MX2008014292A

MX2008014292A - Combinacion que comprende un quelante de hierro y un agente anti-neoplastico, y uso de la misma.

Info

Publication number: MX2008014292A
Application number: MX2008014292A
Authority: MX
Inventors: Hanspeter Nick
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-05-09
Filing date: 2007-05-08
Publication date: 2008-11-18
Also published as: AU2007247112B2; US20090317489A1; AU2007247112A1; CN101443002A; RU2469721C2; ZA200808961B; IL194819A0; TNSN08447A1; EP2026800A1; BRPI0711385A2; CN101443002B; MA31130B1; NO20084913L; RU2008148167A; US20110159114A1; WO2007128820A1; KR20090007635A; NZ572299A; CA2649792A1; JP2009536180A

Abstract

La presente invención se refiere a una combinación que comprende un 3,5-difenil-1,2,4triazol sustituido, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1,2,4]-triazol-1-il]-bezoico, y cuando menos un agente anti-neoplástico, y al uso de esta combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

Description

COMBINACIÓN QUE COMPRENDE UN QUELANTE DE HIERRO Y UN AGENTE ANTI-NEOPLÁSICO. Y USO DE LA MISMA La invención se refiere a un método para la prevención o el tratamiento de las enfermedades que están asociadas con el crecimiento y/o la proliferación de células y/o tejidos neoplásicos, y/o desencadenada por una angiogénesis persistente en un mamífero, en particular en un ser humano, con una combinación de agentes farmacéuticos, el cual comprende: (a) un quelante de hierro; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos. La invención se refiere a una combinación de agentes farmacéuticos, la cual comprende: (a) un quelante de hierro; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos. En una modalidad , la invención se refiere al uso de una combinación de agentes farmacéuticos, la cual comprende: (a) un quelante de hierro; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) un quelante de hierro; (b) un agente farmacéuticamente activo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere además a un paquete o producto comercial que comprende: (a) una formulación farmacéutica de un quelante de hierro; y (b) una formulación farmacéutica de un agente farmacéuticamente activo para su uso simultáneo, concurrente, separado, o en secuencia. Los componentes de combinación (a) y (b) se pueden administrar juntos, uno después del otro, o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada, o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija. La quimioterapia para el tratamiento de enfermedades proliferativas se conoce en este campo. De una manera sorprendente, se ha encontrado que el efecto antineoplásico, en particular en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en especial una enfermedad de tumor líquido, por ejemplo, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, o de tumor sólido, por ejemplo, cáncer de hígado tal como, por ejemplo, carcinoma hepatocelular, por ejemplo, el cual es refractario a otros productos quimioterapéuticos conocidos como agentes antineoplásicos, de una combinación de un agente antineoplásico con un quelante de hierro, por ejemplo, un 3,5-difenil- ,2,4-triazol sustituido solo, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, es mayor que el efecto de una terapia utilizando ya sea el agente antineoplásico o bien el quelante de hierro, por ejemplo, un 3,5-difenil-1 ,2,4-triazol sustituido solo, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -ii]-benzoico, solo.

Las Combinaciones Se entenderá que las referencias a los componentes (a) y (b) también pretenden incluir las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las sustancias activas. Si las sustancias activas comprendidas por los componentes (a) y/o (b) tienen, por ejemplo, cuando menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. También se pueden formar las sales de adición de ácido correspondientes que tengan, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Las sustancias activas que tienen un grupo ácido, por ejemplo, COOH , pueden formar sales con bases. Las sustancias activas comprendidas en los componentes (a) y/o (b) o en una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden utilizar en la forma de un hidrato, o pueden incluir otros solventes utilizados para la cristalización. Los componentes de combinación (a) más preferidos son los 3,5-difenil- ,2,4-triazoles sustituidos. La presente invención se refiere a una combinación de agentes farmacéuticos, la cual comprende: (a) un quelante de hierro, tal como un compuesto de la fórmula I I : en donde: Ri y R5 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, carboxilo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N ,N-di-alquilo inferior-carbamoílo o nitrilo; R2 y R4 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alcanoílo inferior insustituido o sustituido, o aroílo, o un radical que se puede remover bajo condiciones fisiológicas; R3 es R6R7N-C(0)-alquilo inferior, arilo insustituido o sustituido, aril-alquilo inferior sustituido por N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino o pirrolidino, o hetero-arilo o hetero-aralquilo insustituido o sustituido, con la condición de que R3 no es fenilo o fenilo sustituido por halógeno, nitro, nitrilo, hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior o alcoxilo inferior-carbonilo si R2 y R4 son hidrógeno, y R1 y R5 son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior o nitrilo; R6 y R7 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, N-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N,N-di-alquiIo inferior-amino-alquilo inferior, N-(hidroxi-alquilo inferior)-amino- alquilo inferior, N,N-di-(hidroxi-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman un anillo aza-alicíclico, y sales del mismo; y (b) uno o más agentes anti-neoplásicos. Halógeno es, por ejemplo, cloro, bromo o flúor, pero también puede ser yodo. El prefijo "inferior" designa un radical que tiene no más de 7 y en particular no más de 4 átomos de carbono. Alquilo es de cadena recta o ramificada. Por sí mismo, por ejemplo alquilo inferior, o como un constituyente de otros grupos, por ejemplo alcoxilo inferior, alquilo inferior-amina, alcanoílo inferior, alquilo inferior-amino-carbonilo, puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo por halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, trifluoro-metilo, ciclo-alquilo inferior, aza-aliciclilo o fenilo, y de preferencia está insustituido o sustituido por hidroxilo. Alquilo inferior es, por ejemplo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, neopentilo, hexilo normal , o heptilo normal, de preferencia metilo, etilo y propilo normal . Halo-alquilo inferior es alquilo inferior sustituido por halógeno, de preferencia cloro o flúor, en particular por hasta tres átomos de cloro o flúor. Alcoxilo inferior es, por ejemplo, propoxilo normal , isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo, butoxilo secundario, butoxilo terciario, amiloxilo normal , isoamiloxilo, de preferencia metoxilo y etoxilo. Halo-alcoxilo inferior es alcoxilo inferior sustituido por halógeno, de preferencia cloro o flúor, en particular por hasta tres átomos de cloro o flúor. Carbamoílo es el radical H2N-C(0)-, N-alquilo inferior-carbamoílo es alquilo inferior-HN-C(O)-, y N,N-di-alquiIo inferior-carbamoílo es di-alquilo inferior-N-C(O)-. Alcanoílo inferior es HC(O)- y alquilo inferior-C(O)-, y es, por ejemplo, acetilo, propanoílo, butanoílo o pívaloílo. Alcoxilo inferior-carbonilo designa el radical de alquilo inferior-O-C(O)-, y es, por ejemplo, n-propoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, n-butoxi-carbonilo, isobutoxi-carbonilo, sec-butoxi-carbonilo, terbutoxi-carbonilo, n-amiloxi-carbonilo, isoamiloxi-carbonilo, de preferencia metoxi-carbonilo y etoxi-carbonilo. Arilo, por sí mismo, por ejemplo arilo, o como un constituyente de otros grupos, por ejemplo aril-alquilo inferior o aroílo, es, por ejemplo, fenilo o naftilo, que está sustituido o insustituido. Arilo es de preferencia fenilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en particular uno o dos sustituyentes, por ejemplo alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, nitro, amino, halógeno, trifluoro-metilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alqu¡Io inferior-amino, amino-carbonilo, alquilo inferior-amino-carbonilo, di-alquilo inferior-amino-carbonilo, hetero-cicloalquilo, hetero-arilo o ciano. Primordialmente, arilo es fenilo insustituido o naftilo, o fenilo que está sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, ? ,?-di-alquilo inferior-amino o hetero-cicloalquil-carbonilo.

Aroílo es el radical de aril-C(O)-, y es, por ejemplo, benzoílo, toluoílo, naftoílo o p-metoxi-benzoílo. Aril-alquilo inferior es, por ejemplo, bencilo, p-cloro-bencilo, o-fluoro-bencilo, fenil-etilo, p-toül-metilo, p-dimetil-amino-bencilo, p-dietil-amino-bencilo, p-ciano-bencilo, p-pirrolidino-bencilo. Hetero-cicloalquilo designa un radical de cicloalquilo que tiene de 3 a 8, en particular que tiene desde 5 hasta no más de 7 átomos del anillo, de los cuales cuando menos uno es un heteroátomo; se prefieren oxígeno, nitrógeno y azufre. Aza-aliciclilo es un radical de cicloalquilo saturado que tiene de 3 a 8, en particular de 5 a 7 átomos del anillo, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo es un átomo de nitrógeno. Aza-aliciclilo también puede contener heteroátomos adicionales del anillo, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre; es, por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o pirrolidinilo. Los radicales de aza-aliciclilo pueden estar insustituidos o sustituidos por halógeno o por alquilo inferior. Los radicales de aza-aliciclilo enlazados por medio de un átomo de nitrógeno del anillo, que son los preferidos, como se conoce, se designan como piperidino, piperazino, morfolino, pirrolidino etc. Hetero-arilo por sí mismo, por ejemplo hetero-arilo, o como un constituyente de otros sustituyentes, por ejemplo hetero-aril-alquilo inferior, es un radical aromático que tiene desde 3 hasta no más de 7, en particular desde 5 hasta no más de 7 átomos del anillo, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo, por ejemplo, pirrolilo, ¡midazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tiofenilo, piridilo, pirazinilo, oxazinilo, tiazinilo, piranilo o pirimidinilo. Hetero-arilo puede estar sustituido o insustituido. Se prefiere hetero-arilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en particular uno o dos sustituyentes, por ejemplo alquilo inferior, halógeno, trifluoro-metilo, carboxilo o alcoxilo ¡nferior-carbonilo. Hetero-aril-alquilo inferior designa un radical de alquilo inferior en donde cuando menos uno de los átomos de hidrógeno, de preferencia sobre el átomo de carbono terminal , , es reemplazado por un grupo hetero-arilo si la cadena de alquilo contiene dos o más átomos de carbono. N-alquilo inferior-amino es, por ejemplo, /i-propil-amino, n-butil-amino, isopropil-amino, isobutil-amino, hidroxi-etil-amino, de preferencia metil-amino y etil-amino. En N ,N-di-alquilo inferior-amino, los sustituyentes de alquilo pueden ser idénticos o diferentes. Por consiguiente, ? ,?-di-alquilo inferior-amino es, por ejemplo, N ,N-dimetil-amino, N ,N-dietil-amino, ?, ?-metil-etil-amino, N-metil-N-morfolino-etil-amino, N-metil-N-hidroxi-etil-amino, N-metil-N-bencil-amino. Las sales de los compuestos de la fórmula I son, en particular, las sales farmacéuticamente aceptables, en especial las sales con bases, tales como las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos apropiadas, por ejemplo, las sales de sodio, potasio o magnesio, las sales de metales de transición farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de zinc, o las sales con aminas orgánicas, tales como aminas cíclicas, tales como mono-, di- o tri-alquilo inferior-aminas, tales como hidroxi-alquilo inferior-aminas, por ejemplo, mono-, di- o trihidroxi-alquilo inferior-aminas, hidroxi-alquilo inferior-alquilo inferior-aminas o polihidroxi-alqullo inferior-aminas. Las aminas cíclicas son, por ejemplo, morfolina, tiomorfolina, piperidina o pirrolidina. Las mono-alquilo inferior-aminas adecuadas son, por ejemplo, etil- y terbutil-amina; las di-alquilo inferior-aminas son , por ejemplo, dietil- y di-isopropil-amina; y las tri-alquilo inferior-aminas son, por ejemplo, trimetil- y trietil-amina. Las hidroxi-alquilo inferior-aminas apropiadas son, por ejemplo, mono-, di- y tri-etanolamina; las hidroxi-alquilo inferior-alquilo inferior-aminas son, por ejemplo, ? ,?-dimetil-amino- y ? ,?-dietil-amino-etanoI; una polihidroxi-alquilo inferior-amina adecuada es, por ejemplo, glucosamina. En otros casos, también es posible formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo, el ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o un ácido haiohídrico, con ácidos orgánicos carboxílicos fuertes, tales como los ácidos alcano inferior-carboxílicos, por ejemplo, el ácido acético, tales como los ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido malónlco, maleico o fumárico, o tales como los ácidos hidroxi-carboxílicos, por ejemplo, ácido tartárico o cítrico, o con ácidos sulfónicos, tales como los ácidos alcano inferior- o bencen-sulfónicos sustituidos o insustituidos, por ejemplo, ácido metan- o p-toluen-sulfónico. Los compuestos de la fórmula I que tienen un grupo ácido, por ejemplo, carboxilo, y un grupo básico, por ejemplo, amino, también pueden estar presentes en la forma de sales internas, es decir, en una forma zwiteriónica, o una parte de la molécula puede estar presente como una sal interna, y otra parte como una sal normal . El compuesto de la fórmula I, en donde R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y i y R5 son hidroxilo, y R3 es fenilo sustituido por carboxilo, es el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, conocido bajo la marca comercial registrada EXJADE®. Los compuestos de la fórmula I , y el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se describen en la Publicación Internacional Número W097/49395 publicada el 31 de diciembre de 1 997, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Otorgada Número 6,465, 504. El ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico en la forma de ácido libre, las sales del mismo, y sus formas cristalinas, se dan a conocer en la Publicación Internacional de Patente Número WO 97/49395, la cual se incorpora a la presente como referencia. El término "agentes anti-neoplásicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, un inhibidor de aromatasa; i. un anti-estrógeno, un anti-andrógeno, o un agonista de gonadorelina; ii. un inhibidor de topoisomerasa I o un inhibidor de topoisomerasa I I ; iii . un agente activo en microtúbulos, un agente alquilante, un anti-metabolito anti-neoplásico, o un compuesto de platina; iv. un compuesto que dirige/reduce una actividad de cinasa de proteína o de lípido o una actividad de fosfatasa de proteína o de lípido, un compuesto anti-angiogénico adicional, o un compuesto que induce los procesos de diferenciación celular; v. anticuerpos monoclonales; vi . un inhibidor de ciclo-oxigenasa, un bisfosfonato, un inhibidor de heparanasa, un modificador de la respuesta biológica; vii. un inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras; viii. un inhibidor de telomerasa; ix. un inhibidor de proteasa, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de amino-peptidasa de metionina, o un inhibidor de proteasoma; x. agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas, o compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; xi. un inhibidor de HSP90; xii. anticuerpos anti-proliferativos; xiii. un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC); xiv. un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad/función de la cinasa de serina/treonina mTOR; xv. un antagonista de los receptores de somatostatina; xvi. un compuesto anti-leucémico; xvii. planteamientos que dañan las células tumorales; xviü. un enlazador de EDG; xix. un inhibidor de reductasa de ribonucleótido; xx. un inhibidor de descarboxilasa de S-adenosil-metionina; xxi. un anticuerpo monoclonal del factor de crecimiento endotelial vascular o VEGFR; xxii. terapia fotodinámica; xxiii. un esferoide angiostático; xxiv. un implante que contiene corticosteroides; xxv. un antagonista del receptor AT1 ; y xxvi. un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). El término "inhibidores de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que inhiben la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol , respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano y formestano, y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol , vorozol, fadrozol, anastrozol, y muy especialmente, letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AROMAS I NMR. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada LENTARONMR. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AFEMAMR. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ARI M IDEX R. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FEMARAMR o FEMARMR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ORI M ETENMR. El término "anti-estrógenos", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que antagonizan el efecto de los estrógenos ai nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOLVADEXMR. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada EVISTAMR. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FASLODEXMR. Una combinación de la invención que comprende un agente antineoplásico, el cual es un anti-estrógeno, es particularmente útil para el tratamiento de los tumores de mama positivos para el receptor de hormonas. El término "anti-andrógenos", como se utiliza en la presente, se refiere a una sustancia que es capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEXMR), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,636,505. El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4, 1 00,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOLADEXMR. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901 . El término "inhibidores de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina, por ejemplo, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-1 66148, es decir, el compuesto A1 de la Publicación Internacional Número WO99/1 7804. El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CAM PTOSARMR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HYCAMTI NMR. El término "inhibidores de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas doxorrubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo, CAELYXMR, daunorrubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo, DAUNOSOM EMR, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, pirarrubicina, y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOSMR. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOLMR. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ADRI BLASTI NMR. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARM ORUBI CI NMR. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZAVEDOSMR. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOVANTRON R. El término "agente activo en microtúbulos" se refiere un agente estabilizante de microtúbulos, agentes desestabilizantes de microtúbulos, y inhibidores de la polimerización de microtúbulos, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, los alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina y discodermolida, colqulcinas y epotilonas y sus derivados, por ejemplo, epotilona B o los derivados de la misma. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en su forma comerciada, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada TAXOLMR. El docetaxel como TAXOTERE R. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R.P. MR. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMISTI NMR. También se incluyen las formas genéricas de paclitaxel, así como diferentes formas de dosificación de paclitaxel. Las formas genéricas de paclitaxel incluyen , pero no se limitan a, clorhidrato de betaxolol. Diferentes formas de dosificación de paclitaxel incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel en nanopartículas de albúmina comerciado como ABRAXANEMR, ONXOLM , CYTOTAXMR. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 4,939, 1 68 y US 5,618,487 a Harbor Branch Oceanographic Institute, o para síntesis qu ímica como se describe, por ejemplo, en la Patente Británica Número GB2280677, en la Publicación Internacional Número WO 98/24429, y en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 5,789,605 y US 6,031 , 1 33, las cuales se incorporan a la presente como referencia. También se incluyen los derivados de Epotilona que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6, 194, 181 , y en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/10121 , WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31 247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B. El término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano o nitrosourea (BCNU o Gliadel), o temozolamida (TEMODAR). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CICLOSTI N; y la ifosfamida como HOLOXAN. El término " anti-metabolito anti-neoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo (5-FU); capecitabina; gemcitabina; agentes desmetilantes del ADN , tales como 5-azacitidina y decitabina; metotrexato; edatrexato; y antagonistas del ácido fólico, tales como, pero no limitándose a, pemetrexed y leucovorina; y los inhibidores de sintasa de timidilato, por ejemplo, raltitrexed (TOM UDEX). La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada XELODA; y la gemcitabina como GEMZAR. El término "compuesto de platino", como se utiliza en la presente, significa carboplatina, cisplatina, satrataplatina, oxaliplatina, o agentes de platino, tales como ZD0473. De preferencia, el compuesto de platino es cisplatina. El término "carboplatina", como se utiliza en la presente, se refiere al agente anti-neoplásico c/s-diamin-( 1 , -ciclobutan-dicarboxilato)-platino(l l), el cual se da a conocer, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4, 1 40,707, o por R.C. Harrison y colaboradores, en lnorg. Chim. Acta 46, L1 5 ( 1 980). Este fármaco se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CARBOPLATMR o PARAPLATINMR. El término "oxaliplatina", como se utiliza en la presente, se refiere al agente anti-neoplásico también conocido como oxalatoplatino, el cual se da a conocer, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,71 6,988. Este fármaco se puede administrar por ejemplo, en la forma como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica citada, o en la forma en que se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ELOXANTI N EMR o 1 -OHPMR. El término "císplatina", como se utiliza en la presente, se refiere al agente anti-neoplásico también conocido como c/s-diamin-dicloro-platino, cuyo compuesto y su uso como agente anti-neoplásico se da a conocer, por ejemplo, en la Patente Alemana Número DE 2,318,020. El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido; o una actividad de fosfatasa de proteína o de lípido; u otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo: i) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de VEGF, en especial los compuestos que inhiben al receptor de VEGF, tales como, pero no limitándose a, los derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, por ejemplo, el derivado de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il]-((R)-1 -fenil-etil)-amina; BAY 43-9006; los compuestos de isocolina que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/09495, tales como (4-terbutil-fenil)-94-piridin-4-il-metil-isoquinolin-1 -il)-amina; y ii) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR, en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, SU 1 01 , SU6668 y GFB-1 1 1 ; iii) compuestos que dirigen , reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); iv) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-1 R), tales como los compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad de IGF-1 R, en especial los compuestos que inhiben al receptor de IGF- 1 R. Los compuestos incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599, y los derivados de los mismos de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutil-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina; v) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Trk; vi) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl; vii) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met; viii) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Ret; ix) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Kit/SCFR; x) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de las cinasas de tirosina receptoras C-kit (parte de la familia PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora C-kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor C-kit, por ejemplo imatinib; xi) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, y sus productos de fusión genética, por ejemplo la cinasa BCR-AbI, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo imatinib de la fórmula (N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoil-amido]-2-metiI-fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina, PD180970, AG957, NSC 68041 0 o PD173955 de ParkeDavis; nilotinib o 4-metil-A -[3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil]-3-[(4-piridin-3-il-pir¡midin-2-il)-amino]-benzamida, dasatinib (BMS354825) o monohidrato de A/-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]-amino]-5-tiazolcarboxamida, bosutinib de la siguiente fórmula: e INNO-406 de la siguiente fórmula: xii) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la cinasa C de proteína (PKC) y de la familia Raf de cinasas de serina/treonina, los miembros de la familia M EK, SRC, JAK, FAK, PDK y Ras/MAPK, ola familia de cinasa Pl(3), o de la familia de cinasa relacionada con cinasa Pl(3), y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,093,330, por ejemplo midostaurina; los ejemplos de otros compuestos incluyen , por ejemplo, UCN-0 ; safingol ; BAY 43-9006; Briostatina 1 ; Perifosina; llmofosina; RO 31 8220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521 ; LY333531 /LY3791 96; compuestos de isoquinolina, tales como los que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/09495; FTIs; PD 1 84352 o QAN697, a un inhibidor de P1 3K; xiii) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de proteína tirosina,; tirfostina, o piridil-amino-benzamida y sus derivados, por ejemplo, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluoro-metil)-fenilj-benzamida. Una tirfostina es de preferencia un compuesto de bajo peso molecular (Mr <1 500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo, o de la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo o bisustrato quinolina, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-5081 0, AG 99, Tirfostina AG 213, Tirfostina AG 1 748, Tirfostina AG 490, Tirfostina B44, enantiómero (+) de Tirfostina B44, Tirfostina AG 555, AG 494, Tirfostina AG 556; AG957 y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxi-fenil)-metiI]-amino}-benzoico, NSC 680410, adafostina); xiv) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico, que son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora de EGF, por ejemplo el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3, y ErbB4, o que se enlazan con EGF o con ligandos relacionados con EGF, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, y en especial en la Publicación Internacional Número WO 96/30347, por ejemplo el compuesto conocido como CP 358774, en la Publicación I nternacional Número WO 96/33980, por ejemplo el compuesto ZD 1 839; y en la Publicación Internacional Número WO 95/03283, por ejemplo el compuesto ZM 1 051 80, por ejemplo trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab, Iressa, OSI-774, Cl 1033, EKB-569, GW-2016, E1 .1 , E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.1 1 , E6.3, ó E7.6.3, y los derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, los cuales se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/013541 , erlotinib y gefitinib. El erlotinib se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo TARCEVA, y el gefitinib como I RESSA, y los anticuerpos monoclonales humanos contra el receptor de factor de crecimiento epidérmico, incluyendo ABX-EG FR; y xv) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad/función de la cinasa mTOR de serina/treonina, que son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que dirigen/inhiben a los miembros de la familia de cinasa mTOR, por ejemplo RAD, RAD001 , CCI-779, ABT578, SAR543, rapamicina y sus derivados/análogos, AP23573 y AP23841 de Ariad , everolimus (CERTICAN) y sirolimus. CERTICAN (everolimus, RAD), un inhibidor de la señal de proliferación novedoso de investigación, que previene la proliferación de las células-T y de las células del músculo liso vascular. Cuando se hace referencia a un anticuerpo, se debe incluir a los anticuerpos monoclonales intactos, nanocuerpos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. La frase "compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores de fosfatasa 1 , fosfatasa 2A, PTEN ó CDC25, por ejemplo ácido ocadaico o un derivado del mismo. El término "otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, se refiere a talidomida, por ejemplo, THALOM I DMR, lenalidomida, por ejemplo, Revlimid®, TNP-470 y SU541 6.

La frase "compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido retinoico, tocoferol o tocotrienol. El término "anticuerpos monoclonales" , como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab, Ibritumomab tiuxetano, y tositumomab y yodo I 131 . El bevacizumab se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo, AVASTIN; el cetuximab como E BITUX; el trastuzumab como HERCEPTI N; el rituximab como MABTHERA; el ibritumomab tiuxetano como ZEVULI N; y el tositumomab y yodo I 1 31 como BEXXAR. El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, los inhibidores de Cox-2, ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo, el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-aniIino)-fenil-acético, lumiracoxib . El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandronico, ácido risedrónico, y ácido zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada DIDRONELMR. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONEFOSMR. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada SKELI DMR. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AREDIAMR. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FOSAMAXMR. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONDRANATM . El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ACTON ELMR. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOMETAMR. El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88. El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, linfosina o interferones, por ejemplo interferón ?. El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, H-Ras, K-Ras, ó N-Ras, como se utilizan en la presente, y se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo un inhibidor de farnesii-transferasa (FTI), por ejemplo L-744832, DK8G557 ó R1 1 5777 (ZARNESTRA). El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero* no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo telomestatina. El término "inhibidor de la metaloproteinasa de matriz" o (inhibidor de MMP), como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno; derivados de tetraciclina , por ejemplo el inhibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastato; y su análogo oralmente biodisponible, marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551 ) BMS 279251 , BAY 12-9566, TAA21 1 , MM I270B ó AAJ996. El término "inhibidor de amino-peptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son , por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma. El término "inhibidores de proteasoma", como se utiliza en la presente, incluye los compuestos que dirigen , reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, pero no se limitan a, PS-341 , M LN 341 , bortezomib o Velcade. La frase "agente utilizado en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R); interferón, 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c), y bisulfano; e inhibidores de ALK, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico. La frase "compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben Flt-3, por ejemplo N-benzoil-estaurosporina, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU 1 248 y MLN518. El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad intrínseca de la ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda de proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 1 7-alil-amino- 7-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol, e inhibidores de HDAC. El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (HERCEPTI N), trastuzumab-DM 1 , erlotinib (TARCEVA), bevacizumab (AVASTI N), rituximab (RITUXAN), PR064553 (anti-CD40), y anticuerpo 2C4. Anticuerpos significa, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. El término "inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC)" , como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona, y que poseen una actividad anti-proliferativa. Esto incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-( 1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye en especial el ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA); MS-275, FK228 (anteriormente FR901 228), el piridin-3-il-metil-éster del ácido [4-(2-amino-fenil-carbamoil)-bencil]-carbámico y sus derivados; ácido butírico; piroxamida, tricostatina A, Oxamflatina, apicidina, depsipéptido, depudecina, trapoxina, y los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en particular la N-h¡droxi-3-[4-({(2-hidroxi-etiI)-[2-(1 I-lindo l-3-il)-etil]-a mi no}-met¡l-fenil]-acri lamida o su sal de lactato. La frase "compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad/función de la cinasa mTOR de serina/treonina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos, proteínas, o anticuerpos que dirigen/inhiben a los miembros de la familia de cinasa mTOR, por ejemplo RAD, RAD001 , CCI-779, ABT578, SAR543, rapamicina y sus derivados/análogos, AP23573 y AP23841 de Ariad, everolimus (CERTICAN), y sirolimus (RAPAMUNE), CCI-779 y ABT578. CERTICAN (everolimus, RAD), un inhibidor de la señal de proliferación novedoso de investigación que previene la proliferación de las células-T y de las células de músculo liso vascular. El término "antagonista del receptor de somatostatina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los agentes que dirigen , tratan , o inhiben al receptor de somatostatina, tales como octreorida, vapreotida, lanreotida, y SOM230. El término "compuesto anti-leucémico", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, Ara-C, un análogo de pirimidina, que es el derivado de 2'-a-hidroxi-ribosa (arabinosida) de la desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de la hipoxantina, 6-mercapto-purina (6-MP), y fosfato de fludarabina. La frase "planteamientos que dañan las células tumorales", se refiere a los planteamientos, tales como radiación Ionizante. El término "radiación ionizante", referido anteriormente y más adelante en la presente, significa la radiación ionizante que se presenta ya sea como rayos electromagnéticos, tales como rayos-X y rayos gamma; o partículas, tales como partículas alfa, beta, y gamma. La radiación ionizante se proporciona en, pero no se limita a, terapia de radiación , y se conoce en este campo. Véase Hellman , Cáncer, 4a Edición , Volumen 1 , Devita y colaboradores, Editores, páginas 248-275 (1993). El término "enlazador de EDG", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, una clase de inmunosupresores que modula la recirculación de linfocitos, tales como FTY720. El término "inhibidor de reductasa de ribonucleótido", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, análogos de nucleósidos de pirimidina o purina, incluyendo, pero no limitándose a, fludaravina y/o ara-C; 6-tioguanina; 5-FU; cladribina; 6-mercapto-purina, en especial en combinación con ara-C contra la leucemia linfocítica aguda; y/o pentostatina. Los inhibidores de reductasa de ribonucleótido son en especial hidroxi-urea o derivados de 2-hidroxi-1 H-isoindol-1 ,3-diona, tales como PL-1 , PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7, ó PL 8. Véase Nandy y colaboradores, Acta Oncológica, Volumen 33, Número 8, páginas 953-961 ( 1 994). El término "inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,461 ,076.

La frase "anticuerpos monoclonales de VEGF ó VEGFR", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/35958, por ejemplo, 1 -(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metiI)-ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo el succinato, o en las Patentes Números WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/1 1223, WO 00/2781 9 y EP 0 769 947; aquéllos descritos por Prewett y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 59, páginas 5209-521 8 (1999); Yuan y colaboradores, Proc. Nati . Acad. Sci. EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770 (1996); Zhu y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 58, páginas 3209-3214 ( 1 998); y Mordenti y colaboradores, Toxicol Pathol , Volumen 27, Número 1 , páginas 14-21 (1999), en las Publicaciones Internacionales Números 00/37502 y WO 94/1 0202; ANGIOSTATI NA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 79, páginas 31 5-328 (1994); ENDOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 88, páginas 277-285 (1 997); amidas del ácido antranílico; ZD41 90; ZD6474; SU54 6; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos anti-receptor de VEGF, por ejemplo rhuMAb y RHUFab; aptámero de VEG F, por ejemplo Macugon; inhibidores de FLT-4; inhibidores de FLT-3; anticuerpo de lgG 1 de VEGFR-2; Angiozima (RPI 4610); y Avastan. El término "terapia fotodinámica" , como se utiliza en la presente, se refiere a la terapia que utiliza ciertos productos químicos conocidos como agentes fotosensibilizantes, para tratar o prevenir cánceres. Los ejemplos de la terapia fotodinámica incluyen , pero no se limitan a, el tratamiento con agentes, tales como VISUDYNE, y porfímero-sodio. El término "esteroide angiostático", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, agentes que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 1 1 -a-epihidrocortiso!, cortexolona, 1 7a-hidroxi-progesterona, corticosterona, desoxi-corticosterona, testosterona, estrona, y dexametasona. La frase "implante que contiene corticosteroides", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a los agentes tales como, por ejemplo, fluocinolona y dexametasona. El término "antagonista del receptor AT1 ", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, agentes tales como DI OVAN . El término "inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE)", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, CI BACEN , benazepril , enazepril (LOTENSI N), captopril , enalapril , fosinopril, iisinopril, moexipril, quinapril, ramipril, perindopril, y trandolapril. Otros agentes farmacéuticamente activos incluyen, pero no se limitan a, alcaloides de plantas, agentes y antagonistas hormonales, modificaciones de la respuesta biológica, de preferencia linfocinas o interferones, oligonucleótidos anti-sentido o derivados de oligonucleótidos; o agentes varios, o agentes con otros mecanismos de acción desconocidos.

En cada caso en donde se den citas de solicitudes de patente o de publicaciones científicas, en particular con respecto a las reivindicaciones del compuesto respectivo y a los productos finales de los ejemplos de procesamiento de las mismas, el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas, y las reivindicaciones, se incorporan a la presente solicitud como referencia a estas publicaciones. De la misma manera están comprendidos los estereoisómeros correspondientes, así como las modificaciones de cristal correspondientes, por ejemplo solvatos y polimorfos, que se dan a conocer en las mismas. Los compuestos utilizados como ingredientes activos en las combinaciones que se dan a conocer en la presente, se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados, respectivamente. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International , por ejemplo IMS World Publications. El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. En una modalidad, la invención se refiere a una combinación de un quelante de hierro de la fórmula I I, en donde Ri y R5 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior o halo-alcoxilo inferior; R2 y R4 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno o un radical que se puede remover bajo condiciones fisiológicas; R3 es R6R7N-C(0)-alquilo inferior, arilo sustituido, aril-alquilo inferior sustituido por N-alquilo inferior-amino, ?,?-di-alquilo inferior-amino o pirrolidino, o heteroaralquilo insustituido o sustituido, con la condición de que R3 no es fenilo, sustituido por halógeno, nitro, nitrilo, hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior o alcoxilo inferior-carbonilo, si R2 y R4 son hidrógeno y Ri y R5 son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior o alcoxilo inferior; R6 y R7 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, N-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N,N-di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N-(hidroxi-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior, N, N-di-(hidroxi-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman un anillo aza-alicíclico; y las sales de los mismos; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente anti-neoplásicos.

En una modalidad , la invención se refiere a una combinación de: (a) un compuesto de la fórmula I I : en donde: Ri y R5 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, carboxilo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N ,N-di-alquilo inferior-carbamoílo o nitrilo; R2 y R4 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alcanoílo inferior insustituido o sustituido, o aroílo, o un radical que se puede remover bajo condiciones fisiológicas; R3 es R6R7N-C(0)-alquilo inferior, arilo insustituido o sustituido, aril-alquilo inferior sustituido por N-alquilo inferior-amino, N ,N-di-alquilo inferior-amino o pirrolidino, o hetero-arilo o hetero-aralquilo insustituido o sustituido, con la condición de que R3 no es fenilo o fenilo sustituido por halógeno, nitro, nitrilo, hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior o alcoxilo ¡nferior-carbonilo si R2 y R4 son hidrógeno, y Ri y R5 son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior o nitrilo; R6 y R7 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, N-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N,N-di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N-(hidroxi-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior, N , N-di-(hidroxi-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman un anillo aza-alicíclico; y sales del mismo; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en un inhibidor de aromatasa; un anti-estrógeno; un anti-andrógeno; un agonista de gonadorelina; un inhibidor de topoisomerasa I ; un inhibidor de topoisomerasa I I ; un agente activo en microtúbulos; un agente alquilante; un anti-metabolito anti-neoplásico; un compuesto de platina; un compuesto que dirige/reduce una actividad de cinasa de proteína o de lípido, o una actividad de fosfatasa de proteína o de lípido; un compuesto anti-angiogénico; un compuesto que induce los procesos de diferenciación celular; anticuerpos monoclonales; un inhibidor de ciclo-oxigenasa; un bisfosfonato; un inhibidor de heparanasa; un modificador de la respuesta biológica; un inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras; un inhibidor de telomerasa; un inhibidor de proteasa; un inhibidor de metaloproteinasa de matriz; un inhibidor de amino-peptidasa de metionina; un inhibidor de proteasoma; agentes que dirigen, reducen , o inhiben la actividad de Flt-3; un inhibidor de HSP90; anticuerpos anti-proliferativos; un inhibidor de HDAC; un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad/función de la cinasa mTOR de serina/treonina; un antagonista del receptor de somatostatina; un compuesto anti-leucémico; planteamientos que dañan las células tumorales; un enlazador de EDG; un inhibidor de reductasa de ribonucleótido; un inhibidor de descarboxilasa de S-adenosil-metionina; un anticuerpo monoclonal de VEGF ó VEGFR; terapia fotodinámica; un esferoide angiostático; un implante que contiene corticosteroides; un antagonista del receptor AT1 ; y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). La presente invención se refiere a un método para la prevención de enfermedades proliferativas o enfermedades que sean desencadenadas por una angiogénesis persistente en un mamífero, de preferencia un paciente humano, el cual comprende tratar al paciente de una manera concurrente o en secuencia con cantidades farmacéuticamente efectivas de una combinación de: (a) un quelante de hierro; y (b) un agente farmacéuticamente activo. En otro aspecto, ia presente invención se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende una combinación de: (a) un quelante de hierro; y (b) un agente farmacéuticamente activo. En un aspecto todavía adicional , la presente invención proporciona una preparación farmacéutica, la cual comprende: (a) un quelante de hierro; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica, la cual comprende: (a) un compuesto de la fórmula I I : en donde: Ri y R5 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, carboxilo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, ?, ?-di-alquilo inferior-carbamoílo o nitrilo; R2 y R4 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alcanoílo inferior insustituido o sustituido, o aroílo, o un radical que se puede remover bajo condiciones fisiológicas; R3 es R6 R7N-C(0)-alquilo inferior, arilo insustituido o sustituido, aril-alquilo inferior sustituido por N-alquilo inferior-amino, N, N-di-alquilo inferior-amino o pirrolidino, o hetero-arilo o hetero-aralquilo insustituido o sustituido, con la condición de que R3 no es fenilo o fenilo sustituido por halógeno, nitro, nitrilo, hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior o alcoxilo inferior-carbonilo si R2 y R4 son hidrógeno, y R1 y R5 son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior o nitrilo; R6 y R7 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, N-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N ,N-di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N-(hidrox¡-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N , N-di-(hidroxi-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman un anillo aza-alicíclico; y sales del mismo; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en un inhibidor de aromatasa; un anti-estrógeno; un anti-andrógeno; un agonista de gonadorelina; un inhibidor de topoisomerasa I ; un inhibidor de topoisomerasa II ; un agente activo en microtúbulos; un agente alquilante; un anti-metabolito anti-neoplásico; un compuesto de platina; un compuesto que dirige/reduce una actividad de cinasa de proteína o de lípido, o una actividad de fosfatasa de proteína o de lípido; un compuesto anti-angiogénico; un compuesto que induce los procesos de diferenciación celular; anticuerpos monoclonales; un inhibidor de ciclo-oxigenasa; un bisfosfonato; un inhibidor de heparanasa; un modificador de la respuesta biológica; un inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras; un inhibidor de telomerasa; un inhibidor de proteasa; un inhibidor de metaloproteinasa de matriz; un inhibidor de amino-peptidasa de metionina; un inhibidor de proteasoma; agentes que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; un inhibidor de HSP90; anticuerpos anti-proliferativos; un inhibidor de HDAC; un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad/función de la cinasa mTOR de serina/treonina; un antagonista del receptor de somatostatina; un compuesto anti-leucémico; planteamientos que dañan las células tumorales; un enlazador de EDG; un inhibidor de reductasa de ribonucleótido; un inhibidor de descarboxilasa de S-adenosil-metionina; un anticuerpo monoclonal de VEGF ó VEGFR; terapia fotodinámica; un esteroide angiostático; un implante que contiene corticosteroides; un antagonista del receptor AT1 ; y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica, la cual comprende: (a) un compuesto de la fórmula I I : en donde: Ri y R5 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, carboxilo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N ,N-di-aIquiIo inferior-carbamoílo o nitrilo; R2 y R4 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alcanoílo inferior insustituido o sustituido, o aroílo, o un radical que se puede remover bajo condiciones fisiológicas; R3 es R6R7N-C(0)-alquilo inferior, arilo insustituido o sustituido, aril-alquilo inferior sustituido por N-alquilo inferior-amino, N ,N-di-alquilo inferior-amino o pirrolidino, o hetero-arilo o hetero-aralquilo insustituido o sustituido, con la condición de que R3 no es fenilo o fenilo sustituido por halógeno, nitro, nitrilo, hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior o alcoxilo inferior-carbonilo si R2 y R4 son hidrógeno, y R1 y R5 son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior o nitrilo; Re y R7 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, N-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N, N-di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N-(hidroxi-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior, N , N-di-(hidroxi-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman un anillo aza-alicíclico; y sales del mismo; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en un inhibidor de topoisomerasa l; un inhibidor de topoisomerasa I I; un agente activo en microtúbulos; un agente alquilante; un anti-metabolito anti-neoplásico; un compuesto de platina; un compuesto que dirige/reduce una actividad de cinasa de proteína o de lípido o una actividad de fosfatasa de proteína o de lípido, y un compuesto anti-angiogénico. Cualquiera de la combinación de los componentes (a) y (b), el método de tratamiento de un animal de sangre caliente que comprende administrar estos componentes, una composición farmacéutica que comprende estos dos componentes para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, el uso de la combinación para la demora de progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, o para la fabricación de una preparación farmacéutica para estos propósitos, o un producto comercial que comprende esta combinación de los componentes (a) y (b), todos como se mencionan o como se definen anteriormente, serán referidos subsiguientemente también como la COMBINACI ÓN DE LA INVENCIÓN (de modo que este término se refiere a cada una de las modalidades que, por lo tanto, pueden reemplazar a este término donde sea apropiado). Por ejemplo, la administración simultánea puede tener lugar en la forma de una combinación fija con dos o más ingredientes activos, o mediante la administración simultánea de dos o más ingredientes activos que se formulen de una manera independiente. El uso en secuencia (administración) de preferencia significa la administración de uno (o más) componentes de una combinación en un punto del tiempo, otros componentes en un punto del tiempo diferente, es decir de una manera crónicamente escalonada, de preferencia de tal manera que la combinación muestre más eficiencia que los compuestos individuales administrados de una manera independiente (en especial, que muestre sinergismo). El uso (administración) separado de preferencia significa la administración de los componentes de la combinación independientemente unos de otros en diferentes puntos del tiempo, significando de preferencia que los componentes (a) y (b) se administran de tal manera que no hay ningún traslape presente de niveles en sangre mensurables de ambos compuestos de una manera traslapada (al mismo tiempo). También son posibles las combinaciones de dos o más administraciones en secuencia, separadas, y simultáneas, de preferencia de tal manera que los fármacos componentes de la combinación muestren un efecto terapéutico conjunto que exceda al efecto que se encuentra cuando los fármacos componentes de la combinación se utilicen independientemente a intervalos de tiempo tan grandes que no se pueda encontrar un efecto mutuo sobre su eficiencia terapéutica, prefiriéndose en especial un efecto sinérgico. El término "demora de progreso", como se utiliza en la presente, significa la administración de la combinación a los pacientes que están en una etapa previa o en una primera fase, de la primera manifestación o una recurrencia de la enfermedad que se vaya a tratar, en cuyos pacientes, por ejemplo, se diagnostique una pre-forma de la enfermedad correspondiente, o cuyos pacientes estén en una condición, por ejemplo, durante un tratamiento médico, o una condición resultante de un accidente, bajo la cual sea probable que se desarrolle una enfermedad correspondiente. "Conjuntamente activos terapéuticamente" o "efecto terapéutico conjunto", significa que los compuestos se pueden dar por separado (de una manera crónicamente escalonada, en especial de una manera específica en secuencia), a intervalos de tiempo tales que de preferencia, en el animal de sangre caliente, en especial en el ser humano, que se vaya a tratar, todavía muestren una interacción (de preferencia sinérgica) (efecto terapéutico conjunto). El que éste sea el caso se puede determinar, entre otras cosas, siguiendo los niveles en sangre, mostrando que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano que se vaya a tratar cuando menos durante ciertos intervalos de tiempo. "Farmacéuticamente efectiva" de preferencia se refiere a una cantidad que es terapéuticamente, o en un sentido más amplio, también profilácticamente efectiva contra el progreso de una enfermedad proliferativa. El término "un paquete comercial" o "un producto", como se utiliza en la presente, define en especial un "kit de partes", en el sentido de que los componentes (a) y (b), como se definen anteriormente, se pueden dosificar de una manera independiente, o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes (a) y (b), es decir, de una manera simultánea o en diferentes puntos del tiempo. Más aún , estos términos comprenden un paquete comercial que comprende (en especial que combina), como ingredientes activos, los componentes (a) y (b), junto con instrucciones para el uso sim ultáneo, en secuencia (crónicamente escalonados, en una secuencia específica en el tiempo, preferencialmente), o (menos preferiblemente) separado de los mismos, en la demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Las partes del kit de partes, por ejemplo, se pueden administrar entonces de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. De una manera muy preferible, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal manera que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes, sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solamente cualquiera de los componentes de combinación (a) y (b) (como pueda ser determinado de acuerdo con los métodos convencionales). La proporción de las cantidades totales del componente de combinación (a) al componente de combinación (b) que se vayan a administrar en la preparación combinada, se puede variar, por ejemplo, con el objeto de tratar con las necesidades de una sub-población de pacientes que se vaya a tratar, o con las necesidades del paciente individual , cuyas diferentes necesidades se pueden deber a la enfermedad particular, la edad, el sexo, el peso corporal, etc., de los pacientes. De una manera preferible, hay cuando menos un efecto benéfico, por ejemplo una mejora mutua del efecto de los componentes de combinación (a) y (b), en particular un efecto más que aditivo, que, por consiguiente, se podría lograr con dosis más bajas de cada uno de los fármacos combinados, respectivamente, de lo que sea tolerable en el caso del tratamiento con los fármacos individuales solamente sin combinación, produciendo efectos convenientes adicionales, por ejemplo menos efectos secundarios, o un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de uno o ambos de los componentes de combinación (componentes (a) y (b) ), y muy preferiblemente, un fuerte sinergismo de los componentes de combinación (a) y (b). Tanto en el caso del uso de la combinación de los componentes (a) y (b), como del paquete comercial, también es posible cualquier combinación de uso simultáneo, en secuencia, y separado, significando que los componentes (a) y (b) se pueden administrar en un punto del tiempo de una manera simultánea, seguidos por la administración de solamente un componente con una toxicidad más baja para el huésped, ya sea crónicamente, por ejemplo más de 3 a 4 semanas de dosificación diaria, en un punto del tiempo posterior, y subsiguientemente el otro componente o la combinación de am bos componentes en un punto del tiempo todavía posterior (en los siguientes cursos de tratamiento de la combinación de fármacos para un efecto anti-tumoral óptimo), o similares. La COMBI NACIÓN DE LA I NVENCIÓN también se puede aplicar en combinación con otros tratamientos, por ejemplo intervención quirúrgica, hipertermia, y/o terapia de irradiación. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden preparar por medios convencionales, y son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mam íferos, incluyendo el hombre, comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de VEGF, y cuando menos un agente farmacéuticamente activo solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en especial aquéllos adecuados para aplicación enteral o parenteral. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 0.00002 a aproximadamente el 1 00 por ciento, en especial , por ejemplo, en el caso de las diluciones para infusión que están listas para usarse, del 0.0001 al 0.02 por ciento, o, por ejemplo, en el caso de concentrados para inyección o infusión, o especialmente en formulaciones parenterales, de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento, más preferiblemente de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento de ingrediente activo (peso por peso, en cada caso). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención , por ejemplo, pueden estar en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, grageas, tabletas, bolsas para infusión, o cápsulas. La dosificación efectiva de cada uno de los componentes de combinación empleados en una formulación de la presente invención , puede variar dependiendo del compuesto o composición farmacéutica particular empleada, del modo de administración , de la condición que se esté tratando, y de la severidad de la condición que se esté tratando. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria, puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos, necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso de la condición. El término "una preparación combinada", como se utiliza en la presente, define especialmente un "kit de partes", en el sentido de que los componentes de combinación (a) y (b), como se definen anteriormente, se pueden dosificar de una manera independiente, o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes de combinación (a) y (b), es decir, de una manera simultánea o en diferentes puntos del tiempo. Las partes del kit de partes se pueden administrar entonces, por ejemplo, de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. Por consiguiente, la presente invención incluye además un paquete comercial que comprende un 3,5-difenil-1 ,2,4-triazol sustituido, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma adecuada para administración oral , e instrucciones para administrar el 3,5-difenil-1 ,2,4-triazol sustituido, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mientras que un paciente se está sometiendo a quimioterapia para una enfermedad de tumor sólido. La presente invención también se refiere al uso de una combinación de la invención para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, y para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa. La terapia de combinación de la invención es en especial útil para el tratamiento de enfermedades tumorales líquidas. El término "enfermedad tumoral líquida" significa, por ejemplo, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (C L), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma, mieloma múltiple, y síndrome mielodisplásico. La terapia de combinación de la invención es en especial útil para el tratamiento de enfermedades tumorales sólidas. El término "enfermedades tumorales sólidas" en especial significa cáncer de hígado, por ejemplo, carcinoma hepatocelular, cáncer renal, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer del colon, por ejemplo cáncer colo-rectal avanzado, y en términos generales, de tipo del tracto gastrointestinal, por ejemplo, cáncer gástrico, cáncer de cérvix, cáncer de pulmón , en particular cáncer pulmonar microcelular, y cáncer pulmonar no microcelular, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de la próstata, sarcoma de Kaposi, tumores carcinoides, y síndrome carcinoide. La presente combinación inhibe el crecimiento de tumores sólidos y tumores líquidos, y también es adecuada para prevenir el crecimiento metastásico de estos tumores.

El término "tumor carcinoide", como se utiliza en la presente, se refiere a un tumor neuroendocrino que se presenta a partir de las células de enterocromafina, cuyas células están dispersadas principalmente a través de todo el intestino y en los bronquios principales. Los péptidos sintetizados por los tumores carcinoides incluyen 5-hidroxi-triptamina y 5-hidroxi-triptófano. El término "síndrome carcinoide", como se utiliza en la presente, se refiere a una enfermedad, en particular la manifestación de una enfermedad avanzada, cuyos síntomas incluyen enrojecimiento cutáneo, diarrea, y masa abdominal palpable o hepatomegalia. En esta enfermedad, la concentración urinaria del ácido 5-hidroxi-indol-acético (5-HIAA) típicamente se relaciona directamente con el volumen del tumor, y se correlaciona con la oportunidad de sobrevivencia. Un nivel de > 8 miligramos/24 horas de 5-HIAA es una medición sensible en el 75 por ciento de todos los casos del síndrome carcinoide. Otro indicador para el síndrome es un mayor nivel de serotonina en plasma, en particular un nivel de serotonina en plasma mayor de aproximadamente 250, en especial 350 nanogramos/mililitro. El término "crecimiento metastásico", como se utiliza en la presente, comprende la extensión metastásica de tumores, y el crecimiento y desarrollo de micrometástasis en otros órganos de los pacientes con cáncer. Se entenderá que las referencias a los componentes de combinación (a) y (b) también pretenden incluir las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Una combinación que comprende (a) cuando menos un agente antineopláslco conocido en quimioterapia, y (b) un 3,5-difenil-1 ,2,4-triazol sustituido, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, será referido posteriormente en la presente como una combinación de la Invención. La naturaleza de las enfermedades proliferativas es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, se pueden combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, el solamente considerar cualquier combinación de fármacos que tengan diferentes modos de acción no necesariamente conduce a combinaciones con efectos convenientes.

Lo más sorprendente es el hallazgo experimental de que la administración in vivo de una combinación de la invención, da como resultado no solamente un efecto benéfico, en especial un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo, con respecto a hacer más lenta, detener, o revertir la formación del neoplasma, o una duración más larga de la respuesta del tumor, sino también efectos benéficos adicionales sorprendentes, por ejemplo, menos efectos secundarios, una mejor calidad de vida, y una mortalidad y patología reducidas, comparándose con una monoterapia que aplique solamente uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la combinación de la invención. La dosificación efectiva de cada uno de los componentes de combinación empleados en la combinación de la invención, puede variar dependiendo del compuesto particular o de la composición farmacéutica empleada, del modo de administración, de la condición que se esté tratando, de la gravedad de la condición que se esté tratando. Por consiguiente, el régimen de dosificación de la combinación de la invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la vía de administración y la función renal y hepática del paciente. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos individuales requeridos para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar la concentración de los ingredientes activos dentro del intervalo que proporcione eficacia sin toxicidad , requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos para los sitios objetivo. La dosificación del ingrediente activo puede depender de diferentes factores, tales como la actividad y duración de acción del ingrediente activo, la gravedad de la enfermedad que se vaya a tratar o de sus síntomas, la forma de administración, la especie de animal de sangre caliente, el sexo, la edad , el peso y/o la condición individual del animal de sangre caliente. Las dosis que se van a administrar diariamente en el caso de la administración oral son de entre 10 y aproximadamente 120 miligramos/kilogramo, en particular de entre 20 y aproximadamente 80 miligramos/kilogramo, y para un animal de sangre caliente que tenga un peso corporal de aproximadamente 40 kilogramos, de preferencia de entre aproximadamente 400 miligramos y aproximadamente 4,800 miligramos, en particular de aproximadamente 800 miligramos a 3,200 miligramos, las cuales se dividen convenientemente en 2 a 12 dosis individuales. Sin embargo, otros programas de administración probablemente también son efectivos y se incluyen dentro del alcance de la presente invención. En una combinación de la invención, los 3,5-difenil-1 ,2,4-triazoles sustituidos, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden dar sobre una base continua, por ejemplo diariamente, durante y subsiguientemente a la quimioterapia. Se contempla una dosis oral diaria en el intervalo de 500 miligramos a 4,000 miligramos, por ejemplo en el intervalo de 500 miligramos al día a 2,000 miligramos al día, en particular 1 ,000, 1 ,500 ó 2,000 miligramos al día. Sin embargo, también se incluyen otros programas de administración dentro del alcance de la presente invención. Cuando el 3,5-dif enil-1 ,2,4-triazol sustituido se administra como una forma de sal, se ajustan los intervalos de dosificación oral diaria anteriores, de tal manera que se administra una cantidad equivalente de la base libre administrada. Cuando los componentes de combinación empleados en la combinación de la invención se aplican en la forma como se comercian , como los fármacos individuales, su dosificación y modo de administración pueden tener lugar de acuerdo con la información proporcionada en el inserto del paq uete del fármaco comerciado respectivo, con el objeto de dar como resultado el efecto benéfico descrito en la presente, si no se menciona de otra manera en la presente. La carboplatina se puede administrar intravenosamente a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 1 00 a 400, por ejemplo, 200, miligramos/metro cuadrado de superficie corporal, aproximadamente cada cuatro a seis semanas. La oxaliplatina se puede administrar intravenosamente a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 25 a 1 35, por ejemplo, 45 o 85, miligramos/metro cuadrado de superficie corporal, aproximadamente cada dos a tres semanas. La cisplatina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 25 a 1 00 miligramos/metro cuadrado, aproximadamente cada tres semanas. El topotecano se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 1 a 5 miligramos/metro cuadrado al día. El irinotecano se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 50 a 350 miligramos/metro cuadrado al día. El fadrozol se puede administrar oralmente a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 0 miligramos al día, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 2.5 miligramos al día El exemestano se puede administrar oralmente a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 miligramos al d ía, de preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 miligramos al d ía, o parenteralmente de aproximadamente 50 a 500 miligramos al día, de preferencia de aproximadamente 100 a aproximadamente 250 miligramos al día. Si el fármaco se va a administrar en una composición farmacéutica separada, se puede administrar en la forma que se da a conocer en la Patente Británica Número GB 2, 177,700. El formestano se puede administrar parenteralmente a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 1 00 a 500 miligramos al día, de preferencia de aproximadamente 250 a aproximadamente 300 miligramos al día. El anastrozol se puede administrar oralmente a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 0.25 a 20 miligramos al día, de preferencia de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.5 miligramos al día. La amino-glutetimida se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 200 a 500 miligramos al día. El citrato de tamoxifeno se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 10 a 40 miligramos al día. La vinblastina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 1 .5 a 1 0 miligramos/metro cuadrado/día. El sulfato de vincristina se puede ad ministrar parenteralmente a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 0.025 a 0.05 miligramos/kilogramo de peso corporal * semana. La vinorelbina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 1 0 a 50 miligramos/metro cuadrado/día. El fosfato de etoposida se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 25 a 1 1 5 miligramos/metro cuadrado/día, por ejemplo, de 56.8 o 1 1 3.6 miligramos/metro cuadrado/día. La teniposida se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 75 a 1 50 miligramos aproximadamente cada dos semanas. La doxorrubicina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 1 0 a 100 miligramos/metro cuadrado/día, por ejemplo, de 25 o 75 miligramos/metro cuadrado al día. La epirrubicina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 10 a 200 miligramos/metro cuadrado/día. La idarrubicina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 0.5 a 50 miligramos/metro cuadrado al día, por ejemplo, de 8 miligramos/ metro cuadrado/día durante tres días. La mitoxantrona se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 2.5 a 25 miligramos/metro cuadrado/día. El paclitaxel se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 50 a 300 miligramos/metro cuadrado/día. El ácido alendrónico se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 5 a 1 0 miligramos al día.

El ácido clodrónico se puede administrar a un ser humano, por ejemplo, en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 750 a 1 ,500 miligramos al día. El ácido etridónico se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 200 a 400 miligramos al día. El ácido ibandrónico se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 1 a 4 miligramos cada tres a cuatro semanas. El ácido risedrónico se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 20 a 30 miligramos al día. El ácido pamidrónico se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 1 5 a 90 miligramos cada tres a cuatro semanas. El ácido tiludrónico se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 200 a 400 miligramos al día. La bicalutamida se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 25 a 50 miligramos/metro cuadrado al día. La ADRIAM ICI NA se puede administrar en el intervalo de 100 a 1 ,500 miligramos al d ía, por ejemplo, de 200 a 1 ,000 miligramos al día, tal como 200, 400, 500, 600, 800, 900 ó 1 ,000 miligramos al día , administrados en una o dos dosis diarias.

El 5-FU se puede administrar en una dosis apropiada en el intervalo de 1 00 a 1 ,500 miligramos al día, por ejemplo, de 200 a 1 ,000 miligramos al día, tal como 200, 400, 500, 600, 800, 900 ó 1 ,000 miligramos al d ía, administrados en una o dos dosis diarias. La CA PTOTECI NA se puede administrar en una dosis apropiada en el intervalo de 1 00 a 1 , 500 miligramos al día, por ejemplo, de 200 a 1 ,000 miligramos al día, tal como 200, 400, 500, 600, 800, 900 ó 1 ,000 miligramos al día, administrados en una o dos dosis diarias. La 5-AZACITI DI NA se puede administrar en una dosis apropiada en el intervalo de 1 00 a 1 ,500 miligramos al día, por ejemplo, de 200 a 1 ,000 miligramos al día, tal como 200, 400, 500, 600, 800, 900 ó 1 ,000 miligramos al día, administrados en una o dos dosis diarias. El TOMUDEX (raltitrexed, AstraZeneca Pharmaceuticals, Wilmington DE, EUA) se puede administrar de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El REVLI M I D, conocido como lenalidomida y CC-501 3 es comerciado por Celgene y es un derivado de la talidomida introducido en 2004. Inicialmente se pretendió como el tratamiento para mieloma múltiple, para el cual la talidomida es una modalidad terapéutica aceptada, pero también ha demostrado eficacia en los trastornos hematológicos conocido como los síndromes mielodisplásicos. Las tirfostinas, en especial Adafostina, de preferencia se administran a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, en una dosificación en el intervalo de aproximadamente 1 a 6,000 miligramos al día, más preferiblemente de 25 a 5,000 miligramos al día, más preferiblemente de 50 a 4,000 miligramos al día. A menos que se informe de otra manera en la presente, el compuesto de preferencia se administra de 1 a 5, en especial de 1 a 4 veces al día. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquéllas que están en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas o supositorios, y adicionalmente ampolletas. Si no se indica de otra manera, estas formulaciones se preparan por medios convencionales, por ejemplo, por medio de los procesos convencionales de mezcla, granulación , recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita constituir por sí mismo una cantidad efectiva debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación . Un experto en la materia tiene la capacidad para determinar las cantidades farmacéuticamente efectivas apropiadas de los componentes de combinación. De preferencia, los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran como una formulación farmacéutica oral en la forma de una tableta, cápsula, o jarabe; o como inyecciones parenterales si es apropiado. En la preparación de composiciones para administración oral , se puede emplear cualquier medio farmacéuticamente aceptable, tal como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen almidones, azúcares, celulosas microcristalinas, diluyentes, agentes de granulación , lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes. Las soluciones del ingrediente activo, y también las suspensiones, y en especial las soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, son útiles para la administración parenteral del ingrediente activo, siendo posible, por ejemplo, en el caso de las composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un veh ículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manitol, que estas soluciones o suspensiones se produzcan antes de su uso. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo, conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Las soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias incrementadoras de viscosidad, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa, dextrano, polivinil- pirrolidona, o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden , como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. El agente isotónico se puede seleccionar a partir de cualquiera de aquéllos conocidos en este campo, por ejemplo, manitol , dextrosa, glucosa y cloruro de sodio. La formulación para infusión se puede diluir con el medio acuoso. La cantidad de medio acuoso empleado como diluyente se selecciona de acuerdo con la concentración deseada del ingrediente activo en la solución para infusión . Las soluciones para infusión pueden contener otros excipientes comúnmente empleados en las formulaciones que se vayan a administrar intravenosamente, tales como antioxidantes. La presente invención se refiere además a "una preparación combinada", la cual, como se utiliza en la presente, define en especial un "kit de partes" en el sentido de que los componentes de combinación (a) y (b), como se definen anteriormente, se pueden dosificar independientemente, o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes de combinación (a) y (b), es decir, simultáneamente o en diferentes puntos del tiempo. Las partes del kit de partes entonces, por ejemplo, se pueden administrar de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo, y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. La proporción de las cantidades totales del componente de combinación (a) al componente de combinación (b) que se van a administrar en la preparación combinada se pueden variar, por ejemplo, con el objeto de tratar con las necesidades de una sub-población de pacientes que se vaya a tratar, o con las necesidades del paciente individual, basándose en la severidad de cualesquiera efectos secundarios que experimente el paciente. La presente invención en especial se refiere a una preparación combinada, la cual comprende: (a) una o más formas de dosificación unitaria de un quelante de hierro; y (b) una o más formas de dosificación unitaria de un agente farmacéuticamente activo. Es un objetivo de esta invención proporcionar una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad que es conjuntamente efectiva terapéuticamente contra una enfermedad proliferativa, la cual comprende la combinación de la invención. En esta composición , los componentes de combinación (a) y (b) se pueden administrar juntos, uno después del otro, o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija. Las composiciones farmacéuticas para la administración separada de los componentes de combinación (a) y (b), y para la administración en una combinación fija, es decir, una sola composición galénica comprendiendo cuando menos dos componentes de combinación (a) y (b), de acuerdo con la invención , se puede preparar de una manera conocida por sí misma, y son aquéllas adecuadas para administración enteral , tal como oral o rectal , y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo el hombre, comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente de combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para aplicación enteral o parenteral . La composición farmacéutica novedosa contiene, por ejemplo, de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 100 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento, de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquéllas que están en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, y adicionalmente ampolletas. Si no se indica de otra manera, éstas se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de los procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita constituir por sí mismo una cantidad efectiva debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación. La composición farmacéutica que comprende los 3,5-difenil-1 ,2,4-triazoles sustituidos, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se describen en la Publicación Internacional Número W097/49395 publicada el 31 de diciembre de 1997, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Otorgada Número 6,465,504.

Las tabletas dispersables que comprenden el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -iI]-benzoico se describen en las Solicitudes Internacionales de Patente Números WO200/035026 publicada el 29 de abril de 2004 y WO2005/097062 publicada el 20 de octubre de 2005. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de mejores regímenes para la administración de los 3, 5-difeniI- 1 ,2,4-triazoles sustituidos, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de los pacientes que sufran de enfermedades tumorales sólidas, incluyendo, por ejemplo, cáncer de hígado, y en particular, carcinoma hepatocelular. De acuerdo con el régimen de la invención, los 3,5-difenil-1 ,2,4-triazoles sustituidos, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[ ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran dos o más veces al d ía, por ejemplo dos o tres veces al día, en cantidades reducidas, comparándose con los regímenes de administración una vez al día. De una manera alternativa, la presente invención abarca el régimen de tratamiento en donde los 3,5-difenil-1 ,2,4-triazoles sustituidos, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, se administran una vez al día en una dosis en el intervalo de 50 miligramos al día a 4,200 miligramos al día, en particular una dosis de 1 ,200 miligramos al día a 1 ,300 miligramos al día, en especial 1 ,250 miligramos al día. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los 3,5-difenil-1 ,2,4-triazoles sustituidos, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, se dan diariamente solos, o durante y subsiguientemente a otras terapias, por ejemplo quimioterapia. Se contempla una administración oral diaria de una cantidad en el intervalo de 300 miligramos a 4,000 miligramos, por ejemplo en el intervalo de 300 miligramos al día a 2,000 miligramos al día, o de 300 miligramos al día a 1 ,000 miligramos al día, en particular de 300, 500, 750, 1 ,000, 1 ,500 ó 2,000 miligramos al día, como una cantidad farmacéuticamente efectiva en el régimen diario.

Cuando se ad ministran los 3, 5-difenil-1 ,2,4-triazoles sustituidos, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, como una sal farmacéuticamente aceptable, se administra una cantidad equivalente de la base libre (es decir, un equivalente a las cantidades descritas anteriormente). En esta solicitud, la referencia a los 3, 5-difenil-1 ,2,4-triazoles sustituidos, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, pretende incluir las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los diferentes aspectos de la presente invención se pueden combinar libremente unos con otros. Por ejemplo, un paciente de cáncer renal o un paciente que tenga otro tipo de tumor, se puede tratar mediante la administración de los 3,5-difenil-1 ,2,4-triazoles sustituidos, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, sobre una base diaria, o dos veces al día. Se pueden aplicar regímenes mejorados de administración de los 3,5-difenil-1 ,2,4-triazoles sustituidos, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, en una monoterapia o en una terapia de combinación; en otras palabras, los 3, 5-difenil-1 ,2,4-triazoles sustituidos, por ejemplo, el ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, se administran solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Como una terapia de combinación , se administran sobre una base de una o dos veces al día, como se describe en la presente, y cualesquiera otro u otros agentes terapéuticos se administran de acuerdo con su régimen de administración establecido. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un compuesto de platino seleccionado a partir del grupo que consiste en carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, estrataplatina y ZD0473. En una modalidad adicional, la presente invención pertenece a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazoI-1 -iI]-benzoico, y (b) un compuesto de platino seleccionado a partir del grupo que consiste en carboplatina, cisplatina, y oxaliplatina. En otra modalidad adicional , la presente invención pertenece a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) cisplatina. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un inhibidor de topoisomerasa I seleccionado a partir del grupo que consiste en topotecano, irinotecano, camptotecina, por ejemplo, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-1 661 48. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un inhibidor de aromatasa, seleccionado a partir del grupo que consiste en atamestano, exemestano, formestano, amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol , vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un anti-estrógeno seleccionado a partir del grupo que consiste en tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno.

La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un inhibidor de topoisomerasa I I seleccionado a partir del grupo que consiste en doxorrubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo, CAELYXMR, daunorrubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo, DAUNOSOMEMR, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, pirarrubicina, nemorrubicina, mitoxantrona, losoxantrona, etoposida y teniposida. En una modalidad, la invención pertenece a la combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) mitomicina C. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un agente activo en microtúbulos seleccionado a partir del grupo que consiste en paclitaxel y docetaxel, vinblastina, sulfato de vinblastina, vincristina, sulfato de vincristina, vinorelbina, discodermolida, colquicinas, y epotilona A, epotilona B , o sus derivados. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -¡l]-benzoico, y (b) un compuesto anti-angiogénico seleccionado a partir del grupo que consiste en talidomida, lenalidomida, TNP-470 y SU541 6. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un compuesto anti-angiogénico seleccionado a partir del grupo que consiste en talidomida, TNP-470 y SU5416. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un agonista de gonadorelina seleccionado a partir del grupo que consiste en abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) bicalutamida. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,43-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un bifosfonato seleccionado a partir del grupo que consiste en ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, y ácido zoledrónico. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un agente alquilante seleccionado a partir del grupo que consiste en ciclofosfamída, ifosfamida, melfalano, nitrosourea (BCN U o Gliadel), y temozolamida (TEMODAR).

La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un anti-metabolito anti-neoplásico, seleccionado a partir del grupo que consiste en 5-fluoro-uracilo (5-FU), capecitabina, gemcitabina, 5-azacitidina, decitabina, metotrexato, edatrexato, pemetrexed, leucovorina, y raltitrexed (TOMUDEX), de preferencia a partir del grupo que consiste en 5-FU, leucovorina, y ralitrexed . En una modalidad , la invención pertenece a la combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) 5-fluoro-uracilo (5-FU). En una modalidad, la invención pertenece a la combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) leucovorina. En una modalidad , la invención pertenece a la combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) raltitrexed (TOMUDEX). La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en fosfatasa 1 , fosfatasa 2A, PTEN y CDC25, por ejemplo, el ácido ocadaico o un derivado del mismo.

La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en talidomida, por ejemplo, THALOMI DMR, lenalidomida, por ejemplo, Revlimid®, TNP-470 y SU5416. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en talidomida, por ejemplo, THALOM IDMR, TNP-470 y SU5416. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un anticuerpo anti-proliferativo seleccionado a partir del grupo que consiste en trastuzumab (HERCEPTIN), trastuzumab-DM , erlotinib (TARCEVA), bevacizumab (AVASTIN), rituximab (RITUXAN), PR064553 (anti-CD40) y Anticuerpo 2C4. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fen¡l)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC) seleccionado a partir del grupo que consiste en N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metii-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA), S-275, FK228 (anteriormente FR901228), piridin-3-il-metil-éster del ácido [4-(2-amino-fenil-carbamoil)-bencil]-carbámico, ácido butírico, piroxamida, tricostatina A, Oxamflatina, apicidina, depsipéptido, depudecina, trapoxina, N-hidroxi-3-[4-({(2-hidroxi-etil)-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil-fenil]-acrilamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,41-triazol-l -i^-benzoico, y (b) un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en ácido retinoico, tocoferol o tocotrienol. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) PI-88. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) FTY720. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad/función de la cinasa de serina/treonina mTOR seleccionado a partir del grupo que consiste en RAD, RAD001 , CCI-779, ABT578, SAR543, rapamicina, derivados/análogos de rapamicina, AP23573, AP23841 , everolimus (CERTICAN), sirolimus (RAPAMUN E), CCI-779 y ABT578. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un inhibidor de HSP90 seleccionado a partir del grupo que consiste en 1 7-alil-amino,17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), derivados de geldanamicina, compuestos relacionados con geldanamicina, y radicicol. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un compuesto antileucémico seleccionado a partir del grupo que consiste en Ara-C, 6-mercapto-purina (6-MP), y fosfato de fludarabina. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[ ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un inhibidor de ciclo-oxigenasa seleccionado a partir del grupo que consiste en celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, y lumiracoxib. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en L-744832, DK8G557 y R1 1 5777 (ZARN ESTRA). La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-feniI)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un inhibidor de proteasoma seleccionado a partir del grupo que consiste en PS-341 , MLN 341 , bortezomib, o Velcade. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) DIOVAN. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[ ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) telomestatina. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[ ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) seleccionado a partir del grupo que consiste en CI BACEN , benazepril, enazepril (LOTENSI N), captopril , enalapril, fosinopril , lisinopril, moexipril , quinapril, ramipril , perindopril y trandolapril. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -ii]-benzoico, y (b) un inhibidor de MMP seleccionado a partir del grupo que consiste en batimastato, marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551 ) BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA21 1 , MMI270B y AAJ996. . La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2- hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) bengamida o un derivado de la misma. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y (b) un antagonista de los receptores de somatostatina seleccionado a partir del grupo que consiste en pasireotida, lanreotida, octreotida y vapreotida. La presente invención se refiere a una combinación o a una "preparación combinada" que comprende (a) un ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol- 1 -il]-benzolco, y (b) un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en (4-terbutil-fenil)-94-piridin-4-il-metil-isoquinolin-1 -il)-amina, SU 101 , SU6668, GFB-1 1 1 , PD1 80970, AG957, NSC 68041 0, PD173955, BMS354825, UCN-0 , safingol; BAY 43-9006, Briostatina 1 , Perifosina, llmofosina, RO 318220 , RO 320432, GO 6976, Isis 3521 , LY333531 /LY379 96, PD 184352, QAN697, 4-metil-3-[[4-(3-piridiniI)-2-pirimidinil]-amino]- V-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida, Tirfostina A23/RG-50810, AG 99, Tirfostina AG 213, Tirfostina AG 1 748, Tirfostina AG 490, Tirfostina B44, enantiómero (+) de Tirfostina B44, Tirfostina AG 555, AG 494, Tirfostina AG 556, AG957, adafostina, adamantil-éster ácido (4-{[(2,5-dihidroxi-fenil)-metil]-amino}-benzoico, NSC 680410, adafostina, CP 358774, ZD 1 839, ZM 1 051 80, por ejemplo, trastuzumab (HERCEPTI N®), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-201 6, E 1 .1 , E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2. 1 , E6.3 o E7.6.3, erlotinib y gefitinib.

La presente invención pertenece a una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad que es conjuntamente efectiva terapéuticamente contra una enfermedad proliferativa de una combinación como se menciona en lo anterior. La presente invención pertenece al uso de una combinación como se menciona anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa. La presente invención se refiere a un paquete comercial , el cual comprende una combinación como se menciona anteriormente, junto con instrucciones. EJEMPLOS Ejemplo 1 : Determinación de las actividades anti-proliferativas sinérgicas a través de la combinación de ácido 4-r3,5-bisf2-hidroxi-fenil)-ri .2.41-triazol-1-in-benzoico (posteriormente en la presente, el compuesto I) con agentes anti-neoplásicos. El compuesto I se probó para determinar su actividad anti-proliferativa sinérgica en combinación con 5-fluoro-uracilo, Mitomicina C, Cisplatina, Tumodex, y Leucovorina, contra las células tumorales de hígado humano HEP3B217 y SKHEP 1 in vitro. Se determinó la actividad anti-proliferativa sinérgica para el compuesto I con ambos componentes de combinación, con una serie de productos quimioterapéuticos convencionales. Los resultados para las dos diferentes líneas celulares tumorales probadas fueron muy diferentes. La actividad anti-proliferativa del compuesto I fue sinérgica con todos los productos quimioterapéuticos probados en HEP3B217, cuando se dosifica en concentraciones menores de 12.0µ . Sin embargo, el nivel de sinergismo calculado mediante el valor-G fue diferente con diferentes componentes de combinación, y más pronunciado con la cisplatina. La actividad anti-proliferativa del compuesto I fue mucho menos sinérgica en las células SKHEP1 ; solamente se pudo demostrar un modo de acción sinérgico para cisplatina y Tumodex. Sin embargo, para ambos compuestos se demostró el sinergismo de los efectos de la combinación en concentraciones menores de 1 .5 µ? o mayores de 3 µ?. No se encontró sinergismo de acción con estos dos compuestos en concentraciones mayores de 12.5 µ con Tumodex o de 25.0 µ? con cisplatina. 3 Materiales y Métodos 3.1 Materiales Ambas líneas celulares HEP3B217 y SKHEP 1 se obtuvieron en la American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, EUA. El medio de cultivo celular RPM I 1 640 y el suero fetal de becerro (FCS) fueron suministrados por Invitrogen (Mt. Waverley, VIC, Australia). El reactivo CelITitreBlue se obtuvo en Promega (Annandale, NSW, Australia). Los materiales de cultivo celular fueron de una calidad estándar, y se obtuvieron de fuentes comerciales. Los productos químicos y reactivos finos fueron de la más alta pureza disponible, y se adquirieron con los proveedores locales. El compuesto I fue proporcionado por el patrocinador, y los detalle pertenecientes a la fuente original, la identificación y las propiedades individuales, hasta donde se dan a conocer, se guardan en el archivo de datos brutos. El 5-fluoro-uracilo (Genetech, South San Francisco, CA, EUA), Mitomicina C, Cisplatina, Leucovorina (BristolMyers Squibb, Nueva York, NY, EUA), y Tumodex (AstraZeneca Pharmaceuticals, Wilmington, DE, EUA), se diluyeron en el medio de cultivo celular. 3.2 Preparación del compuesto de prueba El compuesto I se disolvió en sulfóxido de dimetilo para producir una solución de suministro (1 miligramo/mililitro). Esta solución de suministro se mezcló completamente en vórtex, y se diluyó en el medio de cultivo celular, para producir la concentración inicial deseada para la serie de dilución (1.3 µ?) cuando se agregó al pozo de prueba (50:50, volumen/volumen). El 5-fluoro-uracilo, Mitomicina C, Cisplatina, Tumodex y Leucovorina se diluyeron en el medio de cultivo celular hasta las concentraciones iniciales requeridas para la serie de diluciones (véase la Tabla 1). Tabla 1 Concentraciones iniciales de los artículos de prueba utilizados para los estudios de combinación Mitomicina- Compuesto ICL670 5FU Leucovorina Cisplatina Tomudex C HEP3B 2.1-7 Concentración 50.00 20.00 50.00 20.00 30.00 50.00 más alta (µ?) Mitomicina- Compuesto ICL670 5FU Leucovorina Cisplatina Tomudex C SK-HEP-1 (P4) Concentración 50.00 1.00 50.00 10.00 1.50 1.50 más alta (µ?) 3.3 Administración del compuesto, programa, y régimen Ambas líneas celulares se cultivaron en el medio de cultivo celular RPM I 1640 conteniendo suero fetal de becerro al 1 0 por ciento. El medio de cultivo celular fue complementado con penicilina/estreptomicina (50 Unidades Internacionales/mililitro, concentración final de 50 microgramos/mililitro). Ambas líneas celulares se sembraron con 800 células por pozo en 50 microlitros del medio por pozo en placas de microtitulación de 96 pozos. Se agregaron 50 microlitros del medio de cultivo celular conteniendo los compuestos de prueba a cada pozo, veinticuatro horas después de la siembra. Los compuestos de prueba se agregaron como un compuesto individual, o como una de las proporciones de concentraciones requeridas (la Figura 1 detalla el esquema de dilución (planteamiento de tablero verificador) para el compuesto individual o las combinaciones). La concentración final de sulfóxido de dimetilo en la mezcla de incubación fue menor del 0.05 por ciento (volumen/volumen) para el artículo de prueba de concentración más alta, y respectivamente más baja para los artículos de prueba de concentración más baja. La proliferación de las células se evaluó utilizando la prueba fluorimétrica Alamar Blue (CelITiter Blue). 3.4 Adquisición de Datos Se utilizó el ensayo Alamar Blue para determinar la actividad anti-proliferativa de las reservas que contenían los compuestos de prueba. Se utilizaron células no tratadas como controles de crecimiento. Los datos se evaluaron por duplicado utilizando dos establecimientos idénticos en las placas de microtitulación de 96 pozos. Cada placa se analizó por separado, y se calcularon los isobologramas para determinar las actividades sinérgicas (Figuras 2 y 3). Adicionalmente, el valor-g se calculó utilizando la siguiente ecuación : g = Ac/Ae + Bc/Be, en donde A+B y A o B solos, están en concentraciones igualmente efectivas (por ejemplo, I C50), en donde Ac es la concentración de A en combinación con B, y Be es la concentración de B en combinación con A, Ae es la concentración de A solo, y Be es la concentración de B solo. El valor-g representa el nivel de interacción de dos componentes de combinación. Un valor-g < 1 indica sinergismo, un valor-g >1 indica antagonismo, y un valor-g = 1 indica efectos aditivos. Los límites entre estas categorías son indistintos, y se deben entender como una tendencia más bien que como puntos de decisión definitivos. Sin embargo, mientras más bajo sea el valor-g, más alto será el efecto sinérgico. 3.5 Ensayo Alamar Blue El ensayo CelITiter Blue basado en Alamar Blue indica la viabilidad celular midiendo la capacidad de las células en cultivo para reducir la resazurina hasta resorrufina, en donde la intensidad de la señal de fluorescencia es directamente proporcional al número de células vivas y, por consiguiente, un indicador directo de la proliferación celular. Basándose en los experimentos preliminares, los cultivos de ambas líneas celulares se sembraron a 0.8 x 1 03 células/pozo en placas de microtitulación de 96 pozos. Después de 24 horas, las células se incubaron durante 72 horas con el compuesto individual o con la combinación de dos compuestos de prueba. En seguida de la adición del Reactivo CellTiterBIue (20 microlitros/pozo) y de una mezcla breve, las células se incubaron durante otras 4 horas antes de medir la fluorescencia (Excitación/Emisión de 560/590 nanómetros) utilizando un lector de microplacas Spectramax M2 (Molecular Devices, Surrey Hills, VI C, Australia). 4. Resultados Se probó la actividad anti-proliferativa del compuesto I en combinación con productos quimioterapéuticos convencionales, tales como 5-Fluoro-uracilo, Mitomicina C, Cisplatina, Tumodex y Leucovorina. El compuesto I se probó en 9 concentraciones, empezando con 50 µ? , seguido por diluciones consecutivas de 1 :2. Todos los otros productos quimioterapéuticos se probaron en 8 concentraciones utilizando las concentraciones iniciales (las más altas) mostradas en la Tabla 1 , y procediendo con 7 diluciones consecutivas de 1 :2. Con el fin de evaluar el modo de acción sinérgico del compuesto I en combinación con productos quimioterapéuticos convencionales, se calculó el valor-g (referiérase a la sección de métodos para ver la ecuación). Si g < 1 se puede considerar que la interacción es sinérgica. Los valores-g iguales a 1 indican efectos aditivos. Si el valor-g es mayor de 1 , la interacción de los fármacos combinados es antagonista (Tablas 2 y 3, Figuras 1 y 2). Los valores-g se graficaron en Isobologramas (los puntos de datos debajo de la línea isobólica representan la concentración combinada de ambos fármacos que actúan sinérgicamente; los puntos de datos arriba de la l ínea isobólica representan las concentraciones combinadas de ambos fármacos que actúan de una manera antagonista). Sin embargo, estos umbrales no son un número absoluto, y más bien se tienen que interpretar de una manera dinámica. Para valuar la concentración óptima del componente de combinación, se trazó una Gráfica de Respuesta Superficial. Cada estudio se repitió una vez. Eficacia anti-proliferativa en células SKHEP1 Se observó un claro sinergismo de la actividad anti-proliferativa (g < 1 ) solamente para las combinaciones del compuesto I con Cisplatina o Tumodex (Tabla 2). Es interesante que para ambos componentes de combinación , dos intervalos de concentraciones para ICL670 parecen producir sinergismo de la acción anti-proliferativa (entre 25 µ? y 3.25 µ? , y entre 0.78 µ y 0.20 µ?).

Adicionalmente, se demostró una ligera tendencia hacia la actividad anti-proliferativa sinérgica en concentraciones del compuesto I menores de 3 µ? para la combinación del compuesto I con Mítomicina C (Tabla 2). La evaluación de la Gráfica de Respuesta Superficial revela que la concentración de Cisplatina o Tumodex combinados con el compuesto I tiene un papel menor para la acción sinérgica, mientras que solamente las concentraciones más bajas del compuesto I conducen a una acción sinérgica (Figura 1 , Paneles B y E). Tabla 2 Efectos anti-proliferativos sinérgicos del compuesto I (ICL670 dentro de la tabla) en combinación con 5-Fluoro-uracilo, Mitomicina C, Cisplatina, Tumodex o Leucovorina en células de cáncer de hígado humano SKHEP1 Combinad ón con SFU Concentración ÍCL670 [UM] 50.00 25.00 12.50 6.25 3.13 1.56 0.78 0.39 0.20 Estudio 1 SK-HEP-1 Valor-g 19.87 12.21 S.17 6.77 6.22 2.18 4.09 2.04 2.15 Estudio 2 SK-HEf Va/or-fl 13.20 S.46 10.58 5.08 7.62 5.77 1.47 3.87 1.9€ Combinad 5n con Cisplatina Concentración ICLS70 [uH] 50.00 25.00 12.50 6.25 3.13 1.56 0.78 0.39 O.20 Estudio 1 SK-HEP-1 Valor-g 1.76 0.84 0.47 0.77 1.52 1.28 o.so 0.9c 1.21 Estudio 2 SK-HEP-1 Valor-g 2.40 1.18 0.64 0.78 1.46 1.26 0.99 0.92 1.22 Combinación con Leucovorina Concentración 1CL670 [u ] 50.00 25.00 12.50 6.25 3.13 1.56 0.78 0.39 0.2t Estudio 1 SK-HEP-1 Vater-g 5427 12 112 3 5.E+07 21 543 764 492 Estudio 2 SK-HEP-1 Vatar-q 1316.46 2542.07 11.15 40.52 1370.27 58.30 1.00 35.34 182.9; Combinación con Mitomicina C Concentración 1CL670 [uM] 50.00 25.00 12.50 6.25 3.13 1.56 0.78 0.39 0.20 Estudio 1 SK-HEP-1 Vaior-g 34.71 11.91 32.51 3.23 3.88E+07 0.74 1.00 1.05 0.6S Estadio 2 SK-HEP-1 Vator-q 24.82 31.18 6.21 34.56 153.S7 0.32 2.02 2.18 1.2E Combinación con Tumodex. Concentración ICL670 [UM] 50.00 25.00 12.50 6.25 3.13 1.56 0.78 0.39 0.2C Estudio 1 SK-HEP-1 Valor-o 3.54 1.38 0.64 4.53 2.46 2.27 1.55 0.92 0.96 Estudio 2 SK-HEP-1 Valor-g 2.18 1.12 0.57 0 85 1 97.98 1.19 0.63 0.64 0.66 Eficacia anti-proliferativa en células HEP3B217 Comparándose con la acción en células SKHEP1 , el compuesto I indujo sinergismo de la actividad anti-proliferativa cuando se combinó con todos los productos quimioterapéuticos convencionales probados. El estudio repetido para la combinación con Leucovorina y Mitomicina C fracasó por razones desconocidas (Tabla 3, filas etiquetadas en color gris). Por consiguiente, todas las conclusiones para la combinación del compuesto I con estos dos fármacos se deben interpretar con precaución . Se observó la más fuerte inducción de sinergismo cuando se combinó el compuesto con cisplatina; las concentraciones del compuesto menores de 12.5 µ? combinado con cisplatina sobre un amplio intervalo de concentraciones, produjeron un modo de acción sinérgico (Tabla 3 y Figura 2, panel B: Isobolograma, y Gráfica de valor-g). Adicionalmente, las concentraciones más bajas del compuesto I combinado con concentraciones más altas de cisplatina, produjeron mayores efectos sinérgicos que el compuesto I combinado con concentraciones más bajas de cisplatina (Figura 2, panel B: Gráfica de Respuesta Superficial). La combinación del compuesto I con Mitomicina C en concentraciones de entre 6.25 µ? y 0.781 µ? (Tabla 3 y Figura 2, Panel D) también dieron como resultado un modo de acción sinérgico. Sin embargo, comparándose con la cisplatina, la concentración de Mitomicina C tuvo menos influencia sobre el nivel de interacción sinérgica. Debido a que los valores están cerca de 1 , la combinación del compuesto I con 5-Fluoro-uracilo dio como resultado un sinergismo mucho menos pronunciado. Tumodex induj un fuerte sinergismo en bajas concentraciones del compuesto (<1 .56 µ?) en el primer estudio. Sin embargo, esto no se pud confirmar inequívocamente en el segundo estudio (Tabla 3).

Tabla 3 Efectos anti-proliferativos sinérgícos del compuesto I (ICL670 dentro de la tabla) en combinación con 5-Fluoro-uracilo, Mitomicina C, Cisplatina, Tumodex o Leucovorina en células de cáncer de hígado humano HEP3B217 Para el compuesto I en combinación con los productos terapéuticos de combinación convencionales de 5-Fluoro-uracilo, Mitomicina C, Cisplatina, Tumodex o Leucovorina, se determinó el potencial de sinergismo de la actividad anti-proliferativa in vitro en células de cáncer de hígado humano SKH EP 1 y HEP3B21 7, utilizando el ensayo de tablero verificador optimizado de wVoPharm . En ambas líneas celulares, la cisplatina indujo el nivel más alto de sinergismo, seguida por Tumodex en las células SKHEP 1 , y 5-Fluoro-uracilo en las células HEP3B217. El compuesto I puede inhibir la proliferación en las líneas celulares de cáncer de hígado humano de una manera sinérgica. El nivel observado de sinergismo fue mucho más alto en las células HEP3B21 7 que en las células SKHEP 1 , y fue el más pronunciado en combinación con cisplatina.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una combinación que comprende (a) un 3,5-difenil-1 ,2,4-triazol sustituido, y (b) un compuesto de platino, y en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso simultáneo, separado o en secuencia en el tratamiento del cuerpo humano.

3. La combinación de acuerdo con la reivindicación 2, en donde (b) el compuesto de platino se selecciona a partir del grupo que consiste en carboplatina, cisplatina, y oxaliplatina.

4. La combinación de acuerdo con la reivindicación 3, en donde (b) es cisplatina.

5. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde (a) es ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1-il]-benzoico.

6. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad que es conjuntamente efectiva terapéuticamente contra una enfermedad proliferativa de una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. El uso de una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

8. Un paquete comercial , el cual comprende una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con instrucciones.