相关的疾病或者障碍)。
本文所述化合物与HDAC6相互作用。如本文所述，治疗效果可以是本文所述化合物对HDAC6的抑制、调节、结合和/或修饰的结果。所提供的化合物可以作为其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药用于本文所述的任何组合物、试剂盒或方法中。
式(I)化合物
在一个方面，公开了式(I)化合物:
Figure BDA0003494974770000521
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药，其中：
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；条件是：X1和X2中的至少一个为氟；
A为取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂芳基，或者取代的或者未取代的芳基；
R1为氢或者取代的或者未取代的烷基；
R2为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基；
Ra为氢或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；
Rb为氢或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；
Rc为氢或者取代的或者未取代的烷基或者接合Ra和Rb中的至少一个以形成取代的或者未取代的桥环；
m为0或者1；和
n为0或者1。
X1和X2
如本文所述，X1为氢或者氟；和X2为氢或者氟；条件是：X1和X2中的至少一个为氟在一些实施方案中，X1为氢；和X2为氟。在一些实施方案中，X1为氟；和X2为氢。在一些实施方案中，X1为氟；和X2为氟。
A
如本文所述，A为取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂芳基，或者取代的或者未取代的芳基。
在一些实施方案中，A为未取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、取代的或者未取代的环烷基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂芳基，或者取代的或者未取代的芳基。
在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的环烷基、取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的芳基。
在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的环烷基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的C3-10环烷基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的C5-10桥环烷基、取代的或者未取代的C5-10螺环环烷基，或者取代的或者未取代的C3-8单环环烷基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的C5-10桥环烷基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的C5-10螺环环烷基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的C8-10螺环环烷基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的C3-8单环环烷基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的C3-6单环环烷基。
在一些实施方案中，A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、
Figure BDA0003494974770000531
或者
Figure BDA0003494974770000532
在一些实施方案中，A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、
Figure BDA0003494974770000533
Figure BDA0003494974770000534
或者
Figure BDA0003494974770000535
在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的4-10元杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的单环4-7元杂环基或者取代的或者未取代的5-10元桥连杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的单环4-7元杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的单环4-6元杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的单环4-5元杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的单环5-6元杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的5-10元桥连杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的6-10元桥连杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的8-10元桥连杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的10-元的桥连杂环基。
在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的氧杂环丁烷基、取代的或者未取代的四氢呋喃基、取代的或者未取代的吡喃基、取代的或者未取代的二氢吡喃基、取代的或者未取代的四氢吡喃基、取代的或者未取代的二噁烷基、取代的或者未取代的氧杂环庚烷基、取代的或者未取代的氮杂环丁烷基、取代的或者未取代的吡咯烷基、取代的或者未取代的哌啶基、取代的或者未取代的哌嗪基、取代的或者未取代的氮杂环庚烷基、取代的或者未取代的二氮杂环庚烷基、取代的或者未取代的吗啉基、取代的或者未取代的氧氮杂环庚烷基，或者氧杂金刚烷基。在一些实施方案中，A为四氢呋喃基、氧杂环丁烷基，或者
Figure BDA0003494974770000541
在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的芳基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的苯基。在一些实施方案中，A为未取代的苯基。在一些实施方案中，A为苯基，其取代有1-5个选自以下的取代基：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基，或者烷氧基烷基。在一些实施方案中，A为2,6-二甲基苯基。
在一些实施方案中，A为未取代的C1-4烷基或者C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，A为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，A为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，或者异丁基。在一些实施方案中，A为叔丁基。在一些实施方案中，A为C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，A为-CF3、-CHF2，或者-CH2F。在一些实施方案中，A为-CF3。在一些实施方案中，A为-CF3或者叔丁基。
在一些实施方案中，A为未取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、取代的或者未取代的C8-10螺环环烷基、取代的或者未取代的C3-6单环环烷基、取代的或者未取代的单环4-7元杂环基、取代的或者未取代的8-10元桥连杂环基，或者取代的或者未取代的苯基。
在一些实施方案中，A为-CF3、-C(CH3)3、苯基、2,6-二甲基苯基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、
Figure BDA0003494974770000551
Figure BDA0003494974770000552
或者
Figure BDA0003494974770000553
在一些实施方案中，A为-CF3、-C(CH3)3、苯基、2,6-二甲基苯基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、
Figure BDA0003494974770000554
Figure BDA0003494974770000555
或者
Figure BDA0003494974770000556
R1和R2
如本文所述，R1为氢或者取代的或者未取代的烷基；和R2为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基。
在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基；或者R1和R2一起形成未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基；或者R1和R2一起形成未取代的环丁基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为乙基。
在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为甲基或者乙基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为甲基或者乙基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的环丁基。
在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基；和R2为氢。在一些实施方案中，R1为甲基或者乙基；和R2为氢。在一些实施方案中，R1为甲基；和R2为氢。在一些实施方案中，R1为乙基；和R2为氢。
在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为乙基。
在一些实施方案中，R1和R2一起形成取代的或者未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环丙基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环丁基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环戊基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环己基。
在一些实施方案中，R1为氢；和R2为氢。
Ra、Rb、Rc、m，和n
如本文所述，Ra为氢或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；Rb为氢或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；和Rc为氢或者取代的或者未取代的烷基或者接合Ra和Rb中的至少一个以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Ra接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，Ra接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；和Rb为氢。在一些实施方案中，Ra接合Rc以形成未取代的桥环；和Rb为氢。在一些实施方案中，Ra接合Rc以形成未取代的碳环桥环；和Rb为氢。在一些实施方案中，Ra接合Rc以形成未取代的杂环桥环；和Rb为氢。
在一些实施方案中，Rb接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，Rb接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；和Ra为氢。在一些实施方案中，Rb接合Rc以形成未取代的桥环；和Ra为氢。在一些实施方案中，Rb接合Rc以形成未取代的碳环桥环；和Ra为氢。在一些实施方案中，Rb接合Rc以形成未取代的杂环桥环；和Ra为氢。
在一些实施方案中，Ra为氢；Rb为氢；和Rc为氢或者取代的或者未取代的烷基。在一些实施方案中，Ra为氢；Rb为氢；和Rc为氢或者未取代的烷基。在一些实施方案中，Ra为氢；Rb为氢；和Rc为氢或者未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Ra为氢；Rb为氢；和Rc为氢。在一些实施方案中，Ra为氢；Rb为氢；和Rc为未取代的C1-4烷基。
如本文所述，m为0或者1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。如本文所述，n为0或者1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，m为0或者1；和n为0。在一些实施方案中，m为0或者1；和n为1。在一些实施方案中，m为0；和n为0或者1。在一些实施方案中，m为1；和n为0或者1。在一些实施方案中，m为0；和n为1。在一些实施方案中，m为0；和n为0。在一些实施方案中，m为1；和n为0。
一些实施方案
在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(I-a):
Figure BDA0003494974770000571
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、R1、R2、X1，和X2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(I-b):
Figure BDA0003494974770000572
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、X1，和X2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(I-c):
Figure BDA0003494974770000581
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、R1，和R2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(I-d):
Figure BDA0003494974770000582
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(I-e):
Figure BDA0003494974770000583
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、R1、R2、X1，和X2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(I-f):
Figure BDA0003494974770000591
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、X1，和X2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(I-g):
Figure BDA0003494974770000592
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、R1，和R2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(I-h):
Figure BDA0003494974770000593
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为以下化合物中的一个，或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药:
Figure BDA0003494974770000594
Figure BDA0003494974770000601
Figure BDA0003494974770000611
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为以下化合物中的一个，或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药:
Figure BDA0003494974770000612
Figure BDA0003494974770000621
Figure BDA0003494974770000631
式(II)化合物
在另一方面，公开了式(II)化合物:
Figure BDA0003494974770000632
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药，其中：
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；
Y1为氮或者CRx；
每一A独立地为氢、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂芳基，或者取代的或者未取代的芳基；
每一R1独立地为氢或者取代的或者未取代的烷基；
每一R2独立地为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基；
Rx为氢或者取代的或者未取代的烷基；
Ra为氢或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；
Rb为氢、取代的或者未取代的烷基，或者A(CR1R2)n-，或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；
Rc为氢或者取代的或者未取代的烷基或者接合Ra和Rb中的至少一个以形成取代的或者未取代的桥环；和
每一n独立地为0或者1。
X1和X2
如本文所述，X1为氢或者氟；和X2为氢或者氟。在一些实施方案中，X1为氢或者氟；和X2为氢或者氟；条件是：X1和X2中的至少一个为氟。在一些实施方案中，X1为氢；和X2为氟。在一些实施方案中，X1为氟；和X2为氢。在一些实施方案中，X1为氢；和X2为氢。在一些实施方案中，X1为氟；和X2为氟。
Y1
如本文所述，Y1为氮或者CH。在一些实施方案中，Y1为氮。在一些实施方案中，Y1为CH。
A
如本文所述，每一A独立地为氢、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂芳基，或者取代的或者未取代的芳基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂芳基，或者取代的或者未取代的芳基。
在一些实施方案中，A为未取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、取代的或者未取代的环烷基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂芳基，或者取代的或者未取代的芳基。
在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的环烷基、取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的芳基。
在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的环烷基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的C3-10环烷基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的C5-10桥环烷基、取代的或者未取代的C5-10螺环环烷基，或者取代的或者未取代的C3-8单环环烷基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的C5-10桥环烷基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的C5-10螺环环烷基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的C8-10螺环环烷基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的C3-8单环环烷基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的C3-6单环环烷基。
在一些实施方案中，A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、
Figure BDA0003494974770000651
或者
Figure BDA0003494974770000652
在一些实施方案中，A为金刚烷基。
在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的4-10元杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的单环4-7元杂环基或者取代的或者未取代的5-10元桥连杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的单环4-7元杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的单环4-6元杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的单环4-5元杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的单环5-6元杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的5-10元桥连杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的6-10元桥连杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的8-10元桥连杂环基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的10-元的桥连杂环基。
在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的氧杂环丁烷基、取代的或者未取代的四氢呋喃基、取代的或者未取代的吡喃基、取代的或者未取代的二氢吡喃基、取代的或者未取代的四氢吡喃基、取代的或者未取代的二噁烷基、取代的或者未取代的氧杂环庚烷基、取代的或者未取代的氮杂环丁烷基、取代的或者未取代的吡咯烷基、取代的或者未取代的哌啶基、取代的或者未取代的哌嗪基、取代的或者未取代的氮杂环庚烷基、取代的或者未取代的二氮杂环庚烷基、取代的或者未取代的吗啉基、取代的或者未取代的氧氮杂环庚烷基，或者氧杂金刚烷基。在一些实施方案中，A为四氢呋喃基、氧杂环丁烷基，或者
Figure BDA0003494974770000653
在一些实施方案中，A为氧杂环丁烷基。
在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的芳基。在一些实施方案中，A为取代的或者未取代的苯基。在一些实施方案中，A为未取代的苯基。在一些实施方案中，A为苯基，其取代有1-5个选自以下的取代基：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基，或者烷氧基烷基。在一些实施方案中，A为2,6-二甲基苯基。
在一些实施方案中，A为氢、未取代的C1-4烷基，或者C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，A为氢或者未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，A为未取代的C1-4烷基或者C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，A为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，A为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，或者异丁基。在一些实施方案中，A为叔丁基。在一些实施方案中，A为C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，A为-CF3、-CHF2，或者-CH2F。在一些实施方案中，A为-CF3。在一些实施方案中，A为-CF3或者叔丁基。在一些实施方案中，A为甲基或者氢。在一些实施方案中，A为甲基或者氢，和n为0。在一些实施方案中，A为甲基。在一些实施方案中，A为甲基，和n为0。在一些实施方案中，A为氢。在一些实施方案中，A为氢，和n为0。
在一些实施方案中，A为未取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、取代的或者未取代的C8-10螺环环烷基、取代的或者未取代的C3-6单环环烷基、取代的或者未取代的单环4-7元杂环基、取代的或者未取代的8-10元桥连杂环基，或者取代的或者未取代的苯基。
在一些实施方案中，A为-CF3、-C(CH3)3、苯基、2,6-二甲基苯基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、
Figure BDA0003494974770000661
Figure BDA0003494974770000662
或者
Figure BDA0003494974770000663
在一些实施方案中，A为-CF3、-C(CH3)3、苯基、2,6-二甲基苯基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、
Figure BDA0003494974770000664
Figure BDA0003494974770000665
或者
Figure BDA0003494974770000666
在一些实施方案中，A为苯基、氧杂环丁烷基，或者金刚烷基。在一些实施方案中，A为
Figure BDA0003494974770000667
苯基、氧杂环丁烷基，或者金刚烷基。
R1和R2
如本文所述，每一R1独立地为氢或者取代的或者未取代的烷基；和每一R2独立地为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基。
在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基；或者R1和R2一起形成未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基；或者R1和R2一起形成未取代的环丁基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为乙基。
在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为甲基或者乙基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为甲基或者乙基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的环丁基。
在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基；和R2为氢。在一些实施方案中，R1为甲基或者乙基；和R2为氢。在一些实施方案中，R1为甲基；和R2为氢。在一些实施方案中，R1为乙基；和R2为氢。
在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为乙基。
在一些实施方案中，R1和R2一起形成取代的或者未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环丙基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环丁基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环戊基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环己基。
在一些实施方案中，R1为氢；和R2为氢。
Ra、Rb、Rc、Rx，和n
如本文所述，Rx为氢或者取代的或者未取代的烷基；Ra为氢或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；Rb为氢、取代的或者未取代的烷基，或者A(CR1R2)n-，或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；和Rc为氢或者取代的或者未取代的烷基或者接合Ra和Rb中的至少一个以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Rx为氢。在一些实施方案中，Rx为取代的或者未取代的烷基。在一些实施方案中，Rx为取代的或者未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rx为取代的或者未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Rx为取代的或者未取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，Rx为取代的烷基。在一些实施方案中，Rx为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rx为取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Rx为取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，Rx为未取代的烷基。在一些实施方案中，Rx为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rx为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Rx为未取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中，Ra接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，Ra接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；和Rb为氢。在一些实施方案中，Ra接合Rc以形成未取代的桥环；和Rb为氢。在一些实施方案中，Ra接合Rc以形成未取代的碳环桥环；和Rb为氢。在一些实施方案中，Ra接合Rc以形成未取代的杂环桥环；和Rb为氢。
在一些实施方案中，Rb为氢。在一些实施方案中，Rb为取代的或者未取代的烷基。在一些实施方案中，Rb为未取代的烷基。在一些实施方案中，Rb为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Rb为A(CR1R2)n-，和n为1。在一些实施方案中，Rb为A(CR1R2)n-，和n为0。在一些实施方案中，Rb接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，Rb接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；和Ra为氢。在一些实施方案中，Rb接合Rc以形成未取代的桥环；和Ra为氢。在一些实施方案中，Rb接合Rc以形成未取代的碳环桥环；和Ra为氢。在一些实施方案中，Rb接合Rc以形成未取代的杂环桥环；和Ra为氢。
在一些实施方案中，Ra为氢；Rb为氢；和Rc为氢或者取代的或者未取代的烷基。在一些实施方案中，Ra为氢；Rb为氢；和Rc为氢或者未取代的烷基。在一些实施方案中，Ra为氢；Rb为氢；和Rc为氢或者未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Ra为氢；Rb为氢；和Rc为氢。在一些实施方案中，Ra为氢；Rb为氢；和Rc为未取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。
一些实施方案
在一些实施方案中，所述式(II)化合物具有式(II-a):
Figure BDA0003494974770000691
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、R1、R2、X1，和X2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物具有式(II-b):
Figure BDA0003494974770000692
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、X1，和X2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物具有式(II-c):
Figure BDA0003494974770000693
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、R1，和R2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物具有式(II-d):
Figure BDA0003494974770000701
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物具有式(II-e):
Figure BDA0003494974770000702
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、R1、R2、X1、X2、Rb，和n如本文中所限定。
在式(II-e)化合物的某些实施方案中，Rb为氢或者未取代的烷基。在式(II-e)化合物的某些实施方案中，Rb为氢。在式(II-e)化合物的某些实施方案中，Rb为甲基。
在一些实施方案中，所述式(II-e)化合物具有式(II-e-1):
Figure BDA0003494974770000703
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、R1、R2、X1，和X2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(II-e)化合物具有式(II-e-2):
Figure BDA0003494974770000704
Figure BDA0003494974770000711
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、R1、R2、X1，和X2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物具有式(II-f):
Figure BDA0003494974770000712
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、R1、R2、X1，和X2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物具有式(II-g):
Figure BDA0003494974770000713
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、R1、R2、Rb，和n如本文中所限定。
在式(II-g)化合物的某些实施方案中，Rb为氢或者未取代的烷基。在式(II-g)化合物的某些实施方案中，Rb为氢。在式(II-g)化合物的某些实施方案中，Rb为甲基。
在一些实施方案中，所述式(II-g)化合物具有式(II-g-1):
Figure BDA0003494974770000714
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、R1，和R2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(II-g)化合物具有式(II-g-2):
Figure BDA0003494974770000721
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、R1，和R2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物具有式(II-h):
Figure BDA0003494974770000722
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中A、R1，和R2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物为以下化合物中的一个，或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药:
Figure BDA0003494974770000723
Figure BDA0003494974770000731
在一些实施方案中，所述式(II)化合物为以下化合物中的一个，或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药:
Figure BDA0003494974770000732
式(III)化合物
在另一方面，公开了式(III)化合物:
Figure BDA0003494974770000733
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药，其中：
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；
R1为氢或者取代的或者未取代的烷基；
R2为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基；和
B为取代的或者未取代的多环螺环系、桥环系、
Figure BDA0003494974770000741
Figure BDA0003494974770000742
或者
Figure BDA0003494974770000743
X1和X2
如本文所述，X1为氢或者氟；和X2为氢或者氟。在一些实施方案中，X1为氢或者氟；和X2为氢或者氟；条件是：X1和X2中的至少一个为氟。在一些实施方案中，X1为氢；和X2为氟。在一些实施方案中，X1为氟；和X2为氢。在一些实施方案中，X1为氟；和X2为氟。在一些实施方案中，X1为氢；和X2为氢。
B
如本文所述，B为取代的或者未取代的多环螺环系、取代的或者未取代的桥环系、
Figure BDA0003494974770000744
或者
Figure BDA0003494974770000745
在一些实施方案中，B为取代的或者未取代的桥环系。在一些实施方案中，B为取代的或者未取代的杂环桥环系。
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770000746
其中Z为-O-、-NCH3-、-C(＝O)-、-C(＝NOH)-，或者-CHRa6-；Ra1为氢或者接合Ra3或者Ra4以形成1-4碳桥；Ra2为氢或者接合Ra3或者Ra4以形成1-4碳桥；Ra3为氢或者接合Ra1或者Ra2以形成1-4碳桥；Ra4为氢或者接合Ra1或者Ra2以形成1-4碳桥；Ra5为氢或者接合Ra6以形成取代的或者未取代的环烷基；和Ra6为氢或者接合Ra5以形成取代的或者未取代的环烷基。
在一些实施方案中，B具有式：
Figure BDA0003494974770000751
Figure BDA0003494974770000752
或者
Figure BDA0003494974770000753
在一些实施方案中，B具有式：
Figure BDA0003494974770000754
Figure BDA0003494974770000755
或者
Figure BDA0003494974770000756
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770000757
Figure BDA0003494974770000758
或者
Figure BDA0003494974770000759
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA00034949747700007510
Figure BDA00034949747700007511
或者
Figure BDA00034949747700007512
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770000761
或者
Figure BDA0003494974770000762
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770000763
或者
Figure BDA0003494974770000764
在一些实施方案中，B具有式：
Figure BDA0003494974770000765
Figure BDA0003494974770000766
或者
Figure BDA0003494974770000767
在一些实施方案中，B具有式：
Figure BDA0003494974770000768
Figure BDA0003494974770000769
或者
Figure BDA00034949747700007610
R1和R2
如本文所述，R1为氢或者取代的或者未取代的烷基；和R2为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基。
在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基；或者R1和R2一起形成未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基；或者R1和R2一起形成未取代的环丁基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为乙基。
在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为甲基或者乙基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为甲基或者乙基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的环丁基。
在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基；和R2为氢。在一些实施方案中，R1为甲基或者乙基；和R2为氢。在一些实施方案中，R1为甲基；和R2为氢。在一些实施方案中，R1为乙基；和R2为氢。
在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为乙基。
在一些实施方案中，R1和R2一起形成取代的或者未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环丙基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环丁基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环戊基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环己基。
在一些实施方案中，R1为氢；和R2为氢。
一些实施方案
在一些实施方案中，所述式(III)化合物具有式(III-a):
Figure BDA0003494974770000771
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中B、X1，和X2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(III)化合物具有式(III-b):
Figure BDA0003494974770000781
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中B和X2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(III)化合物具有式(III-c):
Figure BDA0003494974770000782
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中B如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(III)化合物为以下化合物中的一个，或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药:
Figure BDA0003494974770000783
Figure BDA0003494974770000791
在一些实施方案中，所述式(III)化合物为以下化合物中的一个，或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药:
Figure BDA0003494974770000792
Figure BDA0003494974770000801
式(IV)化合物
在式(III)化合物的某些实施方案中，B为取代的或者未取代的多环螺环系。在一些实施方案中，所述式(III)化合物具有式(IV):
Figure BDA0003494974770000811
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药，其中：
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；
R1为氢或者取代的或者未取代的烷基；
R2为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基；
Y为-O-、-S-、-NRa1-，或者-(CR3R4)-；
在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂烷基、-N(Ra1)2、-ORb1、-SRc1，或者-CN；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；
在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氮保护基团，或者两个Ra1基团接合以形成取代的或者未取代的杂环；
在每次出现时Rb1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氧保护基团；
在每次出现时Rc1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者硫保护基团；
m、n、k，和q各自独立地为0、1，或者2；和
p1和p2各自独立地为0、1、2、3，或者4。
X1和X2
在一些实施方案中，X1为氢或者氟；和X2为氢或者氟；条件是：X1和X2中的至少一个为氟。在一些实施方案中，X1为氢；和X2为氟。在一些实施方案中，X1为氟；和X2为氢。在一些实施方案中，X1为氟；和X2为氟。在一些实施方案中，X1为氢；和X2为氢。
R1和R2
在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基；或者R1和R2一起形成未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基；或者R1和R2一起形成未取代的环丁基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为乙基。
在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为甲基或者乙基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为甲基或者乙基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的环丁基。
在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基；和R2为氢。在一些实施方案中，R1为甲基或者乙基；和R2为氢。在一些实施方案中，R1为甲基；和R2为氢。在一些实施方案中，R1为乙基；和R2为氢。
在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为乙基。
在一些实施方案中，R1和R2一起形成取代的或者未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环丁基。
在一些实施方案中，R1为氢；和R2为氢。
B
如本文所述，Y为-O-、-S-、-NRa1-，或者-(CR3R4)-；
在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂烷基、-N(Ra1)2、-ORb1、-SRc1，或者-CN；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；
在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氮保护基团，或者两个Ra1基团接合以形成取代的或者未取代的杂环；
在每次出现时Rb1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氧保护基团；
在每次出现时Rc1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者硫保护基团；
m、n、k，和q各自独立地为0、1，或者2；和
p1和p2各自独立地为0、1、2、3，或者4。
在一些实施方案中，Y为-O-、-(CR3R4)-，或者-NRa1-；和R3、R4，和Ra1如本文中所限定。在一些实施方案中，Y为-O-。在一些实施方案中，Y为-(CR3R4)-；和R3、R4，和Ra1如本文中所限定。在一些实施方案中，Y为-NRa1-；和Ra1如本文中所限定。
在一些实施方案中，Y为-O-、-(CR3R4)-，或者-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；和在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氮保护基团。
在一些实施方案中，Y为-O-、-(CR3R4)-，或者-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氮保护基团；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-O-、-(CR3R4)-，或者-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；和在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基，或者氮保护基团。
在一些实施方案中，Y为-O-、-(CR3R4)-，或者-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基，或者氮保护基团；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-O-、-(CR3R4)-，或者-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；和在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基，或者氮保护基团。
在一些实施方案中，Y为-O-、-(CR3R4)-，或者-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基，或者氮保护基团；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；和在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基，或者氮保护基团。
在一些实施方案中，Y为-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基，或者氮保护基团；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-O-或者-(CR3R4)-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-O-或者-(CR3R4)-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-O-或者-(CR3R4)-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-O-或者-(CR3R4)-；在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-O-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-O-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-O-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-O-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-(CR3R4)-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-(CR3R4)-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-(CR3R4)-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-(CR3R4)-；在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-(CHR3)-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-(CHR3)-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-(CHR3)-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-(CHR3)-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，所述m和n的总和为0、1，或者2。在一些实施方案中，m为0；和n为0。在一些实施方案中，m为1；和n为0。在一些实施方案中，m为2；和n为0。在一些实施方案中，m为0；和n为1。在一些实施方案中，m为1；和n为1。在一些实施方案中，m为0；和n为2。
在一些实施方案中，所述k和q的总和为0、1，或者2。在一些实施方案中，k为0；和q为0。在一些实施方案中，k为1；和q为0。在一些实施方案中，k为2；和q为0。在一些实施方案中，k为0；和q为1。在一些实施方案中，k为1；和q为1。在一些实施方案中，k为0；和q为2。
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770000871
或者
Figure BDA0003494974770000872
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770000873
Figure BDA0003494974770000881
Figure BDA0003494974770000882
或者
Figure BDA0003494974770000883
一些实施方案
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有式(IV-a):
Figure BDA0003494974770000884
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中X1、X2、R3、R4、Y、p1、p2、m、n、k，和q如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有式(IV-b):
Figure BDA0003494974770000885
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中X2、R3、R4、Y、p1、p2、m、n、k，和q如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有式(IV-c):
Figure BDA0003494974770000891
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R3、R4、Y、p1、p2、m、n、k，和q如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有式(IV-d):
Figure BDA0003494974770000892
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R3、R4、Y、p1、p2、k，和q如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有式(IV-e):
Figure BDA0003494974770000893
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R3、R4、Y、p1、p2、k，和q如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有式(IV-f):
Figure BDA0003494974770000894
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R3、R4、Y、p1、p2、k，和q如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有式(IV-g):
Figure BDA0003494974770000901
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R3、R4、Y、p1、p2、k，和q如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有式(IV-h):
Figure BDA0003494974770000902
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R4、p2、m，和n如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物为以下化合物中的一个，或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药:
Figure BDA0003494974770000903
Figure BDA0003494974770000911
式(V)化合物
在另一方面，公开了式(V)化合物:
Figure BDA0003494974770000912
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药，其中:
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；
Y1为氮或者CRx；
Y2为氮、CRd、键、-CH2-，或者-NH-；
A1接合A2、Ra，和Rc中的一个以形成取代的或者未取代的环；
A2为氢或者接合A1以形成取代的或者未取代的环；
R1为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R1接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的环；
R2为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R2接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的环；或者R1和R2一起形成羰基；
R3为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R3接合R1或者R2以形成取代的或者未取代的环；
R4为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R4接合R1或者R2以形成取代的或者未取代的环；或者R3和R4一起形成羰基；
Rx为氢或者取代的或者未取代的烷基；
Ra为氢或者接合A1以形成取代的或者未取代的环；
Rc为氢或者接合A1以形成取代的或者未取代的环；
Rd为氢或者接合R1或者R2以形成取代的或者未取代的环；和
t为0或者1。
X1和X2
如本文所述，X1为氢或者氟；和X2为氢或者氟。在一些实施方案中，X1为氢或者氟；和X2为氢或者氟；条件是：X1和X2中的至少一个为氟。在一些实施方案中，X1为氢；和X2为氟。在一些实施方案中，X1为氟；和X2为氢。在一些实施方案中，X1为氟；和X2为氟。在一些实施方案中，X1为氢；和X2为氢。
Y1和Y2
如本文所述，Y1为氮或者CH。在一些实施方案中，Y1为氮。在一些实施方案中，Y1为CH。
如本文所述，Y2为氮、CRd、键、-CH2-，或者-NH-；和Rd为氢或者接合R3或者R4以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，Y2为氮、CH，或者键；或者Y2为-CH2-或者-NH-(当t为0时)。在一些实施方案中，Y2为氮、CH，或者键。在一些实施方案中，Y2为氮或者CH。在一些实施方案中，Y2为氮或者键。在一些实施方案中，Y2为CH或者键。在一些实施方案中，Y2为氮。在一些实施方案中，Y2为氮；和A2、R3，和R4各自为取代的或者未取代的烷基。在一些实施方案中，Y2为氮；和A2、R3，和R4各自为氢。在一些实施方案中，Y2为键。在一些实施方案中，Y2为-CH2-(当t为0时)。在一些实施方案中，Y2为-NH-(当t为0时)。在一些实施方案中，Y2为CRd；和Rd为氢或者接合R3或者R4以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，Y2为CRd；和Rd接合R3或者R4以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，Y2为CRd；和Rd接合R3或者R4以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y1为氮；和Y2为氮、CRd、键、-CH2-，或者-NH-；和Rd为氢或者接合R3或者R4以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，Y1为氮；和Y2为氮、CRd、键、-CH2-，或者-NH-。在一些实施方案中，Y1为氮；和Y2为氮、CH，或者键。在一些实施方案中，Y1为氮；和Y2为氮。在一些实施方案中，Y1为氮；和Y2为CH。在一些实施方案中，Y1为氮；和Y2为键。在一些实施方案中，Y1为氮；和Y2为-CH2-或者-NH-(当t为0时)。在一些实施方案中，Y1为氮；和Y2为-CH2-(当t为0时)。在一些实施方案中，Y1为氮；Y2为CRd；和Rd接合R3或者R4以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，Y1为氮；Y2为CRd；和Rd接合R3或者R4以形成取代的或者未取代的桥环。
A1和A2
如本文所述，A1接合A2、Ra，和Rc中的一个以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，A1接合A2、Ra，和Rc中的一个以形成取代的或者未取代的5或者6元环。在一些实施方案中，A1接合A2、Ra，和Rc中的一个以形成取代的或者未取代的5或者6-元的杂芳基、杂环基，或者环烷基环。在一些实施方案中，A1接合A2、Ra，和Rc中的一个以形成取代的或者未取代的5或者6-元的杂环基或者环烷基环。在一些实施方案中，A1接合A2、Ra，和Rc中的一个以形成取代的或者未取代的5或者6-元的杂芳基环。在一些实施方案中，A1接合A2、Ra，和Rc中的一个以形成取代的或者未取代的5或者6-元的杂环。在一些实施方案中，A1接合A2、Ra，和Rc中的一个以形成取代的或者未取代的5或者6-元的环烷基环。
在一些实施方案中，A1接合A2以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，A1接合A2以形成取代的或者未取代的5或者6元环。在一些实施方案中，A1接合A2以形成取代的或者未取代的5或者6-元的杂环。在一些实施方案中，A1接合A2以形成取代的或者未取代的5-元的杂环。在一些实施方案中，A1接合A2以形成取代的或者未取代的6-元的杂环。在一些实施方案中，A1接合A2以形成取代的或者未取代的吡咯烷。在一些实施方案中，A1接合A2以形成取代的或者未取代的哌啶。在一些实施方案中，A1接合A2以形成取代的或者未取代的吗啉。在一些实施方案中，A1接合A2以形成取代的或者未取代的六氢哒嗪。
在一些实施方案中，A1接合Ra以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，A1接合Ra以形成取代的或者未取代的5或者6元环。在一些实施方案中，A1接合Ra以形成取代的或者未取代的5或者6-元的杂环。在一些实施方案中，A1接合Ra以形成取代的或者未取代的5-元的杂环。在一些实施方案中，A1接合Ra以形成取代的或者未取代的6-元的杂环。在一些实施方案中，A1接合Ra以形成取代的或者未取代的吡咯烷。在一些实施方案中，A1接合Ra以形成取代的或者未取代的哌啶。
在一些实施方案中，A1接合Rc以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，A1接合Rc以形成取代的或者未取代的5或者6元环。在一些实施方案中，A1接合Rc以形成取代的或者未取代的5或者6-元的杂环基或者杂芳基环。在一些实施方案中，A1接合Rc以形成取代的或者未取代的5或者6-元的杂环。在一些实施方案中，A1接合Rc以形成取代的或者未取代的5-元的杂环。在一些实施方案中，A1接合Rc以形成取代的或者未取代的6-元的杂环。在一些实施方案中，A1接合Rc以形成取代的或者未取代的吡咯烷。在一些实施方案中，A1接合Rc以形成取代的或者未取代的哌啶。在一些实施方案中，A1接合Rc以形成取代的或者未取代的5或者6-元的杂芳基环。在一些实施方案中，A1接合Rc以形成取代的或者未取代的5-元的杂芳基环。在一些实施方案中，A1接合Rc以形成取代的或者未取代的6-元的杂芳基环。在一些实施方案中，A1接合Rc以形成取代的或者未取代的吡咯。
如本文所述，A2为氢或者接合A1以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，A2为氢。在一些实施方案中，A2接合A1以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，A2接合A1以形成取代的或者未取代的5或者6元环。在一些实施方案中，A2接合A1以形成取代的或者未取代的5或者6-元的杂环。在一些实施方案中，A2接合A1以形成取代的或者未取代的5-元的杂环。在一些实施方案中，A2接合A1以形成取代的或者未取代的6-元的杂环。在一些实施方案中，A2接合A1以形成取代的或者未取代的吡咯烷。在一些实施方案中，A2接合A1以形成取代的或者未取代的哌啶。在一些实施方案中，A2接合A1以形成取代的或者未取代的吗啉。在一些实施方案中，A2接合A1以形成取代的或者未取代的六氢哒嗪。
R1和R2
如本文所述，R1为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R1接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R1为取代的或者未取代的烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，R1接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R1接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R1接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R1接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R1接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。在一些实施方案中，R1接合Rd以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R1接合Rd以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R1接合Rd以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R1接合Rd以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R1接合Rd以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。在一些实施方案中，R1接合R3以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R1接合R3以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R1接合R3以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R1接合R3以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R1接合R3以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。在一些实施方案中，R1接合R4以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R1接合R4以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R1接合R4以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R1接合R4以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R1接合R4以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。
如本文所述，R2为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R2接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R2为取代的或者未取代的烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R2接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R2接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R2接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合Rd以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R2接合Rd以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R2接合Rd以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合Rd以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合Rd以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合R3以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R2接合R3以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R2接合R3以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合R3以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合R3以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合R4以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R2接合R4以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R2接合R4以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合R4以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合R4以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。
在一些实施方案中，R1和R2一起形成羰基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为氢。
R3和R4
如本文所述，R3为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R3接合R1或者R2以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R3为取代的或者未取代的烷基。在一些实施方案中，R3为未取代的烷基。在一些实施方案中，R3为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R3为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R3为氢。在一些实施方案中，R3接合R1或者R2以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R3接合R1或者R2以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R3接合R1或者R2以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R3接合R1或者R2以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R3接合R1或者R2以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。在一些实施方案中，R3接合R1以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R3接合R1以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R3接合R1以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R3接合R1以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R3接合R1以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。在一些实施方案中，R3接合R1以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R3接合R1以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R3接合R1以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R3接合R1以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R3接合R1以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。在一些实施方案中，R3接合R2以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R3接合R2以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R3接合R2以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R3接合R2以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R3接合R2以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。
如本文所述，R2为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R2接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R2为取代的或者未取代的烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R2接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R2接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R2接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合Rd以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R2接合Rd以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R2接合Rd以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合Rd以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合Rd以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合R3以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R2接合R3以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R2接合R3以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合R3以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合R3以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合R4以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，R2接合R4以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，R2接合R4以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合R4以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，R2接合R4以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。
在一些实施方案中，R3和R4一起形成羰基。在一些实施方案中，R3为氢；和R4为氢。
Ra、Rc、Rd、Rx，和t
如本文所述，Rx为氢或者取代的或者未取代的烷基；Ra为氢或者接合A1以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，Ra为氢。在一些实施方案中，Ra接合A1以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，Ra接合A1以形成取代的或者未取代的5或者6元环。在一些实施方案中，Ra接合A1以形成取代的或者未取代的5或者6-元的杂环。在一些实施方案中，Ra接合A1以形成取代的或者未取代的5-元的杂环。在一些实施方案中，Ra接合A1以形成取代的或者未取代的6-元的杂环。在一些实施方案中，Ra接合A1以形成取代的或者未取代的吡咯烷。在一些实施方案中，Ra接合A1以形成取代的或者未取代的哌啶。
在一些实施方案中，Rx为氢。在一些实施方案中，Rx为取代的或者未取代的烷基。在一些实施方案中，Rx为取代的或者未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rx为取代的或者未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Rx为取代的或者未取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，Rx为取代的烷基。在一些实施方案中，Rx为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rx为取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Rx为取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，Rx为未取代的烷基。在一些实施方案中，Rx为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rx为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Rx为未取代的C1-3烷基。
如本文所述，Rc为氢或者接合A1以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，Rc为氢。在一些实施方案中，Rc接合A1以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，Rc接合A1以形成取代的或者未取代的5或者6元环。在一些实施方案中，Rc接合A1以形成取代的或者未取代的5或者6-元的杂环。在一些实施方案中，Rc接合A1以形成取代的或者未取代的5-元的杂环。在一些实施方案中，Rc接合A1以形成取代的或者未取代的6-元的杂环。在一些实施方案中，Rc接合A1以形成取代的或者未取代的吡咯烷。在一些实施方案中，Rc接合A1以形成取代的或者未取代的哌啶。
在一些实施方案中，Rd接合R1以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，Rd接合R1以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，Rd接合R1以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，Rd接合R1以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，Rd接合R1以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。
在一些实施方案中，Rd接合R2以形成取代的或者未取代的环。在一些实施方案中，Rd接合R2以形成取代的或者未取代的桥环。在一些实施方案中，Rd接合R2以形成取代的或者未取代的5或者6-元的桥环。在一些实施方案中，Rd接合R2以形成取代的或者未取代的5-元的桥环。在一些实施方案中，Rd接合R2以形成取代的或者未取代的6-元的桥环。
如本文所述，t为0或者1。在一些实施方案中，t为0。在一些实施方案中，t为1。
一些实施方案
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-a):
Figure BDA0003494974770000991
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、X1，和X2如本文中所限定；
Y3为键、-CH2-、-O-、-S-，或者-NRe-；
Re为氢、取代的或者未取代的烷基，或者保护基团；和
R5和R6各自独立地为氢、取代的或者未取代的烷基，或者一起形成取代的或者未取代的环烷基。
在式(V-a)化合物的某些实施方案中，Y3为键、-CH2-，或者-O-。在式(V-a)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-或者-O-。在式(V-a)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-。在式(V-a)化合物的某些实施方案中，Y3为-O-。在式(V-a)化合物的某些实施方案中，Y3为-O-；和R1和R2一起形成羰基。
在式(V-a)化合物的某些实施方案中，Y3为键、-CH2-，或者-O-；和R5和R6各自独立地为氢，或者一起形成取代的或者未取代的环烷基。在式(V-a)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-或者-O-；和R5和R6各自独立地为氢，或者一起形成取代的或者未取代的环烷基。在式(V-a)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-；和R5和R6各自独立地为氢，或者一起形成取代的或者未取代的环烷基。在式(V-a)化合物的某些实施方案中，Y3为-O-；和R5和R6各自独立地为氢，或者一起形成取代的或者未取代的环烷基。
在一些实施方案中，所述式(V-a)化合物具有式(V-a-1):
Figure BDA0003494974770001001
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、X1，和X2如本文中所限定；和
R5和R6各自独立地为氢、取代的或者未取代的烷基，或者一起形成取代的或者未取代的环烷基。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-b):
Figure BDA0003494974770001002
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、X1，和X2如本文中所限定；
Y3为键、-CH2-、-O-、-S-，或者-NRe-；和
Re为氢、取代的或者未取代的烷基，或者保护基团。
在式(V-b)化合物的某些实施方案中，Y3为键、-CH2-，或者-O-。在式(V-b)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-或者-O-。在式(V-b)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-。在式(V-b)化合物的某些实施方案中，Y3为-O-。在式(V-b)化合物的某些实施方案中，Y3为-O-；和R1和R2一起形成羰基。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-c):
Figure BDA0003494974770001011
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R1、R2、R3、R4、X1，和X2如本文中所限定；
Y3为键、-CH2-、-O-、-S-，或者-NRe-；和
Re为氢、取代的或者未取代的烷基，或者保护基团。
在式(V-c)化合物的某些实施方案中，Y3为键、-CH2-，或者-O-。在式(V-c)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-或者-O-。在式(V-c)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-。在式(V-c)化合物的某些实施方案中，Y3为-O-。在式(V-c)化合物的某些实施方案中，Y3为-O-；和R1和R2一起形成羰基。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-d):
Figure BDA0003494974770001012
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R1、R2、R3，和R4如本文中所限定；
Y3为键、-CH2-、-O-、-S-，或者-NRe-；和
Re为氢、取代的或者未取代的烷基，或者保护基团。
在式(V-d)化合物的某些实施方案中，Y3为键、-CH2-，或者-O-。在式(V-d)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-或者-O-。在式(V-d)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-。在式(V-d)化合物的某些实施方案中，Y3为-O-。在式(V-d)化合物的某些实施方案中，Y3为-O-；和R1和R2一起形成羰基。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-e):
Figure BDA0003494974770001021
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R1和R2如本文中所限定；
Y3为键、-CH2-、-O-、-S-，或者-NRe-；和
Re为氢、取代的或者未取代的烷基，或者保护基团。
在式(V-e)化合物的某些实施方案中，Y3为键、-CH2-，或者-O-。在式(V-e)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-或者-O-。在式(V-e)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-。在式(V-e)化合物的某些实施方案中，Y3为-O-。在式(V-e)化合物的某些实施方案中，Y3为-O-；和R1和R2一起形成羰基。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-f):
Figure BDA0003494974770001022
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R1和R2如本文中所限定；
Y3为键、-CH2-、-O-、-S-，或者-NRe-；和
Re为氢、取代的或者未取代的烷基，或者保护基团。
在式(V-f)化合物的某些实施方案中，Y3为键、-CH2-，或者-O-。在式(V-f)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-或者-O-。在式(V-f)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-。在式(V-f)化合物的某些实施方案中，Y3为-O-。在式(V-f)化合物的某些实施方案中，Y3为-O-；和R1和R2一起形成羰基。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-g):
Figure BDA0003494974770001031
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R1、R2、R3、R4、X1，和X2如本文中所限定；
Y3为键、-CH2-、-O-、-S-，或者-NRe-；和
Re为氢、取代的或者未取代的烷基，或者保护基团。
在式(V-g)化合物的某些实施方案中，Y3为键或者-CH2-。在式(V-g)化合物的某些实施方案中，Y3为键。在式(V-g)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-h):
Figure BDA0003494974770001032
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R1、R2、R3，和R4如本文中所限定；
Y3为键、-CH2-、-O-、-S-，或者-NRe-；和
Re为氢、取代的或者未取代的烷基，或者保护基团。
在式(V-h)化合物的某些实施方案中，Y3为键或者-CH2-。在式(V-h)化合物的某些实施方案中，Y3为键。在式(V-h)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-i):
Figure BDA0003494974770001033
Figure BDA0003494974770001041
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R3和R4如本文中所限定；
Y3为键、-CH2-、-O-、-S-，或者-NRe-；和
Re为氢、取代的或者未取代的烷基，或者保护基团。
在式(V-i)化合物的某些实施方案中，Y3为键或者-CH2-。在式(V-i)化合物的某些实施方案中，Y3为键。在式(V-i)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-j):
Figure BDA0003494974770001042
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R3和R4如本文中所限定；
Y3为键、-CH2-、-O-、-S-，或者-NRe-；和
Re为氢、取代的或者未取代的烷基，或者保护基团。
在式(V-j)化合物的某些实施方案中，Y3为键或者-CH2-。在式(V-j)化合物的某些实施方案中，Y3为键。在式(V-j)化合物的某些实施方案中，Y3为-CH2-。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-k):
Figure BDA0003494974770001043
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中R3、R4、t、Y1、Y2、X1，和X2如本文中所限定；每一R7独立地为取代的或者未取代的烷基、卤素，或者两个R7一起形成取代的或者未取代的环烷基，或者取代的或者未取代的杂环基；p为0、1、2，或者3；和l为0或者1。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-l):
Figure BDA0003494974770001051
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中Y2、X1，和X2如本文中所限定；每一R7独立地为取代的或者未取代的烷基、卤素，或者两个R7一起形成取代的或者未取代的环烷基，或者取代的或者未取代的杂环基；p为0、1、2，或者3；和l为0或者1。
在一些实施方案中，所述式(V-l)化合物具有式(V-l-1):
Figure BDA0003494974770001052
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中Y2、X1，和X2如本文中所限定；每一R7独立地为取代的或者未取代的烷基、卤素，或者两个R7一起形成取代的或者未取代的环烷基，或者取代的或者未取代的杂环基；和p为0、1、2，或者3。
在一些实施方案中，所述式(V-l)化合物具有式(V-l-2):
Figure BDA0003494974770001053
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中Y2、X1，和X2如本文中所限定；每一R7独立地为取代的或者未取代的烷基、卤素，或者两个R7一起形成取代的或者未取代的环烷基，或者取代的或者未取代的杂环基；和p为0、1、2，或者3。
在一些实施方案中，所述式(V-l)化合物具有式(V-l-3):
Figure BDA0003494974770001061
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中Y2、X1，和X2如本文中所限定；每一R7独立地为取代的或者未取代的烷基、卤素，或者两个R7一起形成取代的或者未取代的环烷基，或者取代的或者未取代的杂环基；和p为0、1、2，或者3。
在式(V-l)化合物的某些实施方案中，Y2为-NH-、-NMe-、-CH2-，或者键。在式(V-l)化合物的某些实施方案中，Y2为-NMe-、-CH2-，或者键。在式(V-l)化合物的某些实施方案中，Y2为-NMe-。在式(V-l)化合物的某些实施方案中，Y2为-CH2-。在式(V-l)化合物的某些实施方案中，Y2为键。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-m):
Figure BDA0003494974770001062
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中Y2如本文中所限定；每一R7独立地为取代的或者未取代的烷基、卤素，或者两个R7一起形成取代的或者未取代的环烷基，或者取代的或者未取代的杂环基；p为0、1、2，或者3；和l为0或者1。
在一些实施方案中，所述式(V-m)化合物具有式(V-m-1):
Figure BDA0003494974770001063
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中Y2、R7，和p如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(V-m)化合物具有式(V-m-2):
Figure BDA0003494974770001071
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中Y2、R7，和p如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(V-m)化合物具有式(V-m-3):
Figure BDA0003494974770001072
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中Y2、R7，和p如本文中所限定。
在式(V-m)化合物的某些实施方案中，Y2为-NH-、-NMe-、-CH2-，或者键。在式(V-m)化合物的某些实施方案中，Y2为-NMe-、-CH2-，或者键。在式(V-m)化合物的某些实施方案中，Y2为-NMe-。在式(V-m)化合物的某些实施方案中，Y2为-CH2-。在式(V-m)化合物的某些实施方案中，Y2为键。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-n):
Figure BDA0003494974770001073
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中Y2如本文中所限定；每一R7独立地为取代的或者未取代的烷基、卤素，或者两个R7一起形成取代的或者未取代的环烷基，或者取代的或者未取代的杂环基；p为0、1、2，或者3；和l为0或者1。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-n-1):
Figure BDA0003494974770001081
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中Y2如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-n-2):
Figure BDA0003494974770001082
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中Y2、R7，和p如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物具有式(V-n-3):
Figure BDA0003494974770001083
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中Y2、R7，和p如本文中所限定。
在式(V-n)化合物的某些实施方案中，Y2为-NH-、-NMe-、-CH2-，或者键。在式(V-n)化合物的某些实施方案中，Y2为-NMe-、-CH2-，或者键。在式(V-n)化合物的某些实施方案中，Y2为-NMe-。在式(V-n)化合物的某些实施方案中，Y2为-CH2-。在式(V-n)化合物的某些实施方案中，Y2为键。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物为以下化合物中的一个，或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药:
Figure BDA0003494974770001091
Figure BDA0003494974770001101
Figure BDA0003494974770001111
在一些实施方案中，所述式(V)化合物为以下化合物中的一个，或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药:
Figure BDA0003494974770001121
Figure BDA0003494974770001131
Figure BDA0003494974770001141
式(VI)化合物
在另一方面，公开了式(VI)化合物:
Figure BDA0003494974770001142
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药，其中：
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；
R1为氢或者取代的或者未取代的烷基；
R2为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基；和
B为取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的多环螺环系，或者取代的或者未取代的桥环系。
X1和X2
如本文所述，X1为氢或者氟；和X2为氢或者氟。在一些实施方案中，X1为氢或者氟；和X2为氢或者氟；条件是：X1和X2中的至少一个为氟。在一些实施方案中，X1为氢；和X2为氟。在一些实施方案中，X1为氟；和X2为氢。在一些实施方案中，X1为氟；和X2为氟。在一些实施方案中，X1为氢；和X2为氢。
R1和R2
在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基；或者R1和R2一起形成未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基；或者R1和R2一起形成未取代的环丁基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为乙基。
在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为甲基或者乙基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为甲基或者乙基；和R2为氢；或者R1和R2一起形成未取代的环丁基。
在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基；和R2为氢。在一些实施方案中，R1为甲基或者乙基；和R2为氢。在一些实施方案中，R1为甲基；和R2为氢。在一些实施方案中，R1为乙基；和R2为氢。
在一些实施方案中，R1为氢；和R2为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基或者乙基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为甲基。在一些实施方案中，R1为氢；和R2为乙基。
在一些实施方案中，R1和R2一起形成取代的或者未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环丁基。
在一些实施方案中，R1为氢；和R2为氢。
B
如本文所述，B为取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的多环螺环系，或者取代的或者未取代的桥环系。
在一些实施方案中，B为取代的或者未取代的多环螺环系、取代的或者未取代的桥环系、
Figure BDA0003494974770001161
或者
Figure BDA0003494974770001162
在一些实施方案中，B为取代的或者未取代的桥环系。在一些实施方案中，B为取代的或者未取代的杂环桥环系。
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770001163
其中Z为-O-、-NCH3-、-C(＝O)-、-C(＝NOH)-，或者-CHRa6-；Ra1为氢或者接合Ra3或者Ra4以形成1-4碳桥；Ra2为氢或者接合Ra3或者Ra4以形成1-4碳桥；Ra3为氢或者接合Ra1或者Ra2以形成1-4碳桥；Ra4为氢或者接合Ra1或者Ra2以形成1-4碳桥；Ra5为氢或者接合Ra6以形成取代的或者未取代的环烷基；和Ra6为氢或者接合Ra5以形成取代的或者未取代的环烷基。
在一些实施方案中，B具有式：
Figure BDA0003494974770001164
Figure BDA0003494974770001165
或者
Figure BDA0003494974770001166
在一些实施方案中，B具有式：
Figure BDA0003494974770001167
Figure BDA0003494974770001171
Figure BDA0003494974770001172
或者
Figure BDA0003494974770001173
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770001174
Figure BDA0003494974770001175
或者
Figure BDA0003494974770001176
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770001177
Figure BDA0003494974770001178
或者
Figure BDA0003494974770001179
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA00034949747700011710
或者
Figure BDA00034949747700011711
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA00034949747700011712
或者
Figure BDA00034949747700011713
在一些实施方案中，B为取代的或者未取代的多环螺环系。
在一些实施方案中，
B为
Figure BDA0003494974770001181
其中
Y为-O-、-S-、-NRa1-，或者-(CR3R4)-；
在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂烷基、-N(Ra1)2、-ORb1、-SRc1，或者-CN；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；
R5为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基，或者氮保护基团；
在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氮保护基团，或者两个Ra1基团接合以形成取代的或者未取代的杂环；
在每次出现时Rb1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氧保护基团；
在每次出现时Rc1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者硫保护基团；
m、k，和q各自独立地为0、1，或者2；和
p1和p2各自独立地为0、1、2、3，或者4。
在一些实施方案中，Y为-O-、-(CR3R4)-，或者-NRa1-；和R3、R4，和Ra1如本文中所限定。在一些实施方案中，Y为-O-。在一些实施方案中，Y为-(CR3R4)-；和R3、R4，和Ra1如本文中所限定。在一些实施方案中，Y为-NRa1-；和Ra1如本文中所限定。
在一些实施方案中，Y为-O-、-(CR3R4)-，或者-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；和在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氮保护基团。
在一些实施方案中，Y为-O-、-(CR3R4)-，或者-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氮保护基团；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-O-、-(CR3R4)-，或者-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；和在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基，或者氮保护基团。
在一些实施方案中，Y为-O-、-(CR3R4)-，或者-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基，或者氮保护基团；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-O-、-(CR3R4)-，或者-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；和在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基，或者氮保护基团。
在一些实施方案中，Y为-O-、-(CR3R4)-，或者-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基，或者氮保护基团；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；和在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基，或者氮保护基团。
在一些实施方案中，Y为-NRa1-；在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基，或者氮保护基团；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-O-或者-(CR3R4)-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-O-或者-(CR3R4)-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-O-或者-(CR3R4)-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-O-或者-(CR3R4)-；在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-O-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-O-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-O-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-O-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-(CR3R4)-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-(CR3R4)-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-(CR3R4)-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-(CR3R4)-；在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-(CHR3)-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-(CHR3)-；在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，Y为-(CHR3)-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
在一些实施方案中，Y为-(CHR3)-；和在每次出现时R3和R4独立地为氢，或者取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；m和n的总和为0、1，或者2；和k和q的总和为0、1，或者2。
在一些实施方案中，所述m和n的总和为0、1，或者2。在一些实施方案中，m为0；和n为0。在一些实施方案中，m为1；和n为0。在一些实施方案中，m为2；和n为0。在一些实施方案中，m为0；和n为1。在一些实施方案中，m为1；和n为1。在一些实施方案中，m为0；和n为2。
在一些实施方案中，所述k和q的总和为0、1，或者2。在一些实施方案中，k为0；和q为0。在一些实施方案中，k为1；和q为0。在一些实施方案中，k为2；和q为0。在一些实施方案中，k为0；和q为1。在一些实施方案中，k为1；和q为1。在一些实施方案中，k为0；和q为2。
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770001221
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770001222
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770001231
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770001232
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770001233
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770001234
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770001235
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770001236
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770001237
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770001238
在一些实施方案中，B具有式:
Figure BDA0003494974770001241
一些实施方案
在一些实施方案中，所述式(VI)化合物具有式(VI-a):
Figure BDA0003494974770001242
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中X2、R1、R2，和B如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(VI)化合物具有式(VI-b):
Figure BDA0003494974770001243
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中X2和B如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(VI)化合物具有式(VI-c):
Figure BDA0003494974770001244
或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药；其中B如本文中所限定。
在一些实施方案中，所述式(VI)化合物为以下化合物中的一个，或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药:
Figure BDA0003494974770001251
在一些实施方案中，所提供的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，和(VI)化合物)抑制HDAC6，其中IC50为小于100,000nM、小于50,000nM、小于20,000nM、小于10,000nM、小于5,000nM、小于2,500nM、小于1,000nM、小于900nM、小于800nM、小于700nM、小于600nM、小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于200nM、小于100nM、小于90nM、小于80nM、小于70nM、小于60nM、小于50nM、小于40nM、小于30nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、小于4nM、小于3nM、小于2nM，或者小于1nM。
在一些实施方案中，所提供的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，和(VI)化合物)相对于HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10，和HDAC11中的任一个选择性地抑制HDAC6。在一些实施方案中，所述化合物相对于HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10，和HDAC11中的每一个选择性地抑制HDAC6。在一些实施方案中，所述化合物相对于HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10，和HDAC11中的任一个为HDAC6的5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、1,000倍，或者10,000倍选择性抑制剂。在一些实施方案中，所述化合物相对于HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10，和HDAC11中的每一个为HDAC6的5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、1,000倍，或者10,000倍选择性抑制剂。在一些实施方案中，所述化合物相对于HDAC8为HDAC6的5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、1,000倍，或者10,000倍选择性抑制剂。
药物组合物、试剂盒，和给药
本公开提供药物组合物，其包含公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，或者(VI)化合物)，或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药，和任选的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文中所述的药物组合物包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，或者(VI)化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，或者(VI)化合物在药物组合物中以有效量提供。在一些实施方案中，所述有效量为治疗有效量。在一些实施方案中，所述有效量为预防有效量。在一些实施方案中，所述有效量为在需要的受试者中有效治疗增生性疾病的量。在一些实施方案中，所述有效量为在需要的受试者中有效治疗癌症的量。在一些实施方案中，所述有效量为在需要的受试者中有效预防癌症的量。在一些实施方案中，所述有效量为在需要的受试者中有效治疗血液癌症的量。在一些实施方案中，所述有效量为在需要的受试者中有效治疗癌症(包括实体瘤)的量。在一些实施方案中，所述有效量为在需要的受试者中有效治疗炎性疾病的量。在一些实施方案中，所述有效量为在需要的受试者中有效预防炎性疾病的量。在一些实施方案中，所述有效量为在需要的受试者中有效治疗传染性疾病的量。在一些实施方案中，所述有效量为在需要的受试者中有效预防传染性疾病的量。在一些实施方案中，所述有效量为在需要的受试者中有效治疗心血管疾病的量。在一些实施方案中，所述有效量为在需要的受试者中有效治疗神经障碍的量。在一些实施方案中，所述有效量为在需要的受试者中有效预防神经障碍的量。在一些实施方案中，所述有效量为在需要的受试者中有效治疗神经变性、神经发育、神经精神性，或者神经病疾病的量。
在一些实施方案中，所述有效量为在需要的受试者中有效降低患上疾病(例如，增生性疾病、炎性疾病、传染性疾病、神经障碍，或者心血管疾病)的风险的量。
在一些实施方案中，所述有效量为在受试者、组织、生物样品，或者细胞中有效抑制HDAC6活性(例如，异常活性，例如增加的活性)的量。
在一些实施方案中，所述被治疗或者施用本文中描述的化合物的受试者为动物。该动物可能是任何性别，也可能处于任何发育阶段。在一些实施方案中，本文中所述的受试者为人类。在一些实施方案中，所述受试者为非人动物。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者为非人哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者为驯养的动物，例如狗、猫、牛、猪、马、绵羊，或者山羊。在一些实施方案中，所述受试者为伴侣动物，例如狗或者猫。在一些实施方案中，所述受试者为家畜，例如牛、猪、马、绵羊，或者山羊。在一些实施方案中，所述受试者为动物园动物。在另一实施方案中，所述受试者为研究动物，例如啮齿动物(例如，小鼠、大鼠)、狗、猪，或者非人灵长类动物。在一些实施方案中，所述动物为基因工程动物。在一些实施方案中，所述动物为转基因动物(例如，转基因小鼠和转基因猪)。在一些实施方案中，所述受试者为鱼或者爬行动物。
在一些实施方案中，所述有效量为有效抑制HDAC6活性至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％，或者至少约99％的量。在一些实施方案中，所述有效量为有效抑制HDAC6活性的量，其范围在本段所述的一个百分比和本段所述的另一个百分比之间，包括这两个百分比。
本公开提供药物组合物，其包含与HDAC6相互作用(例如，抑制)的化合物，用于在需要的受试者中治疗HDAC6-相关的疾病或者障碍。本公开提供药物组合物，其包含与HDAC6相互作用(例如，抑制)的化合物，用于在需要的受试者中治疗与异常HDAC6活性相关联的疾病或者障碍。本公开提供药物组合物，其包含与HDAC6相互作用(例如，抑制)的化合物，用于在需要的受试者中治疗与增加的HDAC6活性相关联的疾病或者障碍。
在一些实施方案中，所述组合物用于在需要的受试者中治疗增生性疾病。在一些实施方案中，所述组合物用于在需要的受试者中治疗癌症。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗血液癌症。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗白血病、T-细胞淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤，或者多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗癌症，所述癌症包括实体瘤。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、脑瘤、神经细胞瘤、骨瘤、软组织肉瘤、头颈癌、泌尿生殖癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌、脑癌、肝癌、甲状腺癌、透明细胞癌、子宫癌，或者卵巢癌。
在一些实施方案中，所述组合物用于治疗炎性疾病。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、狼疮、炎性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、贫血、白细胞增多、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、阑尾炎、支气管炎、滑囊炎、结膜炎、皮炎、脑炎、脊髓炎心肌炎、鼻窦炎、皮炎、牛皮癣、湿疹，或者痤疮。
在一些实施方案中，所述组合物用于治疗传染性疾病。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗细菌、真菌，或者原生动物感染。
在一些实施方案中，所述组合物用于治疗自身免疫性疾病。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗糖尿病、甲状腺炎、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、阿狄森病、硬皮病、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔综合征、牛皮癣、慢性疲劳，或者子宫内膜异位症。
在一些实施方案中，所述组合物用于治疗异种免疫病。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、变应性结膜炎，或者变应性鼻炎。
在一些实施方案中，所述组合物用于治疗神经障碍。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗神经变性疾病、神经发育疾病、神经精神性疾病，或者神经病疾病。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗脆性X染色体综合征、夏-马-图三氏病、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、克雅氏病、Lewy体痴呆、血管性痴呆、肌萎缩、癫痫引起的记忆丧失、精神分裂症、鲁-塔二氏综合征、Rett综合征、注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、双相情感障碍、与自闭症相关的社会、认知和学习障碍、注意缺陷障碍、精神分裂症、严重抑郁障碍、周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病性周围神经病变、化学疗法引起的周围神经病变、创伤性脑损伤(TBI)、慢性创伤性脑病(CTE)，或者Tau蛋白病。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗原发性年龄相关的Tau蛋白病(PART)/神经原纤维缠结为主的老年性痴呆、慢性创伤性脑病、拳击员痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、匹克病、与17号染色体相关的额颞痴呆和帕金森症、Lytico-Bodig病、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森病、亚急性硬化性全脑炎、铅脑病、结节性硬化症、脂褐质沉积症、阿尔茨海默病，或者嗜银粒病。
在一些实施方案中，所述组合物用于治疗由T-细胞失调介导或者与T-细胞失调相关的疾病或者障碍。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗关节炎、大肠炎、同种异体移植排斥、狼疮、哮喘、牛皮癣、炎症、变态反应、变应性脑脊髓炎、自身免疫性淋巴增生性障碍、自身免疫性多腺综合征Ⅱ型、I型糖尿病、淋巴瘤、威斯科特-奥尔德里奇综合征，或者重症肌无力。
本文所述的化合物或组合物，可与一种或多种其它药物(例如，治疗和/或预防活性剂)组合给药。所述化合物或组合物可与其它药物组合给药，所述其它药物提高它们在有需要的受试者中治疗疾病中的活性(例如，活性(例如，效力和/或功效))，在有需要的受试者中预防疾病中的活性，和/或在有需要的受试者中降低患上疾病的风险，在受试者或细胞中改善生物利用度、改善安全性、减少耐药性、减少和/或修饰代谢、抑制排泄、和/或修饰分布。还应当理解，应用的治疗可以对相同病症取得所需效果，和/或可以取得不同的效果。在一些实施方案中，包含本发明化合物和其他药物的本发明药物组合物显示出协同作用，这是包含所述化合物或额外的药剂之一而非二者的药物组合物所不具备的。
可将化合物或组合物与一种或多种额外的药剂同时给药、在所述一种或多种额外的药剂之前或之后给药，其可用作，例如，组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括小的有机分子，例如药物化合物(例如，由美国食品与药物管理局批准，提供在美国联邦法规汇编(CFR)中的人或兽用化合物)、肽类、蛋白、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、连接蛋白的小分子、糖蛋白、甾类、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在一些实施方案中，所述额外的药剂为用于治疗和/或预防疾病的药物(例如，增殖性疾病、血液系统癌症、化疗引起的神经病变、神经系统疾病、自身免疫性疾病，和/或炎性疾病)。各额外的药剂可以该药剂规定的剂量和/或时间表进行给药。所述额外的药剂也可彼此一起和/或与本申请所述的化合物或组合物一起，以单一剂量进行给药或以不同剂量分别进行给药。在该方案中所采用的具体组合将考虑本申请所述的化合物与额外的药剂的相容性和/或将实现的所需的治疗和/或预防效果。通常，预期所述额外的药剂在组合使用时所采用的水平是以不超过它们单独使用时的水平。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于它们单独使用时的水平。
所述另外的药剂包括但不限于抗增殖剂、抗癌剂、血管生成抑制、抗炎剂，和免疫抑制剂。在一些实施方案中，所述另外的药剂为抗炎剂。在一些实施方案中，所述另外的药剂为免疫疗法。在一些实施方案中，所述另外的药剂为抗增殖剂。在一些实施方案中，所述另外的药剂为抗癌剂。在一些实施方案中，所述抗癌剂包括但不限于表观遗传或转录调节剂(例如，DNA甲基转移酶抑制剂、HDAC抑制剂、赖氨酸甲基转移酶抑制剂)、抗有丝分裂药物(例如，紫杉烷类和长春花生物碱类)、细胞信号通路抑制剂(例如，酪氨酸蛋白激酶抑制剂)、蛋白质稳定性调节剂(例如，蛋白酶体抑制剂)、Hsp90抑制剂、糖皮质激素类、全反式视黄酸、抗-雌激素类(例如，他莫昔芬、雷洛昔芬，和甲地孕酮)、LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林和亮丙瑞林)、抗-雄激素类(例如，氟他胺和比卡鲁胺)、光动力疗法(例如，维替泊芬(BPD-MA)、酞菁、光敏剂Pc4，和去甲氧基-肾上腺素A(2BA-2-DMHA))、氮芥(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、雌氮芥，和美法仑)、亚硝基脲类(例如，卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU))、烷基磺酸盐(例如，白消安和曲奥舒凡)、三氮烯类(例如，达卡巴嗪、替莫唑胺)、含铂化合物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)、长春花生物碱类(例如，长春新碱、长春碱、长春地辛，和长春瑞宾)、紫杉醇类(例如，紫杉醇或者紫杉醇等价物如纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇(ABRAXANE)、二十二碳六烯酸结合的紫杉醇(DHA-紫杉醇、Taxoprexin)、聚谷氨酸盐结合的紫杉醇(PG-紫杉醇、paclitaxel poliglumex、CT-2103、XYOTAX)、肿瘤激活的前药(TAP)ANG1005(与三分子紫杉醇结合的Angiopep-2)、紫杉醇-EC-1(与erbB2识别肽EC-1结合的紫杉醇)，和葡萄糖缀合的紫杉醇，例如，2’-紫杉醇甲基2-吡喃葡萄糖基琥珀酸酯；多西紫杉醇、泰素)、表鬼臼素类(例如，依托泊甙、磷酸依托泊苷、替尼泊甙、托泊替坎、9-氨基喜树碱、camptoirinotecan、依立替康、克立那托、丝裂霉素C)、抗代谢药物、DHFR抑制剂(例如，甲氨蝶呤、二氯化甲氨蝶呤、三甲曲沙、依达曲沙)、IMP脱氢酶抑制剂(例如，霉酚酸、噻唑羧胺核苷、利巴韦林，和EICAR)、核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，羟基脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞、替加氟尿嘧啶、卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷(ara C)、胞嘧啶阿糖胞苷，和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素D3类似物(例如，EB 1089、CB 1093，和KH 1060)、异戊烯化抑制剂(例如，洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如，1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子)、细胞周期抑制剂(例如，星状孢子素)、放线菌素(例如，放线菌素D、更生霉素)、博来霉素(例如，博来霉素A2、博来霉素B2、培洛霉素)、蒽环类抗生素(例如，柔红霉素、多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌)、MDR抑制剂(例如，维拉帕米)、Ca2+三磷酸腺苷酶抑制剂(例如，毒胡萝卜内酯)、沙立度胺、来那度胺、泊马度胺、酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿西替尼、博舒替尼、西地尼布(RECENTINTM)、达沙替尼
Figure BDA0003494974770001311
厄洛替尼
Figure BDA0003494974770001318
吉非替尼
Figure BDA0003494974770001319
伊马替尼
Figure BDA0003494974770001312
拉帕替尼
Figure BDA00034949747700013110
来他替尼、来那替尼、尼洛替尼
Figure BDA0003494974770001313
司马沙尼、舒尼替尼
Figure BDA00034949747700013111
托赛拉尼
Figure BDA0003494974770001314
凡德他尼(
Figure BDA00034949747700013115
ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787)、尼洛替尼
Figure BDA0003494974770001315
索拉非尼
Figure BDA00034949747700013114
依维莫司
Figure BDA00034949747700013113
吉姆单抗奥佐米星
Figure BDA0003494974770001316
坦西莫司
Figure BDA00034949747700013112
ENMD-2076、PCI-32765、AC220、多韦替尼乳酸盐(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120
Figure BDA0003494974770001317
AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃扎尼(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647，和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(VELCADE))、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、坦西莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、Ridaforolimus、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(PfizeR)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))、奥利默森、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、甲基苄肼、泼尼松龙、地塞米松、campathecin、普利霉素、天冬酰胺酶、氨基蝶呤、甲氨喋呤、泊非霉素、美法仑、异长春碱、长春罗新、苯丁酸氮芥、曲贝替定、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯、洋红霉素、氨基蝶呤，和六甲基蜜胺。在一些实施方案中，所述另外的药剂为顺铂。在一些实施方案中，所述另外的药剂为紫杉醇。在一些实施方案中，所述另外的药剂为长春新碱。
在一些实施方案中，所述另外的药剂为免疫疗法。在一些实施方案中，所述免疫疗法可用于治疗癌症。示例性免疫疗法包括但不限于T-细胞疗法、干扰素、细胞因子类(例如，肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ)、疫苗、造血生长因子、单克隆血清疗法、免疫刺激剂和/或免疫调节剂(例如，IL-1、2、4、6，或者12)、免疫细胞生长因子(例如，GM-CSF)和抗体。在一些实施方案中，所述免疫疗法为T-细胞疗法。在一些实施方案中，所述T-细胞疗法为嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。在一些实施方案中，所述免疫疗法为抗体。在一些实施方案中，所述抗体为抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体、抗-CTLA-4抗体、抗-TIM3抗体、抗-OX40抗体、抗-GITR抗体、抗-LAG-3抗体、抗-CD137抗体、抗-CD27抗体、抗-CD28抗体、抗-CD28H抗体、抗-CD30抗体、抗-CD39抗体、抗-CD40抗体、抗-CD47抗体、抗-CD48抗体、抗-CD70抗体、抗-CD73抗体、抗-CD96抗体、抗-CD160抗体、抗-CD200抗体、抗-CD244抗体、抗-ICOS抗体、抗-TNFRSF25抗体、抗-TMIGD2抗体、抗-DNAM1抗体、抗-BTLA抗体、抗-LIGHT抗体、抗-TIGIT抗体、抗-VISTA抗体、抗-HVEM抗体、抗-Siglec抗体、抗-GAL1抗体、抗-GAL3抗体、抗-GAL9抗体、抗-BTNL2(butrophylins)抗体、抗-B7-H3抗体、抗-B7-H4抗体、抗-B7-H5抗体、抗-B7-H6抗体、抗-KIR抗体、抗-LIR抗体、抗-ILT抗体、抗-MICA抗体、抗-MICB抗体、抗-NKG2D抗体、抗-NKG2A抗体、抗-TGFβ抗体、抗-TGFβR抗体、抗-CXCR4抗体、抗-CXCL12抗体、抗-CCL2抗体、抗-IL-10抗体、抗-IL-13抗体、抗-IL-23抗体、抗-磷脂酰丝氨酸抗体、抗-跨膜蛋白抗体、抗-GalCer抗体、抗-HER2抗体、抗-VEGFA抗体、抗-VEGFR抗体、抗-EGFR抗体，或者抗-Tie2抗体。在一些实施方案中，所述抗体为派姆单抗、纳武单抗、匹地利珠单抗、依匹木单抗、tremelimumab、德瓦鲁单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、PF-06801591、utomilumab、PDR001、PBF-509、MGB453、LAG525、AMP-224、INCSHR1210、INCAGN1876、INCAGN1949、samalizumab、PF-05082566、urelumab、利瑞鲁单抗、鲁利珠单抗、BMS-936559、BMS-936561、BMS-986004、BMS-986012、BMS-986016、BMS-986178、IMP321、IPH2101、IPH2201、varilumab、乌洛鲁单抗、monalizumab、MEDI0562、MEDI0680、MEDI1873、MEDI6383、MEDI6469、MEDI9447、AMG228、AMG820、CC-90002、CDX-1127、CGEN15001T、CGEN15022、CGEN15029、CGEN15049、CGEN15027、CGEN15052、CGEN15092、CX-072、CX-2009、CP-870893、鲁卡木单抗、达西珠单抗、CHi Lob 7/4、RG6058、RG7686、RG7876、RG7888、TRX518、MK-4166、MGA271、IMC-CS4、emactuzumab、帕妥珠单抗、奥比妥珠单抗、卡比拉单抗、margetuximab、依诺妥珠单抗、莫格利珠单抗、carlumab、贝伐单抗、曲妥珠单抗
Figure BDA0003494974770001331
贝伐单抗
Figure BDA0003494974770001332
利妥昔单抗
Figure BDA0003494974770001333
西妥昔单抗
Figure BDA0003494974770001334
帕木单抗
Figure BDA0003494974770001335
阿仑珠单抗
Figure BDA0003494974770001336
或者雷珠单抗
Figure BDA0003494974770001337
在一些实施方案中，所述另外的药剂为对症药物，例如胆碱酯酶抑制剂(例如，
Figure BDA0003494974770001338
多奈哌齐、利斯的明，和加兰他敏)和谷氨酸盐调节剂(例如，
Figure BDA0003494974770001339
美金刚)。在一些实施方案中，所述另外的药剂为利芦噻唑。在一些实施方案中，所述另外的药剂为依达拉奉。在一些实施方案中，所述另外的药剂为抗-淀粉样蛋白或者抗-tau抗体。在一些实施方案中，所述另外的药剂为可用于治疗阿尔茨海默病的任何药剂(例如，小分子、抗体、多肽、反义引物、RNA)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物可以与抗癌疗法联合施用，包括但不限于手术、放射疗法和移植(例如，干细胞移植、骨髓移植)。
在一些实施方案中，所述化合物或者药物组合物为固体。在一些实施方案中，所述化合物或者药物组合物为粉末。在一些实施方案中，所述化合物或者药物组合物可溶解在液体中以制成溶液。在一些实施方案中，所述化合物或者药物组合物溶解在水中以制成水溶液。在一些实施方案中，所述药物组合物为非肠道注射用液体。在一些实施方案中，所述药物组合物为用于口服施用(例如，摄入)的液体。在一些实施方案中，所述药物组合物为用于静脉内注射的液体(例如，水溶液)。在一些实施方案中，所述药物组合物为用于皮下注射的液体(例如，水溶液)。
在与合适的药学上可接受的赋形剂以所需剂量配制后，根据所治疗的疾病或病症，本发明的药物组合物可以口服、胃肠外、脑池内、腹膜内、局部、口腔等方式给药于人和其他动物。
在一些实施方案中，包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，或者(VI)化合物的药物组合物以口服或者胃肠外施用，剂量水平为每一药物组合物在一个或者多个剂量施用中足以递送约0.001mg/kg至约200mg/kg，持续一天或者数天(取决于给药模式)。在一些实施方案中，每剂量有效量为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg、约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约0.1mg/kg至约40mg/kg、优选约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg受试者体重，每天一次或者多次，以得到希望的治疗和/或预防效果。在一些实施方案中，所述本文中描述的化合物的剂量水平可为每天足以递送约0.001mg/kg至约200mg/kg、约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约0.1mg/kg至约40mg/kg、优选约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg，和更优选约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重，每天一次或者多次，以得到希望的治疗和/或预防效果。所需剂量可以一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周递送。在一些实施方案中，所需剂量可以使用多次给药(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次给药)来递送。在一些实施方案中，本文所述的组合物以低于药剂引起非特异性作用的剂量施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物的施用剂量为每单位剂量约0.001mg至约1000mg。在一些实施方案中，所述药物组合物的施用剂量为每单位剂量约0.01mg至约200mg。在一些实施方案中，所述药物组合物的施用剂量为每单位剂量约0.01mg至约100mg。在一些实施方案中，药物组合物的施用剂量为每单位剂量约0.01mg至约50mg。在一些实施方案中，所述药物组合物的施用剂量为每单位剂量约0.01mg至约10mg。在一些实施方案中，所述药物组合物的施用剂量为每单位剂量约0.1mg至约10mg。
本文所述药物组合物可通过药理学领域任何已知的方法制备。通常，这种制备方法包括以下步骤：将包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物的组合物与载体和/或一种或多种其他助剂组合，然后，如果必须和/或需要，将该产物成型和/或包装成所需的单-或多剂量单位。
药物组合物可以单一单位剂量和/或多个单一单位剂量进行制备、包装和/或散装出售。本申请使用的“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的离散量(discreteamount)。所述活性成分的量通常等于将给药至受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的简单分数，例如，该剂量的二分之一或三分之一。
在本发明药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任意额外的成分的相对量将根据所治疗的受试者的特性、体型和/或病症而变化且进一步地根据该组合物的给药途径而变化。例如，该组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
在制备所提供的药物组合物中所用的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、结合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂(例如可可脂和栓剂蜡)、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂也可存在于该组合物中。
示例性的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉及其混合物。
示例性的造粒剂和/或分散剂包括土豆淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘浆、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉羟乙酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(Veegum)、月桂基硫酸钠、季铵化合物及其混合物。
示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、皂土(例如，膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，羧基聚亚甲基(carboxypolymethylene)、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯(
Figure BDA0003494974770001351
20)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇(
Figure BDA0003494974770001352
60)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(
Figure BDA0003494974770001353
80)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(
Figure BDA0003494974770001354
40)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(
Figure BDA0003494974770001355
60)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(
Figure BDA0003494974770001356
65)、单油酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯(
Figure BDA0003494974770001357
80))、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯(
Figure BDA0003494974770001358
45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和
Figure BDA0003494974770001359
)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，CremophorTM)、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯月桂基醚(
Figure BDA00034949747700013510
30))、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯，月桂基硫酸钠、
Figure BDA0003494974770001362
F-68、泊洛沙姆-188、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。
示例性的结合剂包括淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然和合成树胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰藓提取物、潘瓦尔胶(panwar Rum)、茄替胶(ghatti gum)、车前子壳粘胶(mucilage of isabgol husk)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝
Figure BDA0003494974770001361
和落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan))、海藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、乙醇和/或其混合物。
示例性的防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、乙醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。在一些实施方案中，所述防腐剂是抗氧化剂。在其他实施方案中，所述防腐剂是螯合剂。
示例性的抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟苯甲醚、丁羟甲苯、硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。
示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸单水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物、和酒石酸及其盐和水合物。示例性的抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
示例性的抗真菌防腐剂包括对羟苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性的醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚化合物、双酚、三氯叔丁醇、羟基苯甲酸酯和苯基乙醇。
示例性的酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其他防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁胺、西曲溴铵、丁羟茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、
Figure BDA0003494974770001371
Plus、
Figure BDA0003494974770001372
对羟苯甲酸甲酯、
Figure BDA0003494974770001373
115、
Figure BDA0003494974770001374
II、
Figure BDA0003494974770001375
和
Figure BDA0003494974770001376
示例性的缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸钙、磷酸氢氧化钙、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇及其混合物。
示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、甘油山嵛酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其混合物。
示例性的天然油包括杏仁(almond)、苦杏仁(apricot kernel)、鳄梨、巴西棕榈树(babassu)、佛手柑、黑加仑种子、琉璃苣、杜松、甘菊、芸苔、香菜、腊棕榈、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鱼肝油、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻子、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、牛膝草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核油(kukui nut)、杂交熏衣草(lavandin)、薰衣草(lavender)、柠檬、荜澄茄、夏威夷果(macademia nut)、锦葵、芒果核、白芒花籽(meadowfoam seed)、貂、肉豆蔻、橄榄、橙、罗非鱼(orange roughy)、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟子、南瓜子、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、山茶花(sasquana)、香薄荷、沙棘、芝麻、牛油树脂、有机硅、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿(tsubaki)、岩石草、胡桃和麦芽油。示例性的合成油包括，但不限于，硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲基硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其混合物。
用于口服和胃肠外给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性剂，所述液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物)。除了惰性稀释剂，该口服组合物还可包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在胃肠外给药的一些实施方案中，将本发明的药剂与增溶剂混合，所述增溶剂例如CREMOPHOR
Figure BDA0003494974770001381
(聚乙氧基化蓖麻油)、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其组合。
可注射制剂，例如，无菌注射水性或油性混悬液可根据本领域已知的方法，使用适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制。无菌注射制剂也可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒介物和溶剂是水、U.S.P.林格氏溶液、和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，任意刺激性小的不挥发油均可被采用，包括合成的单-或二-甘油酯。此外，脂肪油(例如油酸)可用于制备注射剂。
所述可注射制剂可通过以下进行灭菌，例如，通过细菌截留过滤器(bacterial-retaining filter)过滤或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其在使用前可被溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在该固体剂型中，将该活性剂与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)结合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、海藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物进行混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的赋形剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳(例如肠溶衣和药物制剂领域熟知的其他包衣)进行制备。它们可任选地包含遮光剂且也可为这样的组合物，其任选地以延迟的方式，仅在或优选地在肠道的特定部分释放活性成分。可使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的赋形剂。
所述活性剂也可与一种或多种上述赋形剂形成微胶囊形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的所述固体剂型可用包衣和壳(例如肠溶包衣、控释包衣和在药物制剂领域熟知的其他包衣)进行制备。在该固体剂型中，也可将所述活性剂与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。这种剂型也可包含，如一般实践，除惰性稀释剂之外的其他物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可包含缓冲剂。它们可任选地包含遮光剂且也可为这样的组合物，其任选地以延迟的方式，仅在或优选地在肠道的特定部分释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
适合于局部给药的制剂包括液体或半液体制剂，如搽剂，洗剂，凝胶剂，applicants，油包水或水包油乳剂，如霜剂，软膏或糊剂，或溶液或悬浮液如滴剂。局部给药于皮肤表面的制剂可以通过将药物分散在皮肤可接受的载体，如洗液，面霜，软膏，或肥皂来制备。有效的载体是能够在皮肤上形成膜或层，使得固定在局部使用并抑制移动。局部给药于内部组织表面的制剂可以通过将药物分散液体组织粘合剂或已知的其它物质中，提高组织表面的吸收。例如，使用羟丙基纤维素或纤维蛋白原/凝血酶溶液可以达到上述效果。可替换地，也可使用组织涂布溶液如含有果胶的制剂。眼科制剂，滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围之内。另外，本公开涵盖经皮贴片，其具有将药剂控制递送到身体的附加优势。所述剂型可以通过将药剂溶解或分散在恰当的介质中制成。也可使用吸收促进剂增加通过皮肤的药剂通量。可提供一控制膜速率或通过将药剂分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
此外，用于局部制剂的载体可以是水醇系统(例如，液体和凝胶)、无水基础油或有机硅体系或乳液体系，其中包括但不限于，油包水、水包油、水包油包水和油包水包有机硅乳液。乳剂覆盖宽范围的剂型，包括薄洗剂(也适合于喷雾或气溶胶系统)、奶油洗剂、轻霜剂、重乳膏剂，以及类似物。乳剂也包括微乳液体系。其他合适的局部载体包括无水固体和半固体(如凝胶和黏着剂)和水基摩丝系统。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。提供的试剂盒可包括本申请所述的药物组合物或化合物，以及容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配包装，或其他合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可任选包括第二容器，其包括药物赋形剂，用于稀释或悬浮本申请所述的药物组合物或化合物。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物或化合物提供在第一容器中，且组合第二容器以形成单位剂型。
因此，在一个方面，提供了包括第一容器的试剂盒，该第一容器包含本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述试剂盒可用于在需要的受试者中治疗疾病(例如，增生性疾病、炎性疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病、异种免疫病、神经障碍、代谢病、囊性纤维化、多囊性肾病、肺高血压、心功能障碍，或者由T-细胞失调介导或者与T-细胞失调相关的疾病或者障碍)。在一些实施方案中，所述试剂盒可用于在需要的受试者中预防疾病(例如，增生性疾病、炎性疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病、异种免疫病、神经障碍、代谢病、囊性纤维化、多囊性肾病、肺高血压、心功能障碍，或者由T-细胞失调介导或者与T-细胞失调相关的疾病或者障碍)。在一些实施方案中，所述试剂盒可用于在需要的受试者中降低患上疾病的风险(例如，增生性疾病、炎性疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病、异种免疫病、神经障碍、代谢病、囊性纤维化、多囊性肾病、肺高血压、心功能障碍，或者由T-细胞失调介导或者与T-细胞失调相关的疾病或者障碍)。在一些实施方案中，所述试剂盒可用于在受试者或者细胞中抑制HDAC6活性(例如，异常活性，例如增加的活性)。
在一些实施方案中，本文描述的试剂盒还包括使用该试剂盒的说明书。本文所述的试剂盒还可包括监管机构如美国食品和药物管理局(FDA)要求的信息。在一些实施方案中，试剂盒中包含的信息是处方信息。在一些实施方案中，提供所述试剂盒和说明书用于在需要的受试者中治疗疾病(例如，增生性疾病、炎性疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病、异种免疫病、神经障碍、代谢病、囊性纤维化、多囊性肾病、肺高血压、心功能障碍，或者由T-细胞失调介导或者与T-细胞失调相关的疾病或者障碍)。在一些实施方案中，提供所述试剂盒和说明书用于在需要的受试者中预防疾病(例如，增生性疾病、炎性疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病、异种免疫病、神经障碍、代谢病、囊性纤维化、多囊性肾病、肺高血压、心功能障碍，或者由T-细胞失调介导或者与T-细胞失调相关的疾病或者障碍)。在一些实施方案中，提供所述试剂盒和说明书用于在需要的受试者中降低患上疾病的风险(例如，增生性疾病、炎性疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病、异种免疫病、神经障碍、代谢病、囊性纤维化、多囊性肾病、肺高血压、心功能障碍，或者由T-细胞失调介导或者与T-细胞失调相关的疾病或者障碍)。在一些实施方案中，提供所述试剂盒和说明书用于在受试者或者细胞中抑制HDAC6活性(例如，异常活性，例如增加的活性)。本文所述的试剂盒可以包括作为单独组合物的一种或多种本文所述的附加药剂。
治疗方法
HDAC6在所有HDAC旁系同源物中结构和功能都是独一无二的。特别是，它拥有两个催化(脱乙酰酶)结构域和一个锌指泛素结合结构域。HDAC6不去乙酰化组蛋白，但与影响疾病相关途径的多种底物相互作用，包括微管稳定性、轴突和线粒体运输、蛋白质聚集和自噬。例如，HDAC6的直接底物(例如，tau、微管蛋白和HSP90)参与阿尔茨海默病的关键机制。由于其独特的结构和功能，选择性靶向和抑制HDAC6活性可以避免现有FDA批准的HDAC抑制剂的典型副作用，这些副作用由于广泛抑制多种HDAC旁系同源物和/或抑制HDAC 1和/或2(已被证明会导致血小板减少症，这是大多数FDA批准的泛HDAC抑制剂的剂量限制毒性)而导致临床毒性。因此，用HDAC6选择性抑制剂治疗HDAC6相关疾病可能特别有效。
本公开提供了用于治疗HDAC6相关疾病和障碍的方法。在一些实施方案中，本申请提供了治疗增生性疾病的方法。在一些实施方案中，本申请提供了治疗癌症的方法。在一些实施方案中，本申请提供了治疗血液癌症的方法。在一些实施方案中，本申请提供了治疗白血病、T-细胞淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤，或者多发性骨髓瘤的方法。在一些实施方案中，本申请提供了治疗癌症(包括实体瘤)的方法。在一些实施方案中，本申请提供了治疗神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、脑瘤、神经细胞瘤、骨瘤、软组织肉瘤、头颈癌、泌尿生殖癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌、脑癌、肝癌、甲状腺癌、透明细胞癌、子宫癌，或者卵巢癌的方法。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗炎性疾病的方法。在一些实施方案中，本申请提供了治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、狼疮、炎性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、贫血、白细胞增多、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、阑尾炎、支气管炎、滑囊炎、结膜炎、皮炎、脑炎、脊髓炎心肌炎、鼻窦炎、皮炎、牛皮癣、湿疹，或者痤疮的方法。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗传染性疾病的方法。在一些实施方案中，本申请提供了治疗细菌、真菌，或者原生动物感染的方法。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗自身免疫性疾病的方法。在一些实施方案中，本申请提供了治疗糖尿病、甲状腺炎、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、艾迪生病、硬皮病、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔综合征、牛皮癣、慢性疲劳，或者子宫内膜异位症的方法。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗异种免疫病的方法。在一些实施方案中，本申请提供了治疗移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、变应性结膜炎，或者变应性鼻炎的方法。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗神经障碍的方法。在一些实施方案中，本申请提供了治疗神经变性疾病、神经发育疾病、神经精神性疾病，或者神经病疾病的方法。在一些实施方案中，本申请提供了治疗以下疾病的方法：脆性X染色体综合征、夏-马-图三氏病、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、克雅氏病、Lewy体痴呆、血管性痴呆、肌萎缩、癫痫引起的记忆丧失、精神分裂症、鲁-塔二氏综合征、Rett综合征、注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、双相情感障碍、与自闭症相关的社会、认知和学习障碍、注意缺陷障碍、精神分裂症、严重抑郁障碍、周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病性周围神经病变、化学疗法引起的周围神经病变、创伤性脑损伤(TBI)、慢性创伤性脑病(CTE)，或者Tau蛋白病。在一些实施方案中，本申请提供了治疗以下疾病的方法：原发性年龄相关的Tau蛋白病(PART)/神经原纤维缠结为主的老年性痴呆、慢性创伤性脑病、拳击员痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、匹克病、与17号染色体相关的额颞痴呆和帕金森症、Lytico-Bodig病、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森病、亚急性硬化性全脑炎、铅脑病、结节性硬化症、脂褐质沉积症、阿尔茨海默病，或者嗜银粒病。在一些实施方案中，本申请提供了治疗阿尔茨海默病的方法。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗囊性纤维化的方法。在一些实施方案中，本申请提供了治疗多囊性肾病的方法。在一些实施方案中，本申请提供了治疗肺高血压的方法。在一些实施方案中，本申请提供了治疗心功能障碍的方法。
本公开提供了抑制HDAC活性的方法。在一些实施方案中，本申请提供了抑制HDAC6活性的方法。在一些实施方案中，本申请提供了体外抑制HDAC6活性的方法。在一些实施方案中，本申请提供了体内抑制HDAC6活性的方法。在一些实施方案中，本申请提供了在细胞中抑制HDAC6活性的方法。在一些实施方案中，本申请提供了在人类细胞中抑制HDAC6活性的方法。
在一些实施方案中，该方法包括向有此需要的受试者(例如患有神经障碍的受试者)施用与HDAC6相互作用的化合物，例如作为HDAC6抑制剂、HDAC6调节剂、HDAC6结合剂的化合物或修饰HDAC6的化合物。在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用本公开化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，或者(VI)化合物)，或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药，或其组合物。在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用药物组合物，其包含本公开化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)，或者(VI)化合物)，或其药学上可接受的盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶形物、同位素富集的衍生物，或者前药，或其组合物。
实施例
为了更全面地理解本文所述的发明，阐述了以下实施例。本申请中描述的实施例是为了说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，不应以任何方式解释为限制其范围。
合成方法
一般细节。所有对氧气和/或水分敏感的反应都是在氮气(N2)气氛下在玻璃器皿中进行的，玻璃器皿在真空(约0.5毫米汞柱)下进行火焰干燥，并在使用前用N2吹扫。所有试剂和溶剂均从商业供应商处购买，并按收到的原样使用，或根据已报告的方法合成。NMR谱图在Bruker 300(300MHz1H,75MHz13C)或者Varian UNITY INOVA 500(500MHz1H,125MHz13C)光谱仪上记录。质子和碳的化学位移参考NMR溶剂以ppm(δ)报告。数据如下报告：化学位移，多重峰(br＝宽峰，s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰；耦合常数以Hz计)。除非另有说明，NMR数据在25℃收集。快速色谱法使用40-60μm硅胶(
Figure BDA0003494974770001442
目)在Teledyne Isco Combiflash Rf上实施。串联液相色谱/质谱(LC/MS)在Waters 2795分离模块和3100质量检测器上实施。分析性薄层层析(TLC)在EM试剂0.25mm硅胶60-F板上实施。
式(I)化合物按照下面详细描述的合成方案和步骤制备。
8-氟-N-羟基-2-((1-甲基环丙基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺(1)
Figure BDA0003494974770001441
向8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲基酯(A,150mg,0.717mmol.1当量)在MeOH中的溶液添加1-甲基环丙烷-1-甲醛(B,66.3mg,0.7894mmol,1.1当量)并搅拌15min，并添加NaCNBH3(90.11mg,1.434mmol,2当量)。将所得反应混合物在室温搅拌1小时。在反应结束之后，将挥发物蒸发。将粗物质用二氯甲烷(25ml)稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以得到8-氟-2-((1-甲基环丙基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲基酯(C,98.3mg,0.3548mmol,50％)，其为粘性固体。
在0℃向8-氟-2-((1-甲基环丙基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲基酯(C,90mg,0.325mmol,1当量)在甲醇(2mL)中的搅拌的溶液添加50％aq.NH2OH(214.4mg,6.498mmol,20当量；在H2O中的50％含水溶液)和KOH(35.6mg,0.648mmol,2当量)。将反应在0℃至室温搅拌10min，然后用NaHCO3饱和溶液淬灭并过滤并用正己烷洗涤，得到化合物1(0.010g,0.0359mmol,11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(bs,1H),9.09(bs,1H),7.40(s,1H),7.31(d,J＝10.4Hz,1H),3.57(s,2H),2.88-2.84(m,2H),2.70(t,J＝5.9Hz,2H),2.33(s,2H),1.05(s,3H),0.33(d,J＝10.2Hz,4H)。MS(ESI)：279[M+H]+。
以下化合物以与用于制备化合物1的方式类似的方式制备。尽管化合物对8/9、30/31、107/108和109/110被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
Figure BDA0003494974770001451
Figure BDA0003494974770001461
Figure BDA0003494974770001471
Figure BDA0003494974770001481
Figure BDA0003494974770001491
Figure BDA0003494974770001501
式(III)和(IV)化合物遵循下面详述的合成方案和操作制备。
4-((2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺(75)
Figure BDA0003494974770001502
在室温向4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲基酯(D,150mg,0.6098mmol,1当量)在乙腈(5mL)中的搅拌的溶液添加Cs2CO3(397mg,1.2196mmol,2.0当量)和2-氮杂螺[4.5]癸烷(84mg,0.6098mmol,1当量)。将反应在室温搅拌2h，然后用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化。将产物以5％EtOAc/己烷洗脱，得到4-((2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲基)-3-氟苯甲酸酯(E)，其为无色油状物(110mg,0.3604mmol,59％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.69(dd,J＝10.4,1.7Hz,1H),7.55(s,1H),3.93(s,3H),3.71(s,2H),2.62(s,2H),2.39(s,2H),1.41(d,J＝18.8Hz,12H),1.27(t,J＝3.5Hz,1H)。MS(ESI)：305[M+H]+
在0℃向4-((2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲基酯(E,110mg,0.3604mmol,1.0当量)在甲醇(1mL)中的搅拌的溶液添加NH2OH(50％aq.)(0.4mL,7.2mmol,20.0当量)和KOH(40mg,0.72mmol,2.0当量)。将反应在0℃搅拌10min，然后用NaHCO3(2mL)饱和溶液淬灭。白色化合物析出，过滤并用正己烷洗涤，得到标题化合物(75)，其为灰白色固体(55mg,0.1795mmol,50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.17(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.39(m,2H),3.59(s,2H),2.30(s,2H),1.50(t,J＝6.8Hz,2H),1.34(d,J＝13.5Hz,10H)。MS(ESI)：306.38[M+H]+
以下化合物以与用于制备化合物75的方式类似的方式制备。尽管化合物对48/49和172/173被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
Figure BDA0003494974770001511
Figure BDA0003494974770001521
Figure BDA0003494974770001531
Figure BDA0003494974770001541
Figure BDA0003494974770001551
Figure BDA0003494974770001561
式(V)化合物遵循下面详述的合成方案和操作制备。
(S)-10-氟-N-羟基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-8-甲酰胺(79)和(R)-10-氟-N-羟基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-8-甲酰胺(80)
Figure BDA0003494974770001562
2-烯丙基-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲基酯(G)：在0℃向8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲基酯(F,2.0g,9.556mmol,1.0当量)在DCM(40mL)中的溶液添加DIPEA(2.46g,19.11mmol,2.0当量)和烯丙基溴(1.26g,10.472mmol,1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应通过TLC和质谱监测。在反应结束之后，将反应混合物倾倒在水中并用DCM(3X50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化。希望的化合物在5％(乙酸乙烯酯/己烷)中洗脱，得到2-烯丙基-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲基酯(G,1.6g,6.418mmol,67％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：250[M+H]+
10-氟-5,6-二氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-8-羧酸甲基酯(H)：在室温向2-烯丙基-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲基酯(G,1.6g,6.418mmol,1.0当量)在甲苯(20mL)中的溶液添加Ag2CO3(17.69g,64.18mmol,10.0当量)。将反应混合物在110摄氏度搅拌72h。在反应结束之后，将反应混合物倾倒在水(20ml)中并用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到10-氟-5,6-二氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-8-羧酸甲基酯(H,400mg,1.630mmol,25％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：246[M+H]+
10-氟-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-8-羧酸甲基酯(I)：在搅拌下在氢气气氛下(200psi)向10-氟-5,6-二氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-8-羧酸甲基酯(H,400mg,1.630mmol,1当量)在THF(5mL)中的搅拌的溶液添加1N HCl(cat.)和PtO2(200mg)，将混合物在室温搅拌8h。在反应结束之后，催化剂用硅藻土通过THF洗涤过滤。将残留物通过快速色谱法纯化，并将希望的化合物在10％(MeOH/DCM)中洗脱，得到10-氟-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-8-羧酸甲基酯，其为黄色油状物(I,190mg,0.762mmol,47％)。100mg外消旋化合物在Waters SFC 200和UV检测器上纯化。使用柱Chiralpak IG(250*21.0)mm,5微米，柱流速为80.0ml/min和ABPR为100bar。使用流动相(A)液体二氧化碳(Liq.CO2)和(B)0.1％DEA/甲醇:乙腈(50:50)。(Fr-1(Ia)：20mgLCMS-100％,Fr-2(Ib)：32mgLCMS-100％)。MS(ESI)：250[M+H]+
(S)-10-氟-N-羟基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-8-甲酰胺(79)：在0℃至室温向(S)-10-氟-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-8-羧酸甲基酯(Ia,20mg,0.080mmol,1.0当量)在MeOH(1mL)中的溶液添加NH2OH(0.1mL,1.606mmol,50％水溶液,20.0当量)和KOH(14mg,0.240mmol,3.0当量)，并搅拌反应10min。通过TLC和LCMS分析监测反应完成，并将反应用NaHCO3饱和溶液淬灭并搅拌10min。将形成的析出物过滤，用水和正己烷洗涤，得到粗产物，其为白色残留物。将粗化合物通过制备性HPLC方法使用在水中的5mM ABC+0.1％NH3和CH3CN作为流动相纯化，得到(S)-10-氟-N-羟基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-8-甲酰胺(79,7.884mg,0.031mmol,39％收率)，其为黄色油状物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(s,1H),7.29(d,J＝11.0Hz,1H),3.67(t,J＝8.3Hz,1H),2.99-2.87(m,2H),2.80-2.58(m,4H),2.38-2.30(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.62-1.51(m,1H)。MS(ESI)：251[M+H]+
(R)-10-氟-N-羟基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-8-甲酰胺(80)：在0℃至室温向(R)-10-氟-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-8-羧酸甲基酯(Ib,32mg,0.128mmol,1.0当量)在MeOH(1mL)中的溶液添加NH2OH(0.2mL,2.567mmol,50％水溶液,20.0当量)和KOH(21.56mg,0.385mmol,3.0当量)，并搅拌反应10min。通过TLC和LCMS分析监测反应完成，并将反应用NaHCO3饱和溶液淬灭并搅拌10min。将形成的析出物过滤，用水和正己烷洗涤，得到粗产物，其为白色残留物。将粗化合物通过制备性HPLC方法使用在水中的5mM ABC+0.1％NH3和CH3CN作为流动相纯化，得到(R)-10-氟-N-羟基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-8-甲酰胺(80,6.924mg,0.027mmol,21％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(s,1H),7.29(d,J＝11.0Hz,1H),3.67(t,J＝8.3Hz,1H),2.99-2.87(m,2H),2.80-2.58(m,4H),2.38-2.30(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.62-1.51(m,1H)。MS(ESI)：251[M+H]+
尽管化合物79和80被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
(S)-N-羟基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-甲酰胺(89)和(R)-N-羟基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-甲酰胺(90)
Figure BDA0003494974770001591
1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-醇(K)：在0℃向9-甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉(J,1.2g,5.52mmol,1.0当量)在二氯甲烷(15mL)中的溶液添加在DCM中的1M BBr3(14ml,13.81mmol,2.0当量)并在室温搅拌3小时。在反应结束之后，将冷水(10ml)添加至反应混合物。将形成的析出物通过布氏漏斗过滤，用冰冷DCM(15mL)洗涤。将固体用在DCM(150mL)中的5％甲醇吸收并用饱和碳酸氢盐溶液(100mL)洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-醇(K,1.0g,4.92mmol,89％收率)。MS(ESI)：204[M+H]+
三氟甲烷磺酸1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基酯(L)：向1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-醇(K,1.0g,4.92mmol,1.0当量)在无水DCM(15mL)中的搅拌的溶液添加三乙胺(1.6ml,12.31mmol,2.5当量)和4-二甲基氨基)吡啶(60mg,0.49mmol,0.1当量)。在约20分钟之后，分批添加N-苯基二(三氟甲烷磺酰亚胺)(2.63g,7.38mmol,1.5当量)。在完全添加后，将反应混合物在室温搅拌8h并用TLC和LC-MS监测。在反应结束之后将溶剂在减压下除去，并将由此得到的产物用硅胶色谱法使用70％EtOAc/己烷纯化，得到三氟甲烷磺酸1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基酯(L,1.35g,4.0mmol,82％收率)，其为褐色油状物。MS(ESI)：336[M+H]+
1,3,4,6,7,11b-六氢-2H吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-羧酸甲基酯(M)：将三氟甲烷磺酸1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基酯(3,0.9g,2.68mmol,1.0当量)在无水甲醇(20mL)和DMF(2ml)中的搅拌的溶液用氮气脱气10min。将乙酸钯(9mg,0.040mmol.0.15当量)、1,3-二(二苯基膦基)丙烷(0.221g,0.53mmol,0.2当量)、TEA(1.12mL,8.05mmol,3当量)添加至上述反应混合物。将反应混合物在CO(250psi)气氛下在120摄氏度搅拌1h。将混合物冷却至室温并将固体通过过滤除去。将滤液在减压下浓缩并将残留物通过硅胶快速色谱法(70％EtOAc/Haxane)纯化，以提供1,3,4,6,7,11b-六氢-2H吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-羧酸甲基酯(M,0.38g,1.55mmol,58％收率)。M的对映异构体以120mg规模在Waters SFC 200和UV检测器上分离。使用柱Chiralpak IG(250*21.0)mm,5微米，柱流速为80.0ml/min和ABPR为100bar。使用流动相(A)液体二氧化碳(Liq.CO2)和(B)0.1％DEA/甲醇。UV光谱在236nm Lambdamax处记录。(Fr-1(Ma)：40mgLCMS-100％,Fr-2(Mb)：57mg LCMS-100％)。MS(ESI)：246[M+H]+
(S)-N-羟基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-甲酰胺(89)：在0℃向(R)-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-羧酸甲基酯(Ma,40mg,0.163mmol,1.0当量)在甲醇(1.5mL)中的溶液添加NH2OH(0.215mL,3.26mmol,50％水溶液,20.0当量)和KOH(27.46mg,0.489mmol,3.0当量)。在室温搅拌1h。通过TLC证实反应完成。将反应混合物蒸发至干；将粗物质通过制备性HPLC使用(A)在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨(2)100％乙腈纯化。将溶剂冻干，得到(S)-N-羟基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-甲酰胺(89,9mg,0.036mmol,22％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.96(s,1H),7.58-7.38(m,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),3.14-2.84(m,4H),2.67(d,J＝15.0Hz,1H),2.35-2.18(m,3H),1.83(d,J＝12.2Hz,1H),1.64-1.39(m,3H),1.29-1.17(m,1H)。MS(ESI)：245[M-H]-
(R)-N-羟基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-甲酰胺(90)：在0℃向(S)-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-羧酸甲基酯(Mb,57mg,0.23mmol,1.0当量)在甲醇(1.5mL)中的溶液添加NH2OH(0.307mL,4.65mmol,50.00％水溶液,20.0当量)和KOH(39.16mg,0.69mmol,3.0当量)。在室温搅拌1hr。通过TLC证实反应完成。将反应混合物蒸发至干；将粗物质通过制备性HPLC使用(A)在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨(2)100％乙腈纯化。将溶剂冻干，得到(R)-N-羟基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-甲酰胺(90,16.8mg,0.068mmol,29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.96(s,1H),7.64-7.38(m,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),3.09-2.88(m,4H),2.68(m,1H),2.33-2.23(m,3H),1.83(d,J＝12.4Hz,1H),1.62-1.39(m,3H),1.24-1.18(m,1H)。MS(ESI)：245[M-H]-
尽管化合物89和90被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
(S)-7-氟-N-羟基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉-9-甲酰胺(93)和(R)-7-氟-N-羟基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉-9-甲酰胺(94)
Figure BDA0003494974770001611
2-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶(P)：在氮气下将1-(溴甲基)-3-氟-5-甲氧基苯(O,5.3g,24.2mmol,1当量)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加至锌粉(7.86g,121.0mmol)(通过用HCl水溶液洗涤活化)在无水THF(40mL)中的悬浮液。一旦烧瓶达到室温，就将所得溶液添加至2-溴吡啶(N,3.82g,24.2mmol,1当量)和Pd(PPh3)4(0.2796g,0.242mmol,1mol％)在无水THF(40mL)中的搅拌的混合物。将混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残留物通过柱色谱法使用AcOEt-己烷作为洗脱剂纯化，得到2-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶(P,4.1g,78.1％)，其为无色油状物。MS(ESI)：218[M+H]+
2-(3-氟-5-甲氧基苄基)哌啶(Q)：在搅拌下向2-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶(P,4.0g,18.430mmol,1当量)在THF(15mL)中的搅拌的溶液添加1N HCl(0.5mL)和PtO2(100mg)。将反应混合物在氢气气氛(200psi)下在室温搅拌4h，并将催化剂用硅藻土过滤并用THF洗涤。将溶剂在减压下蒸发，得到2-(3-氟-5-甲氧基苄基)哌啶，其为白色固体(Q,2.3g,10.31mmol,56％)，并不经进一步纯化就用于后续反应。MS(ESI)：224[M+H]+
7-氟-9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉(Ra)和9-氟-7-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉(Rb)：在密封管中向2-(3-氟-5-甲氧基苄基)哌啶(Q,2.3g,10.31mmol,1当量)在乙酸/三氟乙酸(4:1)(10mL)中的搅拌的溶液添加六亚甲基四胺(2.908g,20.62mmol,2当量)。将反应混合物在100摄氏度搅拌4小时并通过TLC分析监测。在反应结束之后，将混合物通过添加碳酸氢钠水溶液(20mL)小心淬灭，并用乙酸乙酯(2X20mL)萃取并经硫酸钠干燥。将有机层在减压下浓缩并通过柱色谱法纯化以得到7-氟-9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉(Ra)和9-氟-7-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉的混合物，其为白色固体(Rb)(1.5g,6.383mmols,62％)。将Ra和Rb的混合物不经进一步纯化就用于后续步骤。将Ra的一小部分纯化并通过1H NMR表征。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.44(d,J＝12.4Hz,1H),4.03(d,J＝15.5Hz,1H),3.77(s,2H),3.25-3.07(m,1H),2.75(q,J＝10.0,8.1Hz,1H),2.34-2.12(m,1H),1.38(s,2H),1.31-1.18(m,1H)。MS(ESI)：236[M+H]+
7-氟-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉-9-醇(Sa)和9-氟-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉-7-醇(Sb)：向Sa和Sb(1.2g,5.106mmol,1当量)在DCM(25mL)中的搅拌的溶液添加BBr3溶液(3.19g,12.76mmol,2.5当量)。将反应混合物温热至室温并用TLC分析监测。在反应结束之后，将反应混合物通过添加碳酸氢钠水溶液(25mL)小心淬灭，并用乙酸乙酯(5X25mL)萃取并经硫酸钠干燥。将有机层浓缩以得到7-氟-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉-9-醇(Sa)和9-氟-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉-7-醇(Sb)的混合物，其为褐色固体(890mg,4.022mmol,79％)。Sa和Sb的混合物不经进一步纯化就用于后续步骤。MS(ESI)：222[M+H]+
三氟甲烷磺酸7-氟-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉-9-基酯(Ta)和三氟甲烷磺酸8-氟-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉-10-基酯(Tb)：向Sa和Sb(450g,2.036mmol,1当量)在吡啶(5mL)中的搅拌的溶液添加Tf2O(851.7mg,3.108mmol,1.5当量)。将反应混合物温热至室温并用TLC分析监测。在反应结束之后，将反应混合物通过添加水小心淬灭，并用乙酸乙酯(3X25mL)萃取并经硫酸钠干燥。将有机层浓缩以得到Ta和Tb的混合物，其为粘性固体(710mg,2.011mmols,99％)。Ta和Tb的混合物不经进一步纯化就用于后续步骤。MS(ESI)：354[M+H]+
7-氟-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉-9-羧酸甲基酯(Ua)：向Ta和Tb(700mg,1.9830mmol,1当量)在MeOH(25mL)中的溶液添加Pd(OAc)2(64mg,0.285mmol,0.15当量)、三乙胺(0.9595mg,9.5mmol,5当量)和DPPP(156.5mg,0.38mmol,0.2当量)。将所得混合物使用氮气脱气。将反应混合物在110℃在一氧化碳压力下(350psi)搅拌24h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗反应混合物通过柱色谱法纯化以得到U(175mg,0.6653mmol,34％收率)。100mgU通过制备性HPLC(Shimadzu LC-20AP和UV检测器)纯化。使用的柱为CHIRALPAK IG(250*21.0)mm,5微米；柱流速为12.0ml/min。流动相：(A)在己烷中的0.1％DEA(B)在IPA:MEOH(50:50)中的0.1％DEA，以提供单独的对映异构体。(Fr-1(Ua)：42mgLCMS-100％,Fr-2(Ub)：32mgLCMS-100％)。Ua：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60(s,1H),7.51(d,J＝10.0Hz,1H),4.17(d,J＝17.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.33(s,1H),3.20(s,1H),2.86(s,2H),2.27(s,2H),1.91(s,2H),1.79(s,2H),1.28(s,1H)。MS(ESI)：264[M+H]+
(S)-7-氟-N-羟基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉-9-甲酰胺(93)：在0℃向(S)-7-氟-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉-9-羧酸甲基酯(Ua,42mg,0.1597mmol,1当量)在甲醇(2mL)中的搅拌的溶液添加50％aq.NH2OH(0.0210mL,3.194mmol,20当量；在H2O中的50％含水溶液)和KOH(17.88mg,0.3194mmol,2当量)。将反应在0℃至室温搅拌10min，然后用NaHCO3饱和溶液淬灭，过滤并用正己烷洗涤，得到白色残留物，其通过制备性HPLC使用流动相ACN和水纯化，以得到纯的(S)-7-氟-N-羟基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉-9-甲酰胺(93,18.2mg,0.0688mmol,43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.10(s,1H),7.36(s,1H),7.30(d,J＝10.0Hz,1H),3.93(d,J＝16.4Hz,1H),3.12(d,J＝16.5Hz,1H),3.01(d,J＝11.5Hz,1H),2.80(dd,J＝17.1,3.7Hz,1H),2.16(t,J＝6.6Hz,1H),2.05(td,J＝11.8,2.8Hz,1H),1.80(d,J＝11.4Hz,1H),1.76-1.59(m,2H),1.51(d,J＝13.1Hz,1H),1.25(q,J＝13.6Hz,2H)。MS(ESI)：265[M+H]+
(R)-7-氟-N-羟基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉-9-甲酰胺(94)：在0℃向(R)-7-氟-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉-9-羧酸甲基酯(Ub,38mg,0.1444mmol,1当量)在甲醇(2mL)中的搅拌的溶液添加50％aq.NH2OH(0.0190mL,2.889mmol,20当量；在H2O中的50％含水溶液)和KOH(16.19mg,0.2889mmol,2当量)。将反应在0℃至室温搅拌10min，然后用NaHCO3饱和溶液淬灭，过滤并用正己烷洗涤，得到白色残留物，其通过制备性HPLC使用流动相ACN和水纯化，以得到纯的(R)-7-氟-N-羟基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡啶并[1,2-b]异喹啉-9-甲酰胺(94,19.482mg,0.07407mmol,51％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.10(s,1H),7.35(s,1H),7.30(d,J＝10.0Hz,1H),3.93(d,J＝16.8Hz,1H),3.12(d,J＝16.6Hz,1H),3.01(d,J＝11.2Hz,1H),2.80(d,J＝17.1Hz,1H),2.16(s,1H),2.05(t,J＝11.7Hz,1H),1.80(d,J＝11.1Hz,1H),1.76-1.59(m,2H),1.51(m,1H),1.25(m,2H)。MS(ESI)：265[M+H]+。
尽管化合物93和94被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
N-羟基-1,2,3,4,6,11-六氢哒嗪并[1,2-b]酞嗪-8-甲酰胺(106)
Figure BDA0003494974770001641
1,2,3,4,6,11-六氢哒嗪并[1,2-b]酞嗪-8-羧酸甲基酯(X)：向六氢哒嗪盐酸盐(V,98mg,0.616mmol,1.0当量)在乙腈(ACN)(5mL)中的溶液添加3,4-二(溴甲基)苯甲酸甲基酯(W,198.4mg,0.616mmol,1.0当量)和Cs2CO3(803mg,2.46mmol,4.0当量)。将反应混合物在室温搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应完成。将反应混合物过滤并浓缩。粗1,2,3,4,6,11-六氢哒嗪并[1,2-b]酞嗪-8-羧酸甲基酯(X,150mg,0.608mmol,99％)按照原样用于后续步骤。MS(ESI)：247[M+H]+
N-羟基-1,2,3,4,6,11-六氢哒嗪并[1,2-b]酞嗪-8-甲酰胺(106)：在0℃向1,2,3,4,6,11-六氢哒嗪并[1,2-b]酞嗪-8-羧酸甲基酯(X,150mg,0.608mmol,1.0当量)在MeOH(3mL)中的溶液添加NH2OH(0.8mL,12.16mmol,50％水溶液,20.0当量)和KOH(102.1mg,1.824mmol,3.0当量)。将反应在RT搅拌10min。通过TLC和LCMS分析监测反应完成。将反应混合物浓缩并通过制备性HPLC纯化。流动相(A：在水中的5mM AA+0.1％NH3,B:100％ACN)，得到N-羟基-1,2,3,4,6,11-六氢哒嗪并[1,2-b]酞嗪-8-甲酰胺(106,19.9mg,0.065mmol,11％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77-7.74(m,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),5.13-5.01(m,4H),3.72-3.70(m,2H),3.12(s,2H),1.96(s,2H),1.74(s,3H),1.61(s,2H)。MS(ESI)：248[M+H]+
式(II)化合物遵循下面详述的合成方案和操作制备。
2-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-5-氟-N-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(113)
Figure BDA0003494974770001651
(E)-1-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亚胺(AA)：将3-溴-5-氟苯甲醛(Y,5.0g,24.293mmol,1.0当量)和2,2-二甲氧基乙-1-胺(Z,3.103g,29.555mmol,1.2当量)在甲苯(50mL)中的搅拌的溶液使用Dean-Stark设备在120摄氏度回流6h。通过TLC监测反应完成。然后将混合物在真空下浓缩。固体残留物用戊烷研磨，得到(E)-1-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亚胺(AA,7.5g,25.850mmol,91％)，其按照原样用于后续步骤。MS(ESI)：290[M+H]+。
7-溴-5-氟异喹啉甲亚胺(AB)：将五氧化二磷(10.0g)和浓硫酸(3mL)混合并搅拌，直到形成浓稠的褐色胶状物。然后，将(E)-1-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亚胺(AA,7.5g,25.85mmol)溶解在冷(5℃)浓硫酸(30mL)中，并缓慢添加至上面制备的五氧化二磷和浓硫酸的混合物。将所得深色反应混合物剧烈搅拌并在160℃加热30分钟。在冷却至室温之后，将深褐色粘性反应混合物在剧烈搅拌下小心倒入冰水(500mL)中。将pH使用1NNaOH调节至7，并将黑色焦油状析出物过滤。然后使用1N NaOH将pH值进一步增加到9。将该碱性水相用EtOAc(3x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到7g褐色油状物。将粗产物通过制备性HPLC纯化，得到7-溴-5-氟异喹啉(AB,1.5g,6.6371mmol,38％)。MS(ESI)：227[M+H]+。
5-氟异喹啉-7-羧酸甲基酯(AC)：在氮气下向7-溴-5-氟异喹啉(AB,1.1g,4.8672mmol,1当量)在甲醇(20mL)中的搅拌的溶液添加TEA(3.3mL,24.336mmol,5当量)和PdCl2(dppf)(177mg,0.2433mmol,0.05当量)。将反应混合物在(400psi)一氧化碳下加热至100℃保持4h。通过TLC监测反应。将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇(50mL)洗涤，并将合并的滤液在真空下浓缩，并将所得残留物通过combi快速色谱法纯化(用42％EtOAc:己烷洗脱)，得到7-氟异喹啉-5-羧酸甲基酯(AC,770mg,3.7551mmol,73％)，其为固体。MS(ESI)：206[M+H]+。
5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酸甲基酯(AD)：在室温向7-氟异喹啉-5-羧酸甲基酯(AC,770mg,3.75mmol)在THF(15mL)中的搅拌的溶液添加1N HCl(2.0mL)和PtO2(300mg)。将所得混合物在室温在氢气下(200psi)搅拌4h。通过TLC监测反应。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，用THF(30mL)洗涤，并将合并的滤液浓缩，得到5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酸甲基酯(AD,581mg,2.78mmol,74％)，其为褐色固体。MS(ESI)：210[M+H]+。
2-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-5-氟-1,2,3,4四氢异喹啉-7-羧酸甲基酯(AF)：在0℃向5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酸甲基酯(AD,200mg,0.9559mmol,1.0当量)在甲醇(10mL)中的搅拌的溶液添加乙酸(cat.)、金刚烷-1-甲醛(AE,313mg,1.9118mmol,2.0当量)和NaCNBH3(118mg,1.9118mmol,2.0当量)。将反应混合物在60摄氏度搅拌16h。通过TLC监测反应。将反应用碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗物质。将其通过硅胶柱纯化。化合物在3.4％EtOAc/己烷洗脱，得到2-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酸甲基酯(AF,45mg,0.1256mmol,13％)。MS(ESI)：358[M+H]+。
2-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-5-氟-N-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(113)：在0℃向2-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酸甲基酯(AF,40mg,0.1120mmol,1.0当量)在MeOH(1mL)中的溶液添加NH2OH(0.1mL,1.6806mmol,50％水溶液,15.0当量)和KOH(18mg,0.336mmol,3.0当量)。将反应在室温搅拌10min。通过TLC和LCMS分析监测反应完成。将反应混合物浓缩并通过制备性HPLC纯化。流动相(A：在水中的5mM乙酸铵+0.1％NH3,B：100％ACN)，得到2-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-5-氟-N-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(113,4.1mg,0.011mmol,10.22％收率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.27-7.25(m,2H),3.70(s,2H),2.81(dt,J＝9.3,4.6Hz,4H),2.17(s,2H),1.95(s,3H),1.75(d,J＝12.3Hz,3H),1.68(d,J＝12.4Hz,3H),1.59(d,J＝2.8Hz,6H)。MS(ESI)：359[M+H]+。
以下化合物以与用于制备化合物113的方式类似的方式制备。
Figure BDA0003494974770001671
3-苄基-N-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢酞嗪-6-甲酰胺(117)和2-苄基-N-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢酞嗪-6-甲酰胺(118)
Figure BDA0003494974770001681
酞嗪-6-羧酸甲基酯(AH)：在室温在氮气气氛下向6-溴酞嗪(AG,800mg,3.8277mmol,1当量)在甲醇中的搅拌的溶液添加TEA(2.66mL,19.1385mmol,5.0当量)和PdCl2(dppf)(139.90mg,0.1913mmol,0.05当量)。将混合物在一氧化碳下(400psi)加热至100℃保持3h。通过TLC监测反应。将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。滤液真空浓缩并通过combi快速色谱法纯化(用50％EtOAc:己烷洗脱)，得到酞嗪-6-羧酸甲基酯(AH,250mg,1.3297mmol,35％)，其为白色固体。MS(ESI)：189[M+H]+。
2-苄基-1,2-二氢酞嗪-6-羧酸甲基酯(AIa)和3-苄基-3,4-二氢酞嗪-6-羧酸甲基酯(AIb)：向酞嗪-6-羧酸甲基酯(AH,250mg,1.3297mmol,1.0当量)在MeOH(10mL)中的搅拌的溶液添加苄基溴(2.3mL,1.5937mmol,1.5当量)和NaBH3CN(329mg,5.3191mmol,4.0当量)。将溶液在室温搅拌6h。反应用TLC监测。将反应用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗AIa+AIb(300mg)，其直接用于后续步骤。MS(ESI)：281[M+H]+。
2-苄基-3-甲基-1,2,3,4-四氢酞嗪-6-羧酸甲基酯(AJa)和3-苄基-2-甲基-1,2,3,4-四氢酞嗪-6-羧酸甲基酯(AJb)：向2-苄基-1,2-二氢酞嗪-6-羧酸甲基酯和3-苄基-3,4-二氢酞嗪-6-羧酸甲基酯(AIa+AIb,300mg,1.0714mmol,1.0当量)在MeOH(15mL)中的搅拌的溶液添加NaBH3CN(66.42mg,2.1428mmol,2.0当量)和浓HCl(0.05mL)。将溶液在室温搅拌1h并用TLC监测。在1小时之后，进一步添加NaBH3CN(66.42mg,2.1428mmol,2.0当量)和甲醛溶液(10mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。然后将反应用水(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并将有机层在减压下浓缩，得到粗物质。将其通过combi快速色谱法用50％EtOAc:己烷洗脱纯化，得到区位异构体的混合物(88mg)。将该区位异构体使用手性制备性HPLC，使用在MeOH中的0.1％DEA，在手性填料AD-H(250x4.6mm)5μ柱上进一步分离，提供单独异构体。(Fr-1(AJb)：32mg,Fr-2(AJa)：25mg.MS(ESI)：297[M+H]+。AJa和AJb分离纯并且通过NOE实验证实。发现级份-2为(AJa)。
3-苄基-N-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢酞嗪-6-甲酰胺(117)：在0℃向3-苄基-2-甲基-1,2,3,4-四氢酞嗪-6-羧酸甲基酯(AJa,25mg,0.08446mmol,1.0当量)在MeOH(2mL)中的搅拌的溶液添加NH2OH(0.1mL,1.26689mmol,50％水溶液,15.0当量)和KOH(23mg,0.4223mmol,5.0当量)。将反应混合物在室温搅拌10min。通过TLC和LCMS监测反应完成。将反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并搅拌10min。将析出物过滤并用水和正己烷洗涤。白色残留物通过制备性HPLC纯化。流动相(A：在水中的0.1％甲酸,B 100％ACN)，得到3-苄基-N-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢酞嗪-甲酰胺。(117,4.094mg,0.01378mmol,13％)。MS(ESI)：298[M+H]+。
2-苄基-N-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢酞嗪-6-甲酰胺(118)：该化合物是由AJb以类似于117的方式制备的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(bs,1H),9.01(bs,1H),7.55-7.50(m,2H),7.30(d,J＝4.3Hz,4H),7.23(dt,J＝8.7,4.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,2H),3.72(d,J＝8.7Hz,4H),2.40(s,3H)。MS(ESI)：298[M+H]+。
式(V)化合物遵循下面详述的合成方案和操作制备。
(S)-6-氟-N-羟基-1,2,3,5,10,10a-六氢吡咯并[1,2-b]异喹啉-8-甲酰胺(119)和(R)-6-氟-N-羟基-1,2,3,5,10,10a-六氢吡咯并[1,2-b]异喹啉-8-甲酰胺(120)
Figure BDA0003494974770001701
2-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(AM)：将戊-4-烯-1-基氨基甲酸叔-丁基酯(AK,0.99g,5.39mmol,1.1当量)和1-溴-3-氟-5-甲氧基苯(AL,1.0g,4.90mmol,1.0当量)在甲苯(15mL)中的搅拌的溶液使用氮气脱气15min，然后添加DPE-Phos(52mg,0.098mmol,0.02当量)、NaOtBu(0.706g,7.35mmol,1.5当量)和Pd2(dba)3(44mg,0.049mmol,0.01当量)。将反应混合物回流18h并通过TLC监测。将反应混合物倾倒在水(100mL)上并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗混合物。将粗物质通过柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(2:8)纯化，得到2-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(AM,1.2g,3.88mmol,79％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：310[M+H]+
用于制备119和120的后续步骤以类似于用于制备化合物93和94的方式实施。
(S)-6-氟-N-羟基-1,2,3,5,10,10a-六氢吡咯并[1,2-b]异喹啉-8-甲酰胺(119)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.08(s,1H),7.41-7.31(m,2H),4.19(d,J＝16.0Hz,1H),3.42(m,1H),3.03(d,J＝15.6Hz,2H),2.22(m,1H),2.62(m,2H),2.04(m,1H),1.77(m,2H),1.45(m,1H)。MS(ESI)：251[M+H]+
(R)-6-氟-N-羟基-1,2,3,5,10,10a-六氢吡咯并[1,2-b]异喹啉-8-甲酰胺(120)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.19(s,1H),7.40(s,1H),7.32(d,J＝10.4Hz,1H),4.16(d,J＝16.0Hz,1H),3.17(d,J＝6.8Hz,2H),2.99(dd,J＝16.0,3.2Hz,1H),2.62-2.56(m,1H),2.27-2.19(m,2H),2.05-2.00(m,1H),1.81-1.77(m,2H),1.49-1.42(m,1H)。MS(ESI)：251.2[M+H]+
尽管化合物119和120被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
以下化合物以与用于制备化合物119和120的方式类似的方式制备。尽管化合物对121/122、123/124、125/126，和127/128被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
Figure BDA0003494974770001711
Figure BDA0003494974770001721
Figure BDA0003494974770001731
(R)-7-氟-N-羟基-1,3,4,6,11,11a-六氢-[1,4]噁嗪并[4,3-b]异喹啉-9-甲酰胺(129)和(S)-7-氟-N-羟基-1,3,4,6,11,11a-六氢-[1,4]噁嗪并[4,3-b]异喹啉-9-甲酰胺(130)
Figure BDA0003494974770001741
(Z)-2-乙酰氨基-3-(3-溴-5-氟苯基)丙烯酸(AV)：向3-溴-5-氟苯甲醛(AT,15g,73.892mmol,1.0当量)在乙酸酐(24mL)中的溶液添加N-乙酰基甘氨酸(AU,8.6g,73.892mmol,1.0当量)和NaOAc(6g,73.892mmol,1.0当量)。将反应混合物在120摄氏度搅拌5h。通过TLC和LCMS监测反应完成。所得溶液在冷却至室温后固化，并用冰冷的水淬火并过滤。将固体用水(50mL)洗涤，在减压下干燥得到产物(Z)-2-乙酰氨基-3-(3-溴-5-氟苯基)丙烯酸(AV,9.0g,29.903mmol,40％)，其为褐色固体。MS(ESI)：302[M+H]+
2-乙酰氨基-3-(3-溴-5-氟苯基)丙酸(AW)：向(Z)-2-乙酰氨基-3-(3-溴-5-氟苯基)丙烯酸(AV,7g,23.258mmol,1.0当量)在MeOH(70mL)中的溶液添加PtO2(2g)。将混合物在氢化器中在200psi H2(g)下在室温搅拌16h并使用TLC监测。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩，得到2-乙酰氨基-3-(3-溴-5-氟苯基)丙酸(AW,7.0g,23.02mmol,99％)，其为粘性褐色固体。MS(ESI)：304[M+H]+
2-氨基-3-(3-溴-5-氟苯基)丙酸(AX)：向含有2-乙酰氨基-3-(3-溴-5-氟苯基)丙酸(AW,7g,23.02mmol,1.0当量)的圆底烧瓶添加25％HCl溶液(100mL)。将反应混合物在100摄氏度回流16h并通过LCMS监测。一旦反应完成，将其在减压下浓缩，添加乙酸乙酯以得到白色固体。将其过滤并在减压下干燥以得到2-氨基-3-(3-溴-5-氟苯基)丙酸(AX,6.0g,22.99mmol,99％)。MS(ESI)：263[M+H]+
2-氨基-3-(3-溴-5-氟苯基)丙酸甲基酯(AY)：在-10℃向2-氨基-3-(3-溴-5-氟苯基)丙酸(AX,6.0g,22.99mmol,1.0当量)在MeOH(140mL)中的搅拌的溶液添加亚硫酰氯(2.0mL,27.58mmol,1.2当量)。然后，将溶液在90摄氏度回流2h并通过TLC和LCMS监测。一旦反应完成，将其在减压下浓缩并用乙醚研磨，得到2-氨基-3-(3-溴-5-氟苯基)丙酸甲基酯(AY,5.0g,18.11mmol,79％)，其为白色固体。MS(ESI)：277[M+H]+
3-(3-溴-5-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)氨基)丙酸甲基酯(AZ)：在室温向2-氨基-3-(3-溴-5-氟苯基)丙酸甲基酯(AY,5.0g,18.11mmol,1.0当量)在饱和NaHCO3溶液(100mL)中的搅拌的溶液添加氯甲酸甲基酯(2.79mL,36.23mmol,2.0当量)，将反应混合物在室温搅拌1h并通过TLC和LCMS监测。将反应混合物倾倒在水(100mL)上并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到3-(3-溴-5-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)氨基)丙酸甲基酯(AZ,4.8g,14.36mmol,79％)。MS(ESI)：335[M+H]+
6-溴-8-氟-3,4-二氢异喹啉-2,3(1H)-二羧酸二甲基酯(BA)：在室温向3-(3-溴-5-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)氨基)丙酸甲基酯(AZ,4.8g,14.36mmol,1.0当量)在AcOH:浓H2SO4(14.4mL:4.8mL)中的搅拌的溶液添加多聚甲醛(2.1g,71.83mmol,5.0当量)。将反应混合物在室温搅拌5h并通过TLC和LCMS监测。一旦完成，将反应混合物倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗化合物，其通过硅胶柱色谱法使用DCM:MeOH(9.5:5)纯化，以得到6-溴-8-氟-3,4-二氢异喹啉-2,3-(1H)-二羧酸二甲基酯(BA,3.0g,8.67mmol,60％)。MS(ESI)：346[M+H]+
6-溴-8-氟-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸甲基酯(BB)：向6-溴-8-氟-3,4-二氢异喹啉-2,3(1H)-二羧酸二甲基酯(BA,850mg,2.46mmol,1.0当量)在THF(10mL)中的搅拌的溶液添加LiBH4(64mg,2.95mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌16h，通过TLC和LCMS监测反应完成。一旦完成，将反应混合物倾倒在水(10mL)上并用乙酸乙酯(3x12mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗化合物，其通过硅胶柱色谱法使用DCM:MeOH(9:1)纯化，以得到6-溴-8-氟-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸甲基酯(BB,500mg,1.57mmol,64％)。MS(ESI)：319[M+H]+
(6-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲醇(BC)：在室温制备6-溴-8-氟-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸甲基酯(BB,2g,6.29mmol,1.0当量)在MeOH:THF:2MLiOH溶液(1:1:1)(20mL)中的搅拌的溶液。将所得混合物在微波中在120摄氏度加热10min。通过TLC监测反应完成。在反应结束之后，添加乙酸乙酯(20mL)并过滤。滤液经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到(6-溴-8氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲醇(BC,1.5g,5.77mmol,92％)。MS(ESI)：261[M+H]+
1-(6-溴-8-氟-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氯乙-1-酮(BD)：向(6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲醇(BC,1.5g,5.77mmol,1.0当量)在DCM(75mL)中的搅拌的溶液添加TEA(0.8mL,5.77mmol,1.0当量)。然后，将其冷却至0℃并逐滴添加氯化乙酰氯(0.45mL,5.77mmol,1.0当量)。将反应混合物在室温搅拌2h。一旦反应完成，将反应混合物用稀HCl(80mL)和水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗化合物，其通过柱色谱法使用DCM:MeOH(9.5:5)纯化，得到1-(6-溴-8-氟3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氯乙-1-酮(BD,1.2g,3.57mmol,62％)，其为无色半固体。MS(ESI)：337[M+H]+。
9-溴-7-氟-1,6,11,11a-四氢-[1,4]噁嗪并[4,3-b]异喹啉-4(3H)-酮(BE)：在0℃向1-(6-溴-8-氟-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氯乙-1-酮(BD,1.2g,3.57mmol,1.0当量)在THF(60mL)中的搅拌的溶液添加氢化钠(55％)(0.47g,10.71mmol,3.0当量)。使反应混合物达到室温并搅拌2h。多余试剂通过添加水分解，并将pH用3N盐酸水溶液调节至5-6。将溶液用乙酸乙酯(3x70mL)萃取。将有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。将其在减压下浓缩以得到粗化合物，其通过柱色谱法使用正己烷:乙酸乙酯(7:3)纯化，得到9-溴-7-氟-1,6,11,11a-四氢-[1,4]-噁嗪并-[4,3-b]异喹啉-4(3H)-酮(BE,0.8g,2.67mmol,75％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：301[M+H]+。
9-溴-7-氟-1,3,4,6,11,11a-六氢-[1,4]噁嗪并[4,3-b]异喹啉(BF)：在0℃向9-溴-7-氟-1,6,11,11a-四氢-[1,4]噁嗪并[4,3-b]异喹啉-4(3H)-酮(BE,800mg,2.67mmol,1当量)在THF(5.0mL)中的搅拌的溶液添加BH3-DMS(0.7mL,7.99mmol,3.0当量)。然后，将反应混合物在80摄氏度搅拌16h，并通过TLC监测反应完成。一旦反应完成，在0℃缓慢添加甲醇(8mL)，然后添加6N HCl溶液(3mL)。将所得混合物在80摄氏度回流16h。将反应混合物在减压下浓缩并用乙醚研磨，得到9-溴-7-氟-1,3,4,6,11,11a-六氢-[1,4]噁嗪并[4,3-b]异喹啉(BF,800mg,2.79mmol,96％)。MS(ESI)：286[M+H]+。
7-氟-1,3,4,6,11,11a-六氢-[1,4]噁嗪并[4,3-b]异喹啉-9-羧酸甲基酯(BG)：向装有磁力搅拌棒的高压釜添加9-溴-7-氟-1,3,4,6,11,11a-六氢-[1,4]噁嗪并[4,3-b]异喹啉(BE,600mg,2.097mmol,1.0当量)、甲醇(15mL)和KOAc(617mg,6.29mmol,3.0当量)。将溶液用氮气脱气30min。然后，添加Pd(OAc)2(94mg,0.4193mmol,0.2当量)和DPPP(303mg,0.7338mmol,0.35当量)。然后将反应混合物在110℃在一氧化碳压力下(350psi)加热48h，并通过TLC和LCMS监测。在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇(25mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱法使用正己烷:乙酸乙酯(7:3)纯化，以得到外消旋7-氟-1,3,4,6,11,11a-六氢-[1,4]噁嗪并[4,3-b]异喹啉-9-羧酸甲基酯(BG)，其通过手性制备性HPLC分离。
用于制备129和130的后续步骤以类似于用于制备化合物93和94的方式实施。
(R)-7-氟-N-羟基-1,3,4,6,11,11a-六氢-[1,4]噁嗪并[4,3-b]异喹啉-9-甲酰胺。TFA(129)。MS(ESI)：267[M+H]+
(S)-7-氟-N-羟基-1,3,4,6,11,11a-六氢-[1,4]噁嗪并[4,3-b]异喹啉-9-甲酰胺。TFA(130)HPLC纯度：100％,MS(ESI)：267[M+H]+
尽管化合物129和130被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
以下化合物以与用于制备化合物129和130的方式类似的方式制备。尽管化合物对131/132和133/134被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
Figure BDA0003494974770001771
Figure BDA0003494974770001781
(R)-6'-氟-N-羟基-1',5',10',10a'-四氢-3'H-螺[环己烷-1,2'-吡咯并[1,2-b]异喹啉]-8'-甲酰胺(135)和(S)-6'-氟-N-羟基-1',5',10',10a'-四氢-3'H-螺[环己烷-1,2'-吡咯并[1,2-b]异喹啉]-8'-甲酰胺(136)
Figure BDA0003494974770001791
1-烯丙基环己烷-1-腈(BJ)：在-78℃向环己烷腈(BH,3.0g,27.50mmol,1.0当量)在THF(30mL)中的搅拌的溶液逐滴添加在己烷中的1M LiHMDS(30.25mL,30.25mmol,1.1当量)。将所得反应混合物在相同温度搅拌30min。向该反应混合物逐滴添加烯丙基溴(BI,8.32g,68.75mmol,2.5当量)。将反应混合物在室温搅拌18h。在反应结束之后，将其通过添加冰冷水(100mL)淬灭并用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到1-烯丙基环己烷-1-腈(BJ,3.0g,20.10mmol,73％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.93(ddt,J＝17.3,10.3,7.4Hz,1H),5.33-5.13(m,2H),2.32(d,J＝7.3Hz,2H),2.06-1.92(m,2H),1.78(ddt,J＝11.2,7.3,3.4Hz,2H),1.70-1.59(m,2H),1.36-1.14(m,2H)。
(1-烯丙基环己基)甲胺(BK)：在0℃向1-烯丙基环己烷-1-腈(BJ,3.0g,20.10mmol,1.0当量)在THF(30mL)中的搅拌的溶液逐滴添加在THF中的1M LiAlH4(22.11mL,22.11mmol,1.1当量)。将所得反应混合物在室温搅拌3小时。在反应结束之后，将反应混合物通过小心添加乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)淬灭。将所得悬浮液通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗涤并在减压下浓缩，得到(1-烯丙基环己基)甲胺(BK,1.7g,11.10mmol,55％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.86(tt,J＝17.0,9.5Hz,1H),5.25-4.90(m,2H),2.56(s,2H),2.24-2.01(m,2H),1.44-1.11(m,10H)。
((1-烯丙基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(BL)：向(1-烯丙基环己基)甲胺(BK,1.7g,11.10mmol,1.0当量)在DCM(17mL)中的溶液添加TEA(4.64mL,33.30mmol,3.0当量)、DMAP(0.135g,1.11mmol,0.1当量)和二碳酸二叔丁酯(3.35g,27.75mmol,2.5当量)。将所得反应混合物在室温搅拌2h。在反应结束之后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用水(100mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化(在10％乙酸乙酯/己烷中洗脱产物)以得到((1-烯丙基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(BL,1.6g,6.31mmol,57％)，其为粘性液体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.95-5.82(m,1H),5.15-5.01(m,2H),4.56(s,1H),3.08(d,J＝6.5Hz,2H),2.08(d,J＝7.4Hz,2H),1.48(s,9H),1.38-1.18(m,10H)。
用于制备135和136的后续步骤以类似于用于制备化合物119和120的方式实施。尽管化合物135和136被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
Figure BDA0003494974770001801
Figure BDA0003494974770001811
以下化合物以类似于用于制备化合物135的方式制备。尽管化合物137和138被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
Figure BDA0003494974770001812
(S)-11-氟-N-羟基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-甲酰胺(139)和(R)-11-氟-N-羟基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-甲酰胺(140)。
Figure BDA0003494974770001821
2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙-1-胺(BT)：在0℃向2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙腈(BS,8.0g,48.46mmol,1.0当量)在甲醇(150mL)中的溶液添加NiCl2.6H2O(5.76g,24.23mmol,0.5当量)、Boc酸酐(31.69g,0.145mmol,3.0当量)和硼氢化钠(逐份)(5.50g,0.145mmol,3.0当量)。将所得混合物在室温搅拌1h。将反应通过TLC监测。将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇(100mL)洗涤。将合并的滤液蒸发，并将残留物溶解在乙酸乙酯(250mL)中。通过硅藻土过滤不溶性粒子，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将合并的滤液蒸发至干。残留物通过Combiflash使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂纯化。蒸发纯的级份，得到(3-氟-5-甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔-丁基酯(10.5g,39.02mmol,80％)。MS(ESI)：270[M+H]+。在0℃向(3-氟-5-甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔-丁基酯(10.5g,39.02mmol,1.0当量)在DCM(80mL)中的溶液添加TFA(390.20mmol,29.65mL,10当量)。将所得混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢盐溶液(100mL)中并用DCM(3x100mL)萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥并蒸发，得到2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙-1-胺(BT,4.5g,26.21mmol,67％)。MS(ESI)：170[M+H]+。
1-(3-氟-5-甲氧基苯乙基)哌啶-2,6-二酮(BV)：将2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙-1-胺(BT,2.2g,13.01mmol,1.0当量)和戊二酸酐(BU,1.78mmol,1.2当量)在无水乙酸乙酯(20mL)中的溶液在室温搅拌30min。在减压下除去乙酸乙酯，并将所得残留物溶解在甲苯(20mL)中。向该反应混合物添加乙酰氯(5.1g,65.05mmol,5当量)并回流1h。将反应混合物用Na2CO3水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将有机层在减压下浓缩，然后通过硅胶柱使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂纯化，得到1-(3-氟-5-甲氧基苯乙基)哌啶-2,6-二酮(BV,2.7g,10.18mmol,78％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.74-6.39(m,3H),4.09-3.90(m,2H),3.81(s,3H),2.78(t,J＝7.9Hz,2H),2.66(t,J＝6.4Hz,4H),1.95(h,J＝7.4,6.6Hz,2H)。
11-氟-9-甲氧基-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮(BW)：将1-(3-氟-5-甲氧基苯乙基)哌啶-2,6-二酮(BV,2.7g,10.18mmol,1.0当量)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液冷却至0℃。在搅拌下向该溶液添加TfOH(6.11g,40.73mmol,4.0当量)。在45min之后，将内容物温热至室温，并添加NaBH4(1.54g,40.73mmol,4.0当量)，然后添加TFA(3.11mL,40.73mmol,4.0当量)。将所得溶液搅拌，直到颜色消失。(如果颜色长时间保持，则使用另外的NaBH4和TFA)。将反应混合物在减压下蒸发至干。将固体残留物溶解在二氯甲烷(180mL)中，并通过过滤除去不溶性物质。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液(250mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将溶剂在真空下蒸发，得到11-氟-9-甲氧基-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮(BW,2.54g,10.18mmol,100％)。MS(ESI)：250.4[M+H]+。
11-氟-9-甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉(BX)：在0℃向11-氟-9-甲氧基-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮(BW,2.54g,10.18mmol,1.0当量)在无水THF(25mL)中的溶液添加硼氢化钠(0.963g,25.45mmol,2.5当量)。将碘(0.661g,5.21mmol,0.51当量)在无水THF中的溶液经注射器逐滴添加并在相同温度搅拌2h。然后将混合物回流24h。将反应调节至室温并用甲醇(30mL)淬灭，然后将溶剂蒸发。将得到的残留物用5M KOH(50mL)回流18h，并将反应混合物用DCM(2x150mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发，得到(BX,1.2g,5.10mmol,50％)。MS(ESI)：222[M+H]+。
用于制备139和140的后续步骤以类似于用于制备化合物119和120的方式实施。
(S)-11-氟-N-羟基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-甲酰胺(139)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.11(s,1H),7.37(s,1H),7.29(d,J＝11.9Hz,1H),3.55(d,J＝10.9Hz,1H),3.29-3.11(m,1H),3.03-2.75(m,3H),2.73-2.60(m,2H),2.11(d,J＝12.6Hz,1H),1.80(d,J＝11.4Hz,1H),1.49-1.33(m,4H)。MS(ESI)：265[M+H]+。
(R)-11-氟-N-羟基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-甲酰胺(140)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.10(s,1H),7.37(s,1H),7.29(d,J＝12.2Hz,1H),3.28-3.317(m,1H),3.55(d,J＝10.4Hz,1H),3.03-2.86(m,3H),2.73-2.55(m,2H),2.12(d,J＝12.5Hz,1H),1.81(d,J＝11.5Hz,1H),1.61-1.34(m,4H)。MS(ESI)：265[M+H]+
尽管化合物139和140被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
以下化合物以类似于用于制备化合物93的方式制备。尽管化合物对143/144和145/146被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
Figure BDA0003494974770001841
Figure BDA0003494974770001851
以下化合物以与用于制备化合物79和80的方式类似的方式制备。尽管化合物对148/149、151/152，和153/154被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
Figure BDA0003494974770001852
Figure BDA0003494974770001861
Figure BDA0003494974770001871
(3R,10bR)-10-氟-N-羟基-3-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-8-甲酰胺(156)和(3S,10bS)-10-氟-N-羟基-3-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-8-甲酰胺(157)
Figure BDA0003494974770001881
1-(3-氟-5-甲氧基苯乙基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(CC)：将2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙-1-胺(BT,7.0g,41.38mmol,1.5当量)和乙酰丙酸(CB,3.2g,27.58mmol,1.0当量)放置在压力管中。向混合物注射DMSO(78mL)、甲酸(5.2mL,137.93mmol,5.0当量)，和NEt3(3.84mL,27.58mmol,1.0当量)。将混合物用氩气鼓泡15min，然后在100摄氏度搅拌5h。在冷却至室温之后，将反应用饱和NaOH溶液(150mL)碱化并用DCM(3x100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。有机物在减压下除去溶剂，并将产物通过快速色谱法使用具有0.1％三乙胺的30％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。蒸发纯的级份，得到1-(3-氟-5-甲氧基苯乙基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(CC,6.0g,23.89mmol,87％)。MS(ESI)：252[M+H]+
10-氟-8-甲氧基-3-甲基-2,3,5,6-四氢-1H-吡咯并[2,1-a]异喹啉-4-鎓(CD)：在0℃向1-(3-氟-5-甲氧基苯乙基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(CC,6.0g,23.89mmol,1.0当量)在乙腈(240mL)中的溶液添加三氯氧磷(11.16mL,119.46mmol,5.0当量)。将合并的反应混合物在120摄氏度加热回流3h。通过TLC和LCMS证实反应完成。将反应冷却至室温。将溶剂蒸发至干。将残留物用乙醚(50mL)洗涤，得到10-氟-8-甲氧基-3-甲基-2,3,5,6-四氢-1H-吡咯并[2,1-a]异喹啉-4-鎓(CD,6.0g,25.62mmol)。MS(ESI)：234[M]+。
10-氟-8-甲氧基-3-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉(CE1)和10-氟-8-甲氧基-3-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉(CE2)：在0℃向10-氟-8-甲氧基-3-甲基-2,3,5,6-四氢-1H-吡咯并[2,1-a]异喹啉-4-鎓(CD,6.0g,25.62mmol,1当量)在甲醇(240mL)中的溶液添加NaBH4(2.42g,64.10mmol,2.5当量)。将反应混合物在室温搅拌3h。通过TLC证实反应完成。将甲醇蒸发至干并添加水(100mL)。将所得乳液用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并蒸发。将残留物通过Combi flash纯化。将产物在己烷中的10％乙酸乙酯/0.1％TEA中洗脱。将非对映异构体通过制备性HPLC进一步分离，得到10-氟-8-甲氧基-3-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉(CE1,0.65g,2.76mmol,12％)，其为油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.57-6.33(m,2H),3.75(d,J＝4.1Hz,3H),3.36-2.97(m,3H),2.84(d,J＝16.6Hz,1H),2.53-2.35(m,2H),2.29(q,J＝6.8Hz,1H),2.04(d,J＝8.0Hz,2H),1.80-1.68(m,1H),1.50(tdd,J＝12.2,8.6,3.7Hz,1H),1.20(d,J＝6.1Hz,4H),MS(ESI)：236[M+H]+。和10-氟-8-甲氧基-3-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉(CE2,0.2g,0.85mmol,4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.64(dd,J＝12.2,2.5Hz,1H),6.57(d,J＝2.5Hz,1H),4.35(t,J＝7.7Hz,1H),3.73(s,3H),3.05(q,J＝10.1,9.2Hz,2H),2.88-2.72(m,2H),2.43-2.34(m,1H),1.94(dt,J＝9.9,7.1Hz,1H),1.53(q,J＝11.2,10.2Hz,1H),1.38(p,J＝8.8Hz,1H),1.10(d,J＝6.1Hz,3H),MS(ESI)：236[M+H]+。CE1的立体化学通过NOE实验证实。
用于制备156、157、158和159的后续步骤以类似于用于制备化合物119和120的方式实施。尽管化合物对156/157和158/159被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
Figure BDA0003494974770001901
Figure BDA0003494974770001911
(S)-N-羟基-5-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]酞嗪-8-甲酰胺(160)和(R)-N-羟基-5-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]酞嗪-8-甲酰胺(161)
Figure BDA0003494974770001912
4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(CK)：在室温向1H-吡咯-1-胺(CI,3g,36.54mmol,1.0当量)在25％NaHCO3溶液(5mL)中的搅拌的溶液添加氯甲酸乙基酯(CJ,6.96mL,73.074mmol,2.0当量)。将反应混合物在室温搅拌10min并通过TLC监测。将反应用水(20mL)稀释并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗物质(1H-吡咯-1-基)氨基甲酸乙基酯(CK,3.2g,20.756mmol,85％)。MS(ESI)：155[M+H]+。
4-溴-3-(((乙氧基羰基)(1H-吡咯-1-基)氨基)甲基)苯甲酸甲基酯(CM)：向(CK,0.5g,3.24mmol,1.0当量)在THF(25mL)中的溶液添加KOtBu(0.40g,3.5674mmol,1.1当量)，并将混合物在5摄氏度搅拌一小时。然后，添加CL(0.99g,3.2431mmol,1.0当量)并在5摄氏度搅拌1h和在室温搅拌7h。将混合物倾倒在冰-冷水(25mL)上，并搅拌5分钟并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱法使用EtOAc:己烷(3:7)纯化，得到4-溴-3-(((乙氧基羰基)(1H-吡咯-1-基)氨基)甲基)苯甲酸甲基酯(CM,1.1g,2.885mmol,89％)。MS(ESI)：382[M+H]+。
吡咯并[2,1-a]酞嗪-5,8(6H)-二羧酸5-乙基·8-甲基酯(CN)：在室温在氮气下向4-溴-3-(((乙氧基羰基)(1H-吡咯-1-基)氨基)甲基)苯甲酸甲基酯(CM,1.1g,2.88mmol,1.0当量)在DMA(10mL)中的溶液添加三苯基膦(0.151g,0.5774mmol,0.2当量)、Pd(OAc)2(0.064g,0.2887mmol,0.1当量)和乙酸钾(0.566g,5.7742mmol,2当量)。将反应在150℃搅拌7h，然后用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱法(EtOAc:己烷(5:5))纯化，得到吡咯并[2,1-a]酞嗪-5,8(6H)-二羧酸5-乙基·8-甲基酯，其为灰白色固体(CN,0.812g,2.71mmol,93％)。MS(ESI)：301[M+H]+。
5,6-二氢吡咯并[2,1-a]酞嗪-8-羧酸(CO1)和吡咯并[2,1-a]酞嗪-8-羧酸(CO2)：在室温向吡咯并[2,1-a]酞嗪-5,8(6H)-二羧酸5-乙基·8-甲基酯(CN,0.812g,2.70mmol,1.0当量)在THF和水(3mL)中的搅拌的溶液添加氢氧化钠(0.270g,6.76mmol,2.5当量)。将反应混合物加热至90℃并通过TLC监测反应。在反应完成之后，将其使用稀HCl酸化，得到产物CO1、CO2作为析出物，其在真空下干燥。通过LCMS证实产物形成，并将化合物混合物按照原样用于后续步骤而不经进一步纯化。CO2：MS(ESI)：213[M+H]+,CO1：MS(ESI)：215[M+H]+
5,6-二氢吡咯并[2,1-a]酞嗪-8-羧酸甲基酯(CP1)：在室温在氮气下向混合物(CO1&CO2,200mg,0.93mmol,1当量)在ACN(2mL)中的搅拌的溶液逐滴添加K2CO3(0.516g,3.74mmol,4.0当量)和MeI(0.397mg,2.7969mmol,3当量)。将反应在室温搅拌2h并使用TLC监测。一旦反应完成，将其用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱法(EtOAc:己烷(2.5:7.5))纯化，得到CP1(32mg,0.1322mmol,14％)、CP2(43mg,0.1842mmol,20％)、CP3(39mg,0.1725mmol,18％)。CP1：MS(ESI)：243[M+H]+,CP2：MS(ESI)：229[M+H]+,CP3：MS(ESI)：227[M+H]+
5-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]酞嗪-8-羧酸甲基酯(CQ)：向烘干的高压釜添加5-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,1-a]酞嗪-8-羧酸甲基酯(CP1,0.054g,0.222mmol,1当量)、AcOH(3mL)和Pd/C(0.05g)。将高压釜用氢气加压(100psi)，并在室温搅拌48h并通过TLC监测。在反应结束之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用THF(20mL)洗涤。将得到的滤液在减压下浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到浅绿色油状物(CQ,32mg,58％)。MS(ESI)：247[M+H]+
用于制备160、161、162和163的后续步骤以类似于用于制备化合物79的方式实施。尽管化合物160和161被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
Figure BDA0003494974770001931
(R)-N-羟基-2,3,5,9b-四氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-7-甲酰胺(164)和(S)-N-羟基-2,3,5,9b-四氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-7-甲酰胺(165)
Figure BDA0003494974770001941
3-((1H-吡咯-1-基)甲基)-4-溴苯甲酸(CT):在0℃向4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(CS,2.0g,6.4935mmol,1.0当量)在DMF(20mL)中的搅拌的溶液添加氢化钠(55％)(611mg,12.987mmol,2.0当量)，然后添加吡咯(CR,522mg,7.7922mmol,1.2当量)。将反应混合物在110摄氏度搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应完成。将多余试剂通过添加水分解并将pH用1N盐酸水溶液调节至5-6。然后将其用乙酸乙酯(3x70mL)萃取，并将有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，并经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以得到作为粗化合物的3-((1H-吡咯-1-基)甲基)-4-溴苯甲酸(CT,1.5g,5.38mmol,82％)，其不经纯化就进一步用于后续步骤。MS(ESI)：280[M+H]+。
3-((1H-吡咯-1-基)甲基)-4-溴苯甲酸甲基酯(CU)：在室温向3-((1H-吡咯-1-基)甲基)-4-溴苯甲酸(CT,1.5g,5.35mmol,1.0当量)在乙腈(20mL)中的搅拌的溶液添加碳酸钾(2.2g,16.0mmol,3当量)和甲基碘(1.1g,8.03mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应完成。一旦反应完成，将其用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL)萃取，将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，并经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗混合物。然后将其通过硅胶柱色谱法使用EtOAc:己烷(5％)纯化，得到(CU,3-((1H-吡咯-1-基)甲基)-4-溴苯甲酸甲基酯(1.3g,4.28mmol,82％)，其为白色固体。MS(ESI)：294[M+H]+
5H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-7-羧酸甲基酯(CV)：在氮气气氛下向装有3-((1H-吡咯-1-基)甲基)-4-溴苯甲酸甲基酯(CU,1.3g,4.436mmol,1.0当量)的schlenk管添加乙酸钾(879mg,8.872mmol,2.0当量)和DMF(10mL)。将所得溶液用氮气脱气20min，然后添加乙酸钯(0.099g,0.44mmol,0.1当量)和三苯基膦(0.23g,0.88mmol,0.2当量)。将反应混合物在150摄氏度加热3h并通过TLC和LCMS监测。一旦反应完成，将其冷却至室温，用冰-冷水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL)萃取。将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗混合物。然后将其通过硅胶柱色谱法使用EtOAc:己烷(6％)纯化，得到5H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-7-羧酸甲基酯(CV,0.49g,2.1596mmol,52％)，其为固体。MS(ESI)：214[M+H]+
2,3,5,9b-四氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-7-羧酸甲基酯(CW)：向5H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-7-羧酸甲基酯(CV,0.3g,1.38mmol,1.0当量)在乙酸(1mL)中的搅拌的溶液添加钯/碳(50％)(0.30g)。将反应混合物在室温用氢气连续吹扫4h，并通过TLC和LCMS监测。一旦反应完成，将其通过硅藻土过滤并在减压下浓缩以得到粗混合物。然后将其通过硅胶柱色谱法使用EtOAc:己烷(60％)纯化，得到2,3,5,9b-四氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-7-羧酸甲基酯(CW,0.096g,0.442mmol,47％)，其为固体。MS(ESI)：216[M-H]-
用于制备164、165和166的后续步骤以类似于用于制备化合物94的方式实施。尽管化合物164和165被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
Figure BDA0003494974770001951
Figure BDA0003494974770001961
式(III)化合物遵循下面详述的合成方案和操作制备。
3-氟-N-羟基-4-(((1r,3r,5r,7r)-螺[金刚烷-2,4'-哌啶]-1'-基)甲基)苯甲酰胺(167)
Figure BDA0003494974770001962
(1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2-羧酸甲基酯(CZ)：在0℃向(1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2-羧酸(CY,24g,133.48mmol,1.0当量)在甲苯(150mL)中的搅拌的溶液添加亚硫酰氯(150mL,2135.6mmol,16当量)。将反应混合物在45摄氏度搅拌45min并通过TLC监测。一旦起始材料耗尽，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗混合物。在粗物质中在0℃缓慢逐滴添加甲醇，然后将反应混合物在20摄氏度搅拌24h。将反应通过TLC监测，并且一旦反应完成，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗混合物。将粗物质通过硅胶快速色谱法使用乙酸乙酯/己烷(5:5)纯化，得到(1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2-羧酸甲基酯(CZ,23g,118.39mmol,89％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.69(s,3H),2.59-2.61(m,1H),2.32(d,J＝3.9Hz,2H),1.83-1.90(m,6H),1.72-1.76(m,4H),1.60-1.64(m,3H)。
(1r,3r,5r,7r)-2-(甲氧基羰基)金刚烷-2-羧酸(DA)：在-78℃在氮气气氛下向(1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2-羧酸甲基酯(CZ,23g,118.39mmol,1.0当量)在THF(230mL)中的搅拌的溶液添加LDA(177mL,177.58mmol,1.5当量)。将反应混合物在-78℃至-40℃搅拌1h，然后在-78℃至-40℃在反应混合物中吹扫CO2(气体)1小时。将反应混合物在20℃进一步搅拌24小时。一旦通过TLC监测反应完成，将反应混合物倾倒在水(150mL)中并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将水层使用1N HCl酸化，得到白色析出物，将其过滤并在真空下干燥，得到(1r,3r,5r,7r)-2-(甲氧基羰基)金刚烷-2-羧酸(DA,25g,104.91mmol,89％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),3.64(s,3H),2.55(s,2H),1.83(d,J＝13.0Hz,2H),1.74(d,J＝11.3Hz,4H),1.65(d,J＝12.9Hz,6H)。
(1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2,2-二羧酸二甲基酯(DB)：在室温向(1r,3r,5r,7r)-2-(甲氧基羰基)金刚烷-2-羧酸(DA,25g,104.91mmol,1.0当量)在DMF(250mL)中的搅拌的溶液添加K2CO3(28.9g,209.83mmol,2.0当量)和甲基碘(74.4g,524.59mmol,5.0当量)。将反应混合物在室温搅拌2h并通过TLC监测。一旦反应完成，将反应混合物倾倒在冰-冷水(500mL)上，得到白色析出物，将其过滤并在真空下干燥，得到(1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2,2-二羧酸二甲基酯(DB,23g,91.157mmol,87％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.72(s,6H),2.72(m,2H),1.87-1.83(m,6H),1.74-1.70(m,6H)。
((1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2,2-二基)二甲醇(DC)：在0℃向(1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2,2-二羧酸二甲基酯(DB,1.0g,3.978mmol,1.0当量)在THF(10mL)中的搅拌的溶液添加氢化铝锂(1.0M，在THF中)(20mL)。将混合物回流25h。通过TLC和LCMS监测反应。一旦反应完成，将反应混合物倾倒在冰-冷水(20mL)上并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到((1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2,2-二基)二甲醇(DC,700mg,3.566mmol,90％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.20(t,J＝5.2Hz,2H),3.61(d,J＝5.2Hz,4H),1.98(d,J＝12.7Hz,4H),1.82-1.80(m,2H),1.62(dt,J＝5.8,3.1Hz,4H),1.48-1.42(m,4H)。
二甲烷磺酸((1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2,2-二基)二(亚甲基)酯(DD)：向((1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2,2-二基)二甲醇(DC,370mg,1.887mmol,1.0当量)在DCM(5mL)中的搅拌的溶液添加甲烷磺酰氯(324.3mg,2.831mmol,1.5当量)、N,N-二甲基氨基吡啶(46.12mg,0.3775mmol,0.2当量)和吡啶(299mg,3.775mmol,2.0当量)。将反应混合物在室温搅拌16h并通过TLC和LCMS监测。一旦反应完成，将反应混合物倾倒在水上，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取并将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗混合物。将粗混合物通过硅胶快速色谱法使用15％(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到二甲烷磺酸((1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2,2-二基)二(亚甲基)酯(DD,250mg,0.709mmol,37％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.36(s,4H),3.22(s,6H),1.99(d,J＝13.2Hz,4H),1.87(s,2H),1.69(d,J＝8.6Hz,4H),1.60(d,J＝13.2Hz,4H)。
甲烷磺酸((1r,3r,5r,7r)-2-(氰基甲基)金刚烷-2-基)甲基酯(DE)：向二甲烷磺酸((1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2,2-二基)二(亚甲基)酯(DD,250mg,0.709mmol,1.0当量)在DMF(3mL)中的搅拌的溶液添加四丁基氰化铵(952mg,3.546mmol,5.0当量)。将反应混合物在105摄氏度搅拌24h并通过TLC监测。一旦反应完成，将反应混合物倾倒在水(10mL)上，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取并将合并的有机层在减压下浓缩，得到甲烷磺酸((1r,3r,5r,7r)-2-(氰基甲基)金刚烷-2-基)甲基酯(DE,250mg,0.882mmol)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.37(s,2H),3.26(s,3H),2.88(s,1H),2.69(s,1H),2.04-1.91(m,4H),1.89-1.83(d,J＝8.2Hz,2H),1.72-1.54(m,8H)。
2,2'-((1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2,2-二基)二乙腈(DF)：向甲烷磺酸((1r,3r,5r,7r)-2-(氰基甲基)金刚烷-2-基)甲基酯(DE,250mg,0.882mmol,1.0当量)在DMF(3mL)中的搅拌的溶液添加四丁基氰化铵(1.19g,4.410mmol,5.0当量)。将反应混合物在105摄氏度搅拌24小时，并通过TLC监测。一旦反应完成，将反应混合物倾倒在水(10mL)上，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗混合物。将粗混合物通过硅胶快速色谱法使用5％(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2,2'-((1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2,2-二基)二乙腈(DF,120mg,0.559mmol,64％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.94(s,4H),1.97(d,J＝13.1Hz,4H),1.81(s,2H),1.65-1.59(m,8H)。
2-((1r,3r,5r,7r)-2-(2-氨基-2-氧代乙基)金刚烷-2-基)乙酸(DG)：向2,2'-((1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2,2-二基)二乙腈(DF,100mg,0.466mmol,1.0当量)在MeOH(1mL)中的搅拌的溶液添加KOH(35％水溶液,7.5mL)。将反应混合物在70摄氏度搅拌24h并通过TLC和LCMS监测。将反应混合物倾倒在水(5mL)上以得到白色析出物。将析出物过滤并在真空下干燥，得到2-((1r,3r,5r,7r)-2-(2-氨基-2-氧代乙基)金刚烷-2-基)乙酸(DG,70mg,0.278mmol,60％)，其为白色固体。MS(ESI)：252[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),7.35(s,1H),6.97(s,1H),2.79(s,2H),2.56(d,J＝8.8Hz,2H),2.08(t,J＝17.0Hz,4H),1.79-1.64(m,6H),1.51(d,J＝13.0Hz,4H)。
(1r,3r,5r,7r)-螺[金刚烷-2,4'-哌啶](DH)：在0℃向2-((1r,3r,5r,7r)-2-(2-氨基-2-氧代乙基)金刚烷-2-基)乙酸(DG,70mg,0.278mmol,1.0当量)在THF(1mL)中的搅拌的溶液添加氢化铝锂(1.0M，在THF中)(1.39mL)。将混合物回流25h并通过TLC和LCMS监测。一旦反应完成，将反应混合物冷却至0℃并用水(1mL)、15％氢氧化钠溶液(1mL)稀释并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到(1r,3r,5r,7r)-螺[金刚烷-2,4'-哌啶](DH,70mg,0.34mmol,100％)，其直接用于后续步骤。MS(ESI)：206[M+H]+
3-氟-4-(((1r,3r,5r,7r)-螺[金刚烷-2,4'-哌啶]-1'-基)甲基)苯甲酸甲基酯(DJ)：向(1r,3r,5r,7r)-螺[金刚烷-2,4'-哌啶](DH,70mg,0.340mmol,1.0当量)在ACN(1mL)中的搅拌的溶液添加4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲基酯(84.2mg,0.340mmol,1.0当量)和Cs2CO3(333mg,1.022mmol,3.0当量)。将反应混合物在室温搅拌2h并通过TLC和LCMS监测。将反应混合物倾倒在水上以得到白色析出物，将其过滤并在真空下干燥，得到3-氟-4-(((1r,3r,5r,7r)-螺[金刚烷-2,4'-哌啶]-1'-基)甲基)苯甲酸甲基酯(DJ,40mg,0.107mmol,32％)，其为白色固体。MS(ESI)：372[M+H]+
3-氟-N-羟基-4-(((1r,3r,5r,7r)-螺[金刚烷-2,4'-哌啶]-1'-基)甲基)苯甲酰胺(167)。用于制备167的该步骤以类似于用于制备化合物75的方式实施。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),9.14(s,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(m,2H),3.50(s,2H),2.33(s,4H),1.97(d,J＝12.6Hz,4H),1.79(m,2H),1.63(m,6H),1.55(m,2H),1.47(d,J＝12.6Hz,4H)。MS(ESI)：373[M+H]+
(S)-4-((1-乙基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺(168)和(R)-4-((1-乙基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺(169):
Figure BDA0003494974770001991
(R,Z)-2-甲基-正亚丙基丙烷-2-亚磺酰胺(DM)：在室温在氮气下向丙醛(DK,1.5g,25.83mmol,1.0当量)在无水THF(10mL)中的搅拌的溶液逐滴添加Ti(OEt)4(1.09mL,38.74mmol,1.5当量)，然后添加(R)叔丁基亚磺酰胺(DL,3.44g,28.41mmol,1.1当量)。将所得混合物在60摄氏度加热2.5h。在2.5h之后将反应冷却至室温并倾倒在盐水溶液(60mL)上，并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到(R)-2-甲基-正亚丙基丙烷-2-亚磺酰胺，其为黄色油状物，将其通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷,1:4)，得到(R,Z)-2-甲基-正亚丙基丙烷-2-亚磺酰胺(DM,3.5g,21.70mmol,84％)，其为澄清油状物。MS(ESI)：162[M+H]+
1-(1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)环戊烷-1-羧酸甲基酯(DO)：在-78℃在氮气气氛下向(R)-2-甲基-正亚丙基丙烷-2-亚磺酰胺(DM,1.7g,10.54mmol,1当量)和环戊烷羧酸甲基酯(DN,6.76g,52.71mmol,5当量)在无水THF(17mL)中的搅拌的溶液逐滴添加LiHMDS(53mL,1M THF溶液,52.71mmol,5当量)。将反应在-78摄氏度搅拌3h，然后在室温搅拌12h。在反应结束之后，将其用水(10mL)淬灭。将反应混合物用EtOAc(3x30mL)萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(1:3,EtOAc/己烷)纯化，得到纯的产物，其为1-(1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)环戊烷-1-羧酸甲基酯(DO,2.0g,6.91mmol,65％)，其为粘性油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.61(d,J＝7.8Hz,1H),3.72(s,3H),2.99(t,J＝8.5Hz,1H),2.34(dd,J＝12.9,6.3Hz,1H),2.06-1.98(m,2H),1.71-1.70(m,3H),1.29-1.23(m,13H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)。
(R)-N-(1-(1-(羟基甲基)环戊基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(DP)：在0℃向1-(1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)环戊烷-1-羧酸甲基酯(DO,2.0g,6.91mmol,1.0当量)在无水THF(20mL)中的溶液缓慢添加氢化铝锂(1.0M THF溶液,13.84mL,13.84mmol,2当量)，并在氮气气氛下搅拌2h。在反应结束之后，将其用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗混合物。将粗混合物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(R)-N-(1-(1-(羟基甲基)环戊基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(DP,1.1g,4.20mmol,61％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.01(d,J＝7.2Hz,1H),3.80(d,J＝6.6Hz,1H),3.60-3.56(m,1H),3.41-3.37(m,1H),3.10-2.94(m,1H),1.50-1.20(m,19H),0.97(dt,J＝12.0,7.3Hz,3H)。
2-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-乙基-2-氮杂螺[3.4]辛烷(DQ)：在0℃向(R)-N-(1-(1-(羟基甲基)环戊基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(DP,1.0g,3.83mmol,1.0当量)在无水THF(10mL)中的搅拌的溶液添加甲苯磺酰氯(1.09g,5.74mmol,1.5当量)，然后添加60％NaH(0.459g,11.48mmol,3.0当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温搅拌12h。在反应结束之后，将其用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗混合物，将其通过硅胶柱色谱法(1:3,EtOAc/己烷)纯化，得到2-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-乙基-2-氮杂螺[3.4]辛烷(DQ,0.600g,2.46mmol,64％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.99(d,J＝7.5Hz,1H),3.83(t,J＝7.1Hz,1H),2.92(d,J＝7.5Hz,1H),1.81-1.69(m,3H),1.63-1.50(m,4H),1.15(s,10H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H)。
1-乙基-2-氮杂螺[3.4]辛烷(DR)：在室温向2-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-乙基-2-氮杂螺[3.4]辛烷(DQ,0.6g,2.46mmol,1当量)在乙醚(1mL)中的搅拌的溶液添加HCl(2.0M1,4-二噁烷溶液,5.0mmol)并搅拌1h。在反应结束之后，将其在真空下浓缩至干，得到1-乙基-2-氮杂螺[3.4]辛烷(DR,0.225g,1.28mmol,52％)，其为粗产物，不经进一步纯化就按照原样用于后续步骤。
4-((1-乙基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲基酯(DT)：在室温向4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲基酯(DR,0.317g,1.28mmol,1当量)在ACN(15mL)中的搅拌的溶液添加Cs2CO3(0.834g,2.56mmol,2.0当量)和(S)-1-乙基-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐(DS,0.225g,1.28mmol,1当量)。将反应在室温搅拌2h，然后用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗混合物，将其通过快速硅胶柱色谱法(5％EtOAc:己烷)纯化，得到4-((1-乙基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲基酯(DT,0.220g,0.7203mmol,56％)，其为粘性液体。质谱(ESI)：306[M+H]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.68(dd,J＝10.3,1.7Hz,1H),7.50(s,1H),3.93(m,4H),3.61(d,J＝14.0Hz,1H),3.25(s,1H),3.04(s,1H),2.67(s,1H),1.76(d,J＝7.6Hz,3H),1.65-1.42(m,10H),1.27(s,2H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H)。
用于制备168和169的后续步骤以类似于用于制备化合物75的方式实施。尽管化合物168和169被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
Figure BDA0003494974770002021
(R)-3-氟-N-羟基-5-((2-甲基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)苯甲酰胺(170)和(S)-3-氟-N-羟基-5-((2-甲基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)苯甲酰胺(171)
Figure BDA0003494974770002031
3-(3-氟-5-甲氧基苄基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸叔丁基酯(DU)。该化合物以与类似于在化合物135中用于制备中间体BN的方式制备。MS(ESI)：392[M+H]+
3-(3-氟-5-甲氧基苄基)-2-甲基-2-氮杂螺[5.5]十一烷(DV)：在0℃向3-(3-氟-5-甲氧基苄基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸叔丁基酯(DU,1.3g,3.325mmol,1.0当量)在DCM(15mL)中的搅拌的溶液添加TFA(1.4mL,13.299mmol,4.0当量)。将反应混合物在0摄氏度搅拌16h并通过TLC和LCMS监测。一旦反应完成，将其在减压下浓缩以得到粗混合物。将其溶解在甲醇(15mL)中，并在0℃添加多聚甲醛(1.4g,44.61mmol,10当量)。将反应混合物在0摄氏度搅拌30min，然后添加氰基硼氢化钠(596mg,9.6218mmol,2.0当量)。将反应混合物在室温搅拌6h。一旦反应完成，在减压下浓缩，得到粗混合物，然后将其通过硅胶柱色谱法使用EtOAc:己烷(1:9)纯化，得到3-(3-氟-5-甲氧基苄基)-2-甲基-2-氮杂螺[5.5]十一烷(DV,(670mg,2.1967mmol,66％)，其为固体。MS(ESI)：306[M+H]+
用于制备170和171的后续步骤以类似于用于制备化合物94的方式实施。尽管化合物170和171被设计为(S)和(R)对映异构体(因为每一对映异构体被制备和分离)，但是各自的绝对立体化学是未知的。
Figure BDA0003494974770002032
Figure BDA0003494974770002041
生物测定数据和操作
用于HDAC酶活性的Caliper端点测定
将HDAC反应组装在总体积为20μL的384孔板(Greiner)中，如下所示:将HDAC蛋白(及其调节亚单位，如适用)在包含100mM HEPES,pH 7.5、0.1％BSA、0.01％Triton X-100、25mM KCl的测定缓冲液中预稀释，并分配到384孔板(每孔10μL)中。下表列出了每种测定中使用的酶浓度示例。
Figure BDA0003494974770002042
Figure BDA0003494974770002051
使用3倍稀释步骤在100％二甲基亚砜中连续预稀释测试化合物，并通过声学分配(Labcyte Echo)添加到蛋白质样品中。所有样品中二甲基亚砜的浓度均为1％。对于12点浓度-反应模式，测定中的最终化合物浓度通常在100μM-0.00056μM之间。参考化合物如TSA(曲古抑菌素A)和MS-275以相同的方式进行测试。
对照样品(不含抑制剂时为0％抑制，仅含二甲基亚砜)和100％抑制(不含酶时)以四个重复(每个卡尺吸管)的形式组装，并用于计算化合物存在时的％抑制。在此步骤中，化合物在室温(20-23℃)与酶预孵育30分钟。通过加入10μL在相同分析缓冲液中预先稀释的FAM标记的底物肽(见上表)来引发反应。底物肽的最终浓度为1μM(HDAC1-10)和2μM(HDAC11)。允许反应在室温(20-23℃)进行。基于预先确定的酶进程曲线，每个HDAC的典型孵育时间各不相同，列于上表。
孵育后，加入50μL终止缓冲液(100mM HEPES，pH7.5，0.01％Triton X-100，0.05％SDS)终止反应。在微流体电泳仪器(Caliper
Figure BDA0003494974770002062
3000,Caliper Life Sciences/Perkin Elmer)上分析端接板，该仪器能够从乙酰化底物中电泳分离脱乙酰化产物。肽底物和产物的相对强度的变化是测量的参数。每个测试样品中的活性被确定为产物与总和之比(PSR):P/(S+P)，其中P是产物的峰高，并且S是底物的峰高。抑制百分比(P抑制)使用以下等式确定:
P抑制＝(PSR0％抑制-PSR化合物)/(PSR0％抑制-PSR100％抑制)*100，其中：PSR化合物是在化合物的存在下产物/总和比率，PSR0％抑制是在不存在化合物下产物/总和比率，和PSR100％抑制是在不存在酶下产物/总和比率。为了确定化合物的IC50(50％抑制)，使用XLfit软件(IDBS)通过4参数sigmoid剂量-反应模型拟合％抑制数据(P抑制相对于化合物浓度)。
评价了示例性化合物对一组HDAC旁系同源物的抑制活性。表1-4中的结果表明，本公开的化合物具有针对HDAC6的有效活性，并且许多化合物相对于HDAC8选择性地抑制HDAC6。IC50范围：A：0.001-0.1μM；B：>0.1-1μM；C：>1-10μM；D：>10-100μM；E：>100μM。选择性范围(HDAC8IC50/HDAC6 IC50的比率)：I：0.1-1；II：>1-10；III：>10-100；IV：>100-1000；V：>1000
表1.示例性化合物的体外酶促IC50值
Figure BDA0003494974770002061
Figure BDA0003494974770002071
Figure BDA0003494974770002081
Figure BDA0003494974770002091
表2.示例性化合物的体外酶促IC50值
Figure BDA0003494974770002092
Figure BDA0003494974770002101
水热力学溶解度
为测试样品制备10mM储备溶液(在DMSO中)。由10mM的储备溶液，通过在流动相溶液(通常，甲醇:含有合适内标-卡马西平/双氯芬酸的2mM乙酸铵)中稀释测试样品制备2μM的工作溶液。此外，工作溶液在流动相溶液中连续稀释至4至5个线性点，以制备用于绘制校准曲线的标准溶液。使用LCMS/质谱分析每个标准样品的面积。绘制标准化面积值与浓度的关系，以获得校准方程。为了确定测试化合物的水热力学(TD)溶解度，将1毫克粉末形式的化合物加入1毫升Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS,pH@7.4)中，以达到相当于1毫克/毫升的理论浓度。使用涡旋混合器将测试化合物(单线态)分散在缓冲溶液中。
然后将所得溶液在室温(25℃)以50转/分的速度在RotoSpin(摇床)上保持24小时。孵育期后，通过0.45μm PVDF亲水注射器过滤器过滤内容物，滤液通过LCMS/质谱定量。滤液在流动相中稀释，随后，使用LCMS/质谱确定稀释样品的AUC。根据测试样品的AUC，使用4-5点线性/校准曲线计算相应的浓度。结果是三个独立实验的平均值。
在肝微粒体中的代谢稳定性
为该化合物制备了10mM的储备溶液(在二甲基亚砜中)。通过在DMSO中稀释该化合物，从储备溶液制备150μM的工作溶液。(注意，该浓度的工作溶液是考虑到最终浓度为1μM而制备的)。
在此之后，制备来自所需物种(任一菌株(最终蛋白浓度0.3mg/mL))的肝微粒体和0.1M磷酸钾缓冲液的主混合物，以进行所需数量的反应。向该主混合物中加入浓度为1μM(0.5％DMSO)的试验化合物。上述样品在37℃预孵育5分钟。之后，将样本等分以进行阳性和阴性对照反应。随后，加入每反应10mM NADPH(作为辅助因子；在0.1M磷酸钾缓冲液中制备)以引发阳性对照反应(最终浓度1mM)，并加入0.1M磷酸盐缓冲液(不含NADPH)以引发阴性对照反应。然后将样品在37℃以400rpm的摇动条件孵育所需的时间点。
在每个时间点(0分钟、15分钟、30分钟、60分钟和120分钟)，取出样品，使用冷却的乙腈/甲醇:2mM乙酸铵(80:20)和合适的内标(卡马西平–60ng/mL)终止反应。样品以4000转/分钟、4℃离心30分钟，上清液通过液相色谱-质谱/质谱一式两份分析。相对于0分钟样品，计算每个时间点剩余的化合物百分比。然后分析数据以计算半衰期和固有清除率(CLint)。请注意，阴性对照样品仅在初始和最终时间点不含NADPH的情况下运行，空白样品使用二甲基亚砜(不含测试化合物)制备。
表3.示例性化合物的溶解度和肝微粒体稳定性
Figure BDA0003494974770002121
Figure BDA0003494974770002131
血浆蛋白结合测定
血浆蛋白结合测定使用快速平衡透析(RED)方法，使用Thermo scientific(Cat#89810)的RED设备插件进行。
在二甲基亚砜中制备10mM的化合物储备溶液。从储备溶液，在DMSO中制备2.5mM的化合物工作溶液，并在纯血浆(来自所需物种)中稀释，以在培养混合物中达到10μM的最终浓度。随后，将来自该混合物的50μL样品加入50μL DPBS中，并立即用400μL含有内标卡马西平(60纳克/毫升)的沉淀缓冲液(冷的90/10甲醇/乙腈，含0.1％甲酸)涡旋。所得样品(时间＝0分钟)在冰上孵育30分钟，然后以4000转/分钟和4℃离心30分钟。
将红色装置放置在基板上，然后在红色装置的腔室中加入200μL培养混合物，该腔室被红色环包围。在另一个腔室中，加入350μL缓冲液(DPBS，pH 7.4)并密封(用密封器)，以避免样品从腔室中蒸发或溢出。然后将基板在37℃放在300转/分的轨道振荡器上5小时。在此培养期后，取出基板，随后在96孔深孔板的独立孔中收集来自两个室的50μL透析后样品。
随后，向收集的缓冲液样品中加入50μL相关血浆，并向收集的血浆样品中加入50μL缓冲液。加入含内标卡马西平(60纳克/毫升)的沉淀缓冲液(400μL；冷90/10甲醇/乙腈，含0.1％甲酸)以沉淀蛋白质并释放化合物。将样品涡旋并在冰上孵育30分钟。孵育后，样品以4000转/分钟和4℃离心30分钟。将所有样品的上清液收集在LCMS小瓶中，并使用LCMS/质谱进行一式两份分析。根据获得的峰面积(LCMS/质谱分析)在缓冲液室和血浆室中测定测试化合物的浓度。
根据以下公式计算试验化合物的结合百分比和％回收率:
％游离＝(缓冲液室浓度/血浆室浓度)×100％
％结合＝100％-％游离
％回收率＝{(V透析液xC游离+V血浆xC总)/(V血浆xC零)}x100％
其中,V透析液＝缓冲液室容积,C游离＝透析后缓冲液室中的浓度,V血浆＝血浆室中的容积,C总＝透析后血浆室中的浓度,C零＝T＝0分钟时的初始浓度。
血浆稳定性测定
为测试化合物制备10mM储备溶液(在DMSO中)。从储备溶液，通过在DMSO中稀释该化合物制备2.5mM的工作溶液。随后，等分纯血浆(来自所需物种)，并在37℃预孵育5分钟。向该血浆中加入浓度为10μM(0.4％二甲基亚砜)的测试化合物以引发反应。然后将样品在37℃孵育所需的时间点。
在每个时间点(0、60、120、240和300分钟)，提取样品并使用含有内标卡马西平的沉淀缓冲液(冷90/10甲醇/乙腈，含0.1％甲酸)停止反应。样品以4000转/分钟在4℃离心30分钟，通过液相色谱-质谱/质谱一式两份分析上清液。相对于0分钟样品，计算每个时间点剩余的化合物百分比。请注意，空白样品是使用二甲基亚砜(不含测试化合物)制备的。
表4.示例性化合物的血浆蛋白结合和血浆稳定性
Figure BDA0003494974770002141
Figure BDA0003494974770002151
细胞中微管蛋白-和组蛋白H3乙酰化的化合物EC50测定
使用标准的Western免疫印迹方法评估示例性化合物改变未分化SH-SY5Y细胞中靶蛋白乙酰化的EC50。图1中显示了化合物34的代表性例子。SH-SY5Y细胞在无菌细胞生长板上生长至90％汇合。在DMSO中制备10mM化合物储备溶液，两倍系列稀释物从储备溶液制备并被应用于细胞，以在细胞培养基中实现从DMSO的上限10μM到下限[零化合物]的12点浓度范围。
在化合物存在下，在正常生长条件下(37℃，5％CO2)孵育细胞4小时，然后吸取培养基，用钙和镁加热至37℃的1X DPBS冲洗细胞两次。将细胞直接冷冻在干冰床上的板上5分钟，然后在-80℃储存直至提取蛋白质。
表5.基于细胞的检测中微管蛋白和组蛋白H3乙酰化的EC50值
Figure BDA0003494974770002161
蛋白质提取在RIPA缓冲液(50mM Tris-HCL pH 8.0，150mM NaCl，0.5％脱氧胆酸钠，0.1％十二烷基硫酸钠，1％NP-40)中进行，所述RIPA缓冲液补充有皮尔斯蛋白酶抑制剂迷你表(Thermofisher cat#A32953)，与制造商描述的完全相同。在湿冰床上解冻板10分钟后，向每个孔中加入裂解缓冲液(例如24孔板的每个孔100μ升)，并从每个孔的底部刮去细胞。然后将裂解物在冰上超声处理(40％功率，30次脉冲，1秒开启，2秒关闭)，在4℃以16000g离心10分钟，保存澄清的上清液。蛋白质浓度通过BCA分析测定，通过将裂解物上清液等分试样与1/3总体积的含DTT的3x凝胶加载缓冲液(NEB Cat.#B7703S)组合，在95℃加热5分钟，短暂离心，然后加载到SDS-PAGE凝胶上，每个泳道至少制备3μg。
蛋白质在4-20％三甘氨酸凝胶上被分解，并使用iBlot2干转移系统转移到PVDF膜上。然后在含有5％牛奶或5％牛血清白蛋白的TBST中在室温将膜封闭至少30分钟，然后在4℃与下表中的单一一级抗体一起孵育过夜:
Figure BDA0003494974770002162
Figure BDA0003494974770002171
在一抗孵育后，洗涤膜，在二抗中孵育，洗涤并在ECL Prime western免疫印迹检测试剂(Amersham#RPN223)中孵育，在LI-COR Odyssey成像系统中进行膜暴露和ECL信号捕获。包括用化合物34处理的细胞的示例图像(右)，从10μM的浓度上限跨越所述的一系列稀释度。随后使用ImageStudio软件和Microsoft Excel进行免疫反应条带的密度测定，得出以下比值：乙酰微管蛋白/微管蛋白和乙酰组蛋白H3K9/组蛋白H3。将原始比值上传至GraphPad Prism v7.0，其中EC50值使用对数转换数据的可变斜率方程建模[log(激动剂)vs在Prism中的应答]。
微粒体和脑蛋白结合
微粒体蛋白结合试验采用快速平衡透析(RED)法，使用Thermo scientific(Cat#89810)的RED设备插件实施。在DMSO中制备了10mM的化合物储备溶液。从储备溶液，在DMSO中制备了1mM的工作溶液，并通过在乙腈:水(50:50)中稀释化合物进一步稀释至250μM。在0.1M磷酸盐缓冲液中制备0.3mg/ml的肝微粒体(来自所需物种)。在制备的微粒体(以用于各自代谢稳定性培养的蛋白质浓度)中加入化合物，以达到最终所需浓度1μM。混合微粒体-化合物混合物，随后将该混合物的50μL等分试样加入50μL 0.1M磷酸盐缓冲液中，用于T＝0小时反应。使用600μL含内标物(卡马西平)的乙腈:水(90:10)溶液立即终止该反应，并将样本在4℃储存16小时。
为了引发反应，将红色装置放置在基板上，然后将200μL微粒体-化合物混合物加入红色装置的腔室中，该腔室被红色环(红色腔室)包围。在另一个室(白色室)中，加入350μL缓冲液(0.1M磷酸盐缓冲液，pH 7.4)并密封(用密封器)，以避免样品从室中蒸发或溢出。然后将基板放在轨道振荡器上，以400转/分的速度在37℃培养16小时。在此培养期后，取出基板，随后，将来自两个室的50μL透析后样品收集在深孔板中。随后，将50μL相关小鼠肝微粒体溶液加入到从白色室收集的缓冲液样品中，并将50μL缓冲液加入到从红色室收集的小鼠肝微粒体样品中。用600μL含内标物(卡马西平)的乙腈:水(90:10)终止反应，以沉淀蛋白质并释放化合物。将从T＝0小时和T＝16小时得到的样品混合，并以13000转/分钟的速度离心10分钟。将所有样品的上清液收集在小瓶中，并使用LCMS/质谱进行一式两份分析。根据获得的峰面积(LCMS/质谱分析)，在缓冲液室和微粒体室中测定测试化合物的浓度。
未结合的测试化合物分数的百分比根据以下公式计算：％Fu(未结合分数)＝1-(含有蛋白质的室的浓度-缓冲液室浓度/含有蛋白质的室的浓度)
使用快速平衡透析(RED)方法，使用Thermo scientific(Cat#89810)的RED装置插件进行脑蛋白结合分析。脑组织匀浆样品通过用三体积的透析缓冲液(磷酸盐缓冲盐水pH7.4-0.1M磷酸钠和0.15M氯化钠)稀释一体积的全脑组织(所需物种)来制备，以产生4倍稀释的匀浆。在二甲基亚砜中制备1mM的测试化合物储备溶液，并在脑匀浆中稀释200倍，得到5μM的浓度。最终二甲基亚砜浓度为0.5％。使用快速平衡透析(RED)装置进行快速平衡透析，该装置包含分子量截止值为8000道尔顿的透析膜。每个透析插件包含两个腔室。红室用于脑匀浆，白室用于缓冲液。
将测试化合物和阳性对照在脑匀浆中的200μL等分试样(一式三份)加入到透析插件的红色室中。将350μL透析缓冲液的等分试样加入到插件的缓冲液室中。用粘性薄膜密封RED装置后，在370℃以100转/分的速度振荡透析4小时。将50μL测试化合物和阳性对照的等分试样分别加入0.5毫升微量离心管中。立即冷冻两份等分试样(0分钟样品)。将另外两份等分试样与RED装置一起在37℃孵育4小时。透析后，从每个孔中取出50μL等分试样(脑匀浆和缓冲液)，并用等体积的相反基质稀释，以消除基质效应。类似地，向回收和稳定性样品中加入缓冲液。提交100μL的等分试样用于液相色谱-质谱/质谱分析。将25μL阳性对照和测试化合物的等分试样与100μL含内标物(格列吡嗪)的乙腈混合，并涡旋5分钟。样品在4℃以4000转/分钟的速度离心10分钟，并将100μL上清液用于液相色谱-质谱/质谱分析。使用液相色谱-质谱/质谱在MRM模式下监测样品中的母体化合物。
表6.示例性化合物的小鼠脑蛋白和肝微粒体结合
Figure BDA0003494974770002191
小鼠脑渗透的体内评估
对选定的示例性化合物进行了小鼠脑渗透的初步评估，结果显示在表8中。每项研究共使用4只小鼠，所有动物静脉注射1毫克/千克(5毫升/千克剂量体积)的溶液制剂(通常为5％NMP、5％Solutol HS-15和90％生理盐水)和化合物。在轻度异氟醚麻醉下，于0.25和1小时从两只小鼠收集血样(约60μL)。通过血液离心收集血浆，并储存在-70±10℃直至分析。采血后，在0.25和1小时时灌注和分离大脑。将大脑在冰冷的磷酸盐缓冲盐水中浸泡三次，吸干，称重。使用脑重量两倍体积的冰冷磷酸盐缓冲盐水将脑样品匀浆，使总匀浆体积为三倍，并在低于-70±10℃储存直至分析。
血浆和脑样品用适合的LC-MS/MS方法定量。血浆/脑样品和加标血浆/脑校准标准品的提取程序相同：将25μL研究样品或加标血浆/脑校准标准品加入单个预标记的微量离心管中，然后加入100μL在乙腈中制备的内标(格列吡嗪，500纳克/毫升)，但空白除外，其中加入了100μL乙腈。样品涡旋5分钟。样品在4℃以4000转/分钟的速度离心5分钟。离心后，将100μL澄清上清液转移到96孔板中，并使用LC-MS/MS使用标准LC-MS/MS方法进行分析，具体如下:
柱：Phenomenex,Kinetex EVO,5μm,C18,100A,100X 4.6mm
注射体积：5μl
柱温：45℃
流速：0.8mL/min
流动相A：0.1％甲酸/乙腈
流动相B：0.1％甲酸/水
梯度：
Figure BDA0003494974770002201
表7.初步体内暴露：静脉注射1mg/kg剂量后BL/6小鼠的血浆和脑水平
Figure BDA0003494974770002202
Figure BDA0003494974770002211
制剂：5％NMP,5％Solutol HS-15,90％盐水,除了*＝乙酸盐缓冲液50mM(pH-4.5)
细胞生存力
在两种人类细胞系中评估暴露于化合物4-48小时后的细胞生存力；SH-SY5Y，人类神经母细胞瘤(ATCC#CRL-2266)和HEK293，人类胚胎肾(ATCC#CRL-1573)，使用CellTiterGlo测定法(Promega#G7570)。为了进行生存力测定，将SH-SY5Y和HEK293细胞以5000细胞/50μl生长培养基/孔接种在96孔白色透明底组织培养板上。将细胞在37℃和5％CO2下孵育过夜，使其恢复并重新附着。第二天，用测试化合物处理细胞4小时和24小时(SH-SY5Y)或24小时和48小时(HEK293)。测试化合物的最终浓度为30μM，二甲基亚砜的最终浓度为0.3％。细胞毒素顺铂(100μM最终浓度)用作细胞死亡的阳性对照。处理后，用
Figure BDA0003494974770002212
荧光细胞生存力测定法测定细胞生存力。为了进行CellTiter-Glo测定，向每个孔中加入100μlCellTiter Glo试剂，并将板在室温再孵育10-20分钟。
使用光度计(BioTek SynergyTM 2微孔板读数器)测量发光。
在每个浓度下进行一式三份测定。在没有化合物的情况下(但在存在0.3％二甲基亚砜的情况下)，每个数据组中的发光强度(Lt)被定义为100％。在没有细胞的情况下，每个数据集中的发光强度(Lb)被定义为0％。每种化合物存在下的发光百分比根据以下等式计算：％发光＝(L-Lb)/(Lt-Lb)，其中L＝化合物存在下的发光强度，Lb＝没有细胞时的发光强度，Lt＝化合物不存在时的发光强度。发光百分比表示该分析中的生存力百分比，并以表格形式列出标准偏差。
表8.暴露于示例性化合物后在分裂细胞中的细胞生存力
Figure BDA0003494974770002221
原代大鼠背根神经节(DRG)中的细胞生存力
在治疗3或72小时后，在原代大鼠背根神经节(DRG)细胞中评估了选定示例性化合物的细胞生存力。选择的化合物的数据见下表9。将化合物溶解在100％DMSO中，制成50毫摩尔(mM)储备溶液。使用系列稀释法在DMSO和细胞培养基中稀释储备溶液，以产生11个剂量(最高化合物浓度为100μM)、9个半对数稀释和1个DMSO(0μM)剂量。
大鼠DRG细胞在合适的培养基(90％DMEM，10％胎牛血清，1％青霉素-链霉素，1％谷氨酰胺)中于37℃在CO2气氛中培养。除去培养基，用PBS轻轻洗涤细胞两次，从孔中除去PBS。用3毫升0.25％胰蛋白酶消化细胞，并用10毫升培养基结束消化。将DRG细胞(80μL)置于不透明壁96孔板中的培养基中，并孵育24小时。将化合物剂量(5X，20μL)一式三份应用于DRG细胞3或72小时。制备含有无细胞培养基的孔，以获得背景发光值。该板在室温平衡约30分钟。顺铂，一种化学毒性剂，作为细胞死亡的阳性对照。伏立诺他(SAHA)是一种已发表的非选择性HDAC抑制剂，被FDA批准用于癌症治疗。Ricolinostat(ACY-1215)是Acetylon/Celgene/regency的外周适应症临床开发候选药物。
使用
Figure BDA0003494974770002232
荧光细胞生存力测定法(Promega，G7573)测定细胞生存力。向每个孔中加入
Figure BDA0003494974770002233
试剂(100微升)。内容物在轨道振荡器上混合2分钟以诱导细胞裂解。板在室温孵育10分钟以稳定发光信号。记录发光。发光信号反映了细胞生存力的水平。CC50是细胞生存力为50％时化合物的浓度，计算如下：
细胞生存力(％)＝(LumCPD-LumMC)/(LumCC-LumMC)*100％
Lum：发光信号
CC：DMSO组
MC：培养基对照
CPD：化合物组
在3小时的时间点，由于没有观察到细胞生存力的丧失，CC50值不可计算(nc)。
表9.治疗3小时或72小时后在原代大鼠DRG中细胞生存力数据的汇总
Figure BDA0003494974770002231
nc＝不可计算
药代动力学
在雄性C57BL/6小鼠中，在以5毫克/千克单次腹膜内给药后，评价了选定的示例性化合物的血浆药代动力学和脑分布。选定化合物的数据显示在图2A和图2B中，并总结在下表10中。对于每种化合物，一组14只雄性小鼠以5毫克/千克腹膜内给药在5％NMP、5％Solutol HS-15和90％生理盐水中制备的化合物制剂(或50毫克/千克剂量的7.5％NMP、5％Solutol HS-15、30％PEG-400和57.5％柠檬酸(10毫摩尔))。血样在轻度异氟醚麻醉下在0.25、0.5、1、2、4、8和24小时(IP)收集在含有K2EDTA作为抗凝剂的标记微型离心管中。采血后，立即通过离心收集血浆，并储存在-70℃直至分析。采血后，用二氧化碳窒息法对动物实施安乐死，并在每个时间点采集脑样本。将收集的脑样品在冰冷的磷酸盐缓冲盐水中浸泡三次并吸干。使用脑重量两倍体积的冰冷磷酸盐缓冲盐水将脑样品匀浆，使总匀浆体积为三倍，并在低于-70±10℃储存直至分析。
下表11总结了在1毫克/千克或2毫克/千克的单次静脉给药后类似评估的选定示例性化合物的数据。对于每种化合物，一组21只雄性小鼠以1毫克/千克或2毫克/千克的剂量静脉给药在5％NMP、5％Solutol HS-15和90％生理盐水中制备的化合物制剂。在0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和8小时或0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时和12小时(静脉注射)时，收集血液和脑组织样品，并按上述方法进行处理。
下面的表12总结了在用在5％NMP、5％Solutol HS-15和90％生理盐水(10毫克/千克剂量)或7.5％NMP、5％Solutol HS-15、30％PEG-400和57.5％柠檬酸(10mM)(30毫克/千克剂量)中制备的化合物制剂单次口服给药后类似评价的选定示例性化合物的数据。如上所述在0.25、0.5、1、2、4、8和12小时(PO)时，收集血液和脑组织样品，并按上述方法进行处理。
所有样品都经过处理，用于使用乙腈通过蛋白质沉淀进行分析，并使用适合的液相色谱-质谱/质谱方法如上所述进行分析。药代动力学参数是使用Phoenix
Figure BDA0003494974770002242
(Version 7.0)的非房室分析工具计算的。
表10.腹腔注射后在C57BL/6小鼠中的药代动力学特性的概述
Figure BDA0003494974770002241
Figure BDA0003494974770002251
从MedChem Express获得的ACY-775是一种已发表的HDAC6选择性抑制剂，并被用作基准。除化合物75外，所有化合物的剂量均为5毫克/千克。显示的化合物75值为用于50毫克/千克；由于快速清除，5毫克/千克的数值不可计算(nc)。由于快速清除，173和79的值为nc
表11.静脉给药后在C57BL/6小鼠中的药代动力学特性的概述
Figure BDA0003494974770002252
在脑中79的值不可计算(nc)
表12.口服给药后在C57BL/6小鼠中的药代动力学特性的概述
Figure BDA0003494974770002253
在脑中75和173的值不可计算(nc)
顺铂治疗的体外化疗诱导的大鼠DRG中的周围神经病变
在使用成年原代大鼠背根神经节(DRG)的体外化疗诱导的神经病模型中，评价了所选示例性化合物对神经变性的预防。使用DMSO作为赋形剂对照，对化合物进行盲态处理和分析。16、173、79、ACY-1083(基准)和DMSO(盲态阴性对照)在每次治疗中使用两个盖玻片进行评估。与用媒介物处理的0.5mM顺铂相比，在0.5mM顺铂存在下于5μM在DRG培养4天后测试化合物。气泡(碎片)表示神经变性过程的开始。轴突总面积与神经元存活有关，是一种更通用的神经保护措施。图3A和3B显示了所选化合物的数据。
制备解离溶液(100mL HBSS与2mL HEPES(1M，pH 7.25))，并在研究第1天预冷至4℃。用ECL包被24孔细胞培养板。用0.3mL ECL溶液(在无菌PBS中，1:25)包被每个孔，并在37℃孵育过夜。在研究第2天抽吸ECL溶液，并用Neurobasal培养基冲洗孔板。然后将板与每孔0.5mL的DRG神经元培养基(2mL
Figure BDA0003494974770002261
Supplement 50X加5mL FBS加在
Figure BDA0003494974770002262
培养基中的3μL庆大霉素(1ug/mL，在
Figure BDA0003494974770002263
中)以补全至100mL)预培养，并置于培养箱中。
将剪刀和镊子在70％乙醇中消毒30分钟，然后风干。通过颈椎脱位终止SpragueDawley大鼠(雄性)，并用一把标准剪刀快速解剖脊髓。为准备脊髓，用标准剪刀在腹中线切开皮肤。从胸腔和腹腔中取出器官。使用标准剪刀，从脊柱左右两侧剪出两个长切口。使用立体显微镜，仔细取出来自所有脊柱水平的DRG标本，并将其采集在放置冰上的35mm解剖皿中的3mL HBSS瓶中。学生弹簧剪刀的一个刀片从腹侧插入椎管。剪刀的另一个刀片放置在脊柱外侧的腹侧。沿脊柱切开两个切口，一个在腹侧中线左侧，一个在中线右侧。DRG的特征是圆形和透明外观，不同于神经纤维束的白色。使用学生弹簧剪刀、Dumont#7b和#4镊子仔细分离三段脊髓中每段的暴露神经节。在装有5mL DRG制备培养基的35mm培养皿中采集分离的DRG。培养皿被放在冰上。得到约20～40个神经节。
在一把弹簧剪刀和Dumont镊子的帮助下，切除了神经节周围的神经外膜结缔组织的薄层。然后将DRG转移到冰上的盛有DRG制备培养基的第二个35mm皿中。制备胶原酶-II溶液(10mg胶原酶-II，在1mL解离溶液中)，并预热10分钟至37℃。将分离的DRG转移至层流工作台下的15mL离心管中。将DRG沉淀在管底后，除去上清液并丢弃。用5mL预冷却的无菌解离溶液冲洗DRG。再次除去上清液。DRG共洗3次，每次用5mL解离液。最后一次洗涤后，留下2mL解离溶液，并加入1mL胶原酶-II溶液。将DRG在37℃培养1小时，同时每10分钟轻轻摇晃Falcon。将2％胰蛋白酶储备溶液(100mg胰蛋白酶溶于5mL HBSS中)的等分试样解冻并预热20分钟至37℃。加入150μL活化的胰蛋白酶。将DRG在37℃进一步培养9分钟，同时每3分钟轻轻摇晃falcon。小心取出上清液，并用5mL解离溶液洗涤。最后一步洗涤后，留下1.5mL解离溶液。
为了获得单细胞，使用玻璃巴斯德移液管解离DRG。将两个玻璃巴斯德移液管进行火焰抛光，以获得更小的开口。使用原始开口直径为1.1-1.3mm的玻璃移液管，上下移动DRG约10次，直至溶液看起来均匀。然后使用直径较小的(火焰抛光)巴斯德移液管，将溶液研磨8次。最后，使用非常小直径的(火焰抛光)的巴斯德移液管3次。将单细胞悬液以160x g离心5分钟。从细胞沉淀中取出上清液。向细胞沉淀中加入DRG神经元培养基；重新悬浮细胞并以200RPM离心5分钟。小心取出上清液，用1000μL移液管将细胞重新悬浮在DRG神经元培养基中。将细胞置于14个孔中，并在37℃置于5％CO2气氛下。
将化合物与化疗一起加入到培养基中。将细胞用甲醇固定在盖玻片上，4天后用抗β-微管蛋白III抗体染色，用于神经突成像。对于免疫细胞化学，盖玻片用100％冰冷的甲醇固定，并用0.02％Triton X-100透化。然后在BSA中在室温孵育神经元1小时，然后与相应的抗体一起孵育：β-微管蛋白III(Merck，cat#T2200)，以及随后的次级Alexa Fluor 594缀合抗兔Ab。使用荧光安装介质(Gbi,cat#E19-s)将盖玻片安装在载玻片上。每个治疗组取两个盖玻片的面积。使用由奥林巴斯标准“CellSens”软件驱动的BX43 Olympus显微镜进行成像。使用DP74相机(Olympus)在60X浸水物镜下拍摄图像。为了评估轴突变性，使用了ImageJ插件-“神经生理学”。应用阈值设置后，使用“分析粒子”功能，像素大小(像素2)设置为0–∞，圆形度设置为0–1.0，以包括所有粒子。数据输出包括检测对象的总面积(总像素2)，以及使用“查找最大值”功能检测到的气泡数。计算每张图像的神经突面积和气泡数，并将其比值与顺铂+媒介物组进行比较。读数为每面积气泡数和总轴突面积。
顺铂治疗的小鼠体内化疗诱导的周围神经病变
在使用顺铂的体内化疗诱导的周围神经病变(CIPN)小鼠模型中评价了所选示例性化合物的疗效。16(30mg/kg PO)、ACY-1083(基准，10mg/kg IP)和媒介物(IP)在存在顺铂(2.3mg/kg IP)的情况下采用联合治疗模式进行评估，n＝15只动物/组，如下所述。通过体重和生存率监测总体健康状况。机械性异常性疼痛采用Von Frey试验进行评估。用表皮内神经纤维(IENF)密度测定神经完整性。图4显示了所选化合物的数据。
所有制剂均在每次给药前新鲜制备，并在所需时间点通过IP或PO途径给药。2.3mg/kg顺铂用于诱导CIPN模型。将顺铂溶于浓度为0.46mg/mL的无菌盐水中。ACY-1083以10mg/kg的剂量通过IP注射给药，体积为10mL/kg。将ACY-1083粉末溶于水中的20％2-羟丙基-B-环糊精+0.5％羟丙基甲基纤维素，使溶液浓度达到1mg/mL。剂量为30mg/kg的16通过口服强饲法给药，体积为10mL/kg。16以3mg/mL的浓度溶于7.5％NMP；5％Solutol HS-15；30％PEG-400；57.5％10mM柠檬酸中。用于ACY-1083(20％水中的2-羟丙基-B-环糊精+0.5％羟丙基甲基纤维素；10mL/kg，IP途径)的媒介物被认为是媒介物对照。雄性C57BL/6小鼠每笼饲养4只，进行7天的驯化。实验开始时，他们的体重为18-22g。控制温度和湿度(目标值分别为23±2℃和50±5％)。以12小时光/暗循环(07:00时熄灯)维持动物饲养所。食物和水可以随意获得。
在第1天至第5天和第11天至第15天QD给予生理盐水或顺铂。媒介物(IP)、ACY-1083(IP)或16(口服强饲法)在第1天至第17天QD给药。第1天至第5天和第11天至第15天，在顺铂治疗前1小时给药。每天监测所有小鼠的体重。每天进行临床观察。
在三个时间点(基线、第7天和第16天)进行了Von Frey试验。第7天和第16天，在媒介物/ACY-1083/16给药后约2小时进行测试。根据机械异常性疼痛检测的基线数据对小鼠进行随机分组。小鼠在异常性疼痛测量前在测试环境中适应15分钟，持续3天。用具有对数递增刚度(0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1.0和1.4g)的一系列8根Von Frey毛发中的1根触碰小鼠的左爪(S.R.Chaplan，F.W.Bacha.1994)。Von Frey毛发垂直于足底表面，使用足够的力以抵靠爪子轻微弯曲，并保持约6-8秒。每隔几秒钟进行一次刺激，以明显分辨对先前刺激的任何行为反应。如果爪子急剧撤回，则观察到阳性反应。脱毛后立即退缩也被认为是阳性反应。步行被认为是一种不明确的反应，在这种情况下，刺激被重复。为了确定50％的撤回阈值，开始使用0.16g纤维进行检测。纤维以连续的方式出现，无论是上升(在对最初选择的纤维没有爪撤回反应的情况下，出现较高的纤维)还是下降(在爪撤回的情况下，出现较弱的纤维)。然后将观察结果(撤回(x)/未撤回(o))输入模板，模板会自动计算以克为单位的阈值。机械性异常性疼痛采用以下公式计算和表达：
50％响应阈值(g)＝(10(Xf+kδ))/10000
Xf＝所用最终von Frey纤维的值(以对数单位表示)
k＝阳性/阴性反应模式的表格值(Chaplan等，1994，附录1，第62页)
δ＝刺激之间的平均差异(以对数单位表示)。
在第17天最后一次干预给药后2小时，通过吸入CO2处死所有动物。将血浆和神经送去进行质量规格生物分析，以确认化合物的存在并测定未结合部分。制备后爪皮肤(每组12只小鼠中的6只)用于IENF测量。仔细解剖后足垫的皮肤，并将其转移至4％多聚甲醛(溶于磷酸盐缓冲液(PBS)，pH 7.2)中，在室温(RT)放置24小时。出于脱水目的，将组织浸入20％蔗糖(PBS)溶液中约48小时。将皮肤包埋在冷冻缓冲液(O.C.T./20％蔗糖(1:1))中，然后在干冰上速冻。注意皮肤近端附着于塑料包埋盒侧壁，其将首先被切片。将冷冻组织块转移至低温恒温器(室温设定为-20℃，标本头温设定为-19℃)。丢弃第一个0.4mm组织。然后以10μm切取皮肤切片并收集。切片用PBS洗涤2次，每次5分钟。在室温加入10％山羊血清(在PBS中)1-2小时。将一抗(抗PGP9.5，兔源，1:500在抗体稀释剂中)在4℃的密封潮湿容器中孵育过夜。载玻片用PBS洗涤3次，每次10分钟。将二抗(山羊抗兔，偶联荧光染料，1:400在抗体稀释液中)在室温培养1小时。应用120μL含DAPI的安装培养基，并用盖玻片安装。载玻片在4℃干燥过夜。使用徕卡荧光扫描仪进行成像，以获得组织切片的完整信息。
根据细胞形态绘制表皮基底膜(BM)。沿着BM绘制了IENF，计数规则如下所示(根据Mangus等人2017年发表的综述)。
(1)计数穿透BM的神经纤维。
(2)穿过BM并在表皮分叉的神经计为一条IENF。
(3)在真皮处分裂然后穿透BM的神经按单独单位计算。
IENF密度(IENF/mm)等于IENF数除以表皮长度(mm)。
iPSC源性ALS运动神经元的轴突运输
在来自肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)患者的人诱导多能干细胞(iPSC)源性运动神经元(MN)中，对选定的示例性化合物进行了轴突运输挽救和微管蛋白乙酰化应答评估。图5显示了所选化合物的数据。使用DMSO作为媒介物对照，在FUS患者细胞系P525L的源自iPSC的MN中测试了所有化合物。来自同基因P525P iPSC对照品系的MN也用DMSO处理，以确认P525L系中的轴突运输缺陷和受试化合物的潜在挽救作用。对化合物进行盲态治疗和分析，在一项分化中评估58和ACY-775(基准)，在另一项分化中评估173、79和DMSO(盲态阴性对照)。在分化第30和31天在5μM培养过夜后检测化合物的线粒体轴突运输，并在第32天收集用于微管蛋白乙酰化的Western Blot(WB)分析的样本。
在补充了青霉素-链霉素的Essential 8培养基(A1517001，Gibco)中，在GeltrexR(A1413302,Gibco)上维持人iPSC。用0.5mM EDTA(15575-020，Invitrogen)在Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS)中对菌落进行常规传代。通过PCR对培养物进行支原体污染常规分析。如前所述，MN与iPSC是有区别的(Guo等人，Nat Commun 2017)。简而言之，使用IV型胶原酶消化，将iPSC克隆悬浮并从6孔板转移至含有神经元碱性培养基(Neurobasal培养基和DMEM/F12培养基的1:1混合物，含N2和B27，不含维生素A)的T-25低附着烧瓶中，以形成胚状体。在与5μM ROCK抑制剂(Y-27632，Merck Millipore)、40μM TGF-β抑制剂(SB 431524，SB，Tocris Bioscience)、0.2μM骨形态发生蛋白抑制剂(LDN-193189，LDN，Stemgent)和3μMGSK-3抑制剂(CHIR99021，CHIR，Tocris Bioscience)孵育2天后，将悬浮的胚状体与含有0.1μM维甲酸(RA，Sigma)和500nM Smoothened Agonist(SAG,Merck Millipore)的神经元碱性培养基孵育4天。随后在含有RA、SAG、10ng/mL脑源性神经营养因子(BDNF，Peprotech)和10ng/mL胶质细胞源性神经营养因子(GDNF，Peprotech)的神经元碱性培养基中孵育细胞2天。在分化第9天，使用0.05％胰蛋白酶(Gibco)在37℃将细胞球解离为单细胞20分钟。在细胞计数后，将确定数量的细胞接种在聚-L-鸟氨酸(100μg/mL)和层粘连蛋白(20μg/mL)包被的板中，并在含有RA、SAG、BDNF、GDNF和10μMγ-分泌酶抑制剂(DAPT，来自TocrisBioscience)的神经元碱性培养基中孵育5天，然后在含有BDNF、GDNF和20μM DAPT的神经元碱性培养基中孵育2天。对于MN成熟，将细胞保存在补充了BDNF、GDNF和睫状神经营养因子(CNTF；每种10ng/ml，Peprotech)的神经元培养基中。每隔一天通过更换一半培养基来改变一次培养基。所有实验均在分化的第5周进行。在第二次分化中检查了MN分化效率，显示超过80％的细胞对MN特异性标记Chat、Isl、SMI32染色呈阳性，在任何细胞系之间没有差异。
接种于透明底部24孔板(PerkinElmer，1450-602)中的运动神经元加载有在HEPES缓冲盐溶液(pH 7.4,150mM NaCl,5mM KCl,1mM MgCl2,2mM CaCl2,10mM葡萄糖,10mMHEPES)中的50nM MitoTracker-Green(ThermoFisher,M7514)20分钟。然后用HEPES缓冲盐溶液洗涤过量的MitoTracker-Green，并使用60×物镜在InCell Analyzer 2000显微镜上在维持在37℃的MN中成像(GE Healthcare Life Sciences)。手动选择每个视野，并拍摄1秒延时图像200秒。所有图像分析均采用FiJi方法实施。手动选择每个神经突，使用Reslice工具生成kymogram，其中获得轴突长度并手动计数移动的线粒体。为了得到每个神经突的线粒体总数，在每个时间推移序列的第一幅图像中使用了TrackMate PlugIn的分割工具。使用具有SIFT PlugIn的线性堆栈对齐在某些情况下用于对齐图像堆栈。
收集MN并在含PhosStop(Roche，4906845001)和cOmplete(Roche，05892970001)的市售RIPA缓冲液(Sigma，R0278)中在冰上裂解30分钟，在16.000g于4℃离心10分钟并收集上清液。使用标准BCA试剂盒(ThermoFisher，23225)测定蛋白质浓度，并将0.5微克/孔的蛋白质装入商业丙烯酰胺凝胶(Bio-Rad，456-8096)中进行蛋白质电泳。然后将蛋白质转移至硝酸纤维素膜(GE Healthcare，10600001)，用5％BSA封闭1小时，并用下列一抗印迹：抗-乙酰化微管蛋白(Sigma，T673；1:5000稀释，室温2小时)、抗α-微管蛋白(Sigma，T6199，1:5000稀释，4℃过夜)和抗-Calnexin(Enzo Life Sciences，ADISPA-860；1:5000稀释，在4℃过夜)。用TBST洗涤后，将膜与二抗(Dako，P0447和P0448，1:500稀释)在室温孵育1小时，用TBST和TBS洗涤，并使用ECL和SuperSignal(ThermoFisher，32106)和ImageQuant LAS 4000成像仪(GE Healthcare)成像。
恒河猴脑中体内靶标占有率的测量
评估了选定示例性化合物在雄性恒河猴(猕猴)脑中的体内靶标占有率。选定化合物的数据见下表13。实验是在获得当地大学动物伦理委员会批准后，根据比利时动物护理和使用实务守则进行的。通过基线和异源阻断正电子发射断层扫描(PET)神经影像学研究确定脑中的靶标占有率。在使用0.1和2mg/kg剂量的16和ACY-775进行静脉注射预处理后，在一只猴中测定了占有率。静脉注射预处理研究是在[18F]巴伐他汀(Bavarostat)(0.4mL/kg)注射前5分钟进行的。在使用2mg/kg剂量173进行IV预处理和使用2mg/kg剂量16进行PO预处理后，在另一只猴中测定了占有率。静脉注射预处理研究在[18F]巴伐他汀(0.4mL/kg)注射前5分钟进行，以及PO预处理研究在[18F]巴伐他汀(约45mL饮用溶液)注射前2小时进行。对于16、173和ACY-775的IV阻断扫描，使用7.5％NMP、5％Solutol HS-15、30％PEG-400和57.5％10mM柠檬酸进行调配。对于16的PO阻断扫描，使用2mg/kg化合物在蜂蜜和水的1:1(v/v)混合物中的悬浮液进行调配。
通过肌肉注射0.3mL Rompun(2％赛拉嗪溶液)和0.35mL Nimatek(氯胺酮100mg/mL)的组合将猴镇静(示踪剂注射前约75分钟)。第一次注射约60分钟后，猴经由静脉注射接受0.15mL Rompun和0.175mL Nimatek的额外剂量。扫描期间持续监测血液中的O2和CO2饱和度以及心率，并通过电子控制加热垫维持体温。
在一个肢体中插入静脉管线，用于放射性示踪剂和阻断化合物(PO剂量除外)的给药。将一根导管置于另一肢的股动脉中，用于动脉采血。在预处理/媒介物注射前，采集动脉血样用于血浆游离分数测定。
脑部扫描采用FocusTM220microPET扫描仪(Concorde Microsystems,Knoxville,TN,USA)采集。在放射性示踪剂注射前，使用57Co源进行了10分钟透射扫描，以评估定位和随后的衰减校正。在列表模式下采集120分钟动态PET扫描，同时注射[18F]巴伐他汀(185MBq，历时30秒手动推注，隐静脉)。数据被组织编程为4x15s、4x60s、5x180s、8x300s和6x600s时间帧，并使用MAP算法(18次迭代，分辨率1.5mm)重建，衰减校正为256×256×95像素。未应用散射校正。
在3.0特斯拉全身扫描仪(Tim Trio Scanner，Siemens)上，使用磁化准备快速梯度回波(MPRAGE)序列(*tfl3d1_16)获得每只动物的三维T1加权MR脑扫描，用于共配准目的，该序列具有以下参数：重复时间2700ms，回波时间3.8ms，反转时间850ms，翻转角度9°，256x 208x 144矩阵，0.6mm体素大小。
使用Twilite在线血液监测仪(Swisstrace,Switzerland)在[18F]巴伐他汀注射后的前四分钟测量动脉血。初始扫描期后，关闭Swisstrace泵，在EDTA试管中回收Twilite放射性检测器中的动脉血，并在预选时间点(示踪剂注射后5、10、20、40、60、100分钟)继续手动(通过三通阀)进行动脉血采样。所有采集的血液样本立即储存在冰上，以停止代谢。离心(2330×g，5分钟)后，分离全血样本(50μL)和血浆样本(50μL)，并称重。使用HPLC对六份采集样本的剩余血浆进行处理和分析，以量化不同时间点的完整示踪剂分数。向约0.3mL血浆中加入等量的CH3CN，并将所得悬浮液离心(2330×g，5分钟)，以从上清液中分离沉淀的蛋白质。然后，将0.5mL上清液通过注射器过滤器(0.22μm；Millipore)过滤，用水(1/2体积)稀释，并加入10μg真正巴伐他汀。将体积为0.5mL的提取物注射到由XTerra分析柱(C18；5μm，4.6mm×250mm，Waters)组成的HPLC系统上，用0.05M乙酸钠(pH 5.5+0.005M EDTA)和CH3CN(55:45v/v)的混合物以1mL/min的流速洗脱。对于初始研究，在通过放射性检测器和紫外线检测器(280nm)后，使用自动馏分收集器将HPLC洗脱液收集为1-mL馏分。之后，当已知放射性代谢产物特征时，按两个部分(包含极性放射性代谢产物的级份n°1和由完整示踪剂组成的级份n°2)收集HPLC洗脱液。过滤的血浆(在HPLC之前)、过滤器和HPLC洗脱液级份中的放射性全部在交叉校准的井型γ计数器中计数，该计数器配有与多通道分析仪(Wallac1480Wizard，Wallac，Turku，Finland)耦合的3-in NaI(Tl)井晶体。在计数过程中，对结果进行了背景辐射、检测器死区时间和物理衰减校正。在实验当天，使用[18F]FDG溶液对剂量校准器、PET相机、γ计数器和Twilite设备进行了交叉校准。
使用PFUSIT 4.0(瑞士PMOD)将每只动物的MRI数据标准化为猕猴脑图谱。对动态PET数据进行平均，并与单个MRI扫描进行共配准，然后将公共可用脑图谱中的感兴趣卷册转换到PET空间，以生成用于动力学分析的时间活动曲线。动力学分析在PKIN(瑞士PMOD)中完成，代谢产物校正的血浆活性曲线用作2-组织房室模型和Logan图形分析的输入函数。对于后者，时间设置为40分钟，因为此时数据明显呈线性。使用区域脑分布体积(VT)值，通过Lassen图计算化合物占有水平。从2-组织房室模型和Logan图形分析中得出的VT估计值产生了非常相似的结果，下表中使用从Logan图形分析中生成的VT估计值报告了目标占有率。已发布此数据的子集；见Celen等人，ACS Chemical Neuroscience2020。
表13.IV或PO治疗后接着进行[18F]巴伐他汀PET的恒河猴脑中的体内靶标占有率数据的汇总，通过使用从Logan图形分析生成的区域分布体积(VT)估计值的Lassen图确定
Figure BDA0003494974770002341
等效物和范围
在权利要求中，例如“一个”、“该”和“所述”可能是指一个或一个以上，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。对于在一或多个组成员之间包含“或”的权利要求或说明书，如果所述组的一个、一个以上或全部成员均存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关，则被认为是令人满意的，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。本发明包括实施方案，其中该组中仅有一个成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。本发明包括实施方案，其中该组中一个以上或全部成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。
此外，本发明包括所有的变化、组合和排列，其中一个或多个所列权利要求中的一个或多个限制、要素、字句和描述性术语被引入到另一权利要求中。例如，从属于另一权利要求的任意权利要求可被修改以包括从属于同一基础权利要求的任意其他权利要求中可见的一种或多种限定。当要素以列表呈现，例如，以马库什组形式，该要素的各子集也均被公开，且任意要素可从该组中除去。应理解，在一般情况下，当本发明或本申请所述的各方面被指定包括具体要素和/或特征时，本申请所述的一些实施方案或本申请所述的各方面由这种要素和/或特征组成，或基本上由这种要素和/或特征组成。出于简明的目的，那些实施方案在本文中并没有用文字具体提及。还应注意，术语“包括”和“包含”旨在是开放性的且允许包括其他要素或步骤。当给出范围时，包括端点。此外，除非另外提及或在上下文和本领域技术人员的理解中有其他明确指示，用范围表达的值可采用在本申请所述的不同实施方案中所陈述的范围内的任意具体值或子范围，至该范围的下限单位的十分之一，除非上下文中另有明确说明。
本申请是指各种出版的专利、公开的专利申请、期刊和其他出版物，将其全部引入本文作为参考。如果在所引用的任意参考文献和本申请之间存在冲突，应以本说明书为准。此外，落入现有技术中的本发明的任意具体实施方案可从任一项或多项权利要求中明确排除。因为这种实施方案被认为是本领域技术人员已知的，即使该排除在本文中未明确提及，它们也可被排除。本申请所述的任意具体实施方案可出于任意原因从任意权利要求中排除，无论是否涉及现有技术的存在。
本领域技术人员将理解或能够通过使用不超出常规的实验确定出许多与本文所述具体实施方案相当的内容。本文所述的具体实施方案的范围不旨在被上述说明书所限定，而是在所附权利要求中提及。那些本领域技术人员将理解，在不背离本发明的精神或范围内可对本说明书进行各种变化和修饰，如权利要求所限定的那样。

Claims (136)

1.式(I)化合物:
Figure FDA0003494974760000011
或其药学上可接受的盐，其中:
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；条件是：X1和X2中的至少一个为氟；
A为取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂芳基，或者取代的或者未取代的芳基；
R1为氢或者取代的或者未取代的烷基；
R2为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基；
Ra为氢或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；
Rb为氢或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；
Rc为氢或者取代的或者未取代的烷基或者接合Ra和Rb中的至少一个以形成取代的或者未取代的桥环；
m为0或者1；和
n为0或者1。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
X1为氢；和
X2为氟。
3.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
X1为氟；和
X2为氢。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
A为未取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、取代的或者未取代的环烷基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂芳基，或者取代的或者未取代的芳基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
A为取代的或者未取代的环烷基、取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的芳基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
A为-CF3、-C(CH3)3、苯基、2,6-二甲基苯基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、
Figure FDA0003494974760000021
Figure FDA0003494974760000022
或者
Figure FDA0003494974760000023
7.权利要求1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
A为-CF3、-C(CH3)3、苯基、2,6-二甲基苯基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、
Figure FDA0003494974760000024
Figure FDA0003494974760000025
或者
Figure FDA0003494974760000026
8.权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R1为氢；和
R2为未取代的C1-4烷基；或者R1和R2一起形成未取代的环烷基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R1为氢；和
R2为氢。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
Ra、Rb，和Rc各自为氢。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
m为0。
12.权利要求1-10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
m为1。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
n为0。
14.权利要求1-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
n为1。
15.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(I-a)
Figure FDA0003494974760000031
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(I-b)
Figure FDA0003494974760000032
或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(I-c)
Figure FDA0003494974760000033
或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(I-d)
Figure FDA0003494974760000034
或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式:
Figure FDA0003494974760000041
Figure FDA0003494974760000051
或其药学上可接受的盐。
20.式(II)化合物:
Figure FDA0003494974760000052
或其药学上可接受的盐，其中:
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；
Y1为氮或者CRx；
每一A独立地为氢、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂芳基，或者取代的或者未取代的芳基；
每一R1独立地为氢或者取代的或者未取代的烷基；
每一R2独立地为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基；
Rx为氢或者取代的或者未取代的烷基；
Ra为氢或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；
Rb为氢、取代的或者未取代的烷基，或者A(CR1R2)n-，或者接合Rc以形成取代的或者未取代的桥环；
Rc为氢或者取代的或者未取代的烷基或者接合Ra和Rb中的至少一个以形成取代的或者未取代的桥环；和
每一n独立地为0或者1。
21.权利要求20的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
X1和X2中的至少一个为氟。
22.权利要求20或者21的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
X1为氢；和
X2为氟。
23.权利要求20或者21的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
X1为氟；和
X2为氢。
24.权利要求20-23中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
Y1为氮。
25.权利要求20-23中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
Y1为CH。
26.权利要求20-25中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
每一A独立地为氢、未取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、取代的或者未取代的环烷基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂芳基，或者取代的或者未取代的芳基。
27.权利要求20-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
A为取代的或者未取代的环烷基、取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的芳基。
28.权利要求20-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
A为-CF3、-C(CH3)3、苯基、2,6-二甲基苯基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、
Figure FDA0003494974760000071
Figure FDA0003494974760000072
或者
Figure FDA0003494974760000073
29.权利要求20-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
A为-CF3、-C(CH3)3、苯基、2,6-二甲基苯基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、
Figure FDA0003494974760000074
Figure FDA0003494974760000075
或者
Figure FDA0003494974760000076
30.权利要求20-29中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R1为氢；和
R2为未取代的C1-4烷基；或者R1和R2一起形成未取代的环烷基。
31.权利要求20-30中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R1为氢；和
R2为氢。
32.权利要求20-31中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
Rb为氢、未取代的烷基，或者A(CR1R2)n-。
33.权利要求20-32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
Ra、Rb，和Rc各自为氢。
34.权利要求1-33中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
n为0。
35.权利要求1-33中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
n为1。
36.权利要求20的化合物，其中所述化合物具有式(II-a)
Figure FDA0003494974760000081
或其药学上可接受的盐。
37.权利要求20的化合物，其中所述化合物具有式(II-b)
Figure FDA0003494974760000082
或其药学上可接受的盐。
38.权利要求20的化合物，其中所述化合物具有式(II-c)
Figure FDA0003494974760000083
或其药学上可接受的盐。
39.权利要求20的化合物，其中所述化合物具有式(II-d)
Figure FDA0003494974760000084
或其药学上可接受的盐。
40.权利要求20的化合物，其中所述化合物具有式(II-e)
Figure FDA0003494974760000085
或其药学上可接受的盐。
41.权利要求20的化合物，其中所述化合物具有式(II-f)
Figure FDA0003494974760000091
或其药学上可接受的盐。
42.权利要求20的化合物，其中所述化合物具有式(II-g)
Figure FDA0003494974760000092
或其药学上可接受的盐。
43.权利要求20的化合物，其中所述化合物具有式(II-h)
Figure FDA0003494974760000093
或其药学上可接受的盐。
44.权利要求20的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003494974760000094
Figure FDA0003494974760000101
或其药学上可接受的盐。
45.式(III)的化合物:
Figure FDA0003494974760000102
或其药学上可接受的盐，其中:
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；
R1为氢或者取代的或者未取代的烷基；
R2为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基；和
B为取代的或者未取代的多环螺环系、取代的或者未取代的桥环系、
Figure FDA0003494974760000103
或者
Figure FDA0003494974760000104
46.权利要求45的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
X1和X2中的至少一个为氟。
47.权利要求45或者46的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
X1为氢；和
X2为氟。
48.权利要求45-47中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R1为氢；和
R2为未取代的C1-4烷基。
49.权利要求45-47中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R1为氢；和
R2为氢。
50.权利要求45-49中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
B为
Figure FDA0003494974760000111
Figure FDA0003494974760000112
Figure FDA0003494974760000113
或者
Figure FDA0003494974760000114
51.权利要求45-50中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
B为
Figure FDA0003494974760000115
Figure FDA0003494974760000116
或者
Figure FDA0003494974760000117
52.权利要求45的化合物，其中所述化合物具有式(III-a)
Figure FDA0003494974760000118
或其药学上可接受的盐。
53.权利要求45的化合物，其中所述化合物具有式(III-b)
Figure FDA0003494974760000119
或其药学上可接受的盐。
54.权利要求45的化合物，其中所述化合物具有式(III-c)
Figure FDA00034949747600001110
或其药学上可接受的盐。
55.权利要求45的化合物，其中所述化合物具有式(IV):
Figure FDA0003494974760000121
或其药学上可接受的盐，其中:
Y为-O-、-S-、-NRa1-，或者-(CR3R4)-；
在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂烷基、-N(Ra1)2、-ORb1、-SRc1，或者-CN；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；
在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氮保护基团，或者两个Ra1基团接合以形成取代的或者未取代的杂环；
在每次出现时Rb1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氧保护基团；
在每次出现时Rc1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者硫保护基团；
m、n、k，和q各自独立地为0、1，或者2；和
p1和p2各自独立地为0、1、2、3，或者4。
56.权利要求55的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
X1为氢；和
X2为氟。
57.权利要求55或者56的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R1为氢；和
R2为未取代的C1-4烷基。
58.权利要求55-57中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R1为氢；和
R2为氢。
59.权利要求55-58中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
Y为-O-、-(CR3R4)-，或者-NRa1-。
60.权利要求55-59中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
Y为-(CR3R4)-。
61.权利要求55-60中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的烷基；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环。
62.权利要求55-61中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
m和n的总和为0、1，或者2。
63.权利要求55-62中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
k和q的总和为0、1，或者2。
64.权利要求45或者55的化合物，其中所述化合物具有式(IV-a)
Figure FDA0003494974760000131
或其药学上可接受的盐。
65.权利要求45或者55的化合物，其中所述化合物具有式(IV-b)
Figure FDA0003494974760000132
或其药学上可接受的盐。
66.权利要求45或者55的化合物，其中所述化合物具有式(IV-c)
Figure FDA0003494974760000141
或其药学上可接受的盐。
67.权利要求45或者55的化合物，其中所述化合物具有式(IV-d)
Figure FDA0003494974760000142
或其药学上可接受的盐。
68.权利要求45或者55的化合物，其中所述化合物具有式(IV-e)
Figure FDA0003494974760000143
或其药学上可接受的盐。
69.权利要求45或者55的化合物，其中所述化合物具有式(IV-f)
Figure FDA0003494974760000144
或其药学上可接受的盐。
70.权利要求45或者55的化合物，其中所述化合物具有式(IV-g)
Figure FDA0003494974760000145
或其药学上可接受的盐。
71.权利要求45或者55的化合物，其中所述化合物具有式(IV-h)
Figure FDA0003494974760000151
或其药学上可接受的盐。
72.权利要求45的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003494974760000152
Figure FDA0003494974760000161
或其药学上可接受的盐。
73.式(V)化合物:
Figure FDA0003494974760000171
或其药学上可接受的盐，其中:
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；
Y1为氮或者CRx；
Y2为氮、CRd、键、-CH2-，或者-NH-；
A1接合A2、Ra，和Rc中的一个以形成取代的或者未取代的环；
A2为氢或者接合A1以形成取代的或者未取代的环；
R1为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R1接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的环；
R2为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R2接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的环；或者R1和R2一起形成羰基；
R3为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R3接合R1或者R2以形成取代的或者未取代的环；
R4为氢或者取代的或者未取代的烷基，或者R4接合R1或者R2以形成取代的或者未取代的环；或者R3和R4一起形成羰基；
Rx为氢或者取代的或者未取代的烷基；
Ra为氢或者接合A1以形成取代的或者未取代的环；
Rc为氢或者接合A1以形成取代的或者未取代的环；
Rd为氢或者接合R3或者R4以形成取代的或者未取代的环；和
t为0或者1。
74.权利要求73的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
X1和X2中的至少一个为氟。
75.权利要求73或者74的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
X1为氢；和
X2为氟。
76.权利要求73-75中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
Y1为氮。
77.权利要求73-76中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
Y2为氮。
78.权利要求73-76中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
Y1为氮；和
Y2为CRd、键，或者-CH2-。
79.权利要求73-78中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
A1接合A2以形成取代的或者未取代的5或者6元环。
80.权利要求73-78中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
A1接合Ra以形成取代的或者未取代的5或者6元环。
81.权利要求73-78中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
A1接合Rc以形成取代的或者未取代的5或者6元环。
82.权利要求73-79中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R1为氢或者接合Rd、R3，或者R4以形成取代的或者未取代的环。
83.权利要求73-82中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R1为氢；和
R2为氢。
84.权利要求73-82中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R3为氢或者接合R1或者R2以形成取代的或者未取代的环。
85.权利要求73-84中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R3为氢；和
R4为氢。
86.权利要求73-79或者82-85中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
Ra和Rc各自为氢。
87.权利要求73-86中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
t为1。
88.权利要求73-78或者80-86中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
t为0。
89.权利要求73的化合物，其中所述化合物具有式(V-a)
Figure FDA0003494974760000191
或其药学上可接受的盐，其中：
Y3为键、-CH2-、-O-、-S-，或者-NRe-；
Re为氢、取代的或者未取代的烷基，或者保护基团；
R5和R6各自独立地为氢、取代的或者未取代的烷基，或者一起形成取代的或者未取代的环烷基。
90.权利要求73的化合物，其中所述化合物具有式(V-b)
Figure FDA0003494974760000192
或其药学上可接受的盐，其中：
Y3为键、-CH2-、-O-、-S-，或者-NRe-；和
Re为氢、取代的或者未取代的烷基，或者保护基团。
91.权利要求73的化合物，其中所述化合物具有式(V-c)
Figure FDA0003494974760000193
或其药学上可接受的盐，其中：
Y3为键、-CH2-、-O-、-S-，或者-NRe-；和
Re为氢、取代的或者未取代的烷基，或者保护基团。
92.权利要求73的化合物，其中所述化合物具有式(V-d)
Figure FDA0003494974760000194
Figure FDA0003494974760000201
或其药学上可接受的盐，其中：
Y3为键、-CH2-、-O-、-S-，或者-NRe-；和
Re为氢、取代的或者未取代的烷基，或者保护基团。
93.权利要求73的化合物，其中所述化合物具有式(V-g)
Figure FDA0003494974760000202
或其药学上可接受的盐，其中：
Y3为键或者-CH2-。
94.权利要求73的化合物，其中所述化合物具有式(V-h)
Figure FDA0003494974760000203
或其药学上可接受的盐，其中：
Y3为键或者-CH2-。
95.权利要求73的化合物，其中所述化合物具有式(V-k)
Figure FDA0003494974760000204
或其药学上可接受的盐，其中：
每一R7独立地为取代的或者未取代的烷基或者卤素，或者两个R7一起形成取代的或者未取代的环烷基，或者取代的或者未取代的杂环基；
p为0、1、2，或者3；和
l为0或者1。
96.权利要求73的化合物，其中所述化合物具有式(V-l)
Figure FDA0003494974760000211
或其药学上可接受的盐，其中：
Y2为-NH-、-NMe-、-CH2-，或者键；
每一R7独立地为取代的或者未取代的烷基或者卤素，或者两个R7一起形成取代的或者未取代的环烷基，或者取代的或者未取代的杂环基；
p为0、1、2，或者3；和
l为0或者1。
97.权利要求73的化合物，其中所述化合物具有式(V-m)
Figure FDA0003494974760000212
或其药学上可接受的盐，其中：
Y2为-NH-、-NMe-、-CH2-，或者键；
每一R7独立地为取代的或者未取代的烷基或者卤素，或者两个R7一起形成取代的或者未取代的环烷基，或者取代的或者未取代的杂环基；
p为0、1、2，或者3；和
l为0或者1。
98.权利要求73的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003494974760000213
Figure FDA0003494974760000221
Figure FDA0003494974760000231
Figure FDA0003494974760000241
或其药学上可接受的盐。
99.式(VI)化合物:
Figure FDA0003494974760000242
或其药学上可接受的盐，其中:
X1为氢或者氟；
X2为氢或者氟；
R1为氢或者取代的或者未取代的烷基；
R2为氢或者取代的或者未取代的烷基；或者R1和R2一起形成取代的或者未取代的杂环基，或者取代的或者未取代的环烷基；和
B为取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的多环螺环系，或者取代的或者未取代的桥环系。
100.权利要求99的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
X1和X2中的至少一个为氟。
101.权利要求99或者100的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
X1为氢；和
X2为氟。
102.权利要求99-101中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R1为氢；和
R2为未取代的C1-4烷基。
103.权利要求99-101中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R1为氢；和
R2为氢。
104.权利要求99-103中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
B为取代的或者未取代的杂环基或者取代的或者未取代的多环螺环系。
105.权利要求99-104中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
B为取代的或者未取代的多环螺环系。
106.权利要求99-105中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
B为
Figure FDA0003494974760000251
其中
Y为-O-、-S-、-NRa1-，或者-(CR3R4)-；
在每次出现时R3和R4独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基、取代的或者未取代的杂烷基、-N(Ra1)2、-ORb1、-SRc1，或者-CN；其中两个或三个R3基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；其中两个或三个R4基团任选地接合以形成取代的或者未取代的桥环；
R5为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基，或者氮保护基团；
在每次出现时Ra1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氮保护基团，或者两个Ra1基团接合以形成取代的或者未取代的杂环；
在每次出现时Rb1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者氧保护基团；
在每次出现时Rc1独立地为氢、取代的或者未取代的酰基、取代的或者未取代的烷基、取代的或者未取代的烯基、取代的或者未取代的炔基、取代的或者未取代的杂烷基、取代的或者未取代的碳环基、取代的或者未取代的杂环基，或者硫保护基团；
m、k，和q各自独立地为0、1，或者2；和
p1和p2各自独立地为0、1、2、3，或者4。
107.权利要求99-105中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
B为
Figure FDA0003494974760000261
108.权利要求99-107中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
B为
Figure FDA0003494974760000271
109.权利要求99-107中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
B为
Figure FDA0003494974760000272
110.权利要求99-108中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
B为
Figure FDA0003494974760000273
111.权利要求99-108或者110中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
B为
Figure FDA0003494974760000274
112.权利要求99的化合物，其中所述化合物具有式(VI-a)：
Figure FDA0003494974760000275
或其药学上可接受的盐。
113.权利要求99的化合物，其中所述化合物具有式(VI-b)
Figure FDA0003494974760000276
或其药学上可接受的盐。
114.权利要求99的化合物，其中所述化合物具有式(VI-c)
Figure FDA0003494974760000281
或其药学上可接受的盐。
115.权利要求99的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003494974760000282
116.药物组合物，其包含权利要求1-115中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
117.在需要的受试者中治疗疾病或者障碍的方法，其中所述疾病或者障碍为增生性疾病、炎性疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病、异种免疫病、神经障碍、代谢病、囊性纤维化、多囊性肾病、肺高血压、心功能障碍，或者由T-细胞失调介导或者与T-细胞失调相关的疾病或者障碍，所述方法包括施用权利要求1-115中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或者权利要求116的药物组合物于所述受试者。
118.权利要求117的方法，其中所述疾病或者障碍为神经变性疾病、神经发育疾病、神经精神性疾病，或者神经病。
119.权利要求118的方法，其中所述神经变性疾病、神经发育疾病、神经精神性疾病，或者神经病为脆性X染色体综合征、夏-马-图三氏病、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、克雅氏病、Lewy体痴呆、血管性痴呆、肌萎缩、癫痫引起的记忆丧失、精神分裂症、鲁-塔二氏综合征、Rett综合征、注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、双相情感障碍、与自闭症相关的社交、认知和学习障碍、注意缺陷障碍、精神分裂症、严重抑郁障碍、周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病性周围神经病变、化学疗法引起的周围神经病变、创伤性脑损伤(TBI)、慢性创伤性脑病(CTE)，或者Tau蛋白病。
120.权利要求119的方法，其中所述Tau蛋白病为原发性年龄相关的Tau蛋白病(PART)/神经原纤维缠结为主的老年性痴呆、慢性创伤性脑病、拳击员痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、匹克病、与17号染色体相关的额颞痴呆和帕金森症、Lytico-Bodig病、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森病、亚急性硬化性全脑炎、铅脑病、结节性硬化症、脂褐质沉积症、阿尔茨海默病，或者嗜银粒病。
121.权利要求117的方法，其中所述疾病或者障碍为癌症。
122.权利要求121的方法，其中所述癌症为血液癌症。
123.权利要求122的方法，其中所述癌症为白血病、T-细胞淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤，或者多发性骨髓瘤。
124.权利要求123的方法，其中所述癌症包括实体瘤。
125.权利要求124的方法，其中所述癌症为神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、脑瘤、神经细胞瘤、骨瘤、软组织肉瘤、头颈癌、泌尿生殖癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌、脑癌、肝癌、甲状腺癌、透明细胞癌、子宫癌，或者卵巢癌。
126.权利要求117-125中任一项的方法，其还包括施用另外的治疗剂。
127.权利要求1-115中任一项的化合物，其用于在需要的受试者中治疗疾病或者障碍，其中所述疾病或者障碍为增生性疾病、炎性疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病、异种免疫病、神经障碍、代谢病、囊性纤维化、多囊性肾病、肺高血压、心功能障碍，或者由T-细胞失调介导或者与T-细胞失调相关的疾病或者障碍。
128.权利要求127的化合物，其中所述疾病或者障碍为神经变性疾病、神经发育疾病、神经精神性疾病，或者神经病。
129.权利要求128的化合物，其中所述神经变性疾病、神经发育疾病、神经精神性疾病，或者神经病为脆性X染色体综合征、夏-马-图三氏病、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、克雅氏病、Lewy体痴呆、血管性痴呆、肌萎缩、癫痫引起的记忆丧失、精神分裂症、鲁-塔二氏综合征、Rett综合征、注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、双相情感障碍、与自闭症相关的社交、认知和学习障碍、注意缺陷障碍、精神分裂症、严重抑郁障碍、周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病性周围神经病变、化学疗法引起的周围神经病变、创伤性脑损伤(TBI)、慢性创伤性脑病(CTE)，或者Tau蛋白病。
130.权利要求129的化合物，其中所述Tau蛋白病为原发性年龄相关的Tau蛋白病(PART)/神经原纤维缠结为主的老年性痴呆、慢性创伤性脑病、拳击员痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、匹克病、与17号染色体相关的额颞痴呆和帕金森症、Lytico-Bodig病、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森病、亚急性硬化性全脑炎、铅脑病、结节性硬化症、脂褐质沉积症、阿尔茨海默病，或者嗜银粒病。
131.权利要求127的化合物，其中所述疾病或者障碍为癌症。
132.权利要求131的化合物，其中所述癌症为血液癌症。
133.权利要求132的化合物，其中所述癌症为白血病、T-细胞淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤，或者多发性骨髓瘤。
134.权利要求131的化合物，其中所述癌症包括实体瘤。
135.权利要求134的化合物，其中所述癌症为神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、脑瘤、神经细胞瘤、骨瘤、软组织肉瘤、头颈癌、泌尿生殖癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌、脑癌、肝癌、甲状腺癌、透明细胞癌、子宫癌，或者卵巢癌。
136.试剂盒，其包含权利要求1-115中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或者权利要求116的药物组合物；和用于施用所述化合物、其药学上可接受的盐，或者所述药物组合物于受试者的说明书。
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