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BR9713363B1 - processo para preparação de epotilona d. - Google Patents

processo para preparação de epotilona d. Download PDF

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BR9713363B1
BR9713363B1 BRPI9713363-9A BR9713363A BR9713363B1 BR 9713363 B1 BR9713363 B1 BR 9713363B1 BR 9713363 A BR9713363 A BR 9713363A BR 9713363 B1 BR9713363 B1 BR 9713363B1
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epothilone
methanol
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concentrated
culture
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Hans Reichenbach
Gerhard Hoefle
Klaus Gerth
Heinrich Steinmetz
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Publication date
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA PREPARAÇÃO DE EPOTILONA D".
A presente invenção refere-se a epotilonas C, D, E e F, sua pre-paração e sua aplicação para a produção de composições terapêuticas ecomposições para a proteção de planta.
Epotilonas CeD
De acordo com uma concretização, a invenção refere-se a epoti-lonas [C e D] que são obteníveis em que
(a) Sorangium cellulosum DSM 6773 é cultivada de maneira em si co-nhecida na presença de uma resina de adsorção,
(b) a resina de adsorção é removida da cultura e lavada com uma mistu-ra de água/metanol,
(c) a resina de adsorção lavada é eluída com metanol e o eluato é con-centrado para fornecer um extrato cru,
(d) o concentrado obtido é extraído com acetato de etila, o extrato éconcentrado e dividido entre metanol e hexano,
(e) a fase metanólica é concentrada para fornecer um refinado e o con-centrado é dividido em uma coluna de Sephadex,
(f) é obtida uma fração contendo produtos metabólicos do microorga-nismo empregado,
(g) a fração obtida é cromatografada em uma fase reversa C18 parauma mistura metanol/água e seqüencialmente obtém-se
- depois de uma primeira fração contendo epotilona A e
- uma segunda fração contendo epotilona [sic] B
- uma terceira fração contendo uma primeira epotilona adicionaln e
- uma quarta fração contendo uma segunda epotilona adicional sãoobtidas e
(h1) e [sic] a epotilona da primeira fração adicional e/ou
(h2) a epotilona da segunda fração adicional são isoladas.
A invenção refere-se, além disso, a uma epotilona [C] da fórmulaempírica C26H39NO5S, caracterizada pelos espectros de RMN-1H e 13C se-rem como na tabela 1.A invenção refere-se, além do mais, à epotilona C da fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Epotilona C R = H
A invenção refere-se, além disso, à epotilona [D] da fórmulaempírica C27H41N05S, caracterizada pelos espectros de RMN-1H e 13C se-rem como na tabela 1.
Além disso, a invenção refere-se à epotilona D da fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Epotilona D R = CH3
Epotilonas CeD podem ser utilizadas para a preparação doscompostos da fórmula 1 abaixo, sendo que para sua derivatização pode serfeita referência aos métodos de derivatização descritos na WO-A-97/19 086.<formula>formula see original document page 4</formula>
Na fórmula 1 acima:
R - Η, C1-4-alquila;
R11 R2, R3 R41 R5 = H1 C1-6-alquila, C1-6-acilbenzoíla, C1-4-trialquilsilila, benzila, fenila, C1-6-alcóxi, C6-alquila, benzila ou fenila substi-tuída por hidróxi e halogênio;
sendo que dois dos radicais R1 até R5 também podem ser com-binados para formar o grupo -(CH2)n, com η = 1 até 6 e os grupos alquila ouacila contidos nos radicais são radicais em cadeia linear ou ramificada;
Y e Z são iguais ou diferentes e cada um é hidrogênio, halogê-nio, tal como F, Cl, Br ou I, pseudohalogênio, tais como -NCO, -NCS ou -N3,OH1 0-(C1-6)-acila, -0-(C1-6)-alquila, O-benzoíla. YeZ também podem ser oátomo O de um epóxido, epotilona AeB não sendo reivindicados ou formamuma das ligações C-C de uma dupla ligação C=C.
Assim, a dupla ligação 12,13 pode ser seletivamente
- hidrogenada, por exemplo, cataliticamente ou com di-imina,
sendo obtido um composto da fórmula 1 com Y = Z = H; ou
- epoxidada, por exemplo, com dimetildioxirana ou um perácido,sendo obtido um composto da fórmula 1 com Y com [sic] Z = -O-; ou
- convertida nos dihalogenetos, dipseudohalogenetos ou diazi-das, sendo obtido um composto da fórmula 1 com YeZ= Hal, pseudo-halou N3.
Epotilonas EeF
De acordo com uma outra concretização, a invenção refere-se aum biotransformante de epotilona A, que é obtenível em que(a) Sorangium cellulosum DSM 6773 é cultivado de maneira em si co-nhecida na presença de uma resina de adsorção, removido da resi-na de adsorção e, se apropriado, a quantidade total ou uma parte dacultura separada é tratada com uma solução metanólica de epotilo-na A,
(b) a cultura tratada com epotilona A é incubada e depois tratada comresina de adsorção,
(c) a resina de adsorção é separada da cultura, eluída com metanol e oeluato é concentrado para fornecer um extrato cru,
(d) o extrato cru é dividido entre acetato de etila e água, a fase de ace-tato de etila é separada e concentrada para fornecer um óleo,
(e) o óleo é cromatografado em uma fase reversa sob as seguintescondições:
material de coluna: Nucleosil 100 C-18 7 μm
dimensões da coluna: 250 χ 16 mm
eluente: metanol/água = 60 : 40
taxa de escoamento: 10 ml/minuto
e frações com um teor de biotransformante e que podem ser detectadaspela extinção de U.V. em 254 nm e têm um valor Rt de 20 min são separa-das e os biotransformantes são isolados.
A invenção refere-se, além disso, a um biotransformante deepotilona A do tipo tal, que é obtenível em que na etapa (a) uma cultura comtrês ou quatro ou mais dias é separada.
A invenção refere-se, além disso, a um biotransformante deepotilona A do tipo tal, que é obtenível em que na etapa (b) a incubação éefetuada durante um ou dois ou mais dias.
A invenção, além disso, refere-se a um composto da fórmulaempírica C2BH39NO7S, caracterizada pelo espectro de RMN-1H abaixo (300MHz, CDCI3): delta = 2,38 (2-Ha), 2,51 (2-Hb), 4,17 (3-H), 3,19 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30 - 1,70 (8-H, 9-H2, IO-H2, 11-H2), 2,89 (12-H), 3,00 (13-H), 1,88 (14-Ha), 2,07 (14-Hb), 5,40 (15-H), 6,57 (17-H), 7,08 (19-H), 4,85 (21-H2), 1,05(22-H3), 1,32 (23-H3), 1.17 (24-H3), 0,97 (25-H3), 2,04 (27-H3).A invenção refere-se, além disso, a um composto (epotilona E)da fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Epotilona E R = H
Epotilona E R = H [sic]
De acordo com uma outra concretização, a invenção refere-se aum biotransformante de epotilona B, que é obtenível em que
(a) Sorangium cellulosum DSM 6773 é cultivado de maneira em si co-nhecida na presença de uma resina de adsorção, separado da resi-na de adsorção e, se apropriado, toda a quantidade ou uma parteda cultura separada é tratada com uma solução metanólica de epo-tilona B,
(b) a cultura tratada com epotilona B é incubada e depois tratada comresina de adsorção,
(c) a resina de adsorção é separada da cultura, eluída com metanol e oeluato é concentrado para fornecer extrato cru,
(d) o extrato cru é dividido entre acetato de etila e água, a fase de ace-tato de etila é separada e concentrada para fornecer um óleo,
(e) o óleo é cromatografado em uma fase reversa sob as seguintescondições:
material de coluna: Nucleosil 100 C-18 7 pm
dimensões da coluna: 250 χ 16 mm
eluente: metanol/água = 60 : 40
taxa de escoamento: 10 ml/mine frações com um teor de biotransformante e que podem ser detectadaspela extinção de U.V. a 254 nm e têm um valor Rt de 24,5 min são separa-das e o biotransformante é isolado.
A invenção refere-se, além disso, a um biotransformante deepotilona B do tipo tal, que é obtenível em que na etapa (a) uma cultura quetem três ou quatro ou mais é separada.
A invenção refere-se, além disso, a um biotransformante deepotilona B do tipo tal, que é obtenível em que na etapa (b) a incubação éefetuada durante um ou dois ou mais dias.
A invenção refere-se, além disso, a um composto da fórmulaempírica C27H41N07S, caracterizada pelo espectro de RMN-1H abaixo (300MHz, CDCI3): delta = 2,37 (2-Ha), 2,52 (2-Hb), 4,20 (3-H), 3,27 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30 - 1,70 (8-H, 9-H2, IO-H2, 11-H2), 2,78 (13-H), 1,91 (14-H), 2,06 (14-Hb), 5,42 (15-H), 6,58 (17-H), 7,10 (19-H), 4,89 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,26(23-H3), 1,14 (24-H3), 0,98 (25-H3), 1,35 (26-H3), 2,06 (27-H3).
A invenção refere-se, além disso, a um composto (epotilona F)da fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Epotilona F R = CH3
Preparação e composições
Os compostos de epotilona de acordo com a invenção são obte-níveis pelas medidas mencionadas acima.
A invenção refere-se, além disso, a composições para a prote-ção de planta na agricultura, floresta e/ou na horticultura, constituídas deuma ou mais das epotilonas C, D, E e F mencionadas acima ou constituídasde uma ou mais das epotilonas mencionadas acima além de um ou maisveículo(s) e/ou diluente(s) usuais.
A invenção refere-se, finalmente, a composições terapêuticas,constituías de um ou mais dos compostos mencionados acima ou a um oumais dos compostos mencionados acima além de um ou mais veículo(s)e/ou diluente(s) usuais. Em especial, essas composições podem apresentaratividades citotóxicas e/ou ocasionar imunossupressão e/ou podem ser em-pregadas para o controle de tumores malignos, sendo possível, com parti-cular preferência, usá-las como citostáticos.
A seguir, a invenção é ilustrada e descrita em maiores detalhespela descrição de alguns exemplos de elaboração escolhidos.
Exemplos
Exemplo 1
Epotilonas CeD
A. Cepa de produção e condições de cultura de acordo com a patente bási-ca de epotilona DE-B-41 38 042.
B. Produção com DSM 6773
75 I de cultura são cultivados como descrito na patente básica eusados para a inoculação de um fermentador de produção com 700 I demeio de produção consistindo em 0,8% de amido, 0,2% de glicose, 0,2% defarinha de soja, 0,2% de extrato de levedura, 0,1% de CaCI2 x 2H20, 0,1%de MgSO4 χ 7H20, 8 mg/l de Fe-EDTA, pH = 7,4 e opcionalmente 15 I daresina adsorvente Amberlite XAD-16. A fermentação dura 7-10 dias a 30°C[sic], aeração com 0,1 NL/m3 Controlando-se a velocidade de rotação, ap02 é mantida a 30%.
C. Isolamento
A resina adsorvente é separada da cultura usando-se um filtrode processo de malha 100, 0,7 m2, e isento de contaminantes polares porlavagem com 3 volumes de leito de água/metanol 2:1. Por eluição com 4volumes de leito de metanol, foi obtido um extrato bruto que é evaporado avácuo até que a fase aquosa apareça. Esta é extraída três vezes com omesmo volume de acetato de etila. Evaporação da fase orgânica dá 240 gde extrato bruto, que é distribuído entre metanol e heptano para separar oscontaminantes lipofílicos. Por evaporação a vácuo, 180 g de refinado sãoobtidos da fase metanol e são fracionados em três porções em SephadexLH-20 (coluna 20 χ 100 cm, 20 ml/min de metanol). As epotilonas estãocontidas na fração de um total de 72 g eluídos com um tempo de retençãode 240 - 300 min. Para separar as epotilonas, a fração é cromatografada emtrês porções em Lichrosorb RP-18 (15 μιτι, coluna 10 χ 40 cm, eluente 180ml/min metanol/água 65:35). Depois da epotilona A e B, a epotilona C, comRt = 90 - 95 min, e a epotilona D, 100 - 110 min, são eluídas e depois deevaporação a vácuo obtidas com um rendimento de 0,3 g cada como óleosincolores.
D. Propriedades físicas
<formula>formula see original document page 9</formula>
Epotilona C R = H
EpotiIonaD R = CH3
Epotilona C
C26H39NO5S [477]
ESI-EM: (íons positivos): 478,5 para [M+H]+1H e 13C veja tabela de RMN
TLC: Rt = 0,82
TLC folha de alumínio 60 F 254 Merck, eluente: diclorometa-no/metanol = 9:1
Detecção: extinção de UV a 254 nm. Aspersão com reagentevanilina-ácido sulfúrico, coloração cinza-azulada mediante aquecimentopara 120°C.
HPLC: R,= 11,5 min
Coluna: Nucleosil 100 C-18 7 μηπ, 125x4 mm
Eluente: metanol/água = 65:35
Taxa de fluxo: 1 ml/min
Detecção: formação de diodos
Epotilona D
C27H4INO5S [491]
ESI-EM: (íons positivos): 492,5 para [M+H]+
1H e 13C veja tabela de RMN
TLC: R, = 0,82
TLC folha de alumínio 60 F 254 Merck, eluente: diclorometa-no/metanol = 9:1
Detecção: extinção de UV a 254 nm. Aspersão com reagentevanilina-ácido sulfúrico, coloração cinza-azulada mediante aquecimentopara 120°C.
HPLC: R, = 15,3 min
Coluna: Nucleosil 100 C-18 7 μηι, 125 χ 4 mm
Eluente: metanol/água = 65:35
Taxa de fluxo: 1 ml/min
Detecção: formação de diodos
Tabela 1: Dados de 1H e 13C-RMN da epotilona C e epotilona D em [D6]
DMSO a 300 MHz
<table>table see original document page 10</column></row><table>Tabela 1 - continuação
<table>table see original document page 11</column></row><table>Exemplo 2
Epotilona A e 12,13-bisepi-epotilona A de epotilona C
50 mg de epotilona A são dissolvidos em 1,5 ml de acetona etratados com 1,5 ml de uma solução 0,07 molar de dimetildioxirano em ace-tona. Depois de repousar à temperatura ambiente por 6 horas, a mistura éevaporada a vácuo e o resíduo é separado por HPLC preparatória sobresílica gel (eluente: metil terc-butil éter/éter de petróleo/metanol 33:66:1).Rendimento:
25 mg de epotilona A, Rt = 3,5 (HPLC analítica, 7 μηη, coluna 4 χ250 mm, eluente veja abaixo, taxa de fluxo 1,5 ml/min)
20 mg de 12,13-bisepi-epotilona A, R, = 3,7 min, ESI-EM (íonspositivos)
m/e = 494 [M+H]+
1H-RMN em [D4] metanol, sinais selecionados: delta = 4,32 (3-H), 3,79 (7-H), 3,06 (12-H), 3,16 (13-H), 5,54 (15-H), 6,69 (17-H), 1,20 (22-H), 1,45 (23-H).
<formula>formula see original document page 12</formula>
12,13-bisepi-epotilona A R = H
Exemplo 3
Epotilona EeF, novos produtos de biotransformação das epotilonas AeB.Cepa de produção:
A cepa de produção Sorangium cellulosum So ce90 foi isoladaem julho de 1985 em GBF de uma amostra de sujeira de bancos do Zambesie depositada em 28.10.91 no German Collection for Microorganismos sob oN0 DSM 6773.A caracterização do produtor e as condições de cultura estãodescritas em Hõfle, G.; N. Bedorf, K. Gerth & H. Reichenbach: Epothilones,processes for their preparation and compositions containing them, DE 41 38042 A1, aberta à inspeção pública em 27 de maio de 1993.
Formação de epotilonas EeF durante fermentação:
Uma fermentação típica ocorre da seguinte maneira: um biorre-ator de 100 I é enchido com 60 I de meio (0,8% de amido, 0,2% de glicose,0,2% de farinha de soja, 0,2% de extrato de levedura, 0,1% de CaCI2 χ2H20, 0,1% de MgSO4 χ 7H20, 8 mg/l de Fe-EDTA, pH = 7,4). 2% de resinaadsorvente (XAD-16, Rohm & Haas) são ainda adicionados. O meio é este-rilizado por autoclavagem (2 horas, 120°C). Inoculação é realizada com 10 Ide uma pré-cultura cultivada no mesmo meio (adicionalmente 50 mM tam-pão HEPES pH 7,4) em um balão agitador (160 rpm, 30°). A fermentação érealizada a 32°C com uma velocidade do agitador de 500 rpm e uma intro-dução de 0,2 Nl por m3 por hora de ar, o pH é mantido a 7,4 por adição deKOH. A fermentação dura 7 a 10 dias. As epotilonas formadas são continu-amente ligadas à resina adsorvente durante a fermentação. Depois de re-moção do caldo de cultivo por separação (por exemplo por peneiramentoem um filtro de processo), a resina é lavada com 3 volumes de leito de águae eluída com 4 volumes de leito de metanol. O material eluído é concentra-do até a secura e recuperado em 700 ml de metanol.
Análise por HPLC do material eluído XAD:
Em relação ao volume inicial do reator (70 I), o material eluído éconcentrado 100:1. A análise é realizada usando uma unidade de HPLC1090 da Hewlett Packard. Para separar os constituintes, usa-se uma colunacom microorifícios (125/2 Nucleosil 120-5 Ci8) da Machery-Nagel (Düren). Aeluição é realizada usando-se um gradiente de água/acetonitrila de inicial-mente 75:25 até 50:50 depois de 5,5 minutos. Esta razão é mantida até o 7°minuto, para ser então aumentada até o 105 minuto para 100% de acetoni-trila.
A medição é realizada a um comprimento de onda de 250 nm euma largura de banda de 4 mm. Os espectros da formação de diodo sãomedidos na faixa de comprimento de onda de 200 a 400 nm. No materialeluído XAD, destacam-se duas novas substâncias com Rt 5,29 e Rt 5,91,cujos espectros de adsorção são idênticos aos das epotilonas AeB (fig. 1;E corresponde a A, F corresponde a B). Estas substâncias são formadasapenas em traços nas condições dadas de fermentação.
Biotransformação de epotilona A e B em epotilona EeF:
Uma cultura de 500 ml de So ce90, 4 dias de idade e mantidacom resina adsorvente, é usada para a biotransformação específica. 250 mldesta são transferidos para um balão de erlenmeyer de 1 I estéril, deixandopara trás a XAD. Uma solução metanólica de uma mistura de um total de 36mg de epotilona A + 14 mg de B é então adicionada e o balão é incubadoem uma prateleira em agitação por dois dias a 30°C e 200 rpm. A formaçãodas epotilonas E e F é analisada diretamente de 10 μΙ do sobrenadante decultura centrifugada (fig. 2). A conversão ocorre apenas na presença dascélulas e depende das densidades celulares empregadas e do tempo. Acinética da conversão está mostrada para a epotilona A na fig. 3.
Isolamento de epotilona EeF:
Para isolar epotilonas EeF, três bateladas do balão agitador dabiotransformação (veja acima) são combinadas e agitadas com 20 ml deXAD-16 por 1 h. A XAD é obtida por peneiramento e eluída com 200 ml demetanol. O material eluído é evaporado a vácuo para dar 1,7 g de extratobruto. Este é distribuído entre 30 ml de acetato de etila e 100 ml de água.Mediante evaporação a vácuo, 330 mg de um resíduo oleoso são obtidos dafase acetato de etila, que são cromatografados em cinco corridas em umacoluna RP-18 250 χ 20 mm (eluente: metanol/água 58:42, detecção254 nm).
Rendimento: epotilona E 50 mg
epotilona F 10 mg
Ação biológica da epotilona E:
Nas culturas de células, foi determinada a concentração quereduz o crescimento em 50% (IC5o) e comparada com os valores para aepotilona A.<table>table see original document page 15</column></row><table>
Detecção: extinção de UV a 254 nm. Aspersão com reagentevanilina-ácido sulfúrico, coloração cinza-azulada mediante aquecimentopara 120°C.
HPLC: Rt = 5,0 minColuna: Nucleosil 100 C-18 7 μπι, 250 χ 4 mmEluente: metanol/água = 60:40Taxa de fluxo: 1,2 ml/minDetecção: formação de diodos
1H-RMN (300 MHz1 CDCI3): delta = 2,38 (2-Ha), 2,51 (2-Hb), 4,17(3-H), 3,19 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30-1,70 (8-H, 9-H2, IO-H2, 11-H2), 2,89 (12-H), 3,00 (13-H), 1,88 (14-Há), 2,07 (14-Hb), 5,40 (15-H), 6,57 (17-H), 7,08(19-H), 4,85 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,32 (23-H3), 1,17 (24-H3), 0,97 (25-H3),2,04 (26-H3).
Epotilona F
C27H4INO7S [523]
ESI-EM: (íons positivos): 524,5 para [M+H]+TLC: R, = 0,58
TLC folha de alumínio 60 F 254 Merck, eluente: diclorometa-no/metanol = 9:1
Detecção: extinção de UV a 254 nm. Aspersão com reagentevanilina-ácido sulfúrico, coloração cinza-azulada mediante aquecimentopara 120°C.HPLC: Rt = 5,4 min
Coluna: Nucleosil 100 C-18 7 μηη, 250 χ 4 mm
Eluente: metanol/água = 60:40
Taxa de fluxo: 1,2 ml/min
Detecção: formação de diodos
1H-RMN (300 MH2 [sic], CDCI3): delta = 2,37 (2-Ha), 2,52 (2-Hb),4,20 (3-H), 3,27 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30-1,70 (8-H, 9-H2, IO-H2, H-H2), 2,78(13-H), 1,91 (14-H), 2,06 (14-Hb), 5,42 (15-H, 6,58 (17-H), 7,10 (19-H), 4,89(21-H2), 1,05 (22-H3), 1,26 (23-H3), 1,14 (24-H3), 0,98 (25-H3), 1,35 (26-H3),2,06 (27-H3).
Exemplo 4
Preparação de epotilona EeF por biotransformação com Sorangium cellu-losum So ce90
1) Realização da biotransformação
Para a biotransformação, é usada uma cultura de Sorangiumcellulosum So ce90 que fora agitada por quatro dias na presença de resinaadsorvente XAD 16 2% (Rohm and Haas, Frankfurt/M.) a 30°C e 160 rpm. Omeio de cultura tem a seguinte composição em g/litro de água destilada:amido de batata (Maizena), 8; glicose (Maizena), 8; farinha de soja semgordura, 2; extrato de levedura (Marcor), 2; ácido etilenodiaminatetraacético,sal sódico de ferro (III), 0,008; MgSO4 x 7H20, 1; CaCI2 χ 2H20, 1; HEPES,11,5. O pH é ajustado em 7,4 antes de autoclavagem com KOH. A XAD éseparada da cultura por peneiramento através de um peneira de aço inoxi-dável (largura da malha 200 μηη). As bactérias são sedimentadas por cen-trifugação por 10 min a 10.000 rpm e a pélote é novamente suspenso em1/5 do sobrenadante da cultura. A epotilona A ou epotilona B em soluçãometanólica é então adicionada à suspensão bacteriana concentrada emuma concentração de 0,5 g/litro. A cultura é ainda cultivada como descritoacima. Para analisar a biotransformação, uma amostra de 1 ml é retiradanos momentos desejados, 0,1 ml de XAD é adicionado e a amostra é agita-da a 30°C por 30 min. A XAD é eluída com metanol. O material eluído éconcentrado até a secura e novamente recuperado em 0,2 ml de metanol.Esta amostra é analisada por HPLC.
Figura 4) Cinética da biotransformação da epotilona A em epo-tilona E.
Figura 5) Cinética da biotransformação da epotilona B em epo-tilona F.
2) Preparação da epotilona E por biotransformação de 1 g da epotilona A.
A cepa Sorangium cellulosum So ce90 é cultivada por quatrodias em 8,5 I do meio acima (porém sem adição de XAD) em um biorreatorde 10 litros a 30°C, uma velocidade de rotação de 150 rpm e uma introdu-ção de 0,1 vvm de ar.
A cultura é então concentrada para 3 I por filtração em correntetransversal. Para tal, usa-se 0,6 m2 de uma membrana tendo um tamanhode poro de 0,3 μm.
A cultura concentrada é transferida para um biorreator de 4 litrose uma solução metanólica de 1 g de epotilona A em 10 ml de metanol é adi-cionada. A cultura é então cultivada por um período de tempo de 21,5 h. Atemperatura é 32°C, a velocidade do agitador é 455 rpm e a introdução dear ocorre a 6 l/min. Na época da colheita, 100 ml de XAD são adicionados ea mistura é incubada ainda por 1 h. A XAD é separada das células por pe-neiramento e exaustivamente eluída com metanol. O material eluído con-centrado é analisado por HPLC.
Balanceamento da biotransformação:
EpotiIonaAempregada: 1000mg =100%Epotilona A recuperada depois de 21,5 h: 53,7 mg = 5,4%Epotilona E formada depois de 21,5 h: 661,4 mg = 66,1 %Epotilona A completamente decomposta: = 28,5%
Experiência 5
As epotilonas de acordo com a invenção foram testada comculturas de células (Tabela 2) e para promoção de polimerização (Tabela 3).Tabela 2
Testes das epotilonas com culturas de células
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela 3
Teste de polimerização com epotilonas
Parâmetro: Tempo até a polimerização semimáxima do controle
<table>table see original document page 18</column></row><table>Teste padrão com 0,9 mg de tubulina/ml e 1 μΜ de concentra-ção da amostra
O teste de polimerização é um teste in vitro usando tubulina pu-rificada de cérebro de porco. A avaliação é realizada fotometricamente.
Substâncias promotoras de polimerização tais como as epotilonas reduzemo tempo até onde ocorrera a polimerização semimáxima, isto é, quanto tem-po o menor, mais ativo o composto, w, x, y, e ζ são quatro experiências in-dependentes, a atividade relativa está expressa na última coluna em % docontrole; mais uma vez, os valores mais baixos indicam a melhor atividade.
A lista de classificação corresponde de forma razoavelmente precisa àquelaencontrada nas culturas de células.

Claims (1)

1. Processo para a preparação de Epotilona D, caracterizadopelo fato de que:(a) Sorangium cellulosum DSM 6773 é cultivada de maneira em siconhecida na presença da resina de adsorção Amberlite XAD-16,(b) a dita resina de adsorção é removida da cultura e lavada comuma mistura água/metanol,(c) a dita resina de adsorção lavada é eluída com metanol e o elua-to é concentrado para gerar um estrato bruto,(d) o concentrado obtido é extraído com acetato de etila, o extratopé concentrado e dividido entre metanol e hexano,(e) a fase metanólica é concentrada para gerar um rafinato, e oconcentrado é fracionado em uma coluna Sephadex,(f) é obtida uma fração contendo produtos metabólicos de Sorangi-um cellulosum,(g) a fração obtida é cromatografada em uma fase reversa C18 comuma mistura metanol/água, e, seqüencialmente,- após uma primeira fração contendo Epotilona A e- uma segunda fração contendo Epotilona B- uma terceira fração contendo uma outra primeira Epotilona (Epotilona C), e- uma quarta fração contendo uma outra segunda Epotilona (Epotilona D)são obtidas, e(h) é isolada a Epotilona (Epotilona D) da outra segunda fração,sendo que a Epotilona D assim obtida apresenta a fórmula estru-tural:<formula>formula see original document page 20</formula>na qual R = CH3.
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