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CN101405286A - 治疗炎性疾病的乙内酰脲衍生物 - Google Patents

治疗炎性疾病的乙内酰脲衍生物 Download PDF

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CN101405286A
CN101405286A CNA2007800091850A CN200780009185A CN101405286A CN 101405286 A CN101405286 A CN 101405286A CN A2007800091850 A CNA2007800091850 A CN A2007800091850A CN 200780009185 A CN200780009185 A CN 200780009185A CN 101405286 A CN101405286 A CN 101405286A
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CN
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alkyl
aryl
heteroaryl
cycloalkyl
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CNA2007800091850A
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English (en)
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B·J·勒维
J·A·寇兹罗斯基
周国伟
董林
于文胜
M·K·C·王
B·B·仙卡
石南洋
M·A·西迪昆
K·E·罗斯纳
戴朝阳
J·波普维琪一慕勒
V·M·吉瑞加瓦拉邦
李丹夙
R·里兹维
陈蕾
杨笛仪
R·菲尔兹
金喜尚
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Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
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Publication date
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，此类化合物可用于治疗由MMP、ADAM、TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF－α或其组合介导的疾病或病症。

Description

治疗炎性疾病的乙内酰脲衍生物
发明背景
发明领域
本发明主要涉及新的乙内酰脲衍生物，此类乙内酰脲衍生物可抑制基质金属蛋白酶(MMP)、解联蛋白和金属蛋白酶(ADAM)和/或肿瘤坏死因子α-转化酶(TACE)从而阻止肿瘤坏死因子α(TNF-α)释放；含此类化合物的药用组合物；以及利用此类化合物的治疗方法。
阐述
骨关节炎和类风湿性关节炎(分别为OA和RA)是特征在于软骨表面局部侵蚀的破坏性关节软骨疾病。研究结果表明，OA患者的股骨头的关节软骨例如相对于对照具有减少的放射性标记的硫酸盐结合，提示在OA中一定存在增加的软骨降解速度(Mankin et al.J.BoneJoint Surg.52A(1970)424-434)。哺乳动物细胞中存在4类蛋白降解酶：丝氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和金属蛋白酶。有证据支持金属蛋白酶决定OA和RA中软骨的细胞外基质降解的观念。在OA软骨中发现增加的胶原酶和溶基质素的活性，该活性与损害严重程度相关(Mankinet al.Arthritis Rheum.21，1978，761-766，Woessner et al.ArthritisRheum.26，1983，63-68和同上，27，1984，305-312)。另外，还鉴别聚集蛋白聚糖酶(新鉴别的金属蛋白酶)提供蛋白聚糖的特定分解产物，在RA和OA患者中发现该产物(Lohmander L.S.et al.Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。
金属蛋白酶(MP)是涉及破坏哺乳动物软骨和骨的关键酶。可以预计，可通过给予MP抑制剂，按有益方式减轻此类疾病的发病机理(参见Wahl et al.Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。
MMP是不同的20多种酶的家族，它们涉及结缔组织未控制的分解的重要的多种生物过程，该结缔组织包括导致细胞外基质吸收的蛋白多糖和胶原。这是许多病症的特征，这些病症是例如RA和OA、角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移或侵袭；牙周病和骨病。通常，通过与MMP形成无活性复合物的特异性抑制剂例如α-2-巨球蛋白和TIMP(MP的组织抑制剂)的作用，使这些分解代谢酶的合成水平和细胞外活性水平受严格控制。
肿瘤坏死因子α(TNF-α)是由26kDa前体加工为17kd活性形式的细胞相关细胞因子。参见Black R.A.″Tumor necrosis factor-alphaconverting enzyme″(肿瘤坏死因子-α转化酶)Int J Biochem Cell Biol.2002 Jan；34(1)：1-5 and Moss ML，White JM，Lambert MH，Andrews RC.″TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery″(以TACE和其它ADAM蛋白酶为靶标的药物发现)Drug Discov Today.2001 Apr 1；6(8)：417-426，各自通过引用结合到本文中。
已证明TNF-α在免疫和炎性反应起关键作用。TNF-α的不适当或过度表达是多种疾病的特征，这些疾病包括RA、节段性回肠炎、多发性硬化、银屑病和脓毒症。已在多种临床前炎性疾病模型中证明，抑制TNF-α产生是有利的，使得TNF-α产生或信号抑制成为开发新的抗炎药的有价值的目标。
TNF-α是在类似于急性感染和休克期间观察到的那些人和动物的发炎、发烧和急性期反应的主要递质。已证明过量TNF-α可致命。在多种病症中，用特异性抗体阻滞TNF-α作用可有利，这些病症包括自身免疫性疾病例如RA(Feldman et al，Lancet，(1994)344，1105)、非胰岛素依赖性糖尿病(Lohmander L.S.et al.，Arthritis Rheum.36(1993)1214-22)和节段性回肠炎(Macdonald T.et al.，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。
因此，抑制TNF-α产生的化合物具有治疗炎性疾病的治疗重要性。近来，有证据表明金属蛋白酶例如TACE可将无活性的TNF-α转化为其活性形式(Gearing et al Nature，1994，370，555)。因为在特征也在于MMP介导的组织降解的几种疾病环境中发现过度TNF-α产生。抑制MMP和TNF-α产生的化合物在两种机制均涉及的疾病中也可具有独特的优点。
抑制TNF-α有害作用的一个方法是抑制酶，在它之前，TACE可将TNF-α加工成可溶形式。TACE是I型膜蛋白的ADAM家族的成员，它介导各种膜锚固信号和粘着蛋白的胞外域脱落(shedding)。在包括炎性疾病的几种疾病的研究中，TACE变得越来越重要，因为它有将TNF-α从其“柄”序列中解离从而释放可溶性TNF-α蛋白的作用(BlackR.A.Int J Biochem Cell Biol.2002 34，1-5)。
有无数公开的基于MMP抑制剂的异羟肟酸酯(hydroxamate)、磺酰胺、乙内酰脲、羧酸酯和/或内酰胺的专利和出版物。
US 6,677,355和US 6,534,491(B2)中阐述了异羟肟酸衍生物和MMP抑制剂的化合物。
US 6,495,565公开了是MMP和/或TNF-α的潜在抑制剂的内酰胺衍生物。
PCT公布WO2002/074750、WO2002/096426、WO20040067996、WO2004012663、WO200274750和WO2004024721公开了是潜在MMP抑制剂的乙内酰脲衍生物。
PCT公布WO2004024698和WO2004024715公开了是潜在MMP抑制剂的磺酰胺衍生物。
PCT公布WO2004056766、WO2003053940和WO2003053941也阐述了TACE和MMP的潜在抑制剂。
PCT公布WO2006/019768涉及是TACE抑制剂的乙内酰脲衍生物。
在本领域中，需要可作为抗炎化合物和软骨保护药物使用的MMP、ADAM、TACE和TNF-α的抑制剂。TNF-α、TACE和或其它MMP抑制可防止由这些酶造成的软骨降解，从而缓解OA和RA病症以及多种其它自身免疫性疾病。
发明概述
在其多种实施方案中，本发明提供作为TACE、TNF-α产生、MMP、ADAM、聚集蛋白聚糖酶或其任何组合抑制剂的一类新化合物；制备此类化合物的方法；含一种或多种此类化合物的药用组合物；制备含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法；和用此类化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或缓解与TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的一种或多种疾病的方法。
在一个实施方案中，本发明申请公开了式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体：
Figure A20078000918501011
其中：
A环选自芳基和杂芳基，它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代；
X选自-S-、-O-、-S(O)2-、-S(O)-、-(C(R3)2)m-和-N(R3)-；
T为炔基；
V选自H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基和所述杂芳基和杂环基的N-氧化物，其中当所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基和所述杂芳基和杂环基的N氧化物各自在同一或相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中前述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基任选和所述5元-8元环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基各自独立未被取代或被1-4个可相同或不同的R10部分取代；
Y选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
Z选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
m为1-3：
n为1-3；
R1选自H、氰基、炔基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中当所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中R1烷基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选和5元或6元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R20部分取代；条件是当Y为-N(R4)-、-S-或-O-时，则R1不为卤素或氰基；
R2选自H、氰基、炔基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中当所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中R2烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选和5元或6元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R20部分取代；条件是当Y为-N(R4)-、-S-或-O-时，则R2不为卤素或氰基；
各R3相同或不同，且独立选自H、烷基和芳基；
各R4相同或不同，且独立选自H、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、-烷基环烷基、-烷基-N(烷基)2、杂环基、芳基和杂芳基；
R10选自氢、氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-卤代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基，其中R10烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R30部分取代；
或其中当与同一或相邻碳原子连接时，两个R10部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R20选自氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-卤代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中当所述R20芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中所述R20烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选和所述5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或被1-4个部分取代，所述部分独立选自烷基、卤基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、氰基、硝基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；
或当与同一或相邻碳原子连接时，两个R20部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R30选自氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-卤代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中当所述R30芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中所述R30烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选和所述5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或被1-4个部分取代，所述部分独立选自烷基、卤基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；
或当与同一或相邻碳原子连接时，两个R30部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基环。
在另一个实施方案中，本发明申请公开了具有式(II)所示通用结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体：
Figure A20078000918501041
其中：
标记为A的环选自芳基和杂芳基，它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代；
X选自-S-、-O-、-C(R3)2-或-N(R3)-；
T不存在或存在，如果存在，T选自H(并且U和V都不存在)、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基-和芳基烷基-，所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基-和芳基烷基-任选与一个或多个部分稠合，所述部分选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中任何前述T烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R10部分取代，各R10部分独立选自以下R10部分；
U不存在或存在，如果存在，U选自炔基、-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)NR4-；
V不存在或存在，如果存在，V选自氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基-、环烷基、烷基芳基-和芳基烷基-，所述芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基-、环烷基、烷基芳基-和芳基烷基-任选与一个或多个部分稠合，所述部分选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中任何前述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R10部分取代，各R10部分独立选自以下R10部分；
Y选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
Z选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
n为1-3；
R1选自H、-OR4、氰基、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基，其中R1烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R20部分取代，各R20部分独立选自以下R20部分，条件是当存在Y，且Y为N、S或O时，R1不为卤素或氰基；
R2选自H、-OR4、氰基、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基，其中R2烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R20部分取代，各R20部分独立选自以下R20部分，条件是当存在Z，且Z为N、S或O时，R2不为卤素；
各R3相同或不同，且独立选自H、烷基和芳基；
各R4相同或不同，且独立选自H、烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R10选自氰基、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4-、-S(O)2R4-、-N(R4)S(O)2R4、-S(O)2N(R4)2、-O(氟烷基)、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中R10烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R30部分取代，各R30部分独立选自以下R30部分；
R20选自卤素、烷基、氟烷基、-N(R4)2和-C(O)N(R4)2；和
R30选自卤素、烷基、氟烷基、-N(R4)2和-C(O)N(R4)2。
式I化合物可用作TACE抑制剂，并可用于治疗和预防与TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病。
发明详述
在其几个实施方案中，本发明提供新的一类TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α产生、MMP、ADAM或其任何组合的抑制剂；含一种或多种此类化合物的药用组合物；制备含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法；和治疗、预防或缓解一种或多种炎症症状的方法。
在一个实施方案中，本发明提供由以上结构式(I)-(IV)代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中各部分同上述。
在另一个实施方案中，前文中所述异构体是立体异构体。
在一个实施方案中，标记为A的环选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和
如式(I)中所示，它们各自被-Y-R1和-Z-R2取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，A环是被所示-Y-R1和-Z-R2取代的苯基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，X选自-(C(R3)2)m-和-N(R3)-。
在另一个实施方案中，在式(I)中，X为-(C(R3)2)m。其中m为1或2。
在另一个实施方案中，在式(I)中，X为-(C(R3)2)m，其中m为1。
在另一个实施方案中，在式(I)中，R3为H。
在另一个实施方案中，在式(I)中，X为-(C(R3)2)m，其中m为1，其中R3为H。
在另一个实施方案中，在式(I)中，T为-C≡C-。
在另一个实施方案中，在式(I)中，其中V选自H、芳基、杂芳基和所述杂芳基的N-氧化物；其中当前述芳基和杂芳基各自在同一或相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元或6元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中所述芳基和杂芳基任选和所述5元或6元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环未被取代或任选被1-4个可相同或不同的R10部分取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，V选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、苯并吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、呋咱基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基(isopquinolinyl)、喹唑啉基、蝶啶基、四唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、
Figure A20078000918501081
Figure A20078000918501091
它们各自任选被一个或多个R10部分取代，以使每个V基团上的R10部分的数目不超过4。
在另一个实施方案中，在式(I)中，R10选自氢、氰基、硝基、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)2R4-、-S(O)2N(R4)2、-卤代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-C(R4)＝N-OR、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R30部分取代；
或其中当与同一碳原子连接时，两个R10部分与它们连接的碳原子结合在一起形成杂环基环；
各R4相同或不同，且独立选自H、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、-烷基环烷基、-烷基-N(烷基)2、杂环基、芳基和杂芳基；和
R30选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、杂环基、-C(R4)＝N-OR、-O-烷基-环烷基、-N(R4)2和-C(O)N(R4)2，其中所述R30烷基被-NH2取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，R10选自硝基、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、-S(O)2-烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-烷基-杂环基、-环烷基-NH2、-S(O)2-NH2、-S(O)2烷基、-C(O)NH2、羟基、-C(O)N(H)(环烷基)、-C(O)N(H)(烷基)、-N(H)(环烷基)、-C(O)O-烷基、-C(O)OH、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2OH、-S-卤代烷基、-S(O)2-卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-O-烷基-环烷基、-烷基-O-烷基-环烷基、-C(O)烷基、氨基烷基、-烷基-NH(烷基)、-烷基-N(烷基)2、-CH＝N-O-烷基、-C(O)NH-烷基-N(烷基)2、-C(O)-杂环基和-NH-C(O)-烷基，其中所述R10芳基和杂芳基各自任选被1-2个部分取代，所述部分选自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；
或其中与同一碳原子连接的两个R10部分与它们连接的碳原子结合在一起形成杂环基环。
在另一个实施方案中，在式(I)中，R10选自氢、硝基、甲基、氟、溴、三氟甲基、氯、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、羟基、氰基、-S(O)2CH3、-NH2、异丙基、环丙基、-环丙基-NH2、
Figure A20078000918501111
-NH(环丙基)、-NH(CH3)、-S(O)2-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-S(O)2N(H)CH3、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(环丙基)、-S(O)2OH、-S-CF3、-S(O)2-CF3、乙氧基、羟基甲基、甲氧基甲基、异丙氧基、-OCH2-环丙基、-CH2O-CH2-环丙基、-C(O)CH3、-C(O)CH3、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2NH-CH3、-CH(CH3)OH、-CH2NHCH3、-CH＝N-OCH3、-C(CH3)＝N-OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、-NH-C(O)CH3、
Figure A20078000918501112
或其中当与同一碳原子连接时，两个R10部分与它们连接的碳原子一起形成
Figure A20078000918501113
在另一个实施方案中，在式(I)中，Y选自共价键和-O-。
在另一个实施方案中，在式(I)中，Y为共价键。
在另一个实施方案中，在式(I)中，Y为-O-。
在另一个实施方案中，在式(I)中，Z选自共价键和-O-。
在另一个实施方案中，在式(I)中，Z为-O-。
在另一个实施方案中，在式(I)中，R1选自氢、氰基、卤素、烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基和炔基；其中所述R1烷基未被取代或被芳基、杂芳基或杂环基取代，其中当所述芳基、杂芳基或杂环基在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中所述R1烷基的所述芳基、杂芳基或杂环基取代基任选和所述5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环未被取代或任选独立被1-4个R20部分取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，R2选自氢、氰基、卤素、烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基和炔基；其中所述R1烷基未被取代或被芳基、杂芳基或杂环基取代，其中当所述芳基、杂芳基或杂环基在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中所述R1烷基的所述芳基、杂芳基或杂环基取代基任选和所述5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环未被取代或任选独立被1-4个R20部分取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，R1为卤素或氰基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，R1为氟、氯或氰基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，Y为-O-，R1选自烷基、卤代烷基和炔基；其中所述R1烷基未被取代或被杂芳基取代，其中当所述杂芳基在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元或6元芳基；其中所述R1烷基的所述杂芳基取代基任选和所述5元或6元芳基被烷基取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，Y为-O-，R1选自CH3、-CH2-C≡C-CH3、二氟甲基和
Figure A20078000918501121
在另一个实施方案中，式(I)化合物由式(III)化合物代表：
其中在式(III)中，X为-(CH2)1-2-，T、V、Y、R1和R3与式(I)中的相同。
另一个实施方案中，在式(III)中，X为-CH2-。
在另一个实施方案中，式(I)化合物由式(IV)化合物代表：
Figure A20078000918501132
其中在式(IV)中，X为-(CH2)1-2-，T、V、Y、R1和R3与式(I)中的相同。
在另一个实施方案中，在式(IV)中，X为-CH2-。
在另一个实施方案中，式(I)化合物选自下表中列举的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。该表还列出了各化合物的质谱数据和Ki级别。Ki值小于5nM(＜5nM)的那些化合物用字母″A″表示；Ki值在5至小于25nM之间(5-＜25nM)的那些用字母″B″表示；Ki值在25-100nM之间的那些用字母″C″表示；以及Ki值大于100nM(＞100nM)的那些用字母″D″表示。在下文本发明申请“实施例”部分中阐述这些化合物的合成和表征。
表1001
Figure A20078000918501141
Figure A20078000918501161
Figure A20078000918501171
Figure A20078000918501181
Figure A20078000918501191
Figure A20078000918501201
Figure A20078000918501211
Figure A20078000918501221
Figure A20078000918501231
Figure A20078000918501251
Figure A20078000918501261
Figure A20078000918501271
Figure A20078000918501311
Figure A20078000918501321
Figure A20078000918501341
Figure A20078000918501351
Figure A20078000918501361
Figure A20078000918501371
Figure A20078000918501381
Figure A20078000918501391
Figure A20078000918501411
Figure A20078000918501421
Figure A20078000918501431
Figure A20078000918501441
Figure A20078000918501471
Figure A20078000918501481
Figure A20078000918501491
Figure A20078000918501501
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Figure A20078000918501521
Figure A20078000918501531
Figure A20078000918501541
Figure A20078000918501551
Figure A20078000918501561
Figure A20078000918501571
Figure A20078000918501581
Figure A20078000918501591
Figure A20078000918501601
Figure A20078000918501611
Figure A20078000918501621
Figure A20078000918501631
Figure A20078000918501641
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Figure A20078000918501661
Figure A20078000918501671
Figure A20078000918501681
Figure A20078000918501701
Figure A20078000918501711
Figure A20078000918501721
Figure A20078000918501731
Figure A20078000918501741
Figure A20078000918501751
Figure A20078000918501761
Figure A20078000918501781
Figure A20078000918501791
Figure A20078000918501811
Figure A20078000918501821
Figure A20078000918501841
Figure A20078000918501861
Figure A20078000918501871
在另一个实施方案中，式(I)化合物选自；
Figure A20078000918501881
Figure A20078000918501891
Figure A20078000918501901
Figure A20078000918501911
Figure A20078000918501921
Figure A20078000918501931
Figure A20078000918501941
Figure A20078000918501961
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
在另一个实施方案中，式(I)化合物选自：
Figure A20078000918501971
Figure A20078000918501981
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
以下列出一些代表性本发明化合物的特异性TACE抑制活性(Ki值)。
表1002
Figure A20078000918501991
Figure A20078000918502001
Figure A20078000918502011
Figure A20078000918502021
除另有说明外，在以上和本发明公开全文中使用的以下术语应理解为具有以下含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”表示人和其它哺乳动物。
“烷基”表示可为直链或支链并在链中含约1-约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基在链中含约1-约12个碳原子。更优选的烷基在链中含约1-约6个碳原子。支链表示与直链烷基链连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”表示链中具有约1-约6个碳原子的可为直链或支链的基团。烷基可被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”表示含至少一个碳-碳双键和在链中含约2-约15个碳原子的脂族烃基，该烃基可以是直链或支链。优选的烯基在链中具有约2-约12个碳原子；更优选在链中约2-约6个碳原子。支链表示与直链烯基链连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。“低级烯基”表示可在链中具有约2-约6个碳原子的直链或支链基团。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”表示含至少一个碳-碳三键和在链中含约2-约15个碳原子的脂族烃基，该烃基可以是直链或支链。优选的炔基在链中具有约2一约12个碳原子；更优选在链中约2-约4个碳原子。支链表示与直链炔基链连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。“低级炔基”表示可以是在链中具有约2-约6个碳原子的直链或支链基团。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代的炔基”表示可被一个或多个可相同或不同的取代基取代的炔基，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”表示含约6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳族单环或多环环系统。芳基可任选被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，定义同本文。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”表示含约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子的芳族单环或多环环系统，其中一个或多个环原子是非碳元素例如单独或结合的氮、氧或硫。优选的杂芳基含约5-约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个可相同或不同的“环系统取代基”取代，所述取代基定义同本文。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂芳基的氮原子可任选氧化为相应的N-氧化物。“杂芳基”也可包括与以上定义的芳基稠合的定义同上的杂芳基。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基(benzoazaindolyl)、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-，其中芳基和烷基同前述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基键合至母体部分。
“烷基芳基”表示烷基-芳基-，其中烷基和芳基同前述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例是甲苯基。通过芳基键合至母体部分。
“环烷基”表示含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳族单环或多环环系统。优选的环烷基环含约5-约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可相同或不同“环系统取代基”取代，所述取代基定义同上。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“环烯基”表示含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的含至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环环系统。优选的环烯基环含约5-约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个可相同或不同的“环系统取代基”取代，该取代基定义同上。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。
“卤素”(或“卤基”)表示氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“环系统取代基”表示与芳族或非芳族环系统连接的取代基，该取代基例如取代环系统上的可用氢。环系统取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、G1G2N-、G1G2N-烷基-、G1G2NC(O)-、G1G2NSO2-和-SO2NG1G2，其中G1和G2可相同或不同，它们独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”也可表示同时取代环系统上的两个相邻碳原子上的两个可用氢(每个碳上一个H)的单一部分。这种部分的实例是亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，它们形成部分例如：
Figure A20078000918502051
“杂环基”表示含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系统，其中环系统中的一个或多个原子是非碳元素例如单独或组合的氮、氧或硫。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含约5-约6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂环基环中的任何-NH均可存在保护形式例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等；此类保护也认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个可相同或不同的“环系统取代基”取代，该取代基定义同本文。杂环基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”也可表示同时取代环系统上同一碳原子上的两个可用氢的单个部分(例如羰基)。这种部分的实例是吡咯烷酮：
Figure A20078000918502061
应注意互变异构形式例如以下部分：
Figure A20078000918502062
在某些本发明实施方案中认为等同。
“炔基烷基”表示炔基-烷基-，其中炔基和烷基同前述。优选的炔基烷基含低级炔基和低级烷基。通过烷基键合至母体部分。合适的炔基烷基的非限制性实例包括丙炔基甲基。
“杂芳烷基”表示杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基同前述。优选的杂芳烷基含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基键合至母体部分。
“羟基烷基”表示HO-烷基-，其中烷基定义同前。优选的羟基烷基含低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各种基团同前述。通过羰基键合至母体部分。优选的酰基含低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”表示芳基-C(O)-，其中芳基同前述。通过羰基键合至母体部分。合适的基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”表示烷基-O-，其中烷基同前述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧键合至母体部分。
“芳氧基”表示芳基-O-，其中芳基同前述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧键合至母体部分。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-，其中芳烷基同前述。合适的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧键合至母体部分。
“烷硫基”表示烷基-S-，其中烷基同前述。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫键合至母体部分。
“芳硫基”表示芳基-S-，其中芳基同前述。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫键合至母体部分。
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-，其中芳烷基同前述。合适的芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基。通过硫键合至母体部分。
“烷氧基羰基”表示烷基-O-CO-。合适的烷氧基羰基的非限制实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基键合至母体部分。
“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限制实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基键合至母体部分。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(O)-。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧基羰基。通过羰基键合至母体部分。
“烷基磺酰基”表示烷基-S(O2)-。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些。通过磺酰基键合至母体部分。
“芳基磺酰基”表示芳基-S(O2)-。通过磺酰基键合至母体部分。
术语“取代的”表示在指定原子上的一个或多个氢被选择的指定基团取代，条件是在存在环境下指定原子的正常化合价未超出，和该取代导致稳定的化合物。只有此类组合导致稳定的化合物，才允许取代基和/或变量的组合。“稳定化合物”或“稳定结构”表示足够稳定以致经过由反应混合物分离为有效纯度和配制为有效治疗药物后仍存在的化合物。
术语“任选取代的”表示任选的被特定基团、原子团或部分取代。
用于化合物的术语“分离的”或“分离形式”是指从合成过程或天然来源或其组合分离后的所述化合物的物理状态。用于化合物的术语“纯化的”或“纯化形式”是指由纯化处理或本文中所述或技术人员熟知的处理后得到的所述化合物的物理状态，在该状态下，化合物的纯度可足以通过本文中所述或技术人员熟知的标准分析技术表征。
应注意，在本文正文、流程、实施例和表中具有不饱和化合价的任何碳和杂原子假设为具有使化合价饱和的足够数目的氢原子。
当称化合物中的官能团“被保护”时，表示当化合物经历反应时，在保护部位上排除发生不需要的副反应的该基团的修饰形式。本领域普通技术人员和通过参考标准教材例如T.W.Greene et al，ProtectiveGroups in organic synthesis(1991)，Wiley，New York会认识到合适的保护基团。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何成分或式I中出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在另外每次出现时的定义。
本文中使用的术语“组合物”包括含特定量的特定成分的产品和由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
在本文中还考虑本发明化合物的前药和溶剂合物。本文中使用的术语“前药”表示给予患者后，通过代谢或化学处理经历化学转化产生式I化合物或其盐和/或溶剂合物的药物前体化合物。在T.Higuchi andV.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association andPergamon Press中提供了前药的论述，均通过引用结合到本文中。术语“前药”表示在体内转化产生式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。该转化可通过各种机制(例如通过代谢或化学处理)例如通过在血液中水解发生。T.Higuchi and W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 ofthe A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987提供了前药用途的论述。
例如，如果式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含羧酸官能团，则前药可含通过用基团例如以下基团取代酸基的氢原子形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果式(I)化合物含醇官能团，则可通过用基团例如以下基团取代醇基的氢原子形成前药：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立选自自然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由除去半缩醛形式的碳水化合物的羟基得到的基团)等。
如果式(I)化合物含胺官能团，可通过用基团例如以下基团取代胺基的氢原子形成前药：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基、-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基、-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，Y5为一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
“溶剂合物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合物。该物理缔合涉及各种程度的离子键和包括氢键的共价键。在某些情况中，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格时，可将溶剂合物分离。“溶剂合物”包含溶液相和可分离溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”为其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”表示描述有效抑制TACE、TNF-α产生、MMP、ADAMS或其任何组合从而得到需要的治疗、缓解、抑制或预防作用的本发明化合物或组合物的量。
式I化合物可形成盐，该盐也在本发明范围内。除另有说明外，本文中所述式I化合物可理解为包括其盐。本文中使用的术语“盐”表示由无机和/或有机酸形成的酸式盐和由无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物同时含碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)，它们包括在本文中使用的术语“盐”中。优选药学上可接受的(即无毒、生理上可接受的)盐，尽管其它盐也有用。可通过在介质例如在其中盐沉淀的介质或在水介质中，使式I化合物与一定量例如当量的酸或碱反应，然后冷冻，形成式I化合物的盐。
示范性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。另外，由例如P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J. of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和在The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.在其网页上)论述了通常认为适合由碱性药用化合物形成药学上有用盐的酸。这些公开内容通过引用结合到本文中。
示范性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐例如钙和镁盐；有机碱盐(例如有机胺)例如二环己胺、叔丁胺盐和氨基酸盐例如精氨酸、赖氨酸等的盐。可用例如以下试剂将含碱性氮的基团季铵化：低级烷基卤(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有此类酸式盐和碱式盐均为本发明范围内的药学上可接受的盐，且对于本发明目的而言，认为所有酸式盐和碱式盐均等同于相应化合物的游离形式。
式I化合物及其盐、溶剂合物和前药可存在互变异构形式(例如酰胺或亚氨基醚)。在本文中考虑所有此类互变异构形式均为本发明的一部分。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物的那些)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如因各种取代基上的不对称碳而可存在的那些包括对映异构形式(即使不存在不对称碳其也可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式均应视为在本发明范围内，同样，位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)也在本发明范围内。本发明化合物的单一立体异构体可为例如基本上不含其它异构体，或可混合为例如外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明手性中心可具有由IUPAC 1974Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的用法应同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。
本发明包括式I化合物的多晶型和式I化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型。
本发明化合物具有药理性质；尤其是，式I化合物可以是TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α和/或MMP活性的抑制剂。
在一个方面，本发明提供含作为活性成分的至少一种式(I)化合物的药用组合物。
在另一方面，本发明提供还含至少一种药学上可接受的载体的式(I)的药用组合物。
在另一方面，本发明提供治疗与TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗与TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病。
式(I)化合物可具有抗炎活性和/或免疫调节活性，可用于治疗疾病，这些疾病包括但不限于败血病性休克、血液动力学休克、脓毒症综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心衰、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥、癌症例如皮肤T-细胞淋巴瘤；涉及血管生成的疾病；自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、炎性肠病例如节段性回肠炎和结肠炎；OA和RA、关节强硬性脊椎炎、银屑病性关节炎；成人斯蒂尔病、尿道炎(ureitis)、韦格纳肉芽肿病、Behcehe氏病、斯耶格伦综合征、结节病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、辐射损害、高氧牙槽损伤(hyperoxic alveolar injury)、牙周病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、全身性红斑狼疮、青光眼、结节病、特发性肺纤维变性、支气管肺发育不良、视网膜病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐原性纤维化肺泡炎(cryptogenic fibrosing aveolitis)、银屑病、移植排斥、异位性皮炎、脉管炎、过敏、季节性变态反应性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或支气管炎。考虑本发明化合物可用于治疗一种或多种列举的疾病。
在另一个方面，本发明提供制备治疗与TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病的药用组合物的方法，所述方法包括使至少一种式(I)化合物和至少一种药学上可接受的载体充分接触。
在另一个方面，本发明提供具有TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合抑制活性的式(I)化合物，它们包括所述化合物的对映体、立体异构体和互变异构体；和所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，所述化合物选自以上表1001中列举结构的化合物。
在另一个方面，本发明提供在患者中治疗与TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病的药用组合物，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供纯化形式的式(I)化合物。
在另一个方面，本发明提供在患者中治疗由TACE、MMP、TNF-α、聚集蛋白聚糖酶或其任何组合介导的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、继发性转移引起的实体瘤生长和肿瘤侵袭、新血管形成性青光眼、炎性肠病、多发性硬化和银屑病，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：发烧、心血管病、出血、凝血、恶病质、厌食症、酒精中毒、急性期反应、急性感染、休克、移植物-宿主反应、自身免疫性疾病和HIV感染，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：败血病性休克、血液动力学休克、脓毒症综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心衰、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥、癌症例如皮肤T-细胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾病；自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、炎性肠病例如节段性回肠炎和结肠炎；骨和类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病性关节炎；成人斯蒂尔病、尿道炎、韦格纳肉芽肿病、Behcehe氏病、斯耶格伦综合征、结节病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、辐射损害、高氧牙槽损伤、牙周病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、全身性红斑狼疮、青光眼、结节病、特发性肺纤维变性、支气管肺发育不良、视网膜病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐原性纤维化肺泡炎、银屑病、移植排斥、异位性皮炎、脉管炎、过敏、季节性变态反应性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与COPD有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与类风湿性关节炎有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与节段性回肠炎有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与银屑病有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与关节强硬性脊椎炎有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与坐骨神经痛有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与复杂性区域疼痛综合征有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与银屑病性关节炎有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与多发性硬化有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，和组合应用的选自以下的化合物：Avonex、Betaseron、Copaxone或治疗适应症为多发性硬化的其它化合物。
另外，还可将本发明化合物和缓解疾病的抗风湿药(DMARDS)例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、青霉胺(pencillinamine)、金盐、麦考酚酸吗乙酯、环磷酰胺和其它类似药物一起给予或联用。也可将它们和以下药物一起给予或联用：非甾体抗炎药(NSAID)例如吡罗昔康、萘普生、吲哚美辛、布洛芬等；环氧合酶-2选择性(COX-2)抑制剂例如万络
Figure A20078000918502161
和西乐葆；免疫抑制剂例如甾体、环胞菌素、他克莫司、雷帕霉素等；生物反应调节剂(BRM)例如依那西普、英夫利昔单抗、IL-1拮抗剂、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗粘着分子等；和其它抗炎药例如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、其它化学上不同的TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、沙利度胺和促炎性细胞因子产生的其它小分子抑制剂。
也可将本发明化合物和治疗季节性变态反应性鼻炎和/或哮喘的H1拮抗剂一起给予或联用。合适的H1拮抗剂可以是例如克敏能
Figure A20078000918502165
Clarinex
Figure A20078000918502166
、Allegra或仙特明
Figure A20078000918502168
在另一方面，本发明提供在患者中治疗TACE、MMP、TNF-α、聚集蛋白聚糖酶或其任何组合介导的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，和组合应用的治疗有效量的至少一种药物，所述药物选自缓解疾病的抗风湿药(DMARDS)、NSAID、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、生物反应调节剂(BRM)、抗炎药和H1拮抗剂。
在另一方面，本发明提供在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、继发性转移引起的实体瘤生长和肿瘤侵袭、新血管形成性青光眼、炎性肠病、多发性硬化和银屑病，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，和组合应用的治疗有效量的至少一种药物，所述药物选自DMARDS、NSAID、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRM、抗炎药和H1拮抗剂。
在另一方面，本发明提供在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：败血病性休克、血液动力学休克、脓毒症综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心衰、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥、癌症例如皮肤T-细胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、炎性肠病例如节段性回肠炎和结肠炎；骨和类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病性关节炎；成人斯蒂尔病、尿道炎、韦格纳肉芽肿病、Behcehe氏病、斯耶格伦综合征、结节病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、辐射损害、高氧牙槽损伤、牙周病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、全身性红斑狼疮、青光眼、结节病、特发性肺纤维变性、支气管肺发育不良、视网膜病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐原性纤维化肺泡炎、银屑病、移植排斥、异位性皮炎、脉管炎、过敏、季节性变态反应性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，和组合应用的治疗有效量的至少一种药物，所述药物选自DMARDS、NSAID、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRM、抗炎药和H1拮抗剂。
在另一方面，本发明提供治疗RA的方法，该方法包括给予式I化合物和组合应用的选自以下的化合物：COX-2抑制剂例如西乐葆
Figure A20078000918502171
或万络
Figure A20078000918502172
；COX-1抑制剂例如Feldene
Figure A20078000918502173
；免疫抑制剂例如甲氨蝶呤或环胞菌素；甾体例如倍他米松(β-methasone)；和抗TNF-α化合物例如依那西普
Figure A20078000918502174
或英夫利昔单抗
Figure A20078000918502175
；PDE IV抑制剂或治疗适应症为RA的其它类化合物。
在另一方面，本发明提供治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予式(I)化合物和组合应用的选自以下的化合物：Avonex
Figure A20078000918502176
、Betaseron、Copaxone或治疗适应症为多发性硬化的其它化合物。
通过测量由TACE催化的内淬灭的肽底物(SPDL-3)分解产生的荧光强度的增加率的动力学测定，测定TACE活性。该测定使用重组人TACE的纯化催化域(rhTACEc，具有两个突变点(S266A和N452Q)和6xHis尾的残基215-477)。用亲和色谱，通过杆状病毒/Hi5细胞表达系统纯化。底物SPDL-3是内淬灭肽(MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)，其序列源自pro-TNFα裂解部位。MCA是(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基。Dpa是N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基。
50μl测定混合物含20mM HEPES，pH 7.3，5mM CaCl2，100μMZnCl2，2％DMSO，0.04％甲基纤维素，30μM SPDL-3，70pM rhTACEc和试验化合物。在25℃下，将RhTACEc与试验化合物预温育90min。加入底物，起动反应。用荧光分光计(GEMINI XS，Molecular Devices)，每45秒测量一次荧光强度(在320nm激发，在405nm发射)，连续测量30min。酶反应的速度以单位/秒表示。试验化合物的作用以不存在化合物的TACE活性％表示。
含活性成分的药用组合物可以是适合口服使用的形式，例如片剂、锭剂、水或油混悬剂、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂，或糖浆或酏剂。可按照制备药用组合物技术的任何已知方法制备预定口服用的组合物，此类组合物可含有选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种物质，以便得到药剂美观和爽口的制剂。片剂含活性成分和用于混合的无毒的药学上可接受的赋形剂，该赋形剂适合制备片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣，或可通过已知技术将它们包衣，以便在胃肠道延迟崩解和吸收，从而提供较长时间缓释作用。例如，可使用延时物质例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可通过U.S.专利号4,256,108；4,166,452和4,265,874中所述技术将它们包衣，形成控释的渗透治疗片剂。
术语药用组合物还包括散装组合物和单个剂量单位，它们由一种以上(例如两种)药物活性物质例如本发明化合物和选自本文中所列举其它药物的另外药物，和任何药学惰性赋形剂组成。散装组合物和各单个剂量单位可含固定量的前述“一种以上药物活性物质”。散装组合物是尚未形成单个剂量单位的物质。示例性剂量单位是口服剂量单位例如片剂、丸剂等。类似的，本文中所述通过给予本发明药用组合物治疗患者的方法也包括给予前述散装组合物和单个剂量单位。
也可提供以下形式的口服用制剂：硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水混悬液含活性成分和用于混合的适合制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是自然存在的磷脂例如卵磷脂，或环氧烷和脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物例如聚乙烯山梨坦单油酸酯。水混悬液也可含一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
可通过将活性成分悬浮于植物油例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡，制备油混悬液。油混悬液可含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂例如以上列举的那些和矫味剂，以提供爽口的口服制剂。可通过加入抗氧剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
适合通过加入水制备水混悬液的可分散粉末和颗粒，提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂已通过上述那些举例说明。也可加入其它赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油例如橄榄油或落花生油，或矿物油例如液体石蜡或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是自然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯例如山梨坦单油酸酯；和所述部分酯和环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯山梨坦单油酸酯。乳液也可含甜味剂和矫味剂。
可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含镇痛剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。
药用组合物可以是无菌注射水或油混悬液形式。可按照已知技术，用上述那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射剂也可以是用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂制备的无菌注射溶液或混悬液，例如用1，3-丁二醇制备的溶液。可使用的可接受的溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常作为溶剂或悬浮介质使用。为此目的，可使用包括合成的甘油单酯或甘油二酯的任何刺激性小的不挥发性油。另外，脂肪酸例如油酸可用于注射剂的制备。
也可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过使药物与合适的非刺激性赋形剂混合，制备组合物，这种赋形剂在普通温度下为固体但在直肠温度下为液体，因此在直肠中融化，释放药物。此类物质是可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，使用含本发明化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。(按照该应用目的，局部应用应包括漱口水和漱口剂)。
可通过合适的鼻内溶媒的局部使用或通过透皮途径，用本领域普通技术人员熟知的那些透皮贴剂形式给予鼻内形式的本发明化合物。为按透皮递药系统形式给药，在整个剂量方案中，给药剂量自然要连续而非间歇。也可用栓剂递送本发明化合物，该栓剂使用基质例如可可脂、甘油化明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
根据多种因素包括患者的类型、种族、体重、性别和病情；所治疗的病症的严重性、给药的途径；患者的肾和肝功能；及所使用的具体化合物，选择使用本发明化合物的剂量方案。普通医师或兽医可容易地确定和开出预防、抵消、抑制或反转病症发展需要的有效量的药物的处方。获得处于有效力无毒性范围内的药物浓度的最佳精度需要基于靶标部位对药物利用度的动力学的方案。这涉及药物的分布、平衡和消除的考量。优选，可用于本发明方法的式I化合物的剂量范围为0.01-1000mg/日。更优选，剂量范围为0.1-1000mg/日。最优选，剂量范围为0.1-500mg/日。对于口服给药，优选按含0.01-1000毫克活性成分，尤其0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分的片剂形式提供组合物，根据所治疗患者的症状调节剂量。一般按约0.0002mg/kg-约50mg/kg体重/日剂量水平，提供有效量的药物。该范围更尤其为约0.001mg/kg-1mg/kg体重/日。
最好，可按单一日剂量给予本发明活性药物，或按每日2次、3次或4次分剂量给予总日剂量。
可与载体物质组合产生单一剂量形式的活性成分的量可变化，取决于所治疗的宿主和具体的给药模式。
但可以理解，对于任何具体患者的特定剂量水平应取决于多种因素，它们包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、联合药物和经历治疗的具体疾病的严重性。
可通过本领域技术人员已知的方法和以下反应流程所示和下述制备和实施例所述，制备本发明化合物。
实施例
以下缩写可用于方法和流程：
ACN         乙腈
AcOH        乙酸
Aq          水性
BOC         叔丁氧基羰基
BOC2O       BOC酐
C           摄氏度
CBZCl       氯甲酸苄酯
DBU         1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM         二氯甲烷
DEAD        偶氮二羧酸二乙酯
(DHQ)2PHAL  氢化奎宁1，4-酞嗪二基二醚
DIAD        偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA       二异丙基乙胺
DMA         N，N-二甲基乙酰胺
DMAP        4-二甲基氨基吡啶
DME         二甲氧基乙烷
DMF         二甲基甲酰胺
DMPU        1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1h)-嘧啶酮
DMSO        二甲基亚砜
EDCI        1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐
            酸盐
EI          电子电离
Eq          当量
EtOAc       乙酸乙酯
EtOH        乙醇
g           克
h        小时
hr       小时
1H       质子
HATU     六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并
         三唑-1-基)脲鎓
Hex      己烷
HOBT     1-羟基苯并三唑
HPLC     高效液相色谱
LAH      氢化锂铝
LDA      二异丙基氨基化锂
M        摩尔浓度
mmol     毫摩尔
mCPBA    间氯过氧苯甲酸
Me       甲基
MeCN     乙腈
MeOH     甲醇
min      分钟
mg       毫克
MHZ      兆赫
mL       毫升
MPLC     中压液相色谱
NMR      核磁共振
MS       质谱
NBS      N-溴代琥珀酰亚胺
NMM      N-甲基吗啉
NMP      1-甲基-2-吡咯烷酮
ON       过夜
PCC      氯铬酸吡啶鎓
PCC       氯铬酸吡啶鎓
PTLC      制备薄层色谱
PyBrOP    六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-磷鎓
Pyr       吡啶
RT        室温
sgc       硅胶60层析
tBOC      叔丁氧基羰基
TACE     TNF-α转化酶
TEA      三乙胺
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
TLC      薄层色谱
实施例300A
Figure A20078000918502241
A部分：
在氮气下，在110℃下(油浴)，将化合物300(20.0g，81.61mmol)、三甲基环三硼氧烷(13.36mL，97.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.36mmol)、二噁烷(350mL)、水(50mL)和碳酸铯(22.5g，163mmol)搅拌16小时。冷却后，通过过滤将固体除去。将溶液浓缩，经sgc(10∶1EtOAc/己烷)纯化，得到301(12.1g，80％)。
B部分：
将化合物301(4.4g，24.2mmol)溶于四氯化碳(80mL)和N-溴代琥珀酰亚胺(4.48g，24.2mmol)，加入过氧化苯甲酰(276mg，1.13mmol)。将反应混合物搅拌回流3小时，然后将固体过滤，用乙醚洗涤。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到需要的产物302(6.1g，98％)。
C部分：
将化合物302(32.0g，124.0mmol)溶于7M氨的MeOH溶液(150mL)，在60℃下，在密闭压力烧瓶中搅拌过夜。将反应混合物冷却，将溶剂减压除去。将残渣悬浮于乙酸乙酯，搅拌30分钟。将固体过滤，溶于二氯甲烷。将该二氯甲烷用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到需要的产物303(13.5g，67％)。
D部分：
将化合物303(2.2g，13.4mmol)溶于THF(250mL)和DMPU(40mL)。加入叔丁醇钠(1.55g，16.13mmol)，搅拌5小时。滴加新戊酸氯甲酯(3.0mL，20.1mmol)，搅拌过夜。将反应物用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物304(2.5g，67％)。
E部分：
将化合物304(288mg，1.04mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，在冰浴中冷却。滴加溴代三甲基硅烷(0.3mL，2.08mmol)，在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，再溶于二氯甲烷(2mL)。加入己烷(8mL)，将固体过滤，得到需要的产物305(218mg，83％)。
实施例300B
Figure A20078000918502261
A部分：
用在Tetrahedron 1975，31，863-866中建立的方法，由化合物306制备化合物307。
B部分：
用在J.Med.Chem.1981，24，16-20中建立的方法，由化合物307制备化合物308。HPLC-MS tR＝1.839min(ELSD)；式C10H17NO4Si的理论质量243.09，实测LCMS m/z 244.1(M+H)。
C部分：
将二异丙胺(0.80mL，5.8mmol)和HMPA(2.3mL)溶于THF(10mL)，冷却至-78℃。将n-BuLi溶液(2.5M，2.0mL，5mmol)滴加到反应物中，搅拌20分钟。滴加化合物308(425mg，1.66mmol)的THF(5mL)溶液。20分钟后，滴加化合物305(470mg，1.83mmol)的THF(10mL)溶液，在相同温度下搅拌2小时。缓慢加入饱和氯化铵溶液，让反应物升温至室温。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物309(0.360g，52％)。HPLC-MS tR＝1.904min(UV254nm)；式C20H26N2O6Si的理论质量418.15，实测LCMS m/z 419.2(M+H)。
D部分：
将化合物309(100mg，0.23mmol)溶于THF(5ml)，冷却至0℃。滴加氟化四丁铵(1M的THF溶液，0.3ml，0.3mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物310(70mg，88％)。产物使用时无需纯化。
E部分：
将化合物310(627mg，1.87mmol)与3-碘吡啶(561mg，2.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(76mg，0.093mmol)、X-PHOS(88mg，0.186mmol)、哌啶(321mg，3.74mmol)在乙腈(20ml)中混合，在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩。经柱层析(SiO2，乙酸乙酯-2％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到需要的产物311(0.630g，80％)。HPLC-MS tR＝1.389min(UV254nm)；式C22H21N3O6的理论质量423.14，实测LCMSm/z 424.1(M+H)。
F部分：
将化合物311(60mg，0.14mmol)溶于7M氨的甲醇溶液(5mL)，在90℃下，在密闭压力试管中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩。用乙酸乙酯研磨，得到需要的产物312(49.5mg，93％)。HPLC-MS tR＝1.086min(UV254nm)；式C20H16N4O4的理论质量376.11，实测LCMS m/z 377.0(M+H)。
实施例300C
Figure A20078000918502271
A部分：
用在J.Org.Chem.1990，55，4657-4663中建立的方法制备化合物313。
B部分：
用在实施例300B C部分中建立的方法制备化合物314。
C部分：
将化合物314(100mg，0.23mmol)溶于7M氨的甲醇溶液(5ml)，在90℃下，在密闭压力试管中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩。用乙酸乙酯研磨，得到需要的产物(57mg，63％)。HPLC-MS tR＝1.533min(UV254nm)；式C21H16N3O4F的理论质量393.1，实测LCMSm/z 394.1(M+H)。
实施例400：
A部分：
将一水合乙醛酸(20.0g，218mmol)和氨基甲酸甲酯(16.3g，218mmol)溶于乙醚(200mL)，搅拌过夜。将固体过滤，得到需要的产物306B(32.0g，98％)。
B部分：
将化合物306B(32.0g，214mmol)溶于MeOH(200mL)，在冰浴中冷却。滴加浓硫酸(8mL)，将反应物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物306C，使用时无需纯化(27.0g，71％)。
C部分：
将化合物306C(27.0g，152mmol)溶于四氯化碳(700ml)。加入五氯化磷(50g，240mmol)，将悬浮液搅拌18小时(溶液逐渐变澄清)。将溶剂减压除去，将残渣在石油醚(500mL)中搅拌过夜。将固体过滤，得到化合物307，无需纯化(26.5g，96％)。如果质量产量太高，则重复研磨步骤。
D部分：
将化合物307(15.0g，82.7mmol)溶于二氯甲烷(140mL)，在冰浴中冷却。将二(三甲基甲硅烷基)乙炔(15.0g，88.2mmol)加入二氯甲烷(20mL)。在20分钟内，分批加入新制氯化铝粉末(11.0g，82.7mmol)。让反应混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜。将反应物在冰浴中冷却，用水缓慢淬灭。将有机层用水洗涤几次，经硫酸钠干燥，浓缩。将残渣在己烷中研磨/重结晶，得到需要的产物308(14.8g，69％)。HPLC-MS tR＝1.84min(ELSD)；式C10H17NO4Si的理论质量243.09，实测LCMS m/z 244.1(M+H)。
E部分：
将化合物308(24.0g，98.7mmol)和化合物305(25.1g，99.0mmol)溶于THF(300mL)，冷却至-78℃。在30分钟内，滴加1M LiHMDS(198mL，198mmol)溶液，将反应混合物搅拌2小时。缓慢加入饱和氯化铵溶液，让反应物升温至室温。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物309(26.0g，63％)。HPLC-MS tR＝1.90min(UV254nm)；式C20H26N2O6Si的理论质量418.15，实测LCMS m/z 419.2(M+H)。
化合物305的合成在实施例300A中描述。
F部分：
用手性OD柱将两种异构体分离。将1克物质注射到柱中，用85％己烷/乙醇的溶剂混合物将两峰分离。第二个异构体是需要的化合物309B(400mg，80％)。
G部分：
将化合物309B(8.0g，19.1mmol)溶于THF(250mL)，冷却至0℃。滴加氟化四丁铵(1M的THF溶液，22.9mL，22.9mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物400(5.8g，88％)。产物使用时无需纯化。
H部分：
将化合物400(500mg，1.45mmol)与3-碘吡啶(434mg，2.16mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg，0.072mmol)、CuI(14mg，0.072mmol)、二异丙胺(0.4mL，2.9mmol)在DMF(5mL)中混合，在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(SiO2，乙酸乙酯-2％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到需要的产物400A(0.520g，84％)。HPLC-MS tR＝1.39min(UV254nm)；式C22H21N3O6的理论质量423.14，实测LCMS m/z 424.1(M+H)。
I部分：
将化合物400A(480mg，1.13mmol)溶于7M氨溶液(5mL)，在90℃下，在密闭的压力试管中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩。将残渣用1M HCl(2ml)处理。然后用乙腈(10ml)和水(3ml)稀释。通过冷冻将溶剂除去，得到化合物400B，为HCl盐(437.4mg，93％)。HPLC-MS tR＝1.09min(UV254nm)；式C20H16N4O4的理论质量376.11，实测LCMS m/z 377.0(M+H)。
实施例401：
Figure A20078000918502311
A部分：
在压力瓶中，将化合物309B(1.26g，3.0mmol)在7M氨的甲醇溶液(20ml)中加热至85℃，过夜。将反应混合物浓缩，得到401(900mg，100％)，使用时无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.00min(UV254nm)；式C15H13N3O4的理论质量299.09，实测LCMS m/z 300.1(M+H)。
实施例402：
Figure A20078000918502312
A部分：
向6-溴吲唑(402A)(5.0g，25.4mmol)的THF(50mL)溶液中加入氢化钠(95％，672mg，26.6mmol)，用冰浴冷却。将混合物搅拌30分钟。在室温下，加入碘甲烷(6.36mL，102mmol)。将反应混合物用氯化铵溶液淬灭，将各液层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到1-甲基-6-溴吲唑(402B)(2.71g，51％)，为黄色油状物；和2-甲基-6-溴吲唑(402C)(2.28g，43％)，为黄色结晶固体。
402B：HPLC-MS tR＝1.69min(UV254nm)；式C8H7BrN2的理论质量209.98，实测LCMS m/z 211.0(M+H)。
402C：HPLC-MS tR＝1.54min(UV254nm)；式C8H7BrN2的理论质量209.98，实测LCMS m/z 211.0(M+H)。
实施例403：
Figure A20078000918502321
A部分：
用实施例402中所述方法制备403B(53％)和403C(39％)。
403B：HPLC-MS tR＝1.69min(UV254nm)；式C8H7BrN2的理论质量209.98，实测LCMS m/z 211.0(M+H)。
403C：HPLC-MS tR＝1.46min(UV254nm)；式C8H7BrN2的理论质量209.98，实测LCMS m/z 211.0(M+H)。
实施例409：
Figure A20078000918502322
A部分：
将化合物409(545mg，2.3mmol)与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(526mg，2.53mmol)、PdCl2dppf·CH2Cl2(94mg，0.11mmol)和K3PO4(1.46g，6.9mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中混合，在80℃下加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。将有机滤液浓缩，经柱层析(SiO2，50％-80％乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯)纯化，得到需要的产物409A(0.250g，46％)，为黄色固体。HPLC-MS tR＝1.24min(UV254nm)；式C9H8BrN3的理论质量236.99，实测LCMS m/z 238.1，240.0(M+H，Br同位素)。
B部分：
用实施例400，H部分中所述方法制备化合物409B。经柱层析(SiO2，乙酸乙酯-5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到需要的产物409B(0.1g，59％)。HPLC-MS tR＝1.38min(UV254nm)；式C26H25N5O6的理论质量503.18，实测LCMS m/z 504.2(M+H)。
C部分：
用实施例400，I部分中所述方法制备化合物409C。经反相制备LC纯化，得到需要的产物409C(46mg，50％)。HPLC-MS tR＝1.14min(UV254nm)；式C24H20N6O4的理论质量456.15，实测LCMS m/z 457.1(M+H)。
实施例410：
Figure A20078000918502331
A部分：
在85℃下，按照Xue，C-B et.al.的改进方法(WO 2006/004741)，将化合物410(1.0g，3.52mmol)、吡咯烷(0.31ml，3.7mmol)、CuI(67mg，0.35mmol)、K3PO4(1.57g，7.4mmol)和乙二醇(0.4ml，7.04mmol)在异丙醇(10ml)中的混合物在密闭试管中加热60h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。将有机滤液浓缩，经柱层析(SiO2，10％-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物410A(0.39g，49％)，为白色固体。HPLC-MS tR＝1.26min(UV254nm)；式C9H11BrN2的理论质量226.01，实测LCMS m/z 227.1，229.1(M+H，Br同位素)。
B部分：
用实施例400，H部分中所述方法制备化合物410B。经反相制备LC纯化，得到需要的产物410B(54mg，24％)。HPLC-MS tR＝1.11min(UV254nm)；式C24H23N5O4的理论质量445.18，实测LCMS m/z 446.2(M+H)。
实施例412：
Figure A20078000918502341
A部分：
将化合物412(500mg，1.92mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.53mL，3.84mmol)。加入盐酸甲胺(186mg，2.3mmol)，将溶液搅拌2小时。将反应混合物用水洗涤，有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物412A(430mg，77％)。
B部分：
将化合物412A(430mg，1.47mmol)溶于乙酸(10mL)，滴加溴(0.091mL，1.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂除去，将残渣溶于乙酸乙酯和水。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到需要的产物(230mg，43％)。HPLC-MS tR＝1.53min(UV254nm)；式C8H7IN2S的理论质量290.12，实测LCMS m/z 291.0(M+H)。
C部分：
参照实施例400，H部分，用相似实验方法制备。HPLC-MS tR＝1.47min(UV254nm)；式C25H24N4O6S的理论质量508.55，实测LCMSm/z 509.1(M+H)。
D部分：
参照实施例400，I部分，用相似实验方法制备。HPLC-MS tR＝1.19min(UV254nm)；式C23H19N5O4S的理论质量461.49，实测LCMS m/z462.1(M+H)。
实施例413：
A部分：
将化合物413(3.5g，20.7mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，加入m-CPBA(4.95g，28.9mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后用饱和碳酸钠溶液淬灭，搅拌过夜。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体(3.8g)。将固体置于氩气下，缓慢加入三氟乙酸酐(15mL)。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后回流30分钟。将反应物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液缓慢淬灭。加入二氯甲烷，将有机层洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(2∶1乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物(3.0g，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，1H)，7.8(m，1H)，7.2(d，1H)，4.7(s，2H).
B部分：
将化合物413A(500mg，2.7mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在冰浴中冷却。滴加亚硫酰氯(480mg，4.05mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到需要的产物(510mg，92％)。
C部分：
将化合物413B(255mg，1.25mmol)溶于DMF(8mL)，加入碳酸铯(812mg，2.5mmol)和吡咯烷(108mg，1.5mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。将反应物用乙酸乙酯和水稀释。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到需要的产物(250mg，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.6(d，1H)，7.8(m，1H)，7.35(d，1H)，3.75(s，2H)，2.55(m，2H)，1.8(m，2H).
D部分：
将化合物401(100mg，0.334mmol)、413C(104mg，0.43mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(15mg，0.021mmol)、CuI(8mg，0.041mmol)、二异丙胺(0.1ml)和DMF(1ml)在80℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发，将残渣用乙酸乙酯和水洗涤。剩余残渣经反相HPLC纯化，得到需要的产物(50mg，32％)。HPLC-MS tR＝0.981min(UV254nm)；式C25H25N5O4的理论质量459.50，实测LCMS m/z 460.2(M+H)。
实施例414：
A部分：
将化合物414(1.0g，5.46mmol)悬浮于乙醚(30mL)中，冷却至-78℃。滴加异丙醇钛(IV)(1.7mL，6.01mmol)，搅拌5分钟。滴加乙基溴化镁(3M的乙醚溶液，4.0mL)，在同一温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。滴加二乙醚合三氟化硼(1.55g，10.92mmol)，将反应物搅拌2小时。将反应物用1M盐酸淬灭，将水层用乙醚洗涤。将水层调为碱性(pH＝10)，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到需要的产物(350mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.5(d，1H)，7.7(m，1H)，7.3(d，1H)，1.25(m，2H)，1.15(m，2H).
B部分：
参照实施例413，D部分，用相似实验制备。HPLC-MS tR＝0.85min(UV254nm)；式C23H21N5O4的理论质量431.44，实测LCMS m/z432.1(M+H)。
实施例555：
Figure A20078000918502381
A部分：
按照WO-9846609中所述改进方法制备化合物555B。将2-羟基-4-甲基吡啶555A(1.50g，13.7mmol)、碘(3.68g，13.7mmol)和碳酸钠(3.06g，28.9mmol)在水(70mL)中的混合物在70℃下加热过夜。将混合物用浓HCl酸化至pH＝3，将得到的棕色固体残渣用乙酸乙酯洗涤两次，然后溶于热乙醇。将不溶固体(二碘代副产物)滤除，将乙醇滤液浓缩，得到需要的产物555B，为白色固体(0.67g，21％)；HPLC-MS tR＝1min(UV254nm)；式C6H6INO的理论质量234.95，实测LCMS m/z236.0。
实施例1039
Figure A20078000918502382
步骤1
将mCPBA(3.49g，77％，15.6mmol)加入化合物1039A(1g，3.9mmol)的CH2Cl2(19ml)冰冷溶液中。让反应混合物升温至室温，搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机溶液经MgSO4干燥，过滤，浓缩。得到的粗产物经sgc(0-50％EtOAc-己烷梯度)纯化，得到化合物1039B(787mg，70％)。
步骤2
用实施例300A和300B所述方法，将化合物1039B和400转化为化合物1039。
实施例1055
Figure A20078000918502391
步骤1
将化合物1055A(300mg，1.28mmol)的DMF(4.3mL)溶液依次用固体碳酸铯(835mg，2.56mmol)、碘甲烷(0.09mL，218mg，1.54mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，然后依次用水(3×)和盐水洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。残渣经sgc(0-50％EtOAc-己烷梯度)纯化，得到化合物1055B(150mg)。
步骤2
用实施例300A和300B所述方法，将化合物1055B和400转化为化合物1055。
用与化合物1055的相同方法制备化合物1046、1050、1057、1058和1059。
实施例1061
Figure A20078000918502401
步骤1
将化合物1061A(620mg，3.02mmol)溶于甲醇(30mL)，将溶液冷却至0℃。少量多次加入固体硼氢化钠(230mg，6.04mmol)。将得到的混浊反应混合物在0℃下搅拌40min。通过滴加冰乙酸(0.4mL)将反应淬灭。将溶剂减压除去，使得到的白色固体在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。将水层用EtOAc(～25ml)再萃取一次。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤。浓缩，得到无色油状物。粗产物经sgc(10-40％EtOAc-己烷梯度)纯化，得到化合物1061B(591mg，95％)，为澄清无色油状物。
步骤2
用实施例300A和300B所述方法，将化合物1061B和400转化为化合物1061。
同样方法用于化合物1075、1078和1079的制备。
实施例1070
Figure A20078000918502402
步骤1
将HCl(17mL，4M的二噁烷溶液，68mmol)加入化合物1070A的CH2Cl2冰冷溶液(27mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌18h。将溶剂浓缩至干，得到化合物1070B，为灰白色固体(1.51g)。
步骤2
用实施例300A和300B所述方法，将化合物1070B和400转化为化合物1070。
实施例1071
Figure A20078000918502411
步骤1
搅拌下，在0℃下，将纯溴(1.4mL，28mmol，1.1当量)滴加到化合物1071A(3.0g，26mmol)的二噁烷(8mL)溶液。加入结束后，将反应混合物在60℃下加热18h。将反应混合物用Et2O(50mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(～50mL)洗涤。有机相经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过sgc(0-10％EtOAc-己烷)由粗产物将需要的产物化合物1071B分离。得量：0.987g，15％收率。
步骤2
用实施例300A和300B所述方法，将化合物1071B和400转化为化合物1071。
实施例1077
步骤1
将化合物1077A(200mg，0.68mmol)的DMF(3mL)溶液依次用氢化钠(41mg，60％的油悬浮液；0.82mmol)、碘甲烷(0.05mL，117mmol)处理。将反应混合物搅拌3d。将反应混合物用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到中间体(191mg)。将该中间体再溶于CH2Cl2，用HCl溶液(0.78mL)处理。将溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩，得到需要的产物(152mg，100％收率(HCl盐))，使用时无需进一步纯化。
步骤2
用实施例300A和300B所述方法，将化合物1077B和400转化为化合物1077A。
实施例1080
在0℃下，搅拌下，在～20min内，将纯溴(0.8mL，24mmol，0.9当量)滴加到化合物1080A(2.00g，0.026mmol)的四氯化碳(4mL)溶液中。加入结束后，将反应混合物在60℃下加热18h。将反应混合物用Et2O(50mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(～50ml)洗涤。有机相经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。需要的产物1080B经sgc(100％己烷，等度洗脱)纯化，得到化合物1080B，为澄清无色液体(1.78g，53％)
步骤2
用实施例300A和300B所述方法，将化合物1080B和400转化为化合物1080。
实施例1081
Figure A20078000918502431
步骤1
搅拌下，将含有化合物1081A(500mg，2.7mmol)、盐酸羟胺(375mg，5.40mmol)和乙酸钠(443g，5.6mmol)在无水乙醇(10mL)中的混合物的压力试管在80℃下加热18h。让混合物冷却，然后将溶剂除去。将残渣再溶于EtOAc，用水和盐水洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤和浓缩。产物经PTLC(5％EtOAc-己烷)纯化，得到化合物1081B(504mg，93％)。
步骤2
用实施例300A和300B所述方法，将化合物1081B和400转化为化合物1081。
类似方法用于化合物1082、1083、1084、1085、1086、1089、1090和1091的制备。
实施例1095
Figure A20078000918502441
步骤1
将化合物1095A的DMF(2ml)溶液依次用氢化钠(28mg，60％的油分散体，0.70mmol)和碘甲烷(0.04ml，80mg，0.56mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水淬灭，用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤。有机相经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗化合物1095B(37mg，68％)，使用时无需进一步纯化。
步骤2
用实施例300A和300B所述方法，将化合物1095B和400转化为化合物1095。
实施例973
Figure A20078000918502451
步骤1：在室温下，向973A(320mg，1.62mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入Et3N(0.45mL，3.2mmol)、973B(375mg，1.78mmol)和DMAP(催化量)。30min后，将溶剂除去，粗物质经柱层析(SiO2，40％EtOAc/己烷)纯化，得到973C(520mg，43％)。
步骤2：将化合物400(100mg，0.29mmol)与化合物973C(133mg，0.34mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.2mg，0.003mmol)、CuI(5.5mg，0.03mmol)、二异丙胺(0.05mL，0.36mmol)在DMF(1mL)中混合，在85℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将粗物质用TLC板(SiO2，10％7NNH3的甲醇溶液/CH2Cl2)纯化，得到需要的产物973D(20mg，15％)和973E(20mg，14％)。
步骤3：将化合物973D(20mg，0.042mmol)溶于7M NH3的MeOH溶液(2mL)，在90℃下，在密闭压力试管中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩。残渣经制备TLC(SiO2，10％7N NH3的甲醇溶液/CH2Cl2)纯化，得到需要的产物962(12mg，67％)。
步骤4：将化合物973E(20mg，0.04mmol)溶于7M氨溶液(2mL)，在90℃下，在密闭压力试管中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩。残渣经制备TLC(SiO2，10％7N NH3的甲醇溶液/CH2Cl2)纯化，得到需要的产物973(12mg，60％)。
实施例1221
Figure A20078000918502461
将化合物1221A(1.0g，4.22mmol)、环丙基硼酸(326mg，3.80mmol)和[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(150，0.21mmol)的CH3CN(15mL)溶液用碳酸钾(5mL，5mmol，1M的H2O溶液)处理。将混合物抽真空再充入氮气，循环三次。将反应混合物在80℃(油浴)下搅拌3天。在第二天再加入[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(150mg)。冷却后，将水层分离，用EtOAc(20mL)萃取一次。将有机层合并，通过硅藻土垫过滤，浓缩。产物经硅胶层析(己烷/EtOAc，1∶0-10∶1-5∶1)纯化，得到1221B(280mg，33.5％)
实施例1250
Figure A20078000918502471
将化合物1250A(5.0g，20.3mmol)溶于亚硫酰氯(40ml)，搅拌回流2小时。冷却后，通过旋转蒸发仪将亚硫酰氯除去。将残渣溶于CH2Cl2，搅拌下，缓慢加入NH3-H2O(浓50mL)中。将固体过滤，收集，用水洗涤，真空干燥过夜，得到化合物1250B。
实施例1251
Figure A20078000918502472
步骤1
将化合物1251A(2.0g)、MeOH(20mL)和H2SO4(浓，2mL)在室温下搅拌3天。加入己烷(50mL)。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，通过旋转蒸发仪浓缩。产物经sgc(己烷/EtOAc 10∶1)纯化，得到化合物1251B(1.219g)
步骤2
将化合物1251B(1.219g，5.32mmol)溶于CCl4(30mL)。加入NBS(947mg，5.32mmol)和过氧化苯甲酰(66mg，0.27mmol)。将溶液在85℃下搅拌2小时。冷却后，将固体过滤，将有机层用水(10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，通过旋转蒸发仪浓缩，真空干燥。然后将残渣溶于NH3-MeOH(7N，10mL)，转移到75mL压力瓶中。将溶液在90℃下搅拌过夜。产物经C18层析(CH3CN/水：5％-90％，加入0.1％HCO2H)纯化，得到化合物1251C(800mg，71％)。
实施例1254
Figure A20078000918502481
将化合物1254A(5.0g，17.61mmol)、4-吡啶硼酸(2.06g，16.73mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(644mg，0.88mmol)放入500mL烧瓶中。将烧瓶抽真空1分钟，然后充入N2。将该过程重复2次。加入CH3CN(200mL)和K2CO3(1M，100mL)。将溶液在35℃下搅拌2天。在第二天，再加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(400mg)。将水层分离，用EtOAc(50mL)萃取一次。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥。将溶液浓缩，经sgc(己烷/EtOAc 3∶1-2∶1)纯化，得到化合物1254B(3.1g，74.9％)。
实施例1256
Figure A20078000918502482
将化合物1256A(5.00g，20.3mmol)、KCN(1.59g，24.4mmol)和(NH4)2CO3(7.80g，81.3mmol)加入150ml压力瓶中。加入EtOH(30mL)和水(30ml)。将瓶密闭，在80℃油浴中搅拌过夜。出现白色固体。冷却后，加入30mL水，将固体过滤，收集。将固体用水(20mL)洗涤两次，在50℃下，真空干燥过夜，得到化合物1256B(6.18g，96.2％)。
实施例1555
Figure A20078000918502491
将化合物1555A(1.0g，3.16mmol)溶于无水DMF(20mL)。加入碘甲烷(0.236mL，3.80mL)和DIPEA(1.1mL，6.32mL)，将溶液在室温下搅拌2天。在第二天，再加入碘甲烷(0.472mL，7.6mL)。通过旋转蒸发仪将溶剂除去。产物经sgc(己烷/EtOAc：3∶1-1∶1)纯化，得到化合物1555B(766mg，73.4％)。
实施例1566
Figure A20078000918502492
在两颈烧瓶中，将化合物1566A(200mg，1.02mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，459μl，3.06mmol)溶于DMF(2ml)。将混合物抽真空，再充入CO2，CO2由另一个烧瓶中的干冰在23℃下蒸发通过真空接管提供。将混合物在23℃下搅拌过夜，让CO2气氛通过隔膜中的针孔逐渐溢出。将溶剂除去，将剩余黄色油状物再溶于THF(2mL)。搅拌下，滴加2M HCl(5mL)。形成混浊白色沉淀，将其短暂超声处理。将固体过滤，用THF(10mL)洗涤，减压干燥，得到化合物1566B(206.3mg，84.0％)，为白色固体。
实施例925
Figure A20078000918502501
步骤1：将化合物401(130mg，0.43mmol)与化合物925B(112mg，0.52mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6mg，0.009mmol)、CuI(12mg，0.06mmol)、二异丙胺(0.1mL，0.71mmol)在DMF(1mL)中混合，在85℃下搅拌2h。反应混合物经Gilson反相HPLC((0-40％乙腈+0.01％甲酸)/(H2O+0.01％甲酸))纯化，得到需要的产物924(107mg，57％)。
步骤2：将化合物924(100mg，0.23mmol)在MeOH(5mL)中搅拌，加入LiOH(1N，水溶液，5mL)。将反应物在室温下搅拌2h。将溶剂除去，粗物质经Gilson反相HPLC(0-40％乙腈/(H2O+0.1％甲酸))纯化，得到需要的产物925(40mg，41％)。
实施例2000
Figure A20078000918502511
步骤1
在25℃下，向2000A(1g，4.6mmol)的EtOH(12mL)溶液中加入肼(0.22mL，6.9mmol)，将混合物加热回流3h。将反应混合物冷却至0℃，将得到的沉淀过滤，用冷EtOH洗涤，得到2000B(0.86g，86％收率)。
步骤2
在25℃下，向2000B(300mg，1.39mmol)和三乙胺(0.39mL，2.78mmol)的CH2Cl2(9mL)悬浮液中加入乙酸酐(0.15mL，1.53mmol)。在该温度下搅拌1.5h后，将混合物倾入冷水中，将得到的沉淀过滤，收集。将白色固体用水洗涤，减压干燥，得到2000C(323mg，90％收率)。
步骤3
在25℃下，将2000C(120mg，0.47mmol)的CH3CN(3mL)和CH2Cl2(3mL)悬浮液用三乙胺(0.39mL，2.82mmol)和TsCl(94mg，0.49mmol)处理。将混合物在该温度下搅拌5h，加入NaHCO3水溶液中。将有机层用CH2Cl2萃取，将合并的有机液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。粗产物经SiO2柱层析(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2000D(80mg，71％收率)。
步骤4
在25℃下，通过滴加BrCN(3M CH2Cl2溶液，0.17mL，0.51mmol)处理2000B(100mg，0.46mmol)的MeOH(3mL)和1，4-二噁烷(1.5mL)悬浮液。在该温度下搅拌1h后，加入NaHCO3(80mg，0.95mmol)，将得到的悬浮液继续搅拌18h。将形成的白色沉淀过滤，用水洗涤，晾干，得到2000E(95mg，86％收率)。
步骤5
在0℃下，将2000B(100mg，0.46mmol)的CH2Cl2(6mL)悬浮液用异氰酸乙酯(0.04mL，0.50mmol)处理，将混合物在25℃下搅拌6h。向该悬浮液中加入三乙胺(0.32mL，2.2mmol)和TsCl(95mg，0.50mmol)，将混合物在该温度下搅拌18h，然后加入NaHCO3水溶液。将有机层用CH2Cl2萃取，将合并的有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残渣经SiO2柱层析(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2000F(102mg，82％收率)。
实施例2001
Figure A20078000918502521
步骤1
将2001A(11.7g，48mmol)和2001B(10.3g，40mmol)的THF(400ml)溶液冷却至-7～8℃，用NaH(60％分散体，6g，150mmol)分次处理。将混合物在该温度下搅拌2h，通过缓慢加入乙酸(15ml)淬灭。将混合物倾入冷的NaHCO3水溶液和EtOAc的混合物。搅拌0.5h后，将有机层用EtOAc萃取，将合并的有机液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。使油性残渣在EtOAc/己烷(1∶1的混合物)中固化，过滤后，得到外消旋2001C(8.5g)，为白色固体。将滤液浓缩，残渣经SiO2柱层析(EtOAc∶己烷＝1∶2)纯化，得到2001C(1.5g，60％合并收率)。通过HPLC分离，用制备手性OD柱(EtOH∶己烷＝1∶4)得到活性手性异构体2001C(由0.8g外消旋体/载量得到0.32g)。
步骤2
在0℃下，将2001C(3g，7.16mmol)的THF(30mL)溶液用TBAF(1M的THF溶液，10mL，10mmol)处理。将混合物在该温度下搅拌1.5h，倾入冰-水和EtOAc的混合物中。将有机层用EtOAc萃取，将合并的有机液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗400。将粗400加入压力容器，使其溶于氨的MeOH溶液(7N溶液，60mL)。将溶液加热至80℃保持14h，冷却至25℃，然后浓缩。在冰浴中，将残渣用CH2Cl2处理，将得到的固体过滤，得到2001E(1.38g)，将滤液浓缩，使残渣在CH2Cl2和己烷中固化，得到2001E(0.24g，76％合并收率)。
实施例2002
Figure A20078000918502541
步骤1
向2001E(52mg，0.17mmol)、2000F(68mg，0.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.4mg，3.4μmol)、CuI(3.2mg，17μmol)和二异丙基乙胺(65μL，0.37mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物吹扫N2，加热至70℃。加热17h后，将混合物冷却至25℃，经反相C-18柱柱层析(0.01％HCO2H水溶液/0.01％HCO2H的CH3CN溶液)纯化，得到化合物1502(47mg，57％收率)。
实施例2003
Figure A20078000918502542
将化合物2003A(400mg，2.0mmol)溶于10mL THF，使其与甲醇钠(4mL，2.0mmol)反应。30min后，加入碘甲烷(0.5mL，8.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后将其加入乙酸乙酯和水中。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将所有有机层合并，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。将溶剂通过旋转蒸发仪除去，通过SiO2柱层析进一步纯化，得到2003B(105mg，25％收率)、2003C(110mg，26％收率)和2003D(106mg，25％收率)。
实施例2004
将化合物2004A(1g，5.07mmol)溶于20mLTHF，使其与甲醇钠(10mL，5.07mmol)反应。30min后，加入碘甲烷(1.3mL，20.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后将其加入乙酸乙酯和水中。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将所有有机层合并，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。将溶剂通过旋转蒸发仪除去，通过SiO2柱层析进一步纯化，得到2004B(470mg，44％收率)和2004C(450mg，42％收率)。
实施例2005
Figure A20078000918502552
将化合物2005A(400mg，2.03mmol)溶于10ml THF，使其与甲醇钠(4mL，2.03mmol)反应。30min后，加入碘甲烷(0.5mL，8.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后将其加入乙酸乙酯和水中。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将所有有机层合并，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。将溶剂通过旋转蒸发仪除去，通过SiO2柱层析进一步纯化，得到2005B(200mg，47％收率)、2005C(150mg，35％收率)。
实施例2007
Figure A20078000918502561
将化合物2007A(200mg，1.01mmol)溶于10mL CH2Cl2，使其与DIPEA(0.5ml，3.04mmol)反应，然后加入MEMCI(0.15ml，1.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后将其加入CH2Cl2和碳酸氢钠水溶液。将有机层用CH2Cl2萃取，合并，经硫酸钠干燥。通过旋转蒸发仪将溶剂除去，得到化合物2007B(205mg，71％收率)。
实施例2008
Figure A20078000918502562
将化合物2008A(200mg，1.02mmol)溶于10mL CH2Cl2，使其与DIPEA (0.53ml，3.03mmol)反应，然后加入MEMCI(0.15mL，1.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后将其加入CH2Cl2和碳酸氢钠水溶液中。将有机层用CH2Cl2萃取，合并，经硫酸钠干燥。通过旋转蒸发仪将溶剂除去，得到化合物2008B(210mg，72％收率)。
实施例2009
Figure A20078000918502571
将化合物2009A(20mg，0.04mmol)溶于2mL MeOH-CH2Cl2(1∶1的混合物)，使其与三氟乙酸(0.4ml)反应。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后在40℃下搅拌20小时。通过旋转蒸发仪将溶剂除去，残渣经制备TLC纯化，得到化合物1522(2mg，12％收率)。
实施例943
Figure A20078000918502572
步骤1
将943A(0.35g，2.35mmol)的5mL NMP溶液用Cs2CO3(1.15g，3.5mmol)处理。在烧瓶上安装干冰丙酮阱，使二氟氯甲烷气体鼓泡通入2h，再加入一份Cs2CO3(2.68g，8.2mmol)，在鼓泡停止前，使过量二氟氯甲烷气体鼓泡通入，将反应物搅拌过夜。再加入一份Cs2CO3(2.68g，8.2mmol)，使过量二氟氯甲烷气体鼓泡通入，将反应物在室温下搅拌3h。将反应物用15mL CH2Cl2稀释，用水(2×15ml)和盐水(1×15mL)洗涤。将有机液干燥，浓缩，得到粗产物，经硅胶制备板层析纯化，用3∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到230mg纯产物943B。
步骤2
将化合物943B(600mg，3.01mmol)溶于THF(40mL)和DMPU(6mL)，加入叔丁醇钾(406mg，3.61mmol)，在室温下搅拌2h。滴加氯代新戊酸酯(0.656mL，4.52mmol)，在室温下搅拌2h。用NH4Cl-H2O将反应淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩，得到粗产物，经硅胶制备板层析纯化，用1∶3的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到700mg纯产物943C。
步骤3
将化合物943C(1.4g，4.47mmol)溶于CH2Cl2(20mL)，冷却至0℃。滴加TMS溴化物(1.13mL，8.58mmol)。将反应物在0℃下搅拌2h，让其缓慢升温至室温。将溶剂除去，真空干燥，得到化合物943D(1.2g，92％)。
步骤4
将化合物308(1.05g，4.3mmol)和化合物943D(1.1g，3.76mmol)溶于THF(40mL)，冷却至-30℃。分批加入NaH(518mg，12.95mmol)，将反应混合物在-12℃下搅拌2小时。缓慢加入乙酸，让反应物升温至室温。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物943E(1.3g，76％)。
步骤5
用手性AD柱将两种异构体分离。将1克物质注射到柱中，将两个峰用90％己烷/2-丙醇的溶剂混合物分离。第一个异构体是需要的化合物943F(400mg，80％)。
步骤6：
将化合物943F(450mg，1mmol)溶于THF(10ml)，冷却至0℃。滴加氟化四丁铵(1M的THF溶液，1.5mL，1.5mmol)，将反应物在0℃下搅拌20min。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物943G(380g，99％)。该产物使用时无需纯化。
步骤7
将化合物943G(50mg，0.13mmol)与3-碘吡啶(40mg，2.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1mg，催化量)、CuI(2.5mg，催化量)、二异丙胺(0.04mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中混合，在70℃下搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(SiO2，66％EtOAc/己烷)纯化，得到需要的产物943H(46mg，77％)。
步骤8
将化合物943H(46mg，0.1mmol)溶于7M氨溶液(2mL)，在90℃下，在密闭压力试管中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩。将粗物质用EtOEt处理，通过抽滤将固体收集，得到化合物943(28mg，68％)。
实施例2014
Figure A20078000918502601
步骤1
将2001A(515mg，2.12mmol)和2014A(730mg，2.54mmol)的THF(15mL)溶液冷却至-5℃，用NaH(60％分散体，370mg，9.25mmol)分次处理。将混合物在该温度下搅拌8h，倾入冷NH4Cl水溶液和EtOAc的混合物中。搅拌0.5h后，将有机层用EtOAc萃取，将合并的有机液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残渣经SiO2柱层析(1-7％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2014B(600mg，72％收率)。
步骤2
在0℃下，将2014B(600mg，1.51mmol)的THF(10mL)溶液用TBAF(1M的THF溶液，1.8mL，1.8mmol)处理。将混合物在该温度下搅拌3h，倾入冰-水和EtOAc的混合物。将有机层用EtOAc萃取，将合并的有机液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残渣经SiO2柱层析(30％EtOAc/己烷)纯化，得到2014C(329mg，73％收率)。
步骤3
向2014C(168mg，0.56mmol)、2005C(124mg，0.58mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.0mg，6μmol)、CuI(21mg，110μmol)和二异丙基乙胺(0.39mL，0.24mmol)在DMF(4ml)中的混合物吹扫N2，加热至70℃。加热17h后，将混合物冷却至25℃，将混合物倾入冰-水中。将有机层用EtOAc萃取，将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残渣经SiO2柱层析(1-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到外消旋2014D(183mg，76％收率)。通过手性HPLC，在手性OD柱上(IPA/己烷＝1∶3)将2014D的活性对映体分离，得到活性异构体2014D(50mg)。
步骤4
将2014D(49mg，0.11mmol)加入压力容器，使其溶于氨的MeOH溶液(7N溶液，7mL)。将溶液加热至80℃保持18h，冷却至25℃，然后浓缩。残渣经制备TLC(7％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到乙内酰脲2014E(未显示，35mg，84％收率)。将2014E(34mg，0.089mmol)溶于10％MeOH的CH2Cl2溶液(3mL)，用4N HCl的二噁烷溶液(0.3mL)处理。将混合物在25℃下搅拌18h，真空浓缩，得到2014F(34mg，定量)。
步骤5
将2014F(18mg，0.055mmol)、2014G(18mg，0.06mmol)和二异丙基乙胺(48μl，0.28mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物加热至60℃。将混合物在该温度下搅拌16h，真空浓缩。将残渣溶于EtOAc，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残渣经制备TLC(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到1533(7mg，28％收率)。
实施例2015
Figure A20078000918502621
步骤1
在25℃下，将2014B(193mg，0.52mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液用三氟乙酸(0.3mL)处理。将混合物在该温度下搅拌2h，真空浓缩，得到2015A(280mg，定量)。
步骤2
将2015A(580mg，1.2mmol)、2015B(435mg，1.22mmol)和二异丙基乙胺(0.85mL，4.88mmol)在DMF(7ml)中的混合物加热至80℃。将混合物在该温度下搅拌48h，真空浓缩。将残渣溶于EtOAc，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残渣经SiO2柱层析(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到外消旋2015C(180mg，28％收率)。通过手性HPLC，在手性OD柱上(IPA/己烷＝1∶3)将2015C的活性对映体分离，得到活性异构体2015C(68mg)。
步骤3
在0℃下，将2015C(68mg，0.12mmol)的THF(2mL)溶液用TBAF(1M的THF溶液，0.16mL，0.16mmol)处理。将混合物在该温度下搅拌1.5h，倾入冰-水和EtOAc的混合物中。将有机层用EtOAc萃取，合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，经SiO2柱分离(0-5％MeOH/CH2Cl2)后，得到脱甲硅烷基化的化合物。将该脱甲硅烷基化的化合物(48mg，0.098mmol)加入压力容器中，使其溶于氨的MeOH溶液(7N溶液，10mL)。将溶液加热至70℃保持18h，冷却至25℃，然后浓缩，得到粗2015D(39mg，82％2步合计收率)。
步骤4
向2015D(39mg，0.089mmol)、3-碘吡啶(37mg，0.18mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.4mg，9μmol)、CuI(1.4mg，2μmol)和二异丙基乙胺(0.027mL，0.20mmol)在DMF(1ml)中的混合物吹扫N2，加热至70℃。加热3h后，将混合物冷却至25℃，在反相C-18柱上，经柱层析(0.01％HCO2H水溶液/0.01％HCO2H的CH3CN溶液)纯化，得到1534(27mg，59％收率)。
实施例2016
Figure A20078000918502631
步骤1
在配备干冰冷凝器的100ml 3颈烧瓶中，向2016A(1.46g，9.73mmol)和K2CO3(4.03g，29.2mmol)的DMF(35ml)悬浮液中鼓泡通入CF2ClH气体，将混合物加热至70℃。在该温度下搅拌16h后，将混合物冷却至25℃，用EtOAc稀释。将有机液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残渣经SiO2柱层析(CH2Cl2)纯化，得到2016B(900mg，46％收率)。
步骤2
将2016B(428mg，2.14mmol)的水(2.5mL)悬浮液用1N NaOH溶液(2.14mL，2.14mmol)处理，将混合物在100℃下搅拌2h。将混合物冷却，真空浓缩。通过与甲苯共沸蒸馏将残余固体干燥，使其溶于DMF(2.5mL)。在25℃下，将溶液用碘甲烷(0.4mL，6.42mmol)处理4h，然后加入冰-水。将有机层用EtOAc萃取，将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残渣经SiO2柱层析(CH2Cl2)纯化，得到2016C(326mg，66％收率)。
步骤3
在25℃下，将2016C(50mg，0.22mmol)的THF(1mL)溶液用三溴膦(20μL，0.22mmol)处理。将反应混合物在该温度下搅拌20h，将其加入NaHCO3水溶液中。将有机层用CH2Cl2萃取，将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残渣经SiO2柱层析(CH2Cl2/己烷＝1∶1)纯化，得到2016D(16mg，25％收率)。
实施例2017
Figure A20078000918502641
步骤1
将2014C(73mg，0.24mmol)加入压力容器，使其溶于氨的MeOH溶液(7N溶液，5ml)。将溶液加热至80℃保持18h，冷却至25℃，然后浓缩。残渣经SiO2柱层析(1-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2017A(20mg，33％收率)。
步骤2
在25℃下，将2017A(20mg，0.08mmol)的MeOH(2ml)溶液用4N HCl的二噁烷溶液(1mL)处理。将混合物在该温度下搅拌20h，真空浓缩，得到粗2017B(19.6mg)。
步骤3
将2017B(19.6mg，0.103mmol)、2016B(37mg，0.12mmol)和二异丙基乙胺(0.11mL，0.6mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物加热至60℃。将混合物在该温度下搅拌48h，真空浓缩。残渣经制备TLC(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2017C(11mg，32％收率)。
实施例1087
Figure A20078000918502651
步骤1
搅拌下，在～10min内，将纯氯甲酸乙酯(12.5ml，14.3g，132mmol)滴加到化合物1087A(18.9g，125mmol)和三乙胺(18.2mL，13.3g，132mmol)的CH2Cl2(400ml)冰冷溶液中。将溶液在0℃下搅拌1.5h，然后将溶剂蒸发除去。将得到的液体溶于EtOAc(～400mL)，将得到的溶液依次用水(2×100mL)和盐水(～100mL)洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到化合物1087B，为淡黄色液体(26.9g，96％)。
步骤2
按照Sail，D.J.；Grunewald，G.L.J.Med.Chem.1987，30，2208-2216中的Sail和Grunewald方法，将化合物1087B转化为化合物1087C。
步骤3
按照实施例300A，步骤D中给出的方法，将化合物1087C转化为化合物1087D。
步骤4
按照实施例300A，步骤E中给出的方法，将化合物1087D转化为化合物1087E。
步骤5
将化合物1087F(2.45g，10.1mmol)和1087E(2.86g，10.6mmol)混合。加入无水THF(80ml)，将得到的悬浮液冷却至-78℃，搅拌30min。在15min内，滴加LHMDS溶液(20mL，1M的THF溶液，20mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2h。将饱和氯化铵水溶液(100mL)、EtOAc(250mL)依次加入到搅拌的反应混合物中，让温度升至室温。将有机层分离，将水层用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。得到的粗产物经sgc(10-100％EtOAc-己烷梯度)纯化，得到化合物1087G(2.70g，62％)，为棕褐色固体。
步骤6、7、8
按照实施例300B，步骤D-F中给出的方法，按3步顺序，将化合物1087G转化为化合物1087。
实施例1099
Figure A20078000918502671
按实施例1087给出的方法，但用市售4-甲氧基苯乙胺(化合物1099A)代替3-甲氧基苯乙胺(化合物1087A)为原料，制备化合物1099。
实施例1570
Figure A20078000918502672
通过依次应用实施例400中H和I部分给出的方法，由化合物400和4-碘苯甲酸制备化合物1570A。搅拌下，将固体羰基二咪唑(19mg，0.12mmol)一次性加入化合物1570A的THF(200μL)溶液中。将溶液在70℃下搅拌1.5h，然后使其冷却至室温。依次加入固体环丙烷磺酰胺(17mg，0.14mmol)和DBU(43μL，43mg，0.29mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18h。将溶剂蒸发，将残渣溶于DCM(50mL)。将溶液依次用0.1N盐酸水溶液(～25mL)、水(～25mL)和盐水(～25mL)洗涤。有机相经无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到灰白色固体。粗产物经PTLC(3∶1EtOAc-己烷+1％HCO2H)纯化，得到需要的化合物1570(24mg，48％收率)，为棕褐色固体。
以下列出一些化合物的质子NMR波谱数据：
化合物400B
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502681
11.2(s，1H)，8.8(s，1H)，8.6(m，2H)，8.0(d，1H)，7.6(m，2H)，7.2(m，2H)，4.6(m，2H)，4.05(m，2H)，3.8(s，3H).
化合物417C
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502682
12.05(s，1H)，11.14(s，1H)，8.84(d，J＝1.6Hz，1H)，6.63(m，1H)，7.27(m，2H)，7.18(m，2H)，6.19(m，1H)，4.59(dd，J＝6.4Hz，16.8Hz，2H)，4.02(m，2H)，3.80(s，3H)
化合物424
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502683
11.22(s，1H)，8.90(d，1H，J＝1.0Hz)，8.38(s，1H)，7,72(m，2H)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19(m，2H)，6.97(m，1H)，4.60(m，2H)，4.18(s，3H)，4.12(m，2H)，3.83(s，3H).
化合物447
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)8.85(br s，1H)，7.02(br s，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.77-7.74(m，1H)，7.61(t，J＝8.20Hz，1H)，7.55(d，J＝8.53Hz，1H)，7.23-7.17(m，2H)，4.64-4.5(m，2H)，4.15-4.01(m，2H)，3.82(s，3H).
化合物494
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502685
11.2(s，1H)，8.9(s，1H)，8.7(bs，1H)，7.8(s，1H)，7.5(d，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.2-7.1(m，2H)，4.5(dd，2H，J＝17Hz，33Hz)，4.05(dd，2H，J＝14Hz，20Hz)，3.8(s，3H).
化合物507
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502686
11.2(s，1H)，8.9(s，1H)，7.8(d，1H)，7.5(m，1H)，7.4(s，1H)，7.2-7.1(m，3H)，4.6(dd，2H，J＝17Hz，26Hz)，4.05(dd，2H，J＝14Hz，30Hz)，3.8(s，3H)，3.0(s，3H).
化合物554
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，8.93(d，1H，J＝1.2Hz)，7.96(bs，2H)7.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(m，2H)，1.17(m，1H)，4.54(m，2H)，4.07(m，2H)，3.8(s，3H).
化合物555
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502691
11.73(s，1H)，11.14(s，1H)，8.79(s，1H)，7.54(m，2H)，7.17(m，2H)，6.20(s，1H)，4.52(dd，J＝25.6Hz，17.6Hz，2H)，4.03(m，2H)，3.79(s，3H)，2.03(s，3H).
化合物516
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502692
8.91(s，1H)，7.49(m，3H)，7.30(m，1H)，7.20(m，3H)，4.55(dd，J＝36.8Hz，17.2Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.80(s，3H).
化合物490
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.9(bs，1H)，8.95(s，1H)，7.6(m，1H)，7.5(d，1H)，7.4(m，1H)，7.2-7.1(m，3H)，4.5(m，2H)，4.05(s，2H)，3.8(s，3H).
化合物442
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，9.74(s，1H)，9.08(d，1h，J＝1.7Hz)，8.66(d，1H，J＝6.1Hz)，8.45(d，1H，J＝8.5Hz)，8.29d，1H，J＝6.3Hz)，8.19(dd，1H，J＝0.9，7.2Hz)，7.89(dd，1H，J＝7.6，8.2Hz)，7.55(d，1H，J＝8.0Hz)，7.25-7.10(m，2H)，4.63(m，2H)，4.29(d，1H，J＝14.0Hz)，4.15(d，1H，J＝13.9Hz)，3.82(s，3H)
化合物930
1H NMR(500Hz，MeOH-d4)
Figure A20078000918502693
7.95(d，1H，J＝4Hz)，7.67(dd，1H，J＝10Hz，1.5Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.33(d，1H，J＝2.5Hz)，7.22(dd，1H，J＝2.5Hz，8.5Hz)，6.67(dd，1H，J＝8Hz，5Hz)，4.67(q，2H，J＝17Hz)，4.36(d，1H，J＝14Hz)，4.15(d，1H，J＝14.5Hz)，3.88(s，3H).
化合物943
1H NMR(500Hz，MeOH-d4)δ8.630(s，1H)，8.568(dd，J＝2.0Hz，5.1Hz，1H)，7.925(dt，J＝1.5Hz，8.2Hz，1H)，7.648(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.452(m，2H)，6.940(t，J＝73.1Hz，1H)，4.731(dd，J＝16.4Hz，56.7Hz，2H)，4.267(dd，J＝23.1Hz，14.2Hz，2H).
化合物960
1H NMR(500Hz，MeOH-d4)δ8.492(s，2H)，8.137(d，J＝2.2Hz，1H)，7.490(d，J＝8.5Hz，1H)，7.337(d，J＝2.8Hz，1H)，7.217(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，4.673(dd，J＝55.2Hz，17.3Hz，2H)，4.280(dd，J＝37.8Hz，14.2Hz，2H)，3.877(s，3H).
化合物972
1H NMR(500Hz，MeOH-d4)δ9.319(s，1H)，8.159(s，1H)，8.083(d，J＝8.5Hz，1H)，7.547(dd，J＝2.3Hz，8.6Hz，1H)，7.482(d，J＝8.8Hz，1H)，7.334(d，J＝2.5Hz，1H)，7.209(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，4.669(dd，J＝59.9Hz，16.7Hz，2H)，4.277(dd，J＝29.6Hz，14.8Hz，2H)，3.871(s，3H).
化合物1003
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502701
11.32(s，1H)，9.01(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.5Hz)，8.07(d，1H，J＝7.5Hz)，7.55(d，1H，J＝8Hz)，7.50(t，1H，J＝5.5Hz)，7.21(m，2H)，4.62(d，1H，J＝17Hz)，4.56(d，1H，J＝17Hz)，4.18(d，1H，J＝14Hz)，4.09(d，1H，J＝14Hz)，3.83(s，3H)，2.58(s，3H).
化合物1256
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502702
11.23(s，1H)，10.84(s，1H)，8.91(s，1H)，8.66(s，1H)，7.55(H，J＝8Hz)，7.50(d，1H，J＝9Hz)，7.48(d，1H，J＝9Hz)，7.23(d，1H，J＝2.5Hz)，7.20(dd，1H，J＝8，2.5Hz)，4.62(d，1H，J＝17Hz)，4.54(d，1H，J＝17Hz)，4.11(d，1H，J＝15Hz)，4.07(d，1H，J＝15Hz)，3.83(s，3H)，1.65(s，3H).
化合物1009
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502703
12.63(bs，1H)，11.24(s，1H)，8.90(S，1H)，8.57(bs，1H)，7.55(d，1H，J＝8Hz)，7.40(bs，1H)，7.33(bs，1H)，7.27(m，2H)，7.20(d，1H，J＝8.5Hz)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，4.56(d，1H，J＝16.5Hz)，4.15(d，1H，J＝14.5Hz)，4.06(d，1H，J＝14.5Hz)，3.84(s，3H).
化合物1012
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502704
11.27(s，1H)，8.94(s，1H)，7.89(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.5Hz)，7.56(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，7.26(d，1H，J＝2.5Hz)，7.20(dd，1H，J＝9，2.5Hz)，4.64(d，1H，J＝17.5Hz)，4.58(d，1H，J＝17.5Hz)，4.18(d，1H，J＝14.5Hz)，4.09(d，1H，J＝14.5Hz)，3.84(s，3H).
化合物1253
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502711
11.27(s，1H)，8.95(s，1H)，8.72(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8Hz)，7.63(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8Hz)，7.53(d，1H，J＝8Hz)，7.25(d，1H，J＝2.5Hz)，7.20(dd，1H，J＝8，2.5Hz)，4.63(d，1H，J＝17.5Hz)，4.56(d，1H，J＝17.5Hz)，4.41(s，2H)，4.15(d，1H，J＝14Hz)，4.09(d，1H，J＝14Hz)，3.84(s，3H).
化合物1015
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502712
11.27(s，1H)，8.84(s，1H)，8.21(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8Hz)，7.56(d，1H，J＝8Hz)，7.48(d，1H，J＝7.5Hz)，7.25(d，1H，J＝2Hz)，7.20(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.14(d，1H，J＝7.5Hz)，4.65(d，1H，J＝17.5Hz)，4.61(d，1H，J ＝17.5Hz)，4.30(d，1H，J＝14Hz)，4.15(d，1H，J＝14Hz)，3.83(s，3H).
化合物1155
1H NMR(500MHz，MeOH-d6)
Figure A20078000918502713
8.90(bs，1H)，8.51(d ofd，1H，J＝8Hz，J＝2Hz)，7.94(d，1H，8Hz)，7.49(d，1H，9Hz)，7.31(d，1H，J＝2Hz)，7.23(d of d，1H，J＝9Hz，2Hz)，4.69(d，1H，J＝17Hz)，4.60(d，1H，J＝17Hz)，4.35(d，1H，J＝14Hz)，4.22(d，1H，14Hz)，3.88(s，3H).
化合物1152
1H NMR(500MHz，MeOH-d6)
Figure A20078000918502714
7.46-7.51(m，3H)，7.31(s，1H)，7.20(d，1H，J＝9Hz)，6.66(bs，1H)，4.68(d，1H，J＝17Hz).4.57(d，1H，J＝17Hz)，4.30(d，1H，J＝14Hz)，4.23(d，1H，J＝14Hz)，3.87(s，3H).
化合物1129
1H NMR(500MHz，MeOH-d6)
Figure A20078000918502715
7.67(s，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.24-7.13(m，2H)，6.46(s，1H)，4.74(d，1H，J＝17Hz)，4.61(d，1H，J＝17Hz)，4.25(s，2H)，3.88(s，3H).
化合物1133
1H NMR(500MHz，MeOH-d6)
Figure A20078000918502716
7.90-7.84(m，1H)，7.57-7.46(m，3H)，7.35-7.32(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，4.70(d，1H，J＝17Hz)，4.60(d，1H，J＝17Hz)，4.28(d，1H，J＝15Hz)，4.22(d，1H，J＝15Hz)，3.88(s，3H).
化合物1134
1H NMR(500MHz，MeOH-d6)
Figure A20078000918502721
7.97(s，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.33(s，1H)，7.24-7.19(m，1H)，4.71(d，1H，J＝17Hz)，4.60(d，1H，J＝17Hz)，4.28(d，1H，J＝15Hz)，4.23(d，1H，J＝15Hz)，3.88(s，3H).
化合物1136
1H NMR(500MHz，MeOH-d6)
Figure A20078000918502722
7.88-7.83(m，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.34-7.29(m，1H)，7.23-7.15(m，3H)，4.69(d，1H，J＝17Hz)，4.59(d，1H，J＝17Hz)，4.28(d，1H，J＝14Hz)，4.21(d，1H，J＝14Hz)，3.87(s，3H).
化合物1146
1H NMR(400MHz，MeOH-d6)
Figure A20078000918502723
7.50-7.48(m，2H)，7.42(d，2H，J＝8Hz)，7.37-7.33(m，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)，5.48(s，1H)，4.69(d，1H，J＝17Hz)，4.55(d，1H，J＝17Hz)，4.23(d，1H，J＝14Hz)，4.20(d，1H，J＝14Hz)，3.83(s，3H).
化合物1132
1H NMR(500MHz，MeOH-d6)
Figure A20078000918502724
7.47-7.41(m，2H)，7.34-7.28(m，2H)，7.22-7.13(m，2H)，7.10-7.04(m，1H)，6.55-6.52(m，1H)，4.73(d，1H，J＝17Hz)，4.60(d，1H，J＝17Hz)，4.30(d.1H，J＝15Hz)，4.27(d，1H，J＝15Hz)，3.86(s，3H).
化合物1091
1H NMR(500MHz，CD3OD)8.09(s，1H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.44-7.51(m，3H)，7.33(d，1H，J＝2H)，7.22(dd，1H，J＝8Hz，2Hz)，4.70(d，1H，J＝17Hz)，4.59(d，1H，J＝17Hz)，4.27(d，1H，J＝14.5Hz)，4.21(d，1H，J＝14.5Hz)，3.88(s，3H).
化合物1063
1H NMR(500MHz，CD3OD)
Figure A20078000918502726
7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.33(d，1H，J＝2.5Hz)，7.28(bs，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.11-7.19(m，1H)，4.70(d，1H，J＝17Hz)，4.58(d，1H，J＝17Hz)，4.28(d，1H，J＝14.5Hz)，4.21(d，1H，J＝14.5Hz)，3.88(s，3H).
化合物1070
1H NMR(500MHz，CD3OD)7.68(s，1H)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.32(d，1H，J＝2Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.5Hz，2Hz)，7.17(s，1H)，4.67(d，1H，J＝16.5Hz)，4.57(d，1H，J＝16.5Hz)，4.16-4.28(m，4H)，3.88(s，3H).
化合物1090
1H NMR(500MHz，CD3OD)
Figure A20078000918502732
7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.33(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18-7.23(m，3H)，4.69(d，1H，J＝17Hz)，4.57(d，1H，J＝17Hz)，2.24(d，1H，J＝14.5Hz)，2.21(d，1H，J＝14.5Hz)，3.88(s，3H).
化合物1092
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502733
8.80(s，1H)，8.62(bd，1H，J＝12Hz)，7.89(dt，1H，J＝8.3Hz，2Hz)，7.83(d，1H，J＝8.3Hz)，7.43-7.47(m，1H)，6.91(dd，1H，J＝8Hz，2.5Hz)，6.86(d，1H，J＝2.5Hz)，4.14(d，1H，J＝13.5Hz)，4.02(d，1H，J＝13.5Hz)，3.81(s，3H)，3.68-3.74(m，1H)，3.60-3.67(m，1H)，2.88-3.01(m，2H).
化合物1098
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502734
8.91(s，1H)，8.21(bs，1H)，7.55(d，1H，J＝6Hz)，7.17-7.26(m，2H)，4.63(d，1H，J＝17Hz)，4.57(d，1H，J＝17Hz)，4.17(d，1H，J＝13.5Hz)，4.08(d，1H，J＝13.5Hz)，3.83(s，3H)，2.47(s，3H).
化合物1069
1H NMR(500MHz，CD3OD)
Figure A20078000918502735
7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.32(d，1H，J＝2.5Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.5Hz，2.5Hz)，7.15(dd，1H，J＝8Hz，1Hz)，7.12(d，1H，J＝1Hz)，7.01(d，1H，J＝8Hz)，4.70(d，1H，J＝17Hz)，4.59(d，1H，J＝17Hz)，4.26(d，1H，J＝14Hz)，4.20(d，1H，J＝14Hz)，3.84(s，3H).
化合物1099
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502736
11.2(s，1H)，8.83(s，1H)，8.71(s，1H)，8.66(bd，1H，J＝4Hz)，7.99(dt，1H，J＝8Hz，2Hz)，7.52-7.56(m，1H)，7.40(d，1H，J＝3Hz)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.5Hz，3Hz)，4.17(d，1H，J＝14Hz)，4.07(d，1H，J＝14Hz)，3.78(s，3H)，3.69-3.75(m，1H)，3.61-3.67(m，1H)，2.84-2.96(m，2H).
化合物1502
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502741
11.31(s，1H)，8.98(s，1H)，8.71(s，1H)，8.01(m，2H)，7.56(d，1H，J＝8.2Hz)，7.24(d，1H，J＝2.6Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.2Hz，2.6Hz)，4.63(d，1H，J ＝17.1Hz)，4.57(d，1H，J＝17.1Hz)，4.16(d，1H，J＝13.9Hz)，4.11(d，1H，J＝13.9Hz)，3.84(s，3H)，3.30(m，2H)，1.19(t，3H，J＝7.2Hz).
化合物1505
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502742
11.25(s，1H)，8.93(s，1H)，8.76(s，1H)，7.69(s，1H)，7.56(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(d，1H，J＝9.4Hz)，7.25(d，1H，J＝2.6Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.5Hz，2.6Hz)，7.13(dd，1H，J＝9.4Hz，1.6Hz)，4.63(d，1H，J＝17.1Hz)，4.55(d，1H，J＝17.1Hz)，4.13(d，1H，J＝14.2Hz)，4.08(d，1H，J＝14.2Hz)，3.83(s，3H)，2.33(s，3H).
化合物1513
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.31(s，1H)，8.98(s，1H)，8.68(s，1H)，8.20(s，1H)，8.06(dd，1H，J＝8.2Hz，1.9Hz)，8.04(d，1H，J＝8.2Hz)，7.78(brs，1H)，7.56(d，1H，J＝8.5Hz)，7.24(d，1H，J＝2.4Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.5Hz，2.4Hz)，4.63(d，1H，J＝17.1Hz)，4.57(d，1H，J＝17.1Hz)，4.17(d，1H，J＝13.9Hz)，4.11(d，1H，J＝13.9Hz)，3.84(s，3H).
化合物1519
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502744
11.18(s，1H)，8.85(d，1H，J＝1.2Hz)，7.91(d，1H，J ＝2.6Hz)，7.55(d，1H，J＝8.3Hz)，7.20(m，3H)，4.60(d，1H，J＝17.0Hz)，4.51(d，1H，J＝17.0Hz)，4.05(s，2H)，3.83(s，3H)，3.42(s，3H)，1.97(s，3H).
化合物1520
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502745
11.28(s，1H)，8.97(d，1H，J＝1.2Hz)，8.06(m，2H)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.7Hz，1.6Hz)，7.25(d，1H，J＝2.4Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.5Hz，2.4Hz)，4.64(d，1H，J＝17.1Hz)，4.57(d，1H，J＝17.1Hz)，4.31(s，3H)，4.16(d，1H，J＝13.8Hz)，4.12(d，1H，J＝13.8Hz)，3.84(s，3H).
化合物1523
1H NMR(500MHz，CD3OD)
Figure A20078000918502746
8.08(s，1H)，7.92(d，1H，J＝1.0Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.6Hz，1.4Hz)，7.34(d，1H，J＝2.6Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.2Hz，2.6Hz)，4.71(d，1H，J＝17.1Hz)，4.62(d，1H，J＝17.1Hz)，4.30(d，1H，J＝14.2Hz)，4.19(d，1H，J＝14.2Hz)，3.88(s，3H).
化合物1220B
1H NMR(500Hz，dmso-d6)
Figure A20078000918502751
8.9(bs，1H，)，7.95(d，2H，J＝5Hz)，7.64(d，2H，J＝5Hz)，7.6(d，1H，J＝3Hz)，7.28(s，1H)，7.2(d，1H，J＝3Hz)，4.6(dd，2H，J＝16Hz，9Hz)，4.15(dd，2H，J＝16Hz，9Hz)，3.82(s，3H).
化合物1206
1H NMR(500Hz，dmso-d6)
Figure A20078000918502752
8.9(bs，1H，)，7.52(d，1H，J＝5Hz)，7.2(m，2H)，4.6(dd，2H，J＝8Hz，28Hz)，4.2(s，2H)，3.81(s，3H)，212(s，3H).
化合物1201
1H NMR(500Hz，dmso-d6)
Figure A20078000918502753
8.92(s，1H，)，7.64(d，1H，J＝6Hz)，7.2-7.42(m，4H)，7.4(d，1H，J＝6Hz)，6.72(bs，1H)，4.62(d，1H，J＝8Hz)，4.58(d，2H，J＝8Hz)，4.05(m，2H)，3.88(s，3H).
化合物1200
1H NMR(500Hz，dmso-d6)
Figure A20078000918502754
8.92(s，1H，)，8.65(m，2H)，7.4-7.75(m，5H)，4.66(dd，2H，J＝16Hz，24Hz)，4.15(m，2H).
化合物1220
1H NMR.(500Hz，dmso-d6).8.449(s.1H)，7.93(s，1H)，7.73(t，1H，J＝1.892Hz)，6.55(d，1H，J＝2.522Hz)，6.69(d，1H，J＝8.512Hz)，6.41(dd，1H，J＝2.52Hz，J＝8.51Hz)，4.46-4.40(m，1H)，3.87(dd，2H，J＝17.02Hz，J＝54.85Hz)，3.48(dd，2H，J＝14.187Hz，J＝51.703Hz)，3.067(s，3H)，0.92(d，6H，J＝6.62Hz).
化合物1552
1H NMR(500Hz，CD3OD)8.11(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.33(d，1H，J＝2Hz)，7.11-7.25(m，3H)，4.72(d，1H，J＝17Hz)，4.60(d，1H，J＝17Hz)，4.31(d，1H，J＝14.5Hz)，4.23(d，1H，J＝14.5Hz)，3.88(s，3H)，2.24(s，3H).
化合物1562
1H NMR(500MHz，MeOH-d6)
Figure A20078000918502756
7.63-7.61(m，2H)(bs，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.48(d，1H，9Hz)，7.32(d，1H，J＝3Hz)，7.22(d of d，1H，J＝9Hz，3Hz)，4.69(d，1H，J＝18Hz)，4.58(d，1H，J＝18Hz)，4.27(d，1H，J＝15Hz)，4.21(d，1H，15Hz)，3.88(s，3H)，3.89-3.86(m，1H)，3.40-3.37(m，1H).
化合物1576
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000918502761
11.23(s，1H)，10.83(s，1H)，8.91(s，1H)，8.46(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(br.s，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝2.5Hz，1H)，7.20(m，2H)，4.63(d，J ＝17Hz，1H)，4.54(d，J＝17Hz，1H)，4.11(d，J＝14Hz，1H)，4.07(d，J＝14Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.98(m，2H)，2.54(m，1H)，2.16(m，1H).
本领域技术人员会认识到，在不偏离其广义的发明概念的前提下，可对上述实施方案进行改变。因此，可理解本发明不限于所公开的具体实施方案，它还包括在本发明宗旨和范围内的各种改进，由权利要求限定。
为了所有目的，本文中引用的各文件通过引用整体结合到本文中。

Claims (51)

1.一种式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体：
Figure A2007800091850002C1
其中：
A环选自芳基和杂芳基，它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代；
X选自-S-、-O-、-S(O)2-、-S(O)-、-(C(R3)2)m-和-N(R3)-；
T为炔基；
V选自H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基和所述杂芳基和杂环基的N-氧化物，其中当所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基和所述杂芳基和杂环基的N氧化物各自在同一或相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中前述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基任选和所述5元-8元环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基各自独立未被取代或被1-4个可相同或不同的R10部分取代；
Y选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
Z选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
m为1-3：
n为1-3；
R1选自H、氰基、炔基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中当所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中R1烷基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选和5元或6元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R20部分取代；条件是当Y为-N(R4)-、-S-或-O-时，则R1不为卤素或氰基；
R2选自H、氰基、炔基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中当所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中R2烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选和5元或6元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R20部分取代；条件是当Y为-N(R4)-、-S-或-O-时，则R2不为卤素或氰基；
各R3相同或不同，且独立选自H、烷基和芳基；
各R4相同或不同，且独立选自H、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、-烷基环烷基、-烷基-N(烷基)2、杂环基、芳基和杂芳基；
R10选自氢、氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-卤代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基，其中R10烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R30部分取代；
或其中当与同一或相邻碳原子连接时，两个R10部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R20选自氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-卤代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中当所述R20芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中所述R20烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选和所述5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或被1-4个部分取代，所述部分独立选自烷基、卤基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、氰基、硝基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；
或当与同一或相邻碳原子连接时，两个R20部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R30选自氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-卤代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中当所述R30芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中所述R30烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选和所述5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或被1-4个部分取代，所述部分独立选自烷基、卤基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；
或当与同一或相邻碳原子连接时，两个R30部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基环。
2.权利要求1的化合物，其中所述异构体为立体异构体。
3.权利要求1的化合物，其中A环选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和
Figure A2007800091850005C1
它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代。
4.权利要求3的化合物，其中所述A环是被所示-Y-R1和-Z-R2取代的苯基。
5.权利要求1的化合物，其中X选自-(C(R3)2)m-和-N(R3)-。
6.权利要求5的化合物，其中X为-(C(R3)2)m，其中m为1或2。
7.权利要求6的化合物，其中m为1。
8.权利要求1、6或7的化合物，其中R3为H。
9.权利要求1的化合物，其中T为-C≡C-。
10.权利要求1的化合物，其中V选自H、芳基、杂芳基和所述杂芳基的N-氧化物；其中当前述芳基和杂芳基各自在同一或相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元或6元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中所述芳基和杂芳基任选和所述5元或6元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环未被取代或任选被1-4个可相同或不同的R10部分取代。
11.权利要求9的化合物，其中V选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、苯并吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、呋咱基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、蝶啶基、四唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、
Figure A2007800091850008C1
它们各自任选被一个或多个R10部分取代，以使每个V基团上的R10部分的数目不超过4。
12.权利要求1的化合物，其中R10选自氢、氰基、硝基、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)2R4-、-S(O)2N(R4)2、-卤代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-C(R4)＝N-OR、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R30部分取代；
或其中当与同一碳原子连接时，两个R10部分与它们连接的碳原子结合在一起形成杂环基环；
各R4相同或不同，且独立选自H、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、-烷基环烷基、-烷基-N(烷基)2、杂环基、芳基和杂芳基；和
R30选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、杂环基、-C(R4)＝N-OR、-O-烷基-环烷基、-N(R4)2和-C(O)N(R4)2，其中所述R30烷基被-NH2取代。
13.权利要求12的化合物，其中R10选自硝基、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、-S(O)2-烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-烷基-杂环基、-环烷基-NH2、-S(O)2-NH2、-S(O)2烷基、-C(O)N H2、羟基、-C(O)N(H)(环烷基)、-C(O)N(H)(烷基)、-N(H)(环烷基)、-C(O)O-烷基、-C(O)OH、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2OH、-S-卤代烷基、-S(O)2-卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-O-烷基-环烷基、-烷基-O-烷基-环烷基、-C(O)烷基、氨基烷基、-烷基-NH(烷基)、-烷基-N(烷基)2、-CH＝N-O-烷基、-C(O)NH-烷基-N(烷基)2、-C(O)-杂环基和-NH-C(O)-烷基，其中所述R10芳基和杂芳基各自任选被1-2个部分取代，所述部分选自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；
或其中与同一碳原子连接的两个R10部分与它们连接的碳原子结合在一起形成杂环基环。
14.权利要求13的化合物，其中R10选自氢、硝基、甲基、氟、溴、三氟甲基、氯、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、羟基、氰基、-S(O)2CH3、-NH2、异丙基、环丙基、-环丙基-NH2、
Figure A2007800091850009C1
-NH(环丙基)、-NH(CH3)、-S(O)2-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-S(O)2N(H)CH3、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(环丙基)、-S(O)2OH、-S-CF3、-S(O)2-CF3、乙氧基、羟基甲基、甲氧基甲基、异丙氧基、-OCH2-环丙基、-CH2O-CH2-环丙基、-C(O)CH3、-C(O)CH3、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2NH-CH3、-CH(CH3)OH、-CH2NHCH3、-CH＝N-OCH3、-C(CH3)＝N-OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、-NH-C(O)CH3、
或其中当与同一碳原子连接时，两个R10部分与它们连接的碳原子结合在一起形成
15.权利要求1的化合物，其中Y选自共价键和-O-。
16.权利要求15的化合物，其中Y为共价键。
17.权利要求15的化合物，其中Y为-O-。
18.权利要求1的化合物，其中Z选自共价键和-O-。
19.权利要求18的化合物，其中Z为-O-。
20.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、氰基、卤素、烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基和炔基；其中所述R1烷基未被取代或被芳基、杂芳基或杂环基取代，其中当所述芳基、杂芳基或杂环基在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选和它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中所述R1烷基的所述芳基、杂芳基或杂环基取代基任选和所述5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环未被取代或任选独立被1-4个R20部分取代。
21.权利要求1的化合物，其中R2选自氢、氰基、卤素、烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基和炔基；其中所述R1烷基未被取代或被芳基、杂芳基或杂环基取代，其中当所述芳基、杂芳基或杂环基在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选和它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中所述R1烷基的所述芳基、杂芳基或杂环基取代基任选和所述5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环未被取代或任选独立被1-4个R20部分取代。
22.权利要求16的化合物，其中R1为卤素或氰基。
23.权利要求22的化合物，其中R1为氟、氯或氰基。
24.权利要求17的化合物，其中R1选自烷基、卤代烷基和炔基；其中所述R1烷基未被取代或被杂芳基取代，其中当所述杂芳基在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选和它们连接的碳原子结合在一起形成5元或6元芳基；其中所述R1烷基的所述杂芳基取代基任选和所述5元或6元芳基被烷基取代。
25.权利要求24的化合物，其中R1选自CH3、-CH2-C≡C-CH3、二氟甲基和
Figure A2007800091850011C1
26.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物由式(III)化合物代表：
Figure A2007800091850011C2
其中在式(III)中，X为-(CH2)1-2-，且T、V、Y、R1和R3同式(I)中所述。
27.权利要求26的化合物，其中X为-CH2-。
28.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物由式(IV)化合物代表：
Figure A2007800091850011C3
其中在式(IV)中，X为-(CH2)1-2-，T、V、Y、R1和R3同式(I)中所述。
29.权利要求28的化合物，其中X为-CH2-。
30.一种化合物，所述化合物选自
Figure A2007800091850014C1
Figure A2007800091850015C1
Figure A2007800091850016C1
Figure A2007800091850017C1
Figure A2007800091850018C1
Figure A2007800091850019C1
Figure A2007800091850020C1
Figure A2007800091850021C1
Figure A2007800091850022C1
Figure A2007800091850023C1
Figure A2007800091850024C1
Figure A2007800091850025C1
Figure A2007800091850026C1
Figure A2007800091850028C1
Figure A2007800091850029C1
Figure A2007800091850030C1
Figure A2007800091850031C1
Figure A2007800091850032C1
Figure A2007800091850033C1
Figure A2007800091850036C1
Figure A2007800091850037C1
Figure A2007800091850038C1
Figure A2007800091850039C1
Figure A2007800091850040C1
Figure A2007800091850041C1
Figure A2007800091850042C1
Figure A2007800091850043C1
Figure A2007800091850044C1
Figure A2007800091850045C1
Figure A2007800091850046C1
Figure A2007800091850047C1
Figure A2007800091850048C1
Figure A2007800091850049C1
Figure A2007800091850050C1
Figure A2007800091850051C1
Figure A2007800091850052C1
Figure A2007800091850053C1
Figure A2007800091850054C1
Figure A2007800091850055C1
Figure A2007800091850056C1
Figure A2007800091850057C1
Figure A2007800091850058C1
Figure A2007800091850059C1
Figure A2007800091850060C1
Figure A2007800091850061C1
Figure A2007800091850062C1
Figure A2007800091850063C1
Figure A2007800091850064C1
Figure A2007800091850066C1
Figure A2007800091850067C1
Figure A2007800091850068C1
Figure A2007800091850069C1
Figure A2007800091850071C1
Figure A2007800091850072C1
Figure A2007800091850074C1
Figure A2007800091850075C1
Figure A2007800091850076C1
Figure A2007800091850077C1
Figure A2007800091850079C1
Figure A2007800091850080C1
Figure A2007800091850081C1
Figure A2007800091850082C1
Figure A2007800091850083C1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
31.权利要求30的化合物，所述化合物选自：
Figure A2007800091850085C1
Figure A2007800091850086C1
Figure A2007800091850087C1
Figure A2007800091850088C1
Figure A2007800091850089C1
Figure A2007800091850091C1
Figure A2007800091850092C1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
32.权利要求31的化合物，所述化合物选自：
Figure A2007800091850092C2
Figure A2007800091850093C1
Figure A2007800091850094C1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
33.权利要求1的化合物，所述化合物为纯化形式。
34.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和至少一种药学上可接受的载体。
35.一种治疗与TACE、TNF-α、MMP、聚集蛋白聚糖酶、ADAM或其任何组合有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
36.一种治疗与TACE、TNF-α、聚集蛋白聚糖酶、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者权利要求33的药用组合物。
37.一种在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、继发性转移性病灶引起的实体瘤生长和肿瘤侵袭、新血管形成性青光眼、炎性肠病、多发性硬化和银屑病，所述方法包括：给予需要这种治疗的所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
38.一种在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：发烧、心血管病、出血、凝血、恶病质、厌食症、酒精中毒、急性期反应、急性感染、休克、移植物对宿主反应、自身免疫性疾病和HIV感染，所述方法包括给予需要这种治疗的所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
39.一种在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：败血病性休克、血液动力学休克、脓毒症综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心衰、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥；癌症例如皮肤T-细胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾病；自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、炎性肠病例如节段性回肠炎和结肠炎；骨关节炎和类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病性关节炎；成人斯蒂尔病、尿道炎、韦格纳肉芽肿病、Behcehe氏病、斯耶格伦综合征、结节病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、辐射损害、高氧牙槽损伤、牙周病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、全身性红斑狼疮、青光眼、结节病、特发性肺纤维变性、支气管肺发育异常、视网膜病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐原性纤维化肺泡炎、银屑病、移植排斥、异位性皮炎、脉管炎、过敏、季节性变态反应性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎，所述方法包括给予需要这种治疗的所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
40.一种治疗与COPD有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
41.一种治疗与类风湿性关节炎有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
42.一种治疗与节段性回肠炎有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
43.一种治疗与银屑病有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
44.一种治疗与关节强硬性脊椎炎有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
45.一种治疗与坐骨神经痛有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
46.一种治疗与复杂性区域疼痛综合征有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
47.一种治疗与银屑病性关节炎有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
48.一种治疗与多发性硬化有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，和组合应用的选自以下的化合物：Betaseron、克帕松或其它治疗适应症为多发性硬化的化合物。
49.权利要求36的方法，所述方法还包括给予所述患者治疗有效量的至少一种选自以下的药物：缓解疾病的抗风湿药物(DMARDS)、非甾体类抗炎药(NSAID)、环氧合酶-2选择性(COX-2)抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、生物反应调节剂(BRM)、抗炎药和H1拮抗剂。
50.权利要求37的方法，所述方法还包括给予所述患者治疗有效量的至少一种选自以下的药物：DMARDS、NSAID、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRM、抗炎药和H1拮抗剂。
51.权利要求38的方法，所述方法还包括给予所述患者治疗有效量的至少一种选自以下的药物：DMARDS、NSAID、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRM、抗炎药和H1拮抗剂。
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