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CN121100004A - 具有改进的t-连接子的反式-环辛烯 - Google Patents

具有改进的t-连接子的反式-环辛烯

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CN121100004A
CN121100004A CN202480029872.2A CN202480029872A CN121100004A CN 121100004 A CN121100004 A CN 121100004A CN 202480029872 A CN202480029872 A CN 202480029872A CN 121100004 A CN121100004 A CN 121100004A
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CN
China
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compound
group
hydrate
solvate
salt
Prior art date
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Pending
Application number
CN202480029872.2A
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English (en)
Inventor
蕾法埃拉·罗幸
马克·斯特凡·罗比拉德
劳伦斯·亨利·约翰·克莱因
朗尼·马蒂厄·维尔斯泰根
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Tek Wolcos Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Tek Wolcos Pharmaceutical Co ltd
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Publication date
Priority claimed from EP23161339.9A external-priority patent/EP4427762A1/en
Application filed by Tek Wolcos Pharmaceutical Co ltd filed Critical Tek Wolcos Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN121100004A publication Critical patent/CN121100004A/zh
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

本公开涉及例如在临床应用中可具有改进性质的反式‑环辛烯（TCO）。在某些实施方式中，与其他TCO相比，该TCO可具有改进的体外性质和体内性质。本公开还涉及使用所述反式‑环辛烯的体内和体外方法，以及其医学用途，制备所述TCO的方法，和包括所述TCO的组合物和/或组合。

Description

具有改进的T-连接子的反式-环辛烯
技术领域
本文公开在此了涉及具有改进性质的反式环辛烯（TCO）。还提供包括本公开的TCO的组合物和组合，以及使用其的方法。
背景技术
在生物正交化学领域中，已经深入研究了TCO和二烯（尤其是四嗪）之间的连接。这种连接在体外和体内都很有效，从而鉴定用于临床使用的最佳化合物仍然是研究重点。
沿着这些思路，期望鉴定具有整体良好的体外和体内性质的新TCO，例如具有以下一种或多种性质：快速血液清除速率、靶位点（例如肿瘤）处的高摄取、低脱靶摄取、良好的代谢分布、良好的稳定性、与四嗪的良好反应性和/或高有效载荷释放（特别是体内）。
因此，需要解决一个或多个上述的问题和/或期望的新TCO。
发明内容
本公开涉及至少以下实施方式：
实施方式1. 一种化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物具有根据式（1）的结构：
式（1）；其中，L1选自由以下组成的组：直链或支链C4-C12亚烷基、C3-C8（杂）亚环烷基、C6-C12亚芳基和C4-C11亚杂芳基；L2a、L2b和L2d各自独立地是连接子；L2c选自由以下组成的组：C1-C8（杂）烷三基、C5-C6（杂）芳三基、C3-C7环烷三基和C2-C7杂环烷三基；T1选自由以下组成的组：-OT1A、氢、C2-C6烷基、C6芳基、C4-C5杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C12烷基（杂）芳基、C5-C12（杂）芳基烷基、C4-C12烷基环烷基、-N(T1A)2、-ST1A、-SO3H、-C(O)T1A、-C(O)OT1A、-O-C(O)T1A-C(O)N(T1A)2、-N(T1A)2-CO-T1A和-Si(T1A)3；每个T1A独立地选自由以下组成的组：氢、（杂）烷基、（杂）烯基、（杂）炔基、（杂）芳基和氨基酸残基；T2是生物缀合部分或基团-L3-CB；其中，L3是生物缀合部分的残基，以及CB选自由以下组成的组：蛋白质、核酸、肽、碳水化合物、适配子、脂质、有机小分子、聚合物、LNA、PNA、氨基酸、类肽、螯合部分、荧光染料、磷光染料、有机颗粒、凝胶、细胞以及它们的组合；T3是聚合物；以及R48选自由以下组成的组：-OH、-O-乙酰基、-O-C1-4烷基、卤素、活性碳酸酯和可释放基团；以及优选地，L1是直链或支链C4-C12亚烷基，更优选地，L1是直链或支链C4-C10亚烷基，并且最优选地，L1是直链C5-C6亚烷基；优选地，L2a、L2b和L2d各自独立地是含有至多二十个原子的连接子；更优选地，L2a、L2b、和L2d各自独立地选自由-C(O)NL2T-、-NL2TC(O)-、-O-、-S-、-NL2T-、-N=N-和-C(O)-组成的组；其中，L2T是氢或甲基，优选地，L2T是氢；优选地，L2c是C1-C8（杂）烷三基，更优选地，L2c是C1-C8烷三基，并且最优选地，L2c是C4-C6烷三基，优选地T1是-OT1A，并且最优选地T1是-OH；优选地，T1A是氢或甲基，更优选地T1A是氢；优选地，T2是马来酰亚胺基、N-羟基琥珀酰亚胺基或-L3-CB；优选地，L3是马来酰亚胺基部分的残基或N-羟基琥珀酰亚胺基部分的残基；优选地，CB是蛋白质，更优选地CB是抗体或双抗体，甚至更优选地CB是双抗体，并且最优选地CB是由两个单体组成的AVP0458，其中，两个单体中的每一个具有根据SEQ IDNO: 1的氨基酸序列；优选地，T3是包含聚乙二醇部分的聚合物；以及优选地，R48是可释放基团。
实施方式2. 根据实施方式1的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物根据式（2）：
式（2）；其中，y是1至50范围内的整数；优选地，y是2至45范围内的整数；更优选y是10至40范围内的整数，更优选12至37范围内的整数，甚至更优选15至35范围内的整数，又更优选20至30范围内的整数，并且最优选23至25范围内的整数。
实施方式3. 根据前述实施方式中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物根据式（3）：
式（3）；其中，y如实施方式2中所限定；x是4至12范围内的整数；优选地，x是4至8范围内的整数，更优选地，x是4至6范围内的整数。
实施方式4. 根据前述实施方式中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是可释放基团，并且所述可释放基团是-O-CO-CA；其中，CA是药剂；优选地，所述药剂经由作为所述药剂的一部分的仲氮原子或叔氮原子与部分-O-CO-连接，形成氨基甲酸酯；优选地，所述药剂是单甲基奥瑞他汀E（MMAE），依沙替康或依沙替康衍生物，更优选地，所述药剂是MMAE。
实施方式5. 根据前述实施方式中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2选自由以下组成的组：
、、和；其中，CB是蛋白质；优选地，CB是抗体或双抗体，更优选双抗体，并且最优选由两个单体组成的AVP0458，其中，所述两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列；优选地，CB经由作为CB的一部分的S或N，更优选S与T2的剩余部分连接。
实施方式6. 根据前述实施方式中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是：
。
实施方式7. 根据前述实施方式中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是
或者
。
实施方式8. 根据实施方式1至5中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是：
其中，CB是由两个单体组成的AVP0458，其中，所述两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列；优选地，CB经由作为CB的一部分的硫原子连接至马来酰亚胺基，优选地，所述硫原子是半胱氨酸的一部分。
实施方式9. 根据实施方式8所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是：
或者
。
实施方式10. 一种化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物包含八元非芳族环状单亚烯基部分，其中，所述部分包含非乙烯基碳原子，其中，所述非乙烯基碳原子取代有至少一种根据式（A）的结构：
式（A）；其中，
L1和L2各自独立地是连接子；以及
T2和T3是有机部分。
实施方式11. 一种缀合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中，所述缀合物包括与至少一种根据如实施方式1至9中任一项所限定的式（1）的化合物缀合的蛋白质，其中，L1、L2a、L2b、L2c、L2d、T1、T3和R48根据实施方式1至9中任一项所限定，并且其中，T2是生物缀合部分的残基，并且所述蛋白质和所述化合物经由T2缀合；优选地，所述蛋白质是双抗体或抗体；更优选地，所述蛋白质是双抗体；并且最优选地，所述蛋白质是由两个单体组成的AVP0458，其中，所述两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列；优选地，所述蛋白质与至多12个所述化合物缀合；更优选地，所述蛋白质与至多8个所述化合物缀合，最优选地，所述蛋白质与至多4个所述化合物缀合；优选地，所述蛋白质和所述化合物经由T2和所述蛋白质的巯基残基、所述蛋白质的羟基残基或所述蛋白质的胺残基缀合；更优选地，所述蛋白质和所述化合物经由T2和所述蛋白质的巯基残基缀合；优选地，T2是马来酰亚胺基部分的残基或N-羟基琥珀酰亚胺基部分的残基；更优选地，T2是马来酰亚胺基部分的残基。
实施方式12. 根据实施方式11所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中，所述缀合物是
其中，CJ在1至12的范围内；其中，CB是由两个单体组成的AVP0458，其中，所述两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列；优选地，CJ是2至10，更优选2.5至8，甚至更优选3至6，甚至又更优选3.5至4，并且最优选约4；优选地，CB经由硫原子与每个马来酰亚胺基连接，优选地，所述硫原子是半胱氨酸的一部分。
实施方式13. 根据实施方式12所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中，所述缀合物是
或者
。
实施方式14. 一种组合物，包括：
（a）根据实施方式1至10中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；和/或
（b）根据实施方式11至13中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；优选地，所述组合物是药物组合物。
实施方式15. 根据实施方式14所述的组合物，其中，所述组合物包括：
（a）根据实施方式1至10中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；和
（b）所述化合物的对映异构体或其盐、水合物或溶剂化物；优选地，所述组合物是（a）和（b）的外消旋混合物。
实施方式16.一种（A1）、（A2）和/或（A3）与（B）的组合：
（A1）根据实施方式1至10中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（A2）根据实施方式11至13中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（A3）根据实施方式14或15所述的组合物；
（B）二烯或其盐、溶剂化物或水合物；优选地，所述二烯是四嗪。
实施方式17. 根据实施方式16所述的组合，其中，所述二烯选自由以下组成的组：
、、、和；或其盐、水合物和/或溶剂化物。
实施方式18. 根据实施方式1至10中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，根据实施方式11至13中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物，根据实施方式14至15中任一项所述的组合物或根据实施方式16至17中任一项所述的组合；用作药物。
实施方式19. 根据实施方式1至10中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，根据实施方式11至13中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物，根据实施方式14至15中任一项所述的组合物或根据实施方式16至17中任一项所述的组合；用于在受试者中治疗疾病，优选地，所述受试者是人；优选地，所述疾病是癌症。
实施方式20. 一种在受试者中治疗疾病的方法，其中，所述方法包括将以下施用至所述受试者的步骤：
（a）根据实施方式1至10中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（b）根据实施方式11至13中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（c）根据实施方式14至15中任一项所述的组合物；和/或
（d）根据实施方式16至17中任一项所述的组合；优选地，所述受试者是人；优选地，所述疾病是癌症。
实施方式21. 一种用于使（ia）、（iia）和/或（iiia）与二烯或其盐、溶剂化物或水合物反应的非治疗性方法：
（ia）根据实施方式1至10中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（iia）根据实施方式11至13中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（iiia）根据实施方式14至15中任一项的组合物；
其中，所述方法包括使（ia）、（iia）或（iiia）与所述二烯或其盐、溶剂化物或水合物接触的步骤，优选地，所述非治疗性方法是体外方法；以及优选地，所述二烯是四嗪。
实施方式22. 以下在点击反应中的非治疗性用途：
（a）根据实施方式1至10中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（b）根据实施方式11至13中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（c）根据实施方式14至15中任一项所述的组合物；和/或
（d）根据实施方式16至17中任一项所述的组合。
实施方式23. 一种用于合成根据实施方式1至10中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物的方法；其中，所述方法包括：
（A）使式（R）的化合物偶联到式（S）的化合物：
式（R）；其中，R48、T1和y如实施方式1至10中任一项所限定；
式（S）；其中，T2和x如实施方式1至10中任一项所限定，以及S10是-COOH或活性酯，优选地，S10是-COOH；
或者
（B）使式（T）的化合物偶联到式（U）的化合物：
式（T）；其中，R48和T1如实施方式1至10中任一项所限定；以及S11是-COOH或活性酯，优选地，S11是活性酯；
式（U）；其中，T2、x和y如实施方式1至10中任一项所限定。
实施方式24. 一种用于合成根据实施方式11至13中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物的方法；其中，所述方法包括：使蛋白质偶联到根据实施方式1至10中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物的步骤；其中，在所述化合物中，T2是生物缀合部分；其中，优选地，在所述蛋白质中二硫键已被还原。
具体实施方式
作为来自生物正交化学领域的示例，WO 2022/197182描述了AVP0458-22-PEG24，本文中称为化合物1。化合物1是用四个含TCO部分修饰的AVP0458双抗体，并且具有以下结构：
然而，本发明人首次鉴定出可以改进化合物1的某些性质。
首先，据发现，尽管化合物1具有良好的血液清除速率，但期望进一步的改进。化合物1在健康小鼠血液中具有4.22小时的半衰期，并且在健康小鼠中注射后48小时，在所述小鼠的血液中观察到1.14%ID/g的化合物1。基于此，期望的是，提供与化合物1相比显示更快清除率的新TCO。
第二，据发现，尽管化合物1在LS174T异种移植小鼠中显示出18.42%ID/g的良好的肿瘤摄取，但期望进一步的改进。因此，还期望的是，提供具有更高肿瘤摄取的TCO。
第三，据观察，化合物1显示在非靶位点（例如非肿瘤位点，如心脏、肺等）的摄取。还期望的是，提供具有更低非靶摄取的TCO。
第四，据观察，化合物1显示可以改进的代谢分布。因此，还期望的是，提供显示更好的代谢分布的TCO。
因此，从广义上讲，本公开的一些方面和实施方式基于明智的见解，即本公开的TCO可满足一个或多个前面提及的期望。具体地，令人惊讶地发现，替换化合物1的PEG4部分会产生更高的清除率、更高的肿瘤摄取、更低的非靶摄取、更好的代谢分布和/或进一步改进的体外和体内性质。
特别是更快的清除率和更高的肿瘤摄取的组合是令人惊讶的，因为这意味着从血液中更快的清除并不是由于例如从体内排泄。取而代之，本公开的化合物可以快速被肿瘤吸收。甚至更有利地，与肿瘤中的摄取相比，本公开的化合物在非靶组织中的摄取会低得多。这意味着能够在期望的靶位点释放更高百分比的有效载荷，并且可在更早的时间点施用对该有效载荷释放进行激活的触发剂（通常是二烯，例如四嗪），从而缩短整个过程。因此由于可以预期较少和/或较不严重的副作用以及较短的治疗时间，本公开的化合物还可以给患者带来更高的便利性。
下文以及相关的项目列表中进一步描述本公开的优选实施方式。所有这些实施方式，无论所述实施方式是在说明书的概述部分中公开还是作为项目列表的一部分公开，只要所述实施方式不是相互排斥的，都可以组合。
本公开的化合物
本公开的化合物根据如下文限定的项目1，并且优选根据如上限定的式（1）。应当理解的是，本文提供的任何化合物可以是其中化合物以其盐、溶剂化物或水合物存在的形式、制剂或溶液。因此，无论本文提供的化合物或一类化合物，或提及“本公开的化合物”或“本公开的多种化合物”，应当理解的是，此类陈述还包括所述化合物的盐、水合物或溶剂化物，即使在每个情况下中未具体提及术语盐、水合物或溶剂化物。在某些实施方式中，本公开的化合物是经纯化的，或者处于不作为该化合物的盐或水合物或溶剂化物存在的形式或状态；然而，除非特别指出，否则旨在假定本文中的任何化合物可以是盐、水合物或溶剂化物的形式。
下面结合若干式和变量进一步描述本公开化合物的优选实施方式。
式
优选地，本公开的化合物根据选自由以下项组成的组的式：式（1）、式（2）、式（3）、式（B）、式（C）、式（D）、式（E）、式（F）、式（G）、式（H）、式（I）、式（J）、式（K）、式（L）、式（M）、式（N）、式（O）、式（P）和式（Q）。
优选地，本公开的化合物根据式（B）。更优选地，本公开的化合物根据式（C）。甚至更优选地，本公开的化合物根据式（1）。还更优选地，本公开的化合物根据式（D）。甚至更优选地，本公开的化合物根据式（E）。还更优选地，本公开的化合物根据式（F）。还更优选地，本公开的化合物根据式（G）。还更优选地，本公开的化合物根据式（2）。甚至还更优选地，本公开的化合物根据式（H）。又更优选地，本公开的化合物根据式（I）。甚至更优选地，本公开的化合物根据式（J）。还更优选地，本公开的化合物根据式（K）。甚至还更优选地，本公开的化合物根据式（L）。又更优选地，本公开的化合物根据式（M）。甚至还更优选地，本公开的化合物根据式（N）。还更优选地，本公开的化合物根据式（O）。还更优选地，本公开的化合物根据式（3）。还更优选地，本公开的化合物根据式（P）。甚至更优选地，本公开的化合物根据式（Q）。
式（1）是：。式（2）是：。
式（3）是：。式（B）是：。
式（C）是：。式（D）是：。
式（E）是：。式（F）是：。
式（G）是：。式（H）是：。
式（I）是：。式（J）是：。
式（K）是：。式（L）是：。
式（M）是：。式（N）是：。
式（O）是：。式（P）是：。
式（Q）是：。
L 1
L1是连接子。优选地，L1根据如本文所限定的基团2。
优选地，L1含有1至100个原子，优选2至75个原子，更优选3至60个原子，甚至更优选4至50个原子，还更优选5至40个原子，又更优选6至35个原子，甚至更优选7至30个原子，还更优选8至25个原子，甚至更优选9至22个原子，并且最优选10至20个原子。优选地，L1含有约15个原子。
更优选地，L1选自由以下组成的组：直链或支链C1-C12（杂）亚烷基、C3-C8（杂）亚环烷基、C6-C12亚芳基和C4-C11亚杂芳基。比前述更优选地，L1选自由直链或支链C1-C12亚烷基、C3-C8（杂）亚环烷基、C6-C12亚芳基和C4-C11亚杂芳基组成的组。比前述更优选地，L1选自由直链或支链C2-C12亚烷基、C3-C8（杂）亚环烷基、C6-C12亚芳基和C4-C11亚杂芳基组成的组。比前述更优选地，L1选自由直链或支链C3-C12亚烷基、C3-C8（杂）亚环烷基、C6-C12亚芳基和C4-C11亚杂芳基组成的组。比前述更优选地，L1选自由直链或支链C4-C12亚烷基、C3-C8（杂）亚环烷基、C6-C12亚芳基和C4-C11亚杂芳基组成的组。比前述更优选地，L1是直链或支链C1-C12亚烷基。比前述更优选地，L1是直链或支链C2-C12亚烷基，即直链C2亚烷基、直链或支链C3亚烷基、直链或支链C4亚烷基、直链或支链C5亚烷基、直链或支链C6亚烷基、直链或支链C7亚烷基、直链或支链C8亚烷基、直链或支链C9亚烷基、直链或支链C10亚烷基、直链或支链C11亚烷基，或者直链或支链C12亚烷基。比前述更优选地，L1是直链或支链C3-C12亚烷基。比前述更优选地，L1是直链或支链C4-C12亚烷基。比前述更优选地，L1是直链或支链C4-C11亚烷基。比前述更优选地，L1是直链或支链C4-C10亚烷基。比前述更优选地，L1是直链或支链C4-C9亚烷基。比前述更优选地，L1是直链或支链C4-C8亚烷基。比前述更优选地，L1是直链或支链C4-C7亚烷基。比前述更优选地，L1是直链或支链C4-C6亚烷基。比前述更优选地，L1是直链或支链C5亚烷基。比前述更优选地，L1是直链C1-C12亚烷基。比前述更优选地，L1是直链C2-C12亚烷基，即直链C2亚烷基、直链C3亚烷基、直链C4亚烷基、直链C5亚烷基、直链C6亚烷基、直链C7亚烷基、直链C8亚烷基、直链C9亚烷基、直链C10亚烷基、直链C11亚烷基或直链C12亚烷基。比前述更优选地，L1是直链C3-C12亚烷基。比前述更优选地，L1是直链C4-C12亚烷基。比前述更优选地，L1是直链C4-C11亚烷基。比前述更优选地，L1是直链C4-C10亚烷基。比前述更优选地，L1是直链C4-C9亚烷基。比前述更优选地，L1是直链C4-C8亚烷基。比前述更优选地，L1是直链C4-C7亚烷基。比前述更优选地，L1是直链C4-C6亚烷基。最优选地，L1是直链C5亚烷基。
L1可以是取代的或未取代的。优选地，L1是未取代的。最优选地，L1是未取代的直链C5亚烷基。
不希望受理论的束缚，本发明人认为，本公开式（1）化合物的连接子L1可提供更快的血液清除率，同时保持式（1）化合物在靶位点的高摄取。仍然不希望受理论的束缚，具有如权利要求1所限定长度的连接子L1，特别是直链C4-C12亚烷基的优点可能在于部分CB和反式-环辛烯之间可实现足够距离，使得反式-环辛烯的双键可以容易地与二烯反应。仍然不希望受理论的束缚，具有如权利要求1所限定的长度的连接子L1，特别是线性C4-C12亚烷基的优点可能在于它们没有那么长，使得它们仍然可以被部分CB遮蔽，从而可防止例如失活。相对短的亚烷基连接子，诸如C4-C6亚烷基的优点，可能在于它们的溶解度比相对长的亚烷基连接子要高。
L 2
L2是连接子。优选地，L2根据如本文所限定的基团2。
优选地，L2含有1至200个原子，优选2至150个原子，更优选3至100个原子，甚至更优选4至90个原子，还更优选5至80个原子，又更优选6至70个原子，甚至更优选7至60个原子，还更优选8至50个原子，甚至更优选9至45个原子，并且最优选10至35个原子。
优选地，L2选自由直链或支链C1-C12（杂）烷三基、C3-C8（杂）环烷三基、C6-C12芳三基和C4-C11杂芳三基组成的组。比前述更优选地，L2是直链或支链C1-C12（杂）烷三基。比前述更优选地，L2是直链或支链C1-C12杂烷三基。比前述更优选地，L2是支链C1-C12（杂）烷三基。比前述更优选地，L2是支链C1-C12杂烷三基。比前述更优选地，L2是支链C3-C11杂烷三基。比前述更优选地，L2是支链C6-C10杂烷三基。比前述更优选地，L2是支链C8杂烷三基。比前述更优选地，L2是取代有至多五个=O基团的支链C8杂烷三基。比前述更优选地，L2是取代有三个=O基团的支链C8杂烷三基。比前述更优选地，L2是含有至多五个-NH-基团的支链C8杂烷三基。比前述更优选地，L2是含有三个-NH-基团的支链C8杂烷三基。比前述更优选地，L2是含有三个-NH-基团的支链C8杂烷三基，并且其中C8杂烷三基取代有三个=O基团。
更优选地，L2是：。甚至更优选地，L2是：。
还更优选地，L2是：。最优选地，L2是：。
在优选的实施方式中，L2具有以下结构：
。在此，L2a、L2b、L2c和L2d各自独立地是连接子。优选地，L2a、L2b、L2c和L2d各自独立地根据如本文所限定的基团2。
L 2a
L2a是连接子。优选地，L2a是如本文所限定的基团2。更优选地，L2a是含有至多二十个原子的连接子。比前述更优选地，L2a是含有至多十五个原子的连接子。比前述更优选地，L2a是含有至多十个原子的连接子。比前述更优选地，L2a是含有至多五个原子的连接子。比前述更优选地，L2a选自由-C(O)NL2T-、-NL2TC(O)-、-O-、-S-、-NL2T-、-N=N-和-C(O)-组成的组；其中，L2T是氢或甲基。比前述更优选地，L2a选自由-C(O)NL2T-和-NL2TC(O)-组成的组。比前述更优选地，L2a选自由-C(O)NH-和-NHC(O)-组成的组。最优选地，L2a是-NHC(O)-。
L 2b
L2b是连接子。优选地，L2b根据如本文所限定的基团2。更优选地，L2b是含有至多二十个原子的连接子。比前述更优选地，L2b是含有至多十五个原子的连接子。比前述更优选地，L2b是含有至多十个原子的连接子。比前述更优选地，L2b是含有至多五个原子的连接子。比前述更优选地，L2b选自由-C(O)NL2T-、-NL2TC(O)-、-O-、-S-、-NL2T-、-N=N-和-C(O)-组成的组；其中，L2T是氢或甲基。比前述更优选地，L2b选自由-C(O)NL2T-和-NL2TC(O)-组成的组。比前述更优选地，L2b选自由-C(O)NH-和-NHC(O)-组成的组。最优选地，L2b是-NHC(O)-。
L 2c
L2c是连接子。优选地，L2c根据如本文所限定的基团2。比前述更优选地，L2c是包含至多50个原子的连接子。比前述更优选地，L2c是包含至多40个原子的连接子。比前述更优选地，L2c是包含至多30个原子的连接子。比前述更优选地，L2c是包含至多20个原子的连接子。比前述更优选地，L2c是包含至多15个原子的连接子。比前述更优选地，L2c选自由C1-C8（杂）烷三基、C5-C6（杂）芳三基、C3-C7环烷三基和C2-C7杂环烷三基组成的组。比前述更优选地，L2c是C1-C8（杂）烷三基。比前述更优选地，L2c是C1-C8烷三基。比前述更优选地，L2c是C2-C7烷三基。比前述更优选地，L2c是C3-C6烷三基。比前述更优选地，L2c是C4-C5烷三基。比前述更优选地，L2c是C5烷三基。最优选地，L2c是>CH-CH2-CH2-CH2-CH2-。
L 2d
L2d是连接子。优选地，L2d根据如本文所限定的基团2。比前述更优选地，L2d是含有至多二十个原子的连接子。比前述更优选地，L2d是含有至多十五个原子的连接子。比前述更优选地，L2d是含有至多十个原子的连接子。比前述更优选地，L2d是含有至多五个原子的连接子。比前述更优选地，L2d选自由-C(O)NL2T-、-NL2TC(O)-、-O-、-S-、-NL2T-、-N=N-和-C(O)-组成的组；其中，L2T是氢或甲基。比前述更优选地，L2d选自由-C(O)NL2T-和-NL2TC(O)-组成的组。比前述更优选地，L2d选自由-C(O)NH-和-NHC(O)-组成的组。最优选地，L2d是-C(O)NH-。
T 1
T1根据如本文所限定的基团1、基团3、基团4或基团5。优选地，每个T1独立地根据如本文所限定的基团1。
更优选地，每个T1独立地选自由以下组成的组：-OT1A、氢、C1-C12（杂）烷基、C6芳基、C4-C5杂芳基、C3-C6（杂）环烷基、C5-C12烷基（杂）芳基、C5-C12（杂）芳基烷基、C4-C12烷基环烷基、-N(T1A)2、-ST1A、-SO3H、-C(O)T1A、-C(O)OT1A、-O-C(O)T1A-C(O)-N(T1A)2、-N(T1A)2-CO-T1A和-Si(T1A)3。甚至更优选地，每个T1独立地选自由以下组成的组：-OT1A、氢、C2-C6烷基、C6芳基、C4-C5杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C12烷基（杂）芳基、C5-C12（杂）芳基烷基、C4-C12烷基环烷基、-N(T1A)2、-ST1A、-SO3H、-C(O)T1A、-C(O)OT1A、-O-C(O)T1A-C(O)N(T1A)2、-N(T1A)2-CO-T1A和-Si(T1A)3。又更优选地，每个T1独立地选自由以下组成的组：-OT1A、C2-C6烷基、C6芳基、C4-C5杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C12烷基（杂）芳基、C5-C12（杂）芳基烷基、C4-C12烷基环烷基、-N(T1A)2、-ST1A、-SO3H、-C(O)T1A、-C(O)OT1A、-O-C(O)T1A-C(O)N(T1A)2、-N(T1A)2-CO-T1A和-Si(T1A)3。还更优选地，T1是-OT1A。
最优选地，T1是-OH。
如本文所用，每个T1A独立地选自由氢、（杂）烷基、（杂）烯基、（杂）炔基、（杂）芳基和氨基酸残基组成的组。更优选地，每个T1A独立地选自由氢、C1-C6（杂）烷基、C1-C6（杂）烯基、C1-C6（杂）炔基、C2-C5杂芳基、苯基和氨基酸残基组成的组。甚至更优选地，每个T1A独立地选自由氢、C1-C4（杂）烷基、C1-C4（杂）烯基、C1-C4（杂）炔基、C3-C5杂芳基、苯基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基和甘氨酸残基组成的组。甚至更优选地，每个T1A独立地选自由氢、C1-C3烷基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基和甘氨酸残基组成的组。最优选地，T1A是氢。
优选地，T1是在轴向位置。不希望受理论的束缚，本发明人认为，在这种情况下并且当R48是可释放基团时，在本公开的化合物与二烯反应时，T1有助于释放有效载荷。这产生最佳释放产率和/或释放动力学。
T 2
T2是有机部分。优选地，T2根据如本文所限定的基团1、基团3或基团5中的任一个；或其中，T2是基团-L3-CB。更优选地，T2是生物缀合部分，生物缀合部分的残基或基团-L3-CB。更优选地，T2是生物缀合部分或基团-L3-CB。
在优选的实施方式中，T2是生物缀合部分。这些实施方式通常涉及可偶联到例如蛋白质的化合物。更优选地，T2是根据如本文所限定的基团1f。这些生物缀合部分的残基是本领域已知的。更优选地，T2是N-马来酰亚胺基。在这些实施方式中，最优选的是T2是：
。
在其他优选的实施方式中，T2是生物缀合部分的残基。这些实施方式通常涉及本公开的缀合物，其中，T2连接至例如蛋白质。此类残基是本领域技术人员熟知的。在这些实施方式中，最优选的是T2是：
、或，其中，星号表示连接至蛋白质的键，且弯曲线表示连接至本公开的化合物的剩余部分的键。
在其他优选的实施方式中，T2是基团-L3-CB。这些实施方式涉及其中T2自身包括构建体B（CB），其通常为蛋白质。CB如本文所限定。L3根据基团2。优选地，L3是生物缀合部分的残基。更优选地，L3是N-马来酰亚胺基部分的残基或N-羟基-琥珀酰亚胺基部分的残基。在这些实施方式中，优选的是，T2选自由以下组成的组：
、和。在这些实施方式中，最优选的是，T2是：
。
对于部分-L3-CB，优选的是，L3与CB的硫原子、仲氮原子或叔氮原子，优选硫原子一起形成以下结构-L3-CB中的任一种：
、和，
其中，CB1表示为CB一部分的S、仲N或叔N，优选S；弯曲线表示连接至部分L1的键，并且星号表示连接至CB的剩余部分，优选AVP0458的键。
C B
CB是根据如本文所限定的基团4或基团5。优选地，CB是如本文所限定的靶向剂。优选地，CB选自由以下项组成的组：蛋白质、核酸、肽、碳水化合物、适配子、脂质、小有机分子、聚合物、LNA、PNA、氨基酸、类肽、螯合基团、荧光染料、磷光染料、有机颗粒、凝胶、细胞以及它们的组合。更优选地，CB是蛋白质。甚至更优选地，CB是抗体或双抗体。还更优选地，CB是双抗体。
抗体是由免疫系统产生的能够识别并结合特异性抗原的蛋白质。虽然衍生自IgG抗体的抗体或免疫球蛋白特别适合用于本公开，但可以选择来自任何类别或亚类的免疫球蛋白，例如IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。合适地，免疫球蛋白属于IgG类，包括但不限于IgG亚类（IgG1、2、3和4），或IgM类，其能够特异性结合抗原上的特异性表位。抗体可以是衍生自天然来源或重组来源的完整免疫球蛋白，并且可以是完整免疫球蛋白的免疫反应性部分。抗体可以以多种形式存在，包括例如多克隆抗体，单克隆抗体，骆驼化单结构域抗体，重组抗体，抗独特型抗体，多特异性抗体，抗体片段（诸如Fv、VHH、Fab、F(ab)2、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2）、单链可变片段抗体（scFv）、串联/双scFv、Fc、pFc’、scFv-Fc、二硫键Fv（dsFv），双特异性抗体（bc-scFv）诸如BiTE抗体，三特异性抗体衍生物诸如三体，骆驼抗体，微型抗体，纳米抗体，重表面抗体，人源化抗体，全人抗体，单域抗体（sdAb，也称为NanobodyTM），嵌合抗体，包含至少一个人恒定区的嵌合抗体，双亲和性抗体诸如双亲和性重靶向蛋白（DARTTM）和其多聚体以及其衍生物，诸如二价或多价单链可变片段（例如di-scFv、tri-scFv），其包括但不限于微型抗体、双抗体、三抗体、三体、四抗体等，以及多价抗体。参考[Trends inBiotechnology 2015, 33, 2, 65]，[Trends Biotechnol. 2012, 30, 575-582]和[Canc.Gen. Prot. 2013 10, 1-18]和[BioDrugs 2014, 28, 331-343]，其内容通过引用并入本文。“抗体片段”是是指免疫球蛋白可变区中与其靶标结合的至少一部分，即抗原结合区。其他实施方式使用抗体模拟物作为药剂DD，或靶向剂TT，诸如但不限于亲和素、抗运载蛋白（anticalins）、亲和多聚体（Avimers）、α体、亲和体、DARPins，和其多聚体和衍生物；参考[Trends in Biotechnology 2015, 33, 2, 65]，其内容通过引用并入本文。为免生疑问，在本公开的上下文中，术语“抗体”意指涵盖在本段中概述的所有抗体变体、片段、衍生物、融合物、类似物和模拟物，除非另有说明。
优选地，抗体选自由以下组成的组：AVP0458，CC49，3F8，阿巴伏单抗，阿昔单抗，阿必妥单抗，阿布雷珠单抗，阿布里珠单抗，阿克托珠单抗，阿达木单抗，阿德木单抗，阿杜那单抗，阿法赛珠单抗，阿非莫单抗，聚乙二醇化阿来昔单抗，阿仑单抗，阿利西尤单抗，喷替酸阿妥莫单，阿马妥昔单抗，阿米万托单抗，阿那妥单抗马芬毒素，安迪卡利昔单抗，阿奈单抗拉坦新，阿尼鲁单抗，安舒维单抗，安鲁单抗，阿波珠单抗，阿普图单抗伊沙妥辛，阿西莫单抗，阿斯克林伐单抗，阿塞珠单抗，阿替利珠单抗，阿替多托单抗，阿妥单抗，阿托利珠单抗，阿托利珠单抗，马夫替单抗，奥得西维单抗，阿托利木单抗，阿维鲁单抗，阿嗪妥珠单抗维汀，巴尼鲁单抗，巴匹珠单抗，巴利昔单抗，巴维妥昔单抗，BCD-100，贝替洛维单抗，贝库珠单抗，贝丁维单抗，贝戈洛单抗，贝兰他单抗玛福汀，贝利尤单抗，贝马利珠单抗，贝那利珠单抗，贝利马妥昔单抗，贝美吉单抗，贝桑利珠单抗，贝替利珠单抗，贝西莱莫单抗，贝伐珠单抗，贝佐妥单抗，比西罗单抗，比马吉单抗，比美吉单抗，比塔姆单抗，比伐珠单抗，布列塞单抗，博纳吐单抗，布隆图维单抗，布洛索单抗，博科珠单抗，布拉泽库单抗，本妥昔单抗维汀，布利金单抗，布罗达单抗，布罗卢单抗，布伦替昔单抗，布罗索单抗，卡比拉单抗，卡米达鲁单抗 替西林，卡瑞利珠单抗，卡那单抗，坎妥珠单抗美坦新，坎妥珠单抗拉坦新，卡普拉珠单抗，卡西瑞单抗，卡普罗马单抗，卡鲁单抗，卡罗妥昔单抗，卡妥单抗，cBR96-阿霉素免疫偶联物，塞地珠单抗，西米普利单抗，塞尔古图单抗阿穆那白细胞介素，赛妥珠单抗聚乙二醇化，塞特雷利单抗，西妥昔单抗，西必沙单抗，西加维单抗，西姆图单抗，西他珠单抗博加毒素，西妥昔单抗，克拉扎珠单抗，克勒诺利珠单抗，克利妥珠单抗四乙酸盐，科德里图单抗，科非妥珠单抗佩利多汀，科鲁妥珠单抗拉坦新，康纳图单抗，康西珠单抗，科司伏维单抗，克瑞内珠单抗，克立赞珠单抗，克罗妥珠单抗，CR6261，库萨图单抗，达西珠单抗，达利珠单抗，达洛珠单抗，达匹罗单抗聚乙二醇化，达雷妥尤单抗，德曲库单抗，德姆珠单抗，登尼妥单抗玛福汀，地诺单抗，地帕妥珠单抗玛福汀，地洛妥珠单抗生物素，地妥珠单抗，地扎珠单抗，地努图单抗，地努图单抗β，迪利达单抗，迪沃兹利单抗，多马戈珠单抗，多奈单抗，多利莫单抗阿立托克斯，多斯塔利单抗，多兹图单抗，DS-8201，杜利戈珠单抗，度普利尤单抗，度伐利尤单抗，杜西妥单抗，杜沃妥珠单抗，埃克罗美单抗，依库珠单抗，埃多巴康单抗，埃德雷科洛单抗，依法利珠单抗，依芬珠单抗，埃德尔单抗，埃莱扎单抗，埃尔格妥单抗，埃罗妥珠单抗，埃尔西利莫单抗，埃马妥昔单抗，依马珠单抗，埃米贝珠单抗，依米珠单抗，依那妥单抗维汀，依那妥珠单抗，恩福妥单抗维汀，恩利莫单抗聚乙二醇化，恩诺利珠单抗，依诺基单抗，依诺替单抗，恩西替尼单抗，依普珠单抗，依匹单抗西妥昔坦，依帕珠单抗，依匹那单抗，依瑞努单抗，依利珠单抗，依妥木单抗，依他珠单抗，依替巴肽单抗，依替塞单抗，依维莫单抗，依维鲁单抗，依伏珠单抗，依沃库单抗，泛诺利珠单抗，法拉利莫单抗，法瑞西单抗，法雷妥珠单抗，法西单抗，FBTA05，非尔维单抗，非扎金单抗，菲巴妥珠单抗，菲克拉图单抗，非吉妥单抗，非利单抗，氟兰沃单抗，弗莱提库单抗，弗洛妥珠单抗，丰托利珠单抗，福阿拉单抗，福拉维单抗，弗雷马珠单抗，弗雷索利单抗，弗罗沃西单抗，弗鲁内韦单抗，氟兰单抗，福妥昔单抗，加坎佐单抗，加利昔单抗，甘科妥单抗，加尼妥单抗，甘特珠单抗，加替泊珠单抗，加维利单抗，格迪伏单抗，吉妥珠单抗奥佐米星，吉伏珠单抗，吉尔维单抗，吉姆西单抗，吉仑妥昔单抗，格伦巴图单抗维汀，格洛非妥单抗，戈利木单抗，戈米利珠单抗，戈苏兰单抗，古塞库单抗，伊阿那单抗，艾巴利单抗，信迪利单抗，伊布利珠单抗替塞坦，伊克库单抗，依达鲁单抗，伊法博珠单抗，伊戈伏单抗，伊拉妥珠单抗维汀，伊马单抗，伊马普瑞单抗，伊姆西罗单抗，伊姆德维单抗，伊姆加妥单抗，英克拉单抗，英达妥珠单抗拉坦新，英达妥珠单抗维汀，伊奈利珠单抗，英夫利西单抗，英替妥单抗，伊诺利珠单抗，伊珠单抗奥佐米星，伊匹单抗，iomab-B，伊拉妥单抗，伊沙妥昔单抗，伊司卡拉单抗，伊司替单抗，伊托利珠单抗，依那西普单抗，凯利珠单抗，拉贝妥珠单抗，拉克诺妥珠单抗，拉迪拉妥珠单抗维汀，兰帕利单抗，拉那利单抗，兰多戈珠单抗，拉普妥珠单抗美坦新，拉卡维西单抗，莱布利单抗，勒卡奈单抗，勒马利珠单抗，伦达利单抗，伦韦利单抗，伦齐利单抗，勒德利单抗，勒罗利单抗，莱索法单抗，莱托利珠单抗，来克妥单抗，利巴韦林单抗，利法妥珠单抗维汀，利格列珠单抗，隆卡妥珠单抗替西林，洛萨妥珠单抗维汀，利洛妥单抗萨替坦，林妥珠单抗，利瑞鲁单抗，洛地珠单抗，洛吉维单抗，洛伏妥珠单抗美坦新，鲁卡妥单抗，鲁利单抗聚乙二醇化，鲁米利珠单抗，鲁美妥单抗，卢帕图单抗，卢帕图单抗阿马多汀，卢替单抗，马夫替单抗，马帕图单抗，玛格妥昔单抗，马司他单抗，马斯利莫单抗，马夫利单抗，马妥珠单抗，美泊利单抗，美替利珠单抗，米拉妥珠单抗，明瑞妥单抗，米利珠单抗，米维妥珠单抗索拉坦新，米妥单抗，莫多妥珠单抗，莫格利珠单抗，莫那利单抗，莫罗利单抗，莫苏妥单抗，莫他韦单抗，莫昔妥单抗帕苏毒素，莫罗莫那-CD3，纳科洛单抗塔非那毒素，那米鲁单抗，那普妥单抗埃斯塔芬毒素，那拉妥珠单抗美坦新，那那妥单抗，那他珠单抗，纳维西单抗，纳维武单抗，那昔妥单抗，奈巴库单抗，耐昔妥单抗，奈莫利珠单抗，NEOD001，奈雷利莫单抗，奈斯瓦库单抗，内塔基单抗，尼莫妥珠单抗，尼塞维单抗，纳武利尤单抗，诺非妥单抗 美彭坦，奥比利妥昔单抗，奥滨尤妥珠单抗，奥卡拉妥珠单抗，奥瑞珠单抗，奥得西维单抗，奥杜利单抗，奥法木单抗，奥拉妥珠单抗，奥勒珠单抗，奥伦达单抗，奥洛珠单抗，奥马珠单抗，奥姆布塔单抗，OMS721，奥那妥珠单抗，昂妥珠单抗，翁瓦替利单抗，奥匹西单抗，奥波特珠单抗莫纳托克斯，奥瑞戈伏单抗，奥替库单抗，奥替利珠单抗，奥替利单抗，奥特勒珠单抗，奥塞珠单抗，奥扎尼单抗，奥佐拉珠单抗，帕吉巴昔单抗，帕利珠单抗，帕姆瑞珠单抗，帕尼单抗，潘科单抗，帕诺巴单抗，帕萨图单抗，帕斯科珠单抗，帕索妥珠单抗，帕特克利珠单抗，帕特里珠单抗，PDR001，帕博利珠单抗，彭图单抗，佩拉珠单抗，帕妥珠单抗，佩克昔单抗，匹地利珠单抗，匹那妥珠单抗维汀，平图单抗，普拉库单抗，波泽利单抗，普雷扎珠单抗，普洛扎珠单抗，波加利珠单抗，泊洛妥珠单抗维汀，波内珠单抗，波尔加维西单抗，普拉西单抗，普雷扎珠单抗，普里利珠单抗，普里托沙昔单抗，普里图单抗，PRO 140，奎利珠单抗，拉科妥单抗，拉德雷珠单抗，拉非韦单抗，拉尔潘珠单抗，雷莫芦单抗，拉内韦单抗，雷珠单抗，瑞西巴库单抗，拉瓦加利单抗，拉武单抗，雷法尼珠单抗，雷加维单抗，瑞格昔单抗，瑞拉利单抗，雷托利单抗，瑞利珠单抗，瑞替凡利单抗，利洛妥单抗，利努库单抗，利桑基单抗，利妥昔单抗，利伐巴珠单抗聚乙二醇化，罗巴妥单抗，Rmab，罗莱珠单抗，罗米金单抗，罗莫单抗，朗他珠单抗，罗兹曼妥珠单抗，罗伐匹妥单抗替西林，罗韦利单抗，罗扎诺利珠单抗，鲁普珠单抗，SA237，沙西妥珠单抗戈维替康，萨马利珠单抗，萨马罗他单抗维汀，沙利鲁单抗，萨特利珠单抗，萨图莫单抗喷地肽，司库奇尤单抗，塞利昔单抗，塞里班单抗，塞托沙昔单抗，塞特鲁单抗，塞维鲁单抗，西布妥珠单抗，SGN-CD19A，SHP647，西法利单抗，西妥昔单抗，西姆妥珠单抗，西普珠单抗，西鲁妥单抗维汀，西鲁库单抗，索非妥珠单抗维汀，索拉珠单抗，索利妥单抗，索尼珠单抗，宋妥珠单抗，索托维单抗，斯帕妥珠单抗，斯佩索利单抗，斯塔姆鲁单抗，舒莱莫单抗，苏普塔单抗，苏替利单抗，苏维珠单抗，苏夫拉妥单抗，塔巴利单抗，塔卡妥珠单抗四乙酸盐，塔多珠单抗，塔法西单抗，他拉科妥珠单抗，他利珠单抗，他奎珠单抗，他姆图维单抗，他奈珠单抗，他普珠单抗帕普托克斯，他雷妥单抗，他伏利单抗，泰克利单抗，泰非巴珠单抗，泰利莫单抗阿立托克斯，泰利妥珠单抗，泰利妥珠单抗维汀，特纳妥单抗，特内利珠单抗，特普利单抗，特波迪单抗，特普妥珠单抗，特西多单抗，泰图单抗，替泽珠单抗，TGN1412，提布利单抗，替拉珠单抗，替加妥珠单抗，替米古妥单抗，替莫单抗，替拉戈，umab，替拉戈单抗，替雷利珠单抗，替索妥单抗维汀，替沙吉维单抗，TNX-650，托珠单抗，托穆祖单抗，托拉利单抗，托沙妥珠单抗，托西莫单抗，托韦单抗，曲洛珠单抗，曲妥珠单抗，曲妥珠单抗杜卡马嗪，曲妥珠单抗美坦新，TRBS07，曲格列珠单抗，曲美木单抗，曲沃格鲁单抗，图科妥珠单抗塞尔莫白细胞介素，图维单抗，乌布利妥昔单抗，乌洛珠单抗，乌瑞鲁单抗，乌托沙昔单抗，乌司奴单抗，乌托木单抗，瓦达妥珠单抗塔利林，瓦那利单抗，万多妥珠单抗维汀，万替克单抗，瓦努单抗，瓦帕利珠单抗，瓦里萨单抗，瓦利鲁单抗，瓦替利珠单抗，维多珠单抗，维妥珠单抗，维帕利莫单抗，维森库单抗，维洛贝单抗，维西利珠单抗，沃巴利珠单抗，伏洛昔单抗，冯勒罗利单抗，沃普拉替利单抗，沃塞妥珠单抗玛福汀，沃图单抗，武纳基单抗，森图单抗，XMAB-5574，扎鲁木单抗，扎诺利单抗，扎妥珠单抗，泽诺库妥珠单抗，齐拉利单抗，佐利妥昔单抗和佐利莫单抗阿立托克斯。
优选地，CB选自由以下组成的组：AVP0458，CC49，胰岛素，转铁蛋白，纤维蛋白原-γ片段，血小板反应蛋白，紧密蛋白，载脂蛋白E，亲和体分子诸如ABY-025，锚蛋白重复蛋白，锚蛋白样重复蛋白，干扰素诸如α、β和γ干扰素，白细胞介素，淋巴因子，集落刺激因子和蛋白质生长因子，诸如肿瘤生长因子例如α、β肿瘤生长因子，血小板衍生生长因子（PDGF），uPAR靶向蛋白，载脂蛋白，LDL，膜联蛋白V，内皮抑素和血管抑素。作为靶向剂的肽的示例包括LHRH受体靶向肽，EC-1肽，RGD肽，HER2-靶向肽，PSMA靶向肽，生长激素抑制素-靶向肽，铃蟾肽。靶向剂的其他示例包括脂载体蛋白，诸如抗体样脂载体蛋白。一个具体的实施方式使用AffibodiesTM以及其多聚体和衍生物。
更优选地，CB是AVP0458或CC49。最优选地，CB是由两个单体组成的AVP0458，其中，两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列。
优选地，CB经由为CB的一部分的S或N连接至本公开的化合物或本公开的缀合物的其余部分。更优选地，CB经由是CB的一部分的S连接至本公开的化合物或本公开的缀合物的其余部分。
AVP0458
如本文所用，AVP0458是指来源于CC49抗体的TAG72-结合双抗体。AVP0458是由两个单体组成的双抗体，每个单体具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 1（AVP0458双抗体单体的氨基酸序列）：
SVQLQQSDAELVKPGASVKISCKASGYTFTDHAIHWVKQNPEQGLEWIGYFSPGNDDFKYNERFKGKATLTADKSSSTAYLQLNSLTSEDSAVYFCTRSLNMAYWGQGTSVTVSSGGGGSDIVMTQSCSSCPVSVGEKVTLSCKSSQSLLYSGNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLSISSVETEDLAVYYCQQYYSYPLTFGAGTKLVLKR
在本文中，如果AVP0458本身是本公开化合物的一部分，则下划线指示优选用本公开的化合物或其剩余部分修饰或者连接至本公开的化合物或其剩余部分的半胱氨酸。
因此，在SEQ ID NO: 1中，优选的是，加有下划线的半胱氨酸中的至少一个，更优选两个加有下划线的半胱氨酸被根据本公开的化合物修饰或者连接至根据本公开的化合物。换句话说，优选的是，加有下划线的半胱氨酸的硫原子偶联到如本文所限定的基团T2，优选地，T2是N-马来酰亚胺基的残基。
靶向剂
靶向剂TT与主要靶标（Primary Target.）结合。本公开中使用的“主要靶标”可以是存在于有机体、组织或细胞中的任何分子。优选地，“主要靶标”涉及用于治疗、成像、治疗诊断学、诊断学或体外研究的靶向剂的靶标。
为了允许特异性靶向上述列出的主要靶标，靶向剂TT可包括这样的化合物，其包括但不限于抗体、抗体衍生物、抗体片段、抗体（片段）融合物（例如双特异性和三特异性mAb片段或衍生物）、蛋白质、肽（例如奥曲肽）和衍生物、VIP、MSH、LHRH、趋化肽、细胞穿透肽、膜转位部分、蛙皮素（bombesin）、弹性蛋白、肽模拟物、有机化合物、无机化合物、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、寡核苷酸、适配子、病毒、全细胞、噬菌体、药剂、聚合物、脂质体、化疗剂、受体激动剂和拮抗剂、细胞因子、激素、类固醇、毒素。在本公开的背景下设想的有机化合物的示例是或来源于染料、靶向CAIX和PSMA的化合物、雌激素（例如雌二醇）、雄激素、孕激素、皮质类固醇、甲氨蝶呤、叶酸和胆固醇。蛋白质性质的靶向剂的示例包括胰岛素、转铁蛋白、纤维蛋白原γ片段、血小板反应蛋白、闭合蛋白、载脂蛋白E、亲和体分子（诸如ABY-025）、锚蛋白重复蛋白、锚蛋白样重复蛋白、干扰素（例如α、β和γ干扰素）、白细胞介素、淋巴因子、集落刺激因子和蛋白质生长因子（诸如肿瘤生长因子，例如α、β肿瘤生长因子）、血小板衍生生长因子（PDGF）、uPAR靶向蛋白、载脂蛋白、LDL、膜联蛋白V、内皮抑素和血管抑素。作为靶向剂的肽的示例包括LHRH受体靶向肽、EC-1肽、RGD肽、HER2靶向肽、PSMA靶向肽、生长激素抑制素靶向肽、蛙皮素。靶向剂的其他示例包括脂质运载蛋白（lipocalins），诸如抗运载蛋白（anticalins）。一个具体实施方式使用AffibodiesTM及多聚体和衍生物。
在一个实施方式中，抗体用作TT。虽然抗体或衍生自IgG抗体的免疫球蛋白尤其适合用于本公开，但可以选择来自任何类别或亚类，例如IgG、IgA、IgM、IgD和IgE的免疫球蛋白。合适地，免疫球蛋白属于IgG类（包括但不限于IgG亚类（IgG1、2、3和4）），或IgM类，其能够特异性结合抗原上的特异性表位。抗体可以是衍生自天然源或重组源的完整免疫球蛋白，并且可以是完整的免疫球蛋白的免疫反应部分。抗体可以以多种形式存在，包括例如多克隆抗体、单克隆抗体、骆驼化单域抗体、重组抗体、抗独特型抗体、多特异性抗体、抗体片段（诸如Fv、VHH、Fab、F(ab)2、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、单链可变片段抗体（scFv）、串联/双scFv、Fc、pFc’、scFv-Fc、二硫键Fv（dsFv））、双特异性抗体（bc-scFv）（诸如BiTE抗体）、三特异性抗体衍生物（诸如三体抗体）、骆驼抗体、微型抗体（minibodies）、纳米体、重表面抗体、人源化抗体、全人类抗体、单域抗体（sdAb，也称为NanobodyTM）、嵌合抗体，包含至少一个人类恒定区的嵌合抗体、双亲和抗体（诸如双亲和重定靶向蛋白（DARTTM））和其多聚体和衍生物，诸如二价或多价单链可变片段（例如di-scFv、tri-scFv），其包括但不限于微型抗体、双抗体、三抗体、三体、四抗体等，以及多价抗体。参考[Trends in Biotechnology 2015, 33,2, 65]、[Trends Biotechnol. 2012, 30, 575–582]和[Canc. Gen. Prot. 2013 10, 1-18], and [BioDrugs 2014, 28, 331–343]，其内容通过引用并入本文。“抗体片段”是指免疫球蛋白可变区中与其靶标结合的至少一部分，即抗原结合区。其他实施方式使用抗体模拟物作为TT，诸如但不限于亲和素、抗运载蛋白（anticalins）、亲和多聚体（Avimers）、α体、亲和体、DARPins，和其多聚体和衍生物；参考[Trends in Biotechnology 2015, 33, 2,65]，其内容通过引用并入本文。为免生疑问，在本公开的上下文中，术语“抗体”意指涵盖在本段中概述的所有抗体变体、片段、衍生物、融合物、类似物和模拟物，除非另有说明。
优选地，TT选自抗体和抗体衍生物诸如抗体片段、片段融合物，蛋白质，肽，肽模拟物，有机分子，染料，荧光分子，酶底物。
优选地，TT为有机分子，其具有小于2000Da，更优选小于1500Da，更优选小于1000Da，甚至更优选小于500Da的分子量。
在另一优选实施方式中，TT选自抗体片段，片段融合物和不含Fc结构域的其它抗体衍生物。
在另一实施方式中，TT是聚合物，并凭借EPR效应在主要靶标处积累。在该实施方式中所使用的典型聚合物包括但不限于聚乙二醇（PEG）、聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)（HPMA）、聚乳酸（PLA）、聚乳酸-乙醇酸（PLGA）、聚谷氨酸（PG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚(1-羟甲基乙烯羟甲基缩甲醛)（PHF）。其他示例是聚缩醛/聚缩酮和亲水性聚合物的共聚物，其中亲水性聚合物选自由聚丙烯酸酯、聚乙烯基聚合物、聚酯、聚原酸酯、聚酰胺、寡肽、多肽以及其衍生物组成的组。其他示例是寡肽、多肽、糖基多糖和多糖（诸如葡聚糖）和透明质酸。此外，参考[G. Pasut，F.M. Veronese，Prog. Polym. Sci. 2007, 32, 933-961]。在一些实施方式中，TT可以是细胞穿透部分，诸如细胞穿透肽。在其他实施方式中，TT是聚合物、颗粒、凝胶、生物分子或上面列出TT部分中的另一种，并且被局部注射以产生前药的局部贮存，其随后可被活化剂活化。在另一实施方式中，靶向剂TT是固体材料，诸如但不限于聚合物、金属、陶瓷，其中该固体材料是或包含在药筒、储存器（reservoir）、贮存器（depot）中，其中优选地所述药筒、储存器（reservoir）、贮存器（depot）用于体内药物释放。在一些实施方式中，靶向剂TT还充当药剂，其可以表示是DD。
T 3
T3是有机部分。优选地，T3根据如本文所限定的基团1、基团3或基团5中的任一个。更优选地，T3根据如本文所限定的基团3。甚至更优选地，T3是聚合物。还更优选地，T3是包含聚乙二醇部分的聚合物。
更优选地，T3包括部分-(CH2CH2-O-)y-T4。在本文中，y是1至50范围内的整数，优选y是2至45范围内的整数，更优选y是10至40范围内的整数，更优选12至37范围内的整数，甚至更优选15至35范围内的整数，还更优选20至30范围内的整数，甚至更优选23至25范围内的整数，并且最优选y是24。对于y的该限定和这些优选也适用于其中也使用了y的式（2）、式（3）、式（G）、式（O）、式（P）和式（Q）的化合物。
T4根据如本文所限定的基团1、基团3、基团4或基团5。优选地，T4根据基团1。更优选地，T4根据基团1a。更优选地，T4根据基团1b。更优选地，T4根据基团1c。更优选地，T4根据基团1d。甚至更优选地，T4根据基团1e。最优选地，T4是甲基。
甚至更优选地，T3是部分-(CH2CH2-O-)y-T4。最优选地，T3是部分-(CH)2CH2-O-)24-CH3。
式（B）的变量
在式（B）中，R48和T1如本文所限定。在式（B）中，TL是项目1-128中任一项所限定的根据式（A）的结构，并且优选地，TL是项目216-227中任一项所限定的。
在式（B）中，y1是0至4之间的整数，优选是1至2之间的整数，最优选y1是1。
在式（B）中，y2是0至5之间的整数，优选是1至4之间的整数，更优选是1至3之间的整数，甚至更优选是1至2之间的整数，并且最优选y2是1。
在式（B）中，y3是1至5之间的整数，优选是1至4之间的整数，更优选是1至3之间的整数，甚至更优选是1至2之间的整数，并且最优选y3是1。
在式（B）中，X1、X2、X3、X4、X5和X6中的每一个独立地选自由取代的或未取代的碳原子、氮原子或氧原子组成的组，前提是如果X1、X2、X3、X4、X5和X6中的一个是氮原子或氧原子，则相邻的X1、X2、X3、X4、X5和X6不是氮原子或氧原子。
优选地，X1、X2、X3、X4、X5和X6中的每一个独立地是取代的或未取代的碳原子。更优选地，X1和/或X6独立地是被R48取代的碳原子。甚至更优选地，X1是被R48取代的碳原子，并且最优选地，X1是-CHR48-。还更优选地，X1是-CHR48-，并且X4是-CT1TL-。优选地，X2、X3、X4、X5和X6是未取代的碳原子，更优选-CH2-。
式（3）、式（O）、式（P）和式（Q）中的变量x
在式（3）、式（O）、式（P）和式（Q）中，x是4至12范围内的整数；优选地，x是4至8范围内的整数，更优选x是4至6范围内的整数，并且最优选地x是5。
R 48
R48选自由-OH、-O-乙酰基、-O-C1-4烷基、卤素、活性碳酸酯和可释放基团组成的组。
优选地，R48是本公开化合物的烯丙基碳上的取代基。
优选地，R48处于轴向位置。当R48是可释放基团时，这种优选尤其成立。与可释放基团处于平伏位置（equatorial postion）相比，可释放基团处于轴向位置使得能够更好地释放有效载荷。
优选地，基团R48是可释放基团。此类可释放基团是众所周知的，并且在本领域中具有明确的含义。特别是在点击-释放反应的背景下，如在本公开中，本领域技术人员会立即认识到，在反式-环辛烯烯丙基的碳上的可释放基团（即式（1）中的R48）是指，当反式-环辛烯与活化剂诸如二烯接触时，可从反式-环辛烯释放的基团。
在优选的实施方式中，可释放基团是-(Y1-C(=Y2))i-(SP)j-CA。其中，Y1和Y2中的每一个独立地选自O和S；优选Y1和Y2是O。对于可释放基团，j是0或1；优选j是0；并且i是0或1；优选i是1。如果i是0，-(SP)j-CA经由-(SP)j-CA的一部分的O或S连接至化合物的剩余部分，即-(SP)j-CA的一部分。另一方面，如果i是1，-(SP)j-CA经由-(SP)j-CA的一部分的O、S、仲N或叔N连接至-C(=Y2)-。优选地，如果i是1，-(S)P)j-CA经由-(S)P)j-CA的一部分的仲N或叔N连接至-C(=Y2)-。
更优选地，可释放基团是-(O-C(=Y2))i-(SP)j-CA。更优选地，可释放基团是-(Y1-C(=O))i-(SP)j-CA。更优选地，可释放基团是-(O-C(=O))i-(SP)j-CA。更优选地，可释放基团是-O-C(=O)-(SP)j-CA。
最优选地，可释放基团是-O-C(=O)-CA。
CA是构建体A，其是有效载荷。优选地，CA是有机分子或无机分子。更优选地，CA是药剂。优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE），依沙替康或依沙替康衍生物。最优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）。
优选地，CA经由CA的一部分的仲氮原子或叔氮原子连接至部分-(Y1-C(=Y2))i-，优选-O-C(=O)-，形成氨基甲酸酯。优选地，CA是经由为单甲基奥瑞他汀E（MMAE）一部分的仲氮原子或叔氮原子连接至部分-(Y1-C(=Y2))i-，优选-O-C(=O)-的MMAE，形成氨基甲酸酯；或CA是经由为依沙替康一部分的仲氮原子或叔氮原子连接至部分-(Y1-C(=Y2))i-，优选-O-C(=O)-的依沙替康或依沙替康衍生物通，形成氨基甲酸酯。更优选地，CA是经由为单甲基奥瑞他汀E（MMAE）一部分的仲氮原子或叔氮原子连接至部分-(Y1-C(=Y2))i-，优选-O-C(=O)-的MMAE，形成氨基甲酸酯。
优选地，基团R48是：
；或者
；其中，E1是-H或-CH3，优选E1是-H。
最优选地，基团R48是：
。
SP是间隔子，其优选的实施方式如下限定。优选地，当SP是可释放基团的一部分时，SP是自裂解连接子（self-immolative linker），其在本文中也称为LC。此类自裂解连接子是本领域公知的，并且自裂解连接子的优选实施方式如下限定。如果可释放基团中的间隔子是自裂解连接子，则在本公开的化合物与二烯反应时，最初释放出构建体-LC-CA。此后，自裂解连接子自我裂解并释放有效载荷CA。
药剂
可用于式（1）化合物中的药剂是药学上活性化合物。优选地，药学上活性化合物选自由以下组成的组：细胞毒素、抗增殖/抗肿瘤剂、抗病毒剂、抗生素、抗炎剂、化学增敏剂、放射增敏剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂、抗血管生成因子和酶抑制剂。优选地，这些药学上活性化合物选自由以下组成的组：抗体、抗体衍生物、抗体片段、蛋白质、适配子、寡肽、寡核苷酸、寡糖、碳水化合物，以及肽、类肽、类固醇、毒素、激素、细胞因子和趋化因子。最优选地，药剂是蛋白质、毒素、螯合部分、单甲基奥瑞他汀E或多柔比星；其中，优选地，螯合部分包括放射性核素。优选地，这些药剂是低至中等分子量的化合物，优选有机化合物（例如约200Da至约2500Da，优选约300Da至约1750Da，更优选约300Da至约1000Da）。用作与触发剂的缀合并在与活性剂的IEDDA反应时释放的示例性细胞毒性药物类型，例如用于癌症治疗，包括但不限于DNA损伤剂、DNA交联剂、DNA粘合剂、DNA烷基化剂、DNA插层剂、DNA切割剂、微管稳定剂和去稳定剂、拓扑异构酶抑制剂、辐射增敏剂、抗代谢物、天然产物以及其类似物、肽、寡核苷酸、酶抑制剂诸如二氢叶酸还原酶抑制剂和胸苷酸合酶抑制剂。示例包括但不限于秋水仙碱、长春花生物碱、蒽环类（例如多柔比星、表柔比星、伊达比星、柔红霉素）、喜树碱、紫杉烷、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春地辛、刺孢霉素（calicheamycins）、微管溶素、微管溶素M、隐藻霉素、甲氨蝶呤、甲蝶呤、氨基蝶呤、二氯甲氨蝶呤、伊立替康、烯二炔类、鹅膏苷类、德布加宁类（deBouganin）、放线菌素（dactinomycines）、CC1065及其类似物、倍癌霉素、美登素、类美登素、多拉司他汀、澳瑞他汀、吡咯并苯并二氮卓类及其二聚体（PBD）、吲哚并苯并二氮卓类及其二聚体、吡啶并苯并二氮卓类及其二聚体、丝裂霉素（例如丝裂霉素C、丝裂霉素A、卡米霉素）、美法仑、环氧长春碱（leurosine）、leurosideine、放线菌素、他利霉素、lexitropsins、博来霉素、鬼臼毒素、依托泊苷、依托泊苷磷酸、星形孢菌素、埃斯培拉霉素、蝶啶类药物、SN-38及其类似物、铂基药剂、细胞毒性核苷。其他示例性药剂类别是血管生成抑制剂、细胞周期进展抑制剂、P13K/m-TOR/AKT通路抑制剂、MAPK信号传导通路抑制剂、激酶抑制剂、蛋白伴侣抑制剂、HDAC抑制剂、PARP抑制剂、Wnt/Hedgehog信号传导通路抑制剂和RNA聚合酶抑制剂。在一些实施方式中，药剂是澳瑞他汀。澳瑞他汀的示例包括多拉司他汀10、单甲基澳瑞他汀E（MMAE）、澳瑞他汀F、单甲基澳瑞他汀F（MMAF）、澳瑞他汀F羟丙基酰胺（AF HPA）、澳瑞他汀F苯二胺（AFP）、单甲基澳瑞他汀D（MMAD）、澳瑞他汀PE、澳瑞他汀EB、澳瑞他汀EFP、澳瑞他汀TP和澳瑞他汀AQ。MMAE是优选的澳瑞他汀。适合的澳瑞他汀描述于美国公开号2003/0083263、2011/0020343和2011/0070248；PCT申请公开号WO09/117531、WO2005/081711、WO04/010957；WO02/088172和WO01/24763，以及美国专利号7,498,298、6,884,869、6,323,315、6,239,104、6,124,431、6,034,065、5,780,588、5,767,237、5,665,860、5,663,149、5,635,483、5,599,902、5,554,725、5,530,097、5,521,284、5,504,191、5,410,024、5,138,036、5,076,973、4,986,988、4,978,744、4,879,278、4,879,278、4,816,444和4,486,414，其公开内容通过引用整体并入本文。示例性药剂包括多拉司他汀及其类似物，包括：多拉司他汀A（美国专利号4,486,414），多拉司他汀B（美国专利号4,486,414），多拉司他汀10（美国专利号4,486,444、5,410,024、5,504,191、5,521,284、5,530,097、5,599,902、5,635,483、5,663,149、5,665,860、5,780,588、6,034,065、6,323,315），多拉司他汀13（美国专利号4,986,988），多拉司他汀14（美国专利号5,138,036），多拉司他汀15（美国专利号4,879,278），多拉司他汀16（美国专利号6,239,104），多拉司他汀17（美国专利号6,239,104）和多拉司他汀18（美国专利号6,239,104），每项专利通过引用整体并入本文。示例性的美登素、类美登素（诸如DM-1和DM-4）或类美登素类似物（包括美登素醇和美登素醇类似物）描述于美国专利号4,424,219、4,256,746、4,294,757、4,307,016、4,313,946、4,315,929、4,331,598、4,361,650、4,362,663、4,364,866、4,450,254、4,322,348、4,371,533、5,208,020、5,416,064、5,475,092、5,585,499、5,846,545、6,333,410、6,441,163、6,716,821和7,276,497。其它示例包括美坦辛和安丝菌素。明确包括二聚体和类似物的吡咯并苯并二氮卓类（PBD）包括但不限于在[Denny，Exp. Opin. Ther. Patents，10（4）:459-474 （2000）]，[Hartley et al.， Expert OpinInvestig Drugs. 2011，20（6）:733-44]，Antonow et al.，Chem Rev. 2011，111（4），2815-64]中描述的那些。刺孢霉素包括例如烯二炔类、埃斯培拉霉素和在美国专利号5,714,586和5,739,116中描述的那些。倍癌霉素和类似物的示例包括CC1065、倍癌霉素SA、倍癌霉素A、倍癌霉素B1、倍癌霉素B2、倍癌霉素C1、倍癌霉素C2、倍癌霉素D、DU-86、KW-2189、阿多来新、比折来新、卡折来新、seco-阿多来新、CPI、CBI。其它示例包括例如在美国专利号5,070,092、5,101,092、5,187,186、5,475,092、5,595,499、5,846,545、6,534,660、6,548,530、6,586,618、6,660,742、6,756,397、7,049,316、7,553,816、8,815,226；US20150104407；2014年5月2日提交的61/988,011和2014年6月11日提交的62/010,972中描述的那些；每项申请的公开内容整体并入本文。示例性长春花生物碱包括长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及在美国公开号2002/0103136和2010/0305149以及美国专利号7,303,749中公开的那些，其公开内容通过引用整体并入本文。示例性埃坡霉素化合物包括埃坡霉素A、B、C、D、E和F及其衍生物。适合的埃坡霉素化合物及其衍生物描述于例如美国专利号6,956,036、6,989,450、6,121,029、6,117,659、6,096,757、6,043,372、5,969,145；和5,886,026；和WO97/19086；WO98/08849；WO98/22461；WO98/25929；WO98/38192；WO99/01124；WO99/02514；WO99/03848；WO99/07692；WO99/27890和WO99/28324；其公开内容通过引用整体并入本文。示例性隐藻霉素化合物描述于美国专利号6,680,311和6,747,021；其公开内容通过引用整体并入本文。示例性的铂化合物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、异丙铂、奥马铂、四铂。示例性DNA结合或烷基化药剂包括CC-1065及其类似物，蒽环类，卡奇霉素，放线菌素，丝裂霉素，吡咯并苯并二氮卓类，吲哚并苯并二氮卓类，吡啶并苯并二氮卓类等。示例性微管稳定剂和去稳定剂包括紫杉烷化合物，诸如紫杉醇，多西他赛，替西他赛和卡巴他赛；类美登素，澳瑞他汀及其类似物，长春花生物碱衍生物，埃坡霉素和隐藻霉素。示例性拓扑异构酶抑制剂包括喜树碱和喜树碱衍生物，喜树碱类似物和非天然喜树碱，诸如例如CPT-11，SN-38，拓扑替康，9-氨基喜树碱，鲁比替康，吉马替康，卡伦替星，西拉替康，鲁托替康，依沙替康，二氟美替康，贝洛替康，鲁托替康和S39625。可用于本公开的其它喜树碱化合物包括例如在J. Med.Chem.，29:2358-2363（1986）；J. Med. Chem.，23:554（1980）；J. Med Chem.，30:1774（1987）描述的那些。血管生成抑制剂包括但不限于MetAP2抑制剂、VEGF抑制剂、PIGF抑制剂、VGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、MetAP2抑制剂。示例性VGFR和PDGFR抑制剂包括索拉非尼、舒尼替尼和瓦他拉尼。示例性MetAP2抑制剂包括烟曲霉素类似物，即包括烟曲霉素核心结构的化合物。示例性细胞周期进展抑制剂包括CDK抑制剂，诸如例如BMS-387032和PD0332991；Rho-激酶抑制剂，诸如例如AZD7762；极光激酶抑制剂，诸如例如AZD1152、MLN8054和MLN8237；PLK抑制剂，诸如例如BI 2536、BI6727、GSK461364、ON-01910；和KSP抑制剂，诸如例如SB 743921、SB 715992、MK-0731、AZD8477、AZ3146和ARRY-520。示例性P13K/m-TOR/AKT信号传导通路抑制剂包括磷酸肌醇3-激酶（P13K）抑制剂、GSK-3抑制剂、ATM抑制剂、DNA-PK抑制剂和PDK-1抑制剂。示例性P13激酶公开于美国专利号6,608,053中，并且包括BEZ235、BGT226、BKM120、CAL263、去甲氧基绿胶毒素（demethoxyviridin）、GDC-0941、GSK615、IC87114、LY294002、Palomid 529、哌立福新、PF-04691502、PX-866、SAR245408、SAR245409、SF1126、渥曼青霉素、XL147和XL765。示例性AKT抑制剂包括但不限于AT7867。示例性MAPK信号传导通路抑制剂包括MEK、Ras、JNK、B-Raf和p38 MAPK抑制剂。示例性MEK抑制剂公开于美国专利号7,517,944中，并且包括GDC-0973、GSK1120212、MSC1936369B、AS703026、RO5126766和RO4987655、PD0325901、AZD6244、AZD8330和GDC-0973。示例性B-Raf抑制剂包括CDC-0879、PLX-4032和SB590885。示例性B p38 MAPK抑制剂包括BIRB 796、LY2228820和SB 202190。示例性受体酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于AEE788（NVP-AEE 788）、BIBW2992（阿法替尼）、拉帕替尼、厄洛替尼（特罗凯）、吉非替尼（易瑞沙）、AP24534（波那替尼）、ABT-869（利尼法尼）、AZD2171、CHR-258（多维替尼）、舒尼替尼（Sutent）、索拉非尼（Nexavar）和瓦他替尼。示例性蛋白质伴侣抑制剂包括HSP90抑制剂。示例性抑制剂包括17AAG衍生物、BIIB021、BIIB028、SNX-5422、NVP-AUY-922和KW-2478。示例性HDAC抑制剂包括贝利司他（PR48101）、CUDC-101、Droxinostat、ITF2357（Givinostat，Gavinostat）、JNJ-26481585、LAQ824（NVP-LAQ824，达诺司他）、LBH-589（帕比司他）、MC1568、MGCD0103（莫塞替诺特）、MS-275（恩替诺特）、PCI-24781、吡罗酰胺（NSC 696085）、SB939、曲古抑菌素A和伏立诺他（SAHA）。示例性PARP抑制剂包括依尼帕尼（BSI 201）、奥拉帕尼（AZD-2281）、ABT-888（雅培维利帕尼）、AG014699、CEP9722、MK 4827、KU-0059436（AZD2281）、LT-673、3-氨基苯甲酰胺、A-966492和AZD2461。示例性Wnt/Hedgehog信号传导通路抑制剂包括维莫地吉、环巴胺和XAV-939。示例性RNA聚合酶抑制剂包括鹅膏毒素。示例性鹅膏毒素包括α-鹅膏素、β鹅膏素、γ鹅膏素、η鹅膏素、鹅膏环肽、鹅膏素酸、鹅膏素酰胺、鹅膏素酮和鹅膏蛋白原（proamanullin）。示例性免疫调节剂是APRIL，细胞因子（包括IL-2，IL-7，IL-10，IL12，IL-15，IL-21），TNF，干扰素γ，GMCSF，NDV-GMCSF，以及STING的激动剂和拮抗剂，TLR的激动剂和拮抗剂（包括TLR1/2，TLR3，TLR4，TLR7/8，TLR9，TLR12），GITR的及激动剂和拮抗剂，CD3，CD28，CD40，CD74，CTLA4，OX40，PD1，PDL1，RIG，MDA-5，NLRP1，NLRP3，AIM2，IDO，MEK，cGAS和CD25，NKG2A。其他示例性药剂包括嘌呤霉素，托哌替康，根霉毒素，棘霉素，考布他汀，奈托蛋白酶，雌莫司汀，西马多汀，盘皮内酯，刺五加素，米托蒽醌，吡咯并苯并咪唑类（PBI），γ-干扰素，噻烷抑素（A）和类似物，CDK11，免疫毒素（包括例如蓖麻毒素A），白喉毒素，霍乱毒素。在本公开的示例性实施方式中，药物部分是丝裂霉素化合物，长春花生物碱化合物，紫杉醇或类似物，蒽环类化合物，卡奇霉素化合物，美登素化合物，澳瑞他汀化合物，倍癌霉素化合物，SN38或类似物，吡咯并苯并二氮卓类化合物，吲哚并苯并二氮卓类化合物，吡啶并苯并二氮卓类化合物，微管溶素化合物，非天然喜树碱化合物，DNA结合药物，激酶抑制剂，MEK抑制剂，KSP抑制剂，P13激酶抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，或它们的类似物。在一优选实施方式中，药物是非天然喜树碱化合物，长春花生物碱，激酶抑制剂（例如P13激酶抑制剂：GDC-0941和PI-103），MEK抑制剂，KSP抑制剂，RNA聚合酶抑制剂，PARP抑制剂，多西他赛，紫杉醇，多柔比星，多拉司他汀，卡奇霉素，SN38，吡咯并苯二氮卓类，吡啶并苯二氮卓类，吡啶并苯二氮卓类，吲哚并苯二氮卓类，DNA结合药物，类美登素DM1和DM4，澳瑞他汀MMAE，CC1065及其类似物，喜树碱及其类似物，SN-38及其类似物。在另一优选实施方式中，药剂选自DNA结合药物和微管剂，包括吡咯并苯并二氮卓类，吲哚并苯并二氮卓类，吡啶并苯并二氮卓类，类美登素，美登素，澳瑞他汀，微管溶素，倍癌霉素，蒽环类，紫杉烷。在另一优选实施方式中，药剂选自秋水仙碱，长春花生物碱，微管溶素，伊立替康，抑制肽，鹅膏菌素和德布加宁。在另一优选实施方式中，药剂是放射性部分，所述部分包括用于放射疗法的放射性同位素。用于该疗法的放射性核素优选选自由以下项组成的组中的同位素：24Na、32P、33P、47Sc、59Fe、67Cu、76As、77As、80Br、82Br、89Sr、90Nb、90Y、103Ru、105Rh、109Pd、111Ag、111In、121Sn、127Te、131I、140La、141Ce、142Pr、143Pr、144Pr、149Pm、149Tb、151Pm、153Sm、159Gd、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、169Er、172Tm、175Yb、177Lu、186Re、188Re、198Au、199Au、211At、211Bi、212Bi、212Pb、213Bi、214Bi、223Ra、224Ra、225Ac和227Th。当放射性部分旨在包括金属（诸如177Lu）时，这种放射性金属优选以螯合物的形式提供。在这种情况下，放射性部分优选包括能够与这种金属形成配位络合物的结构部分。本文中较好的示例是衍生子1.4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（H4dota）的大环镧系元素（III）螯合物。优选地，能够与这种金属形成配位络合物的结构部分是如本文所限定的螯合基团。在其他实施方式中，放射性部分包括由非金属放射性核素（诸如131I）结合的辅基（prosthetic group）（即苯酚）。药物任选地包括（a的一部分）膜转位部分（例如金刚氨酸、聚赖氨酸/精氨酸，TAT、人乳铁蛋白）和/或靶向剂（针对例如肿瘤细胞受体），任选地通过稳定或不稳定的连接子连接。示例性参考文献包括：Trends inBiochemical Sciences, 2015,. 40, 12, 749; J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 1215312160; Pharmaceutical Research, 2007, 24, 11, 1977。将进一步理解的是，除了可连接至触发剂或连接子LC的一种或多种靶向剂（或CB），靶向剂TT可任选地经由间隔子SP任选地连接至药剂。替代地，将进一步理解的是，靶向剂（或CB）可包括一种或多种额外药剂，其通过其他类型的连接子与靶向剂结合，例如可被蛋白酶、pH、硫醇或分解代谢而裂解。应当理解的是，也可对所需化合物进行化学修饰，以使该化合物的反应更便于制备本公开的缀合物。含有用于偶联至触发剂的胺官能团的药剂包括丝裂霉素-C，丝裂霉素-A，柔红霉素，多柔比星，氨基蝶呤，放线菌素，博来霉素，9-氨基喜树碱，N8-乙酰亚精胺，1-(2氯乙基)1,2-二甲磺酰肼，他利霉素，阿糖胞苷，多拉司他汀（包括澳瑞他汀）以及其衍生物。含有用于偶联至触发剂的羟基官能团的药剂包括依托泊苷，喜树碱，紫杉醇，埃斯培拉霉素，1,8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4-9-二烯-2,6-二炔-13-酮（美国专利号5,198,560），鬼臼毒素，蛇形菌素，长春新碱，长春碱，吗啉-多柔比星，n-(5,5-二乙酰氧基-戊基)多柔比星，及它们的衍生物。含有用于偶联至触发剂的巯基官能团的药剂包括埃斯培拉霉素和6-甲巯嘌呤，及它们的衍生物。
Log P
在优选的实施方式中，式（1）化合物的Log P具有2.0至-2.0范围内的值，更优选1.0至-1.0范围内的值。
在要求本文公开的化合物（特别是二烯）具有细胞外分布体积的实施方式中，优选的是，所述化合物的Log P是至多2，优选至多1，更优选至多0，甚至更优选至多-1。在要求本文公开的化合物（特别是二烯）具有细胞内分布体积的实施方式中，优选的是，活化剂的LogP是至少-1，优选至少0，更优选至少1，甚至更优选至少2。
分子量
对于其中T2是生物缀合部分的式（1）化合物，优选的是，所述化合物的分子量是至多5kDa，更优选至多4kDa，甚至更优选至多3.5kDa，还更优选至多3kDa，并且最优选至多2.5kDa。对于其中T2是基团-L3-CB的式（1）化合物，优选的是，所述化合物的分子量是至多100kDa，更优选至多85kDa，甚至更优选至多75kDa，还更优选至多65kDa，并且最优选至多62.5kDa。
间隔子S P
本文所用的所有连接子可各自独立地是间隔子SP。如技术人员所意识到的，本文所述的亲二烯体或二烯中使用的间隔子的具体结构通常不影响有效载荷是否被释放。然而，在一些情况下，特定间隔子是优选的。例如，如果要释放有效载荷，则例如八元非芳族环状单亚烯基部分的烯丙基碳和有效载荷之间的间隔子优选是自裂解连接子。这种连接子，在本文中通常称为LC，确保在连接至所述烯丙基碳的连接子端部释放时，发生进一步的重排或反应，之后有效载荷从连接子LC解偶联。下面，首先讨论通用间隔子，然后讨论更具体的自裂解连接子。
通常，如本文所用的间隔子SP是根据RG2的部分，更优选地优选和/或具体实施方式中的任一个。
优选地，间隔物SP由一个或多个线性排列和/或支化的间隔单元SU组成，并且可以连接至一个或多个CB部分和/或一个或多个LC或TR部分。间隔子可用于将CB连接至一个TR（以下实施例A；参考式5a和5b：f、e、a=1）或多个TR（以下实施例B和C；参考式5a和5b：f、e=1，a≥1），但它也可用于调节CB-TR-CA缀合物的性质，例如药代动力学性质（以下实施例D；参考式5a和5b：c、e、g、h中的一个或多个≥1）。因此，间隔单元不一定将两个实体连接在一起，其也可仅结合至一个组分，例如TR或LC。替代地，间隔子可包括将CB连接至TR的间隔单元，并且另外可包括仅与间隔子结合并用于调节缀合物性质的另一间隔单元（以下实施例F；参考式5a和5b：e≥1）。间隔子也可由两种不同类型的SU构建体组成，例如与肽连接的PEG，或与亚烷基部分连接的PEG（以下实施例E；参考式5a和5b：e≥1）。为了清楚起见，实施例B描绘了通过使用多价支化的SU来支化的SU。实施例C描绘了通过使用线性SU聚合物（诸如肽）来支化的SU，其侧链残基用作缀合基团。
间隔子可以以类似的设计，诸如以上实施例A-F中所描绘的，与活性剂结合。
每个独立的间隔单元SU可独立地选自根据RG2的基团的组。间隔单元包括但不限于氨基酸，核苷，核苷酸和生物聚合物片段，诸如寡肽或多肽，类寡肽或类多肽，或寡聚乳酸或聚乳酸，或寡糖或多糖；重复单元从2至200，特别是2至113，优选2至50，更优选2至24，更优选2至12个之间变动。优选的生物聚合物SU是肽。优选地，每个SU包括至多50个碳原子，更优选至多25个碳原子，更优选至多10个碳原子。在一些实施方式中，SU独立地选自由以下组成的组：(CH2)r、(C3-C8碳环)、O-(CH2)r、亚芳基、(CH2)r-亚芳基、亚芳基-(CH2)r、(CH2)r-(C3-C8碳环)、(C3-C8碳环)-(CH2)r、(C3-C8杂环)、(CH2)r-(C3-C8杂环)、(C3-C8杂环)-(CH2)r、-(CH2)rC(O)NR’(CH2)r、(CH2CH2(O)r、(CH2CH2O)rCH2、(CH2)rC(O)NR’(CH2CH2O)r、(CH2)rC(O)NR’(CH2CH2O)rCH2、(CH2CH2O)rC(O)NR’(CH2CH2O)r、(CH2CH2O)rC(O)NR’(CH2CH2O)rCH2、(CH2CH2O)rC(O)NRCH2；其中，r独立地是1至10的整数。如本文所用，每个R’独立地选自由根据RG1的基团组成的组。优选地，R’是氢。间隔单元SU的其他示例是直链或支链聚亚烷基二醇，诸如聚乙二醇（PEG）或聚丙二醇（PPG）链，其重复单元在2至200，特别2至113，优选2至50，更优选2至24，更优选2至12之间变化。优选的是，当聚亚烷基二醇诸如PEG和PPG聚合物仅通过聚合物链的一端结合时，另一端以-OCH3、-OCH2CH3、OCH2CH2CO2H终止。其它聚合物间隔单元是聚合物和共聚物，诸如聚-(2-噁唑啉)、聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)（HPMA）、聚乳酸（PLA）、聚乳酸-乙醇酸（PLGA）、聚谷氨酸（PG）、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚(1-羟甲基乙烯羟甲基缩甲醛)（PHF）。其它示例性聚合物是多糖、糖基多糖、糖脂、多糖苷、聚缩醛、聚缩酮、聚酰胺、聚醚、聚酯。可用作SU的天然存在的多糖的示例是纤维素、直链淀粉、葡聚糖、糊精、果聚糖、岩藻依聚糖、角叉菜胶、菊粉、果胶、支链淀粉、糖原、lixenan、琼脂糖、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、海藻酸和肝素。在其它示例性实施方式中，聚合物SU包括聚缩醛/聚缩酮与亲水性聚合物共聚物，该亲水性聚合物选自由聚丙烯酸酯、聚乙烯基聚合物、聚酯、聚原酸酯、聚酰胺、寡肽、多肽以及其衍生物组成的组。优选地，聚合物SU是PEG、HPMA、PLA、PLGA、PVP、PHF、葡聚糖、寡肽和多肽。在一些实施方式中，用于SU的聚合物具有在2至200kDa，2至100kDa，2至80kDa，2至60kDa，2至40kDa，2至20kDa，3至15kDa，5至10kDa，500道尔顿至5kDa范围内的分子量。其他示例性SU是树枝状聚合物，诸如聚(丙烯亚胺)（PPI）树枝状聚合物，PAMAM树枝状聚合物和基于二醇的树枝状聚合物。本公开的SU明确地包括但不限于商购可获得的交联剂试剂制备的缀合物，这些商购可获得的交联剂试剂诸如BMPEO、BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-SIAB、磺基-SMCC、磺基-SMPB和SVSB、DTME、BMB、BMDB、BMH、BMOE、BM(PEO)3和BM(PEO)4。为了构建支化间隔子，可以使用基于一种或几种天然或非天然氨基酸、氨基醇、氨基醛或聚胺残基或它们组合的SU，它们共同提供支化所需的官能团。例如，丝氨酸具有三个官能团，即酸、氨基和羟基，并且可以被视为组合的氨基酸和氨基醇残基，以用作支化SU的作用。其它示例性氨基酸是赖氨酸和酪氨酸。在一些实施方式中，间隔子由一个间隔单元组成，因此在那些情况下，SP等同于SU。优选地，间隔子由两个、三个或四个间隔单元组成。在一些实施方式中，SP具有在2至200kDa，2至100kDa，2至80kDa，2至60kDa，2至40kDa，2至20kDa，3至15kDa，5至10kDa或500道尔顿至5kDa范围内的分子量。在一些实施方式中，SP具有不超过5000道尔顿、不超过4000道尔顿、不超过3000道尔顿、不超过2000道尔顿、不超过1000道尔顿、不超过800道尔顿、不超过500道尔顿、不超过300道尔顿、不超过200道尔顿的分子量。在一些方面，SP具有100道尔顿、200道尔顿、300道尔顿至5000道尔顿的分子量。在一些方面，SP具有30、50或100道尔顿至1000道尔顿，约30、50或100道尔顿至500道尔顿的分子量。
优选地，SP包括如本文所述的部分RG2a、RG2b、RG2c，或者RG1f的残基。优选地，所述RG2a、RG2b、RG2c，或RG1f的残基将SP连接至CB、LC或TR。
自裂解连接子L C
LC是任选的自裂解连接子，其可以由线性排列和/或支化的多个单元组成。可能的LC的结构，它们的用途，连接子LC的位置和连接方式，CA和TR（触发剂，即反式-环辛烯部分）是技术人员已知的，参见例如[Papot et al.，Anticancer Agents Med.Chem.，2008，8，618-637]。尽管如此，自裂解连接子LC的优选但非限制性的示例是苄基衍生物，诸如下面所示的那些。存在两种主要的自裂解机制：电子级联消除和环化介导的消除。下面左边的优选示例通过级联机制起作用，其中，触发剂的烯丙基碳与连接至所述碳上的-O-或-S-之间的键被裂解，并且YC1的电子对，例如NR6的电子对，转移到苄基部分，引起电子级联并形成4-羟基苯甲醇、CO2和解放的有效载荷。中间的优选示例通过环化机制起作用，其中，在触发剂一侧与NR6的键断裂引起胺对羰基的亲核攻击，形成5-环1,3-二甲基咪唑啉-2-酮并解放有效载荷。右边的优选示例结合了这两种机制。这种连接子不仅会降解成CO2和一个4-羟基苯甲醇（当YC1是O）单元，还会降解为一个1,3-二甲基咪唑啉-2-酮单元。
其中，所述弯曲线表示连接至反式-环辛烯的烯丙基位置上的-O-或-S-的键，并且双虚线表示连接至CA的键。
通过取代上述自裂解连接子LC的苄基基团，能够调节由对环化和/或级联释放的空间和/或电子效应引起的有效载荷的释放速率。制备这种取代的苄基衍生物的合成方法是技术人员已知的（参见例如[Greenwald et al, J. Med. Chem., 1999, 42, 3657-3667]和[Thornthwaite et al，Polym. Chem., 2011, 2, 773-790]。以下绘制了一些具有不同释放速率的优选的取代的苄基衍生物。
经历环化的自裂解连接子包括但不限于取代和未取代的氨基丁酸酰胺，适当取代的双环[2.2.1]和双环[2.2.2]环体系，2-氨基苯基丙酸酰胺和基于三甲基锁（trimethyllock-based）的连接子，参见例如[Chem. Biol. 1995, 2, 223]，[J. Am. Chem. Soc.1972, 94, 5815]，[J. Org. Chem. 1990, 55, 5867]，其内容通过引用并入本文。LC的进一步优选示例可见WO2009017394(A1)、US7375078、WO2015038426A1、WO2004043493、Angew.Chem. Int. Ed. 2015, 54, 7492-7509，其内容通过引用并入本文。
优选地，LC具有不超过1000道尔顿、不超过500道尔顿、不超过400道尔顿、不超过300道尔顿，或10、50或100至1000道尔顿，10、50、100至400道尔顿，10、50、100至300道尔顿，10、50、100至200道尔顿，例如10至1000道尔顿，诸如50至500道尔顿，诸如100至400道尔顿的分子量。
本领域技术人员将知晓的是，一个LC可以连接至另一与CA结合的LC，其中，当活化剂与触发剂TR反应时，LC-LC-CA从TR中释放，导致LC部分和有效载荷两者均自裂解释放。关于本文公开的LC式，将TR连接至另一个LC的LC不释放有效载荷，而是释放经由YC1结合并进一步连接至CA的LC。本领域技术人员将认识到，该原理也适用于连接至LC的进一步连接子LC，例如LC-LC-LC-LC-CA。
优选地，如果可释放基团包含自裂解连接子，则可释放基团是根据如下所示的组I、组II、组III和组IV中的任一个。在针对所述组绘制的结构中，为了清楚性，只示出了构建体A和在八元非芳族环状单亚烯基（优选反式-环辛烯环）的烯丙基位置上的原子（通常是氧）的键，但所述构建体A和所述原子是可释放基团的一部分。
根据组I的可释放基团是
，
其中，弯曲线还可表示连接至反式-环辛烯的烯丙基位置上-S-的键，其中，U、V、W、Z各自独立地选自由-CR7-和-N-组成的组，其中，e是0或1，其中，X选自由-O-、-S-和-NR6-组成的组，其中，优选地每个R8和R9独立地选自由氢、C1-C4（杂）烷基、C2-C4（杂）烯基和C4-6（杂）芳基组成的组；其中，对于R8和R9，（杂）烷基、（杂）烯基和（杂）芳基任选地被选自由-Cl、-F、-Br、-I、-OH、-NH2、=O、-SH、-SO3H、-PO3H、-PO4H2和-NO2组成的组的部分取代，并且优选含有至多两个选自由-O-、-S-、-NH-、-P-和-Si-组成的组中的杂原子，其中，N、S和P原子任选地被氧化。优选地，对于组I的可释放基团，R8和R9都是氢。
根据组II的可释放基团是：
，
其中，弯曲线还可表示连接至反式-环辛烯的烯丙基位置上-S-的键，其中，m是0和2之间的整数，优选m是0，其中，e是0或1。优选地，对于组II的可释放基团，R8和R9均是氢。优选地，对于组II的可释放基团，R7是甲基或异丙基。任选地，包括在所述组I和组II中的R6、R7、R8、R9是-(SP)i-CB。
对于根据组I和组II的所有可释放基团，YC1选自-O-，-S-和-NR6-，优选-NR6-。对于根据组I和组II的所有连接子，YC2选自O和S，优选O。
根据组III的可释放基团是
，
其中，弯曲线还可表示连接至反式-环辛烯的烯丙基位置上的-S-的键。
根据组IV的可释放基团是
，
其中，弯曲线还可表示连接至反式-环辛烯的烯丙基位置上的-S-的键。
优选地，R6、R7、R8、R9根据RG1或其任何优选实施方式。优选地，如本文所用的R6、R7、R8、R9是未取代的。最优选地，如本文所用的R6、R7、R8、R9是氢。
本公开的缀合物
本公开还涉及缀合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中，缀合物包括缀合到至少一个根据本公开化合物的蛋白质，其中，T2是生物缀合部分的残基，并且所述蛋白质和所述化合物经由T2缀合。因此，本公开的缀合物应理解是经由T2连接至蛋白质的本公开化合物（其中，T2初始是生物缀合部分），其中，由于所述化合物和所述蛋白质的偶联，本公开缀合物中的T2是生物缀合部分的残基，优选N-马来酰亚胺基的残基，即：
、或，其中，星号表示连接至蛋白质的键，且弯曲线表示连接至本公开化合物的其余基团的键。
在本公开的缀合物中，蛋白质优选是双抗体或抗体，更优选是双抗体，并且最优选是由两个单体组成的AVP0458，其中，两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列。
优选地，在本公开缀合物中，蛋白质和本公开化合物经由T2和所述蛋白质的巯基残基、所述蛋白质的羟基残基或所述蛋白质的胺残基缀合；更优选地经由T2和所述蛋白质的巯基残基缀合。优选地，所述蛋白质的巯基残基是所述蛋白质的半胱氨酸残基的一部分。
优选地，本公开的缀合物是
或者
，其中，E1是-H或-CH3，优选E1是-H。
更优选地，本公开的缀合物是
。
关于本公开的缀合物，CJ是在1至12的范围内，优选CJ是2至10，更优选2.5至8，甚至更优选3至6，并且最优选3.5至4。应当理解的是，对于单个缀合物，CJ通常是整数，并且最优选约是4。然而，当测量多个缀合物的CJ时，可以获得平均数，其不一定是整数。由于通常针对多个缀合物来确定CJ，与本公开相关的CJ通常是指平均数。
更优选地，缀合物是：
，其中，E1是-H或-CH3，优选E1是-H。
更优选地，缀合物是：
，其中，E1是-H或-CH3，优选E1是-H。
更优选地，缀合物是：
。
更优选地，缀合物是：
。
本公开的组合物
本公开还涉及包括根据本公开化合物或其盐、水合物或溶剂化物的组合物。优选地，组合物是药物组合物。优选地，本公开组合物进一步包括药学上可接受的载体。还优选的是，如果本公开组合物包括本公开化合物的盐，则使用药学上可接受的盐。
本公开的组合
本公开还涉及（A1）根据本公开化合物或其盐、水合物或溶剂化物；（A2）根据本公开缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；和/或（A3）根据本公开的组合物；与（B）二烯或其盐、溶剂化物或水合物的组合。应当理解的是，在本文中，根据本公开的化合物是亲二烯体和/或包含亲二烯体部分，并且可能被称为“触发剂”。二烯可以称为“活性剂”。
优选地，组合是（A1）和（B）的组合。优选地，组合是（A2）和（B）的组合。优选地，组合是（A3）和（B）的组合。优选地，组合是（A1）、（A2）和（B）的组合。优选地，组合是（A1）、（A3）和（B）的组合。优选地，组合是（A2）、（A3）和（B）的组合。优选地，组合是（A1）、（A2）、（A3）和（B）的组合。
优选地，本公开的组合是试剂盒。更优选地，本公开的组合是其中（A1）、（A2）和/或（A3）与（B）物理上分离的试剂盒。
优选地，二烯是四嗪。更优选地，二烯选自由以下组成的组：
（TZ1）、（TZ2）、（TZ3）、（TZ4）和（TZ5）；或其盐、水合物和/或溶剂化物。
优选地，二烯是（TZ1）或其盐、水合物和/或溶剂化物。更优选地，二烯是（TZ2）或其盐、水合物和/或溶剂化物。更优选地，二烯是（TZ3）或其盐、水合物和/或溶剂化物。更优选地，二烯是（TZ4）或其盐、水合物和/或溶剂化物。最优选地，二烯是（TZ5）或其盐、水合物和/或溶剂化物。
（TZ1）是在文献中进行体内使用的研究最好的四嗪，也是临床使用的最有前途的候选。参考inter alia，Rossinet al.，Angew. Chem. Int. Ed. 2010，volume 49，pages3375-3378；Rossinet al.，J. Nucl. Med. 2013，volume 54；pages 1989-1995；Rossinet al.，Bioconjugate Chem. 2013，volume 24，pages 1210-1217；Rossinet al.，Mol.Pharm. 2014，volume 11，pages 3090-3096；Van Duijnhovenet al.，J. Nucl. Med.2015，volume 56，pages 1422-1428；Edemet al.Molecules 2020，volume 25，page 463；Rossinet al.，Bioconjugate Chem. 2016，volume 27，pages 1697-1706；Rossinet al.，Nature Commun. 2018，volume 9，article 1484；WO 2020/256546（特别是第294至296页的实施例5）。
然而，本发明人已经确定了（TZ1）的几个迄今为止未知的缺点。这些问题主要出现在在体内使用（TZ1）作为使有效载荷从八元非芳族环状单亚烯基（诸如反式-环辛烯）释放的活化剂时，其需要比使用（TZ1）进行放射成像和/或放射疗法时更高的剂量。
首先，据发现，化合物（TZ1）强烈抑制生理上相关的酶环氧合酶（COX-1），乙酰胆碱酯酶（ACES），单胺氧化酶（MAO-B）和钙通道L型二氢吡啶。这些蛋白质中的每一种对于保持受试者的健康中都是重要的，并且对这些酶和/或转运蛋白的不期望的抑制可能导致副作用。
其次，据发现，（TZ1）在小鼠中具有相对低的的最大耐受剂量（MTD），约是39µmol/kg。
此外，（TZ1）的合成包括许多步骤，而优选的是，使用能够在较少步骤中合成的四嗪。
最后，期望的是，提供具有总体良好的体外性质和体内性质的四嗪，即以下中的一项或多项：良好的稳定性、与反式-环辛烯的良好反应性和/或从反式-环辛烯的高有效载荷释放（特别是体内）、低膜通透性、低细胞毒性和低遗传毒性。
据发现，（TZ2），（TZ3），（TZ4），并且特别是（TZ5）克服了（TZ1）的这些缺点中的一项或多项。因此，与（TZ2）、（TZ3）、（TZ4）和（TZ5）中的至少一种的组合优于包含（TZ1）的组合，并且与（TZ5）的组合是最优选。
使用本公开化合物的非治疗性方法和用途
在一些实施方式中，本公开涉及非治疗性方法和非治疗性用途。优选地，其中使用的亲二烯体如关于本公开的组合所进行的描述。
对于本公开的非治疗性方法，优选的是，本公开的化合物（即（ia））、本公开的缀合物（即（iia））和/或本公开的组合物（即（iiia）），和二烯进一步与溶剂接触。技术人员知道用于反式-环辛烯（TCO）和四嗪之间的反应的合适溶剂。优选地，溶剂包括水，并且更优选地溶剂是水。
对于非治疗性用途，点击反应优选是生物正交点击反应。优选地，点击反应在体外进行，虽然非治疗性反应在体内也可以进行。
医学用途
本公开还涉及本公开的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；本公开的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；本公开的组合物；或本公开的组合；用于在受试者中治疗疾病。
本公开还涉及在受试者中治疗疾病的方法，其中，所述方法包括向所述受试者施用以下项的步骤：（a）根据本公开的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；（b）根据本公开的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；（c）根据本公开的组合物；和/或（d）根据本公开的组合。
（a）根据本公开的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，（b）根据本公开的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物，（c）根据本公开的组合物和/或（d）根据本公开的组合在制备用于在受试者中治疗疾病的药物中的用途。
关于医学用途，优选地，受试者是人。优选地，疾病是癌症。
合成本公开化合物的方法
本公开还涉及用于合成本公开化合物的方法，其中，所述方法包括使式（R）的化合物偶联到式（S）的化合物：
式（R）；其中，R48、T1和y如本文所限定；
式（S）；其中，T2和x如本文所限定，以及S10是-COOH或活性酯，优选地，S10是-COOH。优选地，在式（S）中，x是4至6的整数，并且最优选地，x是5。
在合成本公开化合物的方法中，当S10是-COOH时，优选的是，优选在碱的存在下，优选在非亲核性碱的存在下，使式（S）的化合物与至少一种偶联试剂接触。优选的非亲核性碱是N,N-二异丙基乙胺（DIPEA），1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯（DBU）和1,5-二氮杂双环（4.3.0）壬-5-烯（DBN）。优选地，至少一种偶联试剂如项目583中所限定。
技术人员知道进行式（R）的化合物和式（S）的化合物之间偶联反应的合适条件。
优选地，偶联在-20℃至80℃，更优选0℃至60℃，甚至更优选4℃至50℃，还更优选10℃至40℃，并且最优选15℃至30℃的温度下进行。
优选地，偶联在溶剂的存在下进行，其中，优选地，溶剂是有机溶剂。
本公开还涉及用于合成本公开化合物的替代方法，其中，所述方法包括使式（T）的化合物偶联到式（U）的化合物：
式（T）；其中，T1和6R48如本文所限定；以及S11是-COOH或活性酯，优选地，S11是活性酯，更优选地，S11选自由-C(O)O-N-琥珀酰亚胺基、-C(O)O-五氟苯基、-C(O)O-四氟苯基、-C(O)O-4-硝基苯基和-C(O)Cl组成的组；甚至更优选地，S11是-C(O)O-N-琥珀酰亚胺基或-C(O)O-五氟苯基；并且最优选地，S11是-C(O)O-五氟苯基。
式（U）；其中，T2、x和y如本文所限定。
优选地，在式（U）中，x是4至6的整数，并且最优选x是5。
在用于合成本公开化合物的替代方法中，当S11是-COOH时，优选的是，优选在碱的存在下，优选非亲核性碱的存在下，使式（S）的化合物与至少一种偶联试剂接触。优选的非亲核性碱是N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯（DBU）和1,5-二氮杂双环（4.3.0）壬-5-烯（DBN）。优选地，至少一种偶联试剂如项目583中所限定。
技术人员知道进行式（T）的化合物和式（U）的化合物之间偶联反应的合适条件。优选地，偶联在-20℃至80℃，更优选0℃至60℃，甚至更优选4℃至50℃，还更优选10℃至40℃，并且最优选15℃至30℃的温度下进行。优选地，偶联在溶剂的存在下进行，其中，优选地，溶剂是有机溶剂。
合成本公开缀合物的方法
本公开还涉及用于合成本公开缀合物的方法，其中，所述方法包括使蛋白质与本公开的化合物或其盐、水合物或溶剂化物偶联的步骤；其中，在所述化合物中，T2是生物缀合部分；其中，优选地在所述蛋白质中二硫键已被还原。
由于本公开化合物中的T2优选是可以与巯基基团，诸如N-马来酰亚胺基基团反应的生物缀合部分，优选的是，蛋白质含有游离巯基基团。通常，这样的巯基基团可以通过还原蛋白质中存在的二硫键来获得。因此，优选的是，蛋白质在偶联之前已与还原剂接触。优选地，还原剂选自由二硫苏糖醇（DTT）和三-2-羧乙基膦盐酸盐（TCEP）。
如果蛋白质在偶联之前与还原剂接触，则还原剂优选是DTT。额外或替代地，也可原位进行蛋白质上的游离巯基基团的形成。为此，优选地，在还原剂的存在下，进行偶联。在那种情况下，优选的是，使用本身不含游离巯基基团的还原剂。因此，如果偶联在还原剂的存在下进行，则优选还原剂是TCEP。
技术人员知道进行合成本公开缀合物的方法的合适条件。
优选地，偶联在0℃至40℃，更优选1℃至30℃，还更优选2℃至20℃，甚至更优选4℃至10℃，并且最优选在约4℃下进行。
优选地，偶联在水性溶液中进行，优选地水性溶液是水性缓冲溶液。
优选地，偶联在6.0至8.5，优选6.2至8.0，更优选6.4至7.8，甚至更优选6.5至7.4，还更优选6.6至7.0的pH下进行，并且最优选在约6.8的pH下进行。
在此，将关于具体实施方来描述本公开，但是本公开不限于此，而是仅受权利要求的限制。当使用不定冠词或定冠词描述单数名词时，例如“一个/种（a）”或“一个/种（an）”、“该/所述（the）”，其包括该名词的复数形式，除非另有特别说明。
如在本说明书和权利要求书中使用的动词“包括”及其词形变化以其非限制性意义使用，以表示包括该词后面的事项，但不排除未具体提及的事项。
此外，通过不定冠词“一个/种（a）”或“一个/种（an）”对要素的引用并不排除存在多于一个要素的可能性，除非上下文明确要求存在且仅存在一个要素。因此，不定冠词“一个/种（a）”或“一个/种（an）”通常指“至少一个/种”。
因此，表述“包括装置A和B的设备”的范围不应限于仅由部件A和B组成的设备。这意味着对于本公开，该设备的唯一相关部件是A和B。
本文的化合物可存在不同的互变异构形式。除非另有说明，否则根据本公开的化合物意在包括所有互变异构形式。当化合物的结构被描绘是特定的互变异构体时，应当理解的是，除非另有说明，否则本申请的公开不限于该特定的互变异构体。
本文的化合物可以存在不同的对映体形式。除非另有说明，根据本公开的化合物意在包括所有对映异构体形式。当化合物的结构被描绘是特定的对映异构体时，应当理解的是，除非另有说明，否则本申请的公开不限于该特定的对映异构体。
除非另有说明，否则本公开的化合物和/或其基团可以被质子化或去质子化。应当理解的是，化合物可能带有相反符号的多个电荷。例如，在含有胺和羧酸的化合物中，胺可以被质子化，同时羧酸被去质子化。
除非另有说明，如果在本公开中提及分子结构，诸如“化合物”、“二烯”、“四嗪”等，应当理解的是，这样的分子结构也可以是其盐、水合物和/或溶剂化物形式。
在一些式中，基团或取代基用参考字母诸如“A”、“B”、“X”、“Y”和各种（编号的）“R”基团表示。此外，重复单元的数量可以用字母表示，例如-(CH2)n-中的n。这些字母的限定应参考每个式来阅读，即在不同的式中，这些字母各自独立地可以具有不同的含义，除非另有说明。
在本文中，提及了“烷基”等。这些基团所具有的碳原子数，不包括在根据基团组1的任何任选取代基中的碳原子，可以通过这些术语前面的名称来表示（例如，“C1-C8烷基”意指所述烷基可具有1至8个碳原子）。为避免疑问，被-OCH3基团取代的丁基称为C4烷基，因为取代基中的碳原子不包括在碳数中。
环烷基是环状烷基基团。未取代的环烷基基团包含至少三个碳原子并具有通式CnH2n-1。任选地，环烷基被本文中进一步指定的一个或多个取代基取代。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
烯基基团包含一个或多个碳-碳双键，并且可以是直链或支链的。包含一个C-C双键的未取代的烯基基团具有通式CnH2n-1。包含两个C-C双键的未取代的烯基基团具有通式CnH2n-3。烯基基团可包含末端碳-碳双键和/或内部碳-碳双键。末端烯基基团是碳-碳双键位于碳链末端位置的烯基基团。烯基基团还可包含两个或更多个碳-碳双键。烯基基团的示例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、叔丁烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基等。除非另有说明，烯基基团可任选地被一个或多个独立选择的根据基团组1的取代基取代。
环烯基基团是环状烯基基团。包含一个双键的未取代的环烯基基团具有通式CnH2n-3。任选地，环烯基基团被在本文中进一步指定的一个或多个取代基取代。环烯基基团的示例是环戊烯基。
炔基基团包含一个或多个碳-碳三键，并且可以是直链或支链的。包含一个C-C三键的未取代的炔基基团具有通式CnH2n-3。炔基基团可包含末端碳-碳三键和/或内部碳-碳三键。末端炔基基团是碳-碳三键位于碳链末端位置的炔基基团。炔基基团还可包含两个或更多个碳-碳三键。除非另有说明，炔基基团可任选地被一个或多个独立选择的根据基团组1的取代基取代。炔基基团的示例包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、叔丁炔基等。
环炔基基团是环状炔基基团。包含一个三键的未取代的环炔基基团具有通式CnH2n-5。任选地，环炔基基团被在本文中进一步指定的一个或多个取代基取代。环炔基基团的示例是环辛炔基。
芳基基团是指包含6至24个碳原子，更优选6至12个碳原子的芳香烃环体系，并且可以包括单环和多环结构。当芳基基团是多环结构时，优选是双环结构。任选地，芳基基团可以被在本文中进一步指定的一个或多个取代基取代。芳基基团的示例是苯基和萘基。优选地，芳基基团是苯基。
芳基烷基基团和烷基芳基基团包含至少七个碳原子，并且可以包括单环和双环结构。任选地，芳基烷基基团和烷基芳基基团可以被在本文中进一步指定的一个或多个取代基取代。芳基烷基基团是例如苄基。烷基芳基基团是例如4-叔丁基苯基。
优选地，杂芳基基团包含5至16个碳原子并且含有1至5个杂原子。杂芳基基团包含至少两个碳原子（即至少C2）和一个或多个杂原子N、O、P或S。杂芳基基团可具有单环或双环结构。任选地，杂芳基基团可以被在本文中进一步指定的一个或多个取代基取代。合适的杂芳基的示例包括吡啶基、喹啉基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、三唑基、苯并呋喃基、吲哚基、嘌呤基、苯并噁唑基、噻吩基、磷酰基和噁唑基。
杂芳基烷基基团和烷基杂芳基基团包含至少三个碳原子（即至少C3）并且可以包括单环和双环结构。任选地，杂芳基基团可以被在本文中进一步指定的一个或多个取代基取代。
当芳基基团表示为（杂）芳基基团时，该表示意在包括芳基基团和杂芳基基团。类似地，烷基（杂）芳基意在包括烷基芳基基团和烷基杂芳基基团，并且（杂）芳基烷基意在包括芳基烷基基团和杂芳基烷基基团。C2-C24（杂）芳基基团因此应被解释是包括C2-C24杂芳基基团和C6-C24芳基基团。类似地，C3-C24烷基（杂）芳基基团意在包括C7-C24烷基芳基基团和C3-C24烷基杂芳基基团，并且C3-C24（杂）芳基烷基基团意在包括C7-C24芳基烷基基团和C3-C24杂芳基烷基基团。
通常，当（杂）（hetero）放在基团之前时，它既指没有前缀杂-的基团的变体，也指带有前缀杂-的基团。在本文中，前缀杂-表示基团含有一个或多个选自由O、N、S、P和Si组成的组的杂原子。优选地，一个或多个杂原子选自由O、N、S和P组成的组。应当理解的是，对于任何含有杂原子的化合物，N、S和P原子任选地被氧化，并且N原子任选地被季铵化。优选地，至多两个杂原子是连续的，诸如例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。然而，更优选地，杂原子彼此不直接键合。
杂烷基的示例包括-CH2CH2-O-CH3、-CH2CH2-NH-CH3、-CH2CH2-S(O)-CH3、-CH=CH-O-CH3、CH2CH2-NH2、CH2CH2-SH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2-COOH、-CH2C(O)H、-C(O)HCH3和-Si(CH3)3。优选地，C1-C4杂烷基含有至多2个杂原子。
在本文中，应当理解的是，当前缀杂-用于基团的组合时，前缀杂-仅指其直接放置之前的基团。例如，杂芳基烷基表示杂芳基基团和烷基基团的组合，而不是杂芳基基团和杂烷基基团的组合。
本文中，前缀环-（cyclo-）表示基团是环状的。应当理解的是，当前缀环-用于基团的组合时，前缀环-仅指其直接放置之前的一个基团。例如，环烷基亚烯基表示亚环烷基基团（参见下文后缀-ene的定义）和亚烯基的组合，而不是亚环烷基和亚环烯基的组合。一般来说，当（环）放在一基团之前时，它既指不带前缀环-的基团的变体，也指带有前缀环-的基团。
本文中，后缀-ene表示二价基团，即该基团与至少两个其它部分连接。亚烷基的示例是亚丙基（-CH2-CH2-CH2-），其在两个末端都与另一个部分连接。应当理解的是，如果具有后缀-ene的基团在一个位置被-H取代，则该基团与不具有后缀的基团相同。例如，附接到-H的亚烷基与烷基相同。即在一个末端附接至-H的亚丙基-CH2-CH2-CH2-，即CH2-CH2-CH2-H在逻辑上与丙基-CH2-CH2-CH3相同。
在本文中，当基团的组合以后缀-ene列出时，它是指二价基团，即该基团与至少两个其它部分连接，其中，该组合的每个基团含有与这两个部分之一的连接。因此，例如烷基亚芳基被理解是亚芳基基团和亚烷基基团的组合。烷基亚芳基基团的示例是-苯基-CH2-，芳基亚烷基的示例是-CH2-苯基-。
在本文中，后缀-三基（triyl）表示三价基团，即该基团与至少三个其它部分连接。芳三基的示例描述如下：
，
其中弯曲线表示与主要化合物的不同基团连接的键。
应当理解的是，如果具有后缀-三基的基团在一个位置被-H取代，则该基团与后缀是-ene的二价基团相同。例如，被-H取代的芳三基与亚芳基相同。类似地，应当理解的是，如果具有后缀-三基的基团在两个位置被-H取代，则该基团与一价基团相同。例如，被两个-H取代的芳三基与芳基相同。
除非另有说明，杂基团在非末端位置或者在一个或多个末端位置含有杂原子。在这种情况下，“末端”是指基团内的末端位置，而不一定是整个化合物的末端位置。例如，C2杂亚烷基可以指-NH-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-和-CH2-CH2-NH-。例如，C2杂烷基可以指-NH-CH2-CH3、-CH2-NH-CH3和-CH2-CH2-NH2。
在本文中，应当理解的是，环状化合物（即芳基、环烷基、环烯基等）应理解是单环、多环或支链的。应当理解的是，环状化合物的碳原子数不仅是指一个环中的碳原子数，而且碳原子数可以包含在多个环中。这些环可以稠合到主环上或取代到主环上。例如，任选地含有杂原子的C10芳基可尤其指萘基基团（稠环）或例如联吡啶基（取代的环，均含有N原子）。
除非另有说明，本文公开的任何非环状基团应理解是直链或支链的。特别地，除非另有说明，（杂）烷基基团，（杂）烯基基团，（杂）炔基基团，（杂）亚烷基基团，（杂）烯二基基团，（杂）炔二基基团等是直链或支链的。
如本文所用，除非另有说明，以下所有的基团可以是取代或未取代的：（杂）烷基，（杂）烯基，（杂）炔基，（杂）环烷基，（杂）环烯基，（杂）环炔基，（杂）芳基，（杂）亚烷基，（杂）亚烯基，（杂）亚炔基，（杂）亚环烷基，（杂）亚环烯基，（杂）亚环炔基，（杂）亚芳基，（杂）烷三基，（杂）环烷三基，芳三基，杂芳三基，它们的组合；优选地，这些基团是未取代的。如果所述基团是取代的，则所述基团优选含有至多4个，更优选至多3个，更优选至多2个，最优选1个根据本文定义的基团组1的取代基。
通用术语“糖（sugar）”在本文中用于表示单糖，例如葡萄糖（Glc）、半乳糖（Gal）、甘露糖（Man）和岩藻糖（Fuc）。术语“糖衍生物”在本文中用于表示单糖的衍生物，即包含取代基和/或官能团的单糖。糖衍生物的示例包括氨基糖和糖酸，例如葡糖胺（GlcNH2）、半乳糖胺（GalNH2）、N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）、唾液酸（Sia）（也称为N-乙酰神经氨酸（NeuNAc））和N-乙酰胞壁酸（MurNAc）、葡糖醛酸（GlcA）和艾杜糖醛酸（ldoA）。糖可以是没有进一步取代的，然后被理解是单糖。糖可以在其羟基基团中的一个或多个处被取代，然后其被理解是二糖或寡糖。二糖含有连接在一起的两个单糖部分。寡糖链可以是直链或支链的，并且可以包含3至10个单糖部分。
术语“氨基酸”在本文中以其通常的科学含义使用。特别地，本公开涉及的氨基酸包括天然和非天然氨基酸两者。优选地，如本文所用的氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、叠氮赖氨酸、β-丙氨酸（bAla）、4-氨基甲基苯丙氨酸（Amf）、4-胍基苯丙氨酸（Gnf）、4-氨基甲基-N-异丙基苯丙氨酸（Iaf）、3-吡啶基丙氨酸（Pya）、4-哌啶基丙氨酸（Ppa）、4-氨基甲基环己基丙氨酸（Ama）、4-氨基环己基丙氨酸（Aca）、鸟氨酸（Orn）、瓜氨酸、羟基赖氨酸（Hyl）、allo-羟基赖氨酸（aHyl）、6-N-甲基赖氨酸（MeLys）、锁链素（Des）、异锁链素（Ide）、2-氨基己二酸（Aad）、3-氨基己二酸（bAad）、2-氨基丁酸（Abu）、4-氨基丁酸（4Abu）、6-氨基己酸（Acp）、2-氨基庚酸（Ahe）、2-氨基异丁酸（Aib）、3-氨基异丁酸（bAib）、2-氨基庚二酸（Amp）、2,4-二氨基丁酸（Dbu）、2,2’-二氨基庚二酸（Dpm）、2-3-二氨基丙酸（Dpr）、N-乙基甘氨酸（EtGly）、N-乙基天冬酰胺（EtAsn）、3-羟基脯氨酸（3Hyp）、4-羟基脯氨酸（4Hyp）、allo-异亮氨酸（AIle）、肌氨酸（MeGly）、N-甲基异亮氨酸（MeIle）、N-甲基缬氨酸（MeVal）、正缬氨酸（Nva）和正亮氨酸（Nle）。
术语“蛋白质”在本文中以其通常的科学含义使用。本文中，包含约10个或更多个氨基酸的多肽被认为是蛋白质。蛋白质可包含天然氨基酸，但也可包含非天然氨基酸。本文中的术语“蛋白质”应理解是包括抗体和抗体片段。
术语“肽”在本文中以其通常的科学含义使用。在本文中，肽被认为包含2至9的范围内的多个氨基酸。
术语“类肽”在本文中以其通常的科学含义使用。
间隔子在本文中被定义是连接化合物的两个或更多个元素的部分。术语“间隔子”和“连接子”在本文中可互换使用。通常，间隔子在本文中表示为SP，和更特定的自裂解连接子表示为LC。应当理解的是，当在本文中阐述“每个独立的SP在所有端部连接至该结构的其余部分”时，这是指间隔子SP连接该结构内的多个部分，并且因此根据定义，间隔子具有多个端部。间隔子SP经由可彼此独立选择的不同或相同部分与每个独立的部分连接。通常，这些连接部分被视为间隔子SP自身的一部分。如果间隔子SP连接结构内的两个部分，“所有端部”应解释是“两端”。作为示例，如果间隔子将反式-环辛烯部分连接至构建体B，则“分子的其余部分”是指反式-环辛烯部分和构建体B，而间隔子与反式-环辛烯部分和构建体B之间的连接部分（即在两端）可以单独地选择。
如本文所用，有机分子被定义为包含C-H键的分子。有机化合物和有机分子同义使用。
如本文所用，无机分子被定义为不是有机分子的任何分子，即不包含C-H键。应当理解的是，“无机分子”通常也包含氢、-COOH等。
如本文所用，“小分子”优选是有机小分子。通常，小分子具有是至多2kDa，更优选至多1kDa，更优选至多750Da，更优选至多500Da，并且最优选至多300Da的分子量。优选地，小分子具有至少15Da，更优选至少50Da，更优选至少75Da，并且最优选至少100Da的分子量。
如本文所用，“颗粒”优选定义为微粒或纳米颗粒。
术语“其盐”是指当酸性质子（通常是酸的质子）被阳离子（诸如金属阳离子或有机阳离子等）替换时形成的化合物。术语“其盐”还意味着当胺质子化时形成的化合物。在适用的情况下，盐是药学上可接受的盐，尽管这对于不旨在施用给患者的盐不是必需的。例如，在化合物的盐中，化合物可以被无机或有机酸质子化以形成阳离子，其中，无机或有机酸的缀合碱作为盐的阴离子组分。
术语“药物学上可接受的盐”意味着对于施用于患者诸如哺乳动物可接受的盐（具有抗衡离子的盐，其对于给定的剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性）。此类盐可衍生自药学上可接受的无机或有机碱以及衍生自药学上可接受的无机或有机酸。
“药学上可接受的盐”是指化合物的药学上可接受的盐，所述盐衍生自本领域已知的多种有机和无机抗衡离子，并且包括例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等，并且当分子含有碱性官能团时，为有机酸或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指除了主分子（例如本公开的化合物、二烯等）还包括通过非共价分子间力与所述主分子结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。特别地，术语“溶剂化物”可以指晶体化合物，其晶格结构包含一个或多个溶剂分子。
如本文所用，术语“水合物”是指除了主分子（例如本公开的化合物、二烯等）还包括通过非共价分子间力与所述主分子结合的化学计量或非化学计量量的水。特别地，术语“水合物”可以指晶体化合物，其晶格结构包含一个或多个水分子。
分配系数的对数，即Log P，在本文中用作化合物疏水性的量度。通常，Log P定义为
本领域技术人员知道无需过度实验即可确定化合物分配系数的方法。可替代地，技术人员知道软件可用于可靠地估计Log P值，例如是ChemDraw®软件或线上可用工具的功能。
统一的原子质量单位或道尔顿在本文中缩写是Da。技术人员知道道尔顿是分子量的常规单位，1Da相当于1g/mol（克每摩尔）。
应当理解的是，在本文中，当指代分子的一部分时，术语“部分”和“基团”可互换使用。
应当理解的是，当杂原子表示为-X(R’)2-时，其中，X是杂原子并且R’是某个部分，则这表示两个部分R’连接至杂原子上。
应当理解的是，当基团被表示为例如-((R51)2-R52)2-或类似表示时，其中R51和R52是某些部分，那么这表示首先，在选择单个R51和R52部分之前，其应当写成-R51-R51-R52-R51-R51-R52-，而不是首先选择部分R51和R52，然后写出该式。
如本文所用，“经活化的羧酸”和“活性酯”可互换使用。如技术人员所知，“经活化的羧酸”或“活性酯”是羧酸（-C(O)OH）的衍生物，其-OH部分已被交换为更好的离去基团。优选的经活化的羧酸或活性酯选自由-C(O)O- N -琥珀酰亚胺基、-C(O)O-五氟苯基、-C(O)O-四氟苯基、-C(O)O-4-硝基苯基和-C(O)Cl组成的组。更优选地，经活化的羧酸或活性酯是-C(O)O-N-琥珀酰亚胺基或-C(O)O-五氟苯基。
如技术人员所知，“活性碳酸酯”是碳酸酯（-O-C(O)-OH）的衍生物，其-OH基团已被交换为更好的离去基团。优选的活性碳酸酯选自由-OC(O)O-N-琥珀酰亚胺基、-OC(O)O-五氟苯基、-OC(O)O-四氟苯基、-OC(O)O-4-硝基苯基和-OC(O)Cl组成的组。更优选地，活性碳酸酯是-OC(O)O-N-琥珀酰亚胺基或-OC(O)O-五氟苯基。
如本文所用，“药剂”是指药物试剂。因此，“药剂”、“药物试剂”、“治疗剂”和“药物”通常可互换使用。与本公开内容相关的优选药物是单甲基奥瑞他汀E（MMAE），依沙替康和依沙替康衍生物。优选地，依沙替康和依沙替康衍生物具有以下结构：
其中，E1是-H，或任选取代的C1-C4烷基基团。应当理解，当E1是-H，所述结构是依沙替康。优选地，E1是-H、-CH3或-C(O)-CH2-OH。如果E1是-H或-CH3，则依沙替康或依沙替康衍生物优选经由E1所附接的氮原子与R48的剩余部分连接。如果E1是C(O)-CH2-OH，则依沙替康衍生物优选经由为E1的羟基的一部分的氧原子与R48的剩余部分连接。更优选地，E1是-H或-CH3。最优选地，E1是-H。
最优选地，药剂是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）。
基团（Radical group，RG）
基团1：末端基团
对于基团1（RG1），基团选自由以下组成的组：-H、-Cl、-F、-Br、-I、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-CN、-N3、-NCS、-SCN、-SO3H、-PO3H、-PO4H2、-NO2、-CF3、-CF2H、-CFH2、=O、=NH、-SH、-SO2H、-(SP)i-CB、（杂）烷基、（杂）烯基、（杂）炔基、（杂）环烷基、（杂）环烯基、（杂）环炔基、（杂）芳基以及它们的组合。在此，SP是如本文所限定的间隔子，CB是如本文所限定的构建体B，并且i是0至4范围内的整数，优选i是0或1。
对于RG1，“它们的组合”特别是指（杂）烷基环烷基、（杂）烷基环烯基、（杂）烷基环炔基、（杂）环烷基烷基、（杂）环烯基烷基、（杂）环炔基烷基、（杂）烯基环烷基、（杂）烯基环烯基、（杂）烯基环炔基、（杂）环烷基烯基、（杂）环烯基烯基、（杂）环炔基烯基、（杂）炔基环烷基、（杂）炔基环烯基、（杂）炔基环炔基、（杂）环烷基炔基、（杂）环烯基炔基、（杂）环炔基炔基、（杂）芳基烷基、（杂）芳基烯基、（杂）芳基炔基、烷基（杂）芳基、烯基（杂）芳基、炔基（杂）芳基、环烷基（杂）芳基、环烯基（杂）芳基、环炔基（杂）芳基、（杂）芳基环烷基、（杂）芳基环烯基和（杂）芳基环炔基。此外，关于RG1中的“它们的组合”还指例如被一个或多个-Cl和/或-OH基团取代的烷基。因此，RG1还包含诸如-NH-CH2-COOH（甘氨酸残基）的基团，其是杂烷基和-COOH的组合。
优选地，对于RG1，基团选自基团RG1a，其由-H、-Cl、-F、-Br、-I、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SO3H、-PO3H、-PO4H2、-NO2、-CF3、=O、=NH、-SH、-(SP)i-CB、C1-C24（杂）烷基、C2-C24（杂）烯基、C2-C24（杂）炔基、C3-C24环烷基、C2-C24杂环烷基、C5-C24环烯基、C3-C24杂环烯基、C7-C24环炔基、C5-C24（杂）环炔基、C6-C24芳基、C2-C24杂芳基以及它们的组合组成。
更优选地，对于RG1，基团选自基团RG1b，其由-H、-Cl、-F、-Br、-I、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SO3H、-PO3H、-PO4H2、-NO2、-CF3、=O、=NH、-SH、-(SP)i-CB、C1-C12（杂）烷基、C2-C12（杂）烯基、C2-C12（杂）炔基、C3-C12环烷基、C2-C12杂环烷基、C5-C12环烯基、C3-C12杂环烯基、C7-C12环炔基、C5-C12（杂）环炔基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基以及它们的组合组成。
甚至更优选地，对于RG1，基团选自基团RG1c，其由-H、-Cl、-F、-Br、-I、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SO3H、-PO3H、-PO4H2、-NO2、-CF3、=O、=NH、-SH、-(SP)i-CB、C1-C8（杂）烷基、C2-C8（杂）烯基、C2-C8（杂）炔基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C5-C8环烯基、C3-C8杂环烯基、C7-C8环炔基、C5-C8（杂）环炔基、C6-C8芳基、C2-C8杂芳基以及它们的组合组成。
更优选地，对于RG1，基团选自基团RG1d，其由-H、-Cl、-F、-Br、-I、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SO3H、-PO3H、-PO4H2、-NO2、-CF3、=O、=NH、-SH、-(SP)i-CB、C1-C6（杂）烷基、C2-C6（杂）烯基、C2-C6（杂）炔基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、C5-C7环烯基、C3-C5杂环烯基、C8环炔基、C6-C7（杂）环炔基、苯基、C3-C5杂芳基以及它们的组合组成。
最优选地，对于RG1，基团选自基团RG1e，其由-H、-Cl、-F、-Br、-I、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SO3H、-PO3H、-PO4H2、-NO2、-CF3、=O、=NH、-SH、-(SP)i-CB、C1-C3（杂）烷基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基、苯基、C4-C5杂芳基以及它们的组合组成。
在一些实施方式中，对于RG1，基团是缀合部分，其是可用于结合、缀合或偶联构建体（诸如构建体-B）或间隔子或其他感兴趣的分子或构建体的化学基团。本领域技术人员知道可用于化学选择性或非选择性或酶促偶联或缀合一个分子或构建与另一个的无数策略。
在一些实施方式中，RG1是允许与包含天然和/或非天然氨基酸的蛋白质缀合的基团。适于缀合的部分是技术人员已知的。缀合策略例如见于[O. Boutureira，G.J.L.Bernardes，Chem. Rev.，2015, 115, 2174-2195]。
如果RG1是缀合部分，则优选选自基团RG1f，其由以下组成的组：N-马来酰亚胺基、卤代N-烷基酰胺基、磺酰氧基N-烷基酰胺基、乙烯基砜基、（活化的）羧酸、活性酯、苯磺酰卤化物、酯、碳酸酯、磺酰卤化物、硫醇或其衍生物、C2-6烯基、C2-6炔基、C7-18环炔基、C5-18杂环炔基、双环[6.1.0]壬-4-炔-9-基]、C3-12环烯基、叠氮基、膦基、腈氧化物、硝酮、腈亚胺基、异腈基、重氮基、酮基、（O-烷基）羟基氨基、肼基、卤代N-马来酰亚胺基、芳氧基马来酰亚胺、二硫代苯酚马来酰亚胺、溴-和二溴哒嗪二酮、2,5-二溴己二酰胺基、炔酮基、3-芳基丙腈基、1,1-双（磺酰基甲基）-甲基羰基或其消除衍生物、羰基卤化物、烯酰胺基、1,2-醌基、异硫氰酸酯基、异氰酸酯基、醛基、三嗪基、方酸、2-亚氨基-2-甲氧基乙基、（氧杂）降冰片烯、（氧杂）降冰片二烯、（亚氨基）悉尼酮、甲磺酰基苯基噁二唑、氨氧基、2-氨基苯甲酰胺肟（2-amino benzamidoxime）、乙炔基膦酰胺酯（ethynylphosphonamidates）、在Pictet-Spengler连接和肼基-Pictet-Spengler（hydrazine-Pictet-Spengler，HIPS）连接中反应的基团、DNA插层剂、四嗪、反式-环辛烯和光交联剂。更优选地、RG1f是N-马来酰亚胺基。
在其它实施方式中、RG1f选自由以下组成的组：羟基、胺基、卤素、乙烯基吡啶基、二硫基、吡啶基二硫基、磺酰氧基、巯基乙酰胺基、酸酐基、磺酰化羟基乙酰胺基、磺酰氯基、缩氨基硫脲、羧酸肼和芳基酰肼。在其他实施方式中，RG1f是可以通过酶例如分选酶或微管蛋白酪氨酸连接酶与另一基团连接的基团。
基团2：连接基团
对于基团2（RG2），该基团选自由以下组成的组：（杂）亚烷基、（杂）烯二基、（杂）炔二基、（杂）亚环烷基、（杂）环烯二基、（杂）环炔二基、（杂）亚芳基、氨基酸、肽、蛋白质、聚合物、寡核苷酸、核苷酸、碳水化合物、RG2a、RG2b、RG2c以及它们的组合。
来自RG2的基团任选地附接到根据RG1的一个或多个基团。因此，RG2还涵盖例如-NH-CH(CH2OH)-C(O)-（即丝氨酸残基），其是附接至-OH和=O的杂亚烷基。
对于RG2，“它们的组合”特别地但非排他性地是指烷基（杂）亚芳基、（杂）芳基亚烷基、（杂）芳基亚烯基、（杂）芳基亚炔基、烯基（杂）亚芳基和炔基（杂）亚芳基。
优选地，对于RG2，基团选自由以下组成的组：C1-C24（杂）亚烷基、C2-C24（杂）亚烯基、C2-C24（杂）亚炔基、C3-C24亚环烷基、C2-C24杂亚环烷基、C5-C24亚环烯基、C3-C24杂亚环烯基、C7-C24亚环炔基、C5-C24（杂）亚环炔基、C6-C24亚芳基、C2-C24亚杂芳基、氨基酸、肽、蛋白质、聚合物、寡核苷酸、核苷酸、碳水化合物、RG2a、RG2b、RG2c以及它们的组合。
更优选地，对于RG2，基团选自由以下组成的组：C1-C12（杂）亚烷基、C2-C12（杂）亚烯基、C2-C12（杂）亚炔基、C3-C12亚环烷基、C2-C12杂亚环烷基、C5-C12亚环烯基、C3-C12杂亚环烯基、C7-C12亚环炔基、C5-C12（杂）亚环炔基、C6-C12亚芳基、C2-C12亚杂芳基、氨基酸、肽、蛋白质、聚合物、寡核苷酸、核苷酸、碳水化合物、RG2a、RG2b、RG2c以及它们的组合。
甚至更优选地，对于RG2，基团选自由以下组成的组：C1-C8（杂）亚烷基、C2-C8（杂）亚烯基、C2-C8（杂）亚炔基、C3-C8亚环烷基、C2-C8杂亚环烷基、C5-C8亚环烯基、C3-C8杂亚环烯基、C7-C8亚环炔基、C5-C8（杂）亚环炔基、C6-C8亚芳基、C2-C8亚杂芳基、氨基酸、肽、蛋白质、聚合物、寡核苷酸、核苷酸、碳水化合物、RG2a、RG2b、RG2c以及它们的组合。
更优选地，对于RG2，基团选自由以下组成的组：C1-C6（杂）亚烷基、C2-C6（杂）亚烯基、C2-C6（杂）亚炔基、C3-C6亚环烷基、C2-C6杂亚环烷基、C5-C7亚环烯基、C3-C5杂亚环烯基、C8亚环炔基、C6-C7（杂）亚环炔基、亚苯基、C3-C5亚杂芳基、氨基酸、肽、蛋白质、聚合物、寡核苷酸、核苷酸、碳水化合物、RG2a、RG2b、RG2c以及它们的组合。
甚至更优选地，对于RG2，基团选自由以下组成的组：C1-C3（杂）亚烷基、C3-C6亚环烷基、C2-C5杂亚环烷基、亚苯基、C4-C5亚杂芳基、氨基酸、肽、蛋白质、聚合物、寡核苷酸、核苷酸、碳水化合物、RG2a、RG2b、RG2c以及它们的组合。
RG2a选自由以下组成的组：-O-、-S-、-SS-、-NR4-、-N=N-、-C(O)-、-C(O)NR4-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR4-、-NR4C(O)-、-NR4C(O)O-、-NR4C(O)NR4-、-SC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(O)NR4-、-NR4C(O)S-、-S(O)-、-S(O)2-、-OS(O)2-、-S(O2)O-、-OS(O)2O-、-OS(O)2NR4-、-NR4S(O)2O-、-C(O)NR4S(O)2NR4-、-OC(O)NR4S(O)2NR4-、-OS(O)-、-OS(O)O-、-OS(O)NR4-、-ONR4C(O)-、-ONR4C(O)O-、-ONR4C(O)NR4-、-NR4OC(O)-、-NR4OC(O)O-、-NR4OC(O)NR4-、-ONR4C(S)-、-ONR4C(S)O-、-ONR4C(S)NR4-、-NR4OC(S)-、-NR4OC(S)O-、-NR4OC(S)NR4-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)O-、-OC(S)NR4-、-NR4C(S)-、-NR4C(S)O-、-SS(O)2-、-S(O)2S-、-OS(O2)S-、-SS(O)2O-、-NR4OS(O)-、-NR4OS(O)O-、-NR4OS(O)NR4-、-NR4OS(O)2-、-NR4OS(O)2O-、-NR4OS(O)2NR4-、-ONR4S(O)-、-ONR4S(O)O-、-ONR4S(O)NR4-、-ONR4S(O)2O-、-ONR4S(O)2NR4-、-ONR4S(O)2-、-OP(O)(R4)2-、-SP(O)(R4)2-和-NR4P(O)(R4)2-。在本文，R4是根据RG1，优选R4是氢或甲基，更优选R4是氢。
优选地，RG2a选自由以下组成的组：-O-、-S-、-SS-、-NR4-、-N=N-、-C(O)-、-C(O)NR4-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)NR4-、-NR4C(O)-、-NR4C(O)O-、-NR4C(O)NR4-、-SC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(O)NR4-、-NR4C(O)S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR4S(O)2NR4-、-OC(O)NR4S(O)2NR4-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)O-、-OC(S)NR4-、-NR4C(S)-、-NR4C(S)O-和-SS(O)2-。
更优选地，对于RG2，基团是RG2b或RG2c，最优选RG2b。
RG2b选自由以下组成的组：
。
其中，R’是根据RG1的基团，优选R’是氢或C1-3烷基。虚线和弯曲线表示连接至分子其他部分的键。
RG2c选自由以下组成的组：
其中，R’是根据RG1的基团，优选R’是氢或C1-3烷基。虚线和弯曲线表示连接至分子其他部分的键。
基团3：有机分子
对于基团3（RG3），基团是有机分子，该有机分子选自由以下组成的组：核酸，肽，蛋白质，碳水化合物，适配子，激素，毒素，类固醇，细胞因子，脂质，如本文所限定的有机小分子，聚合物，LNA，PNA，氨基酸，类肽，螯合部分，包含放射性核素的分子，荧光染料，磷光染料，药剂，树脂，珠，有机颗粒，凝胶，有机表面，有机金属化合物，细胞以及它们的组合。
优选地，对于RG3，基团是核酸，肽，蛋白质，碳水化合物，脂质，聚合物，氨基酸，螯合部分，药剂或凝胶。
如本文所用，核酸优选地选自由寡核苷酸、多核苷酸、DNA和RNA组成的组。
如本文所用，蛋白质优选是抗体或双抗体。优选的抗体是CC49，并且优选的双抗体是AVP0458。
如本文所用，碳水化合物优选地选自由单糖、寡糖和多糖组成的组。
如本文所用，聚合物通常选自由以下组成的组：聚乙二醇（PEG），聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)（HPMA），聚乳酸（PLA），聚乳酸-乙醇酸（PLGA），聚谷氨酸（PG），聚乙烯吡咯烷酮（PVP），聚(1-羟甲基乙烯羟甲基缩甲醛)（PHF），聚缩醛/聚缩酮与亲水性聚合物的共聚物（其中亲水性具有选自由聚丙烯酸酯，聚乙烯聚合物，聚酯，聚原酸酯，聚酰胺，寡肽，多肽以及其衍生物组成的组），寡肽，多肽，糖基多糖，和多糖诸如葡聚糖和透明质酸。优选地，如本文所用的聚合物是聚乙二醇（PEG）。
如本文所用，树脂优选是聚苯乙烯树脂或琼脂糖树脂。
如本文所用，有机颗粒优选是脂质体或聚合物囊泡。
如本文所用，螯合部分优选地选自由以下组成的组：DTPA（二亚乙基三胺五乙酸），DOTA（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”,N”-四乙酸），NOTA（1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N’,N”-三乙酸），TETA（1,4,8,11-四氮杂环十四烷-N,N’,N’-四乙酸），OTTA（N1-(p-异硫氰酸苄基)-二亚乙基三胺-N1,N2,N3,N3-四乙酸），去铁胺或DFA（N′-[5-[[4-[[5-(乙酰基羟基氨基)戊基]氨基]-1,4-二氧丁基]羟基氨基]戊基]-N-(5-氨基戊基)-N-羟基丁二酰胺）或HYNIC（肼基烟酰胺），EDTA（乙二胺四乙酸），OTAM，TACN，大环多胺和基于3,4-HOPO的螯合剂。
更优选地，本文的螯合基团选自由以下组成的组：
，其中，弯曲线表示连接着至分子的剩余基团的键，任选地经由-C(O)NH-检核，其中，根据所述基团的螯合部分任选螯合金属，其中金属优选地选自由以下组成的组：44Sc，62Cu，64Cu，66Ga，67Ga，67Cu，68Ga，86Y，89Zr，90Y，99mTc，111In，166Ho，177Lu，186Re，188Re，211Bi，212Bi，212Pb，213Bi，214Bi和225Ac。
基团4：无机分子
对于基团4（RG4），基团是无机分子，该无机分子选自由无机表面，无机颗粒，碳的同素异形体，无机药剂，放射性核素以及它们的组合组成的组。
如本文所用，无机表面优选地选自由芯片，晶片，金属（诸如金）和基于二氧化硅的表面（诸如玻璃）组成的组。
如本文所用，无机颗粒优选地选自由珠，基于二氧化硅的颗粒，基于聚合物的材料和氧化铁颗粒组成的组。优选地，珠是磁珠或金珠。
如本文所用，碳的同素异形体优选地选自由富勒烯，诸如巴克明斯特富勒烯；石墨；石墨烯；金刚石；朗斯代尔石；Q-碳；线性炔碳；无定形碳和碳纳米管组成的组。
如本文所用，无机药剂优选是顺铂。
基团5：其他的末端基团
对于RG5，基团是：
其中，虚线表示连接至亲二烯体或二烯的剩余部分的键。
对于RG5，每个R10独立地选自RG2，优选选自RG2a。
对于RG5，每个R11独立地选自RG2，优选不是RG2a、RG2b或RG2c。
对于RG5，R12选自RG1或RG3，优选RG3，更优选蛋白质、聚合物或螯合部分。
优选地，z是在0至12，优选0至10，更优选0至8，甚至更优选1至6，最优选2至4范围内的整数。优选地，z是0。在根据本公开化合物包含多于一个部分RG5的情况下，每个z是独立选择的。
优选地，h是0或1。在根据本公开化合物包含多于一个部分RG5的情况下，每个h、z和n是独立选择的。优选地，属于RG5的每个n是独立选自0至24，优选1至12，更优选1至6，甚至更优选1至3范围内的整数。优选地，n是1。在其它优选的实施方式中，n是12至24范围内的整数。
优选地，z是0且n是1。在其他实施方式中，z是1且n是1。优选地，部分RG5的分子量在100Da至3000Da的范围内，优选在100Da至2000Da的范围内，更优选在100Da至1500Da的范围内，甚至更优选在150Da至1500Da的范围内。甚至更优选地，部分RG5的分子量在150Da至1000Da的范围内，最优选在200Da至1000Da的范围内。
优选地，RG5选自由以下组成的组RG5a：
其中，弯曲线表示连接至分子剩余部分的键。
应当理解的是，当n大于1时，-((R10)h-R11)n-(R10)h-R12可以在前面加上基团-(R10)h-R11-从而形成基团-(R10)h-R11-((R10)h-R11)n-(R10)h-R12。应当理解的是，这遵循如何写出重复单元的定义，即在独立地选自R10、h和R11之前，首先将-((R10)h-R11)2-写成-(R10)h-R11-(R10)h-R11-。
项目列表
本公开涉及以下项目中的任一项。
项目1.一种化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物包含八元非芳族环状单亚烯基部分，其中，所述部分包含非乙烯基碳原子，其中，所述非乙烯基碳原子取代有至少一个根据式（A）的结构：
式(A)；其中，
L1和L2各自独立地是连接子；并且T2和T3是有机部分。
项目2.项目1的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1根据如本文所限定的基团2。
项目3.项目1-2中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1选自由以下组成的组：直链或支链C1-C12（杂）亚烷基，C3-C8（杂）亚环烷基，C6-C12亚芳基和C4-C11亚杂芳基。
项目4.项目1-3中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1选自由以下组成的组：直链或支链C1-C12亚烷基，C3-C8（杂）亚环烷基，C6-C12亚芳基和C4-C11亚杂芳基。
项目5.项目1-4中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1选自由以下组成的组：直链或支链C2-C12亚烷基，C3-C8（杂）亚环烷基，C6-C12亚芳基和C4-C11亚杂芳基。
项目6.项目1-5中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1选自由以下组成的组：直链或支链C3-C12亚烷基，C3-C8（杂）亚环烷基，C6-C12亚芳基和C4-C11亚杂芳基。
项目7.项目1-6中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1选自由以下组成的组：直链或支链C4-C12亚烷基，C3-C8（杂）亚环烷基，C6-C12亚芳基和C4-C11亚杂芳基。
项目8.项目1-7中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链或支链C1-C12亚烷基。
项目9.项目1-8中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链或支链C2-C12亚烷基。
项目10.项目1-9中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链或支链C3-C12亚烷基。
项目11.项目1-10中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链或支链C4-C12亚烷基。
项目12.项目1-11中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链或支链C4-C11亚烷基。
项目13.项目1-12中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链或支链C4-C10亚烷基。
项目14.项目1-13中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链或支链C4-C9亚烷基。
项目15.项目1-14中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链或支链C4-C8亚烷基。
项目16.项目1-15中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链或支链C4-C7亚烷基。
项目17.项目1-16中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链或支链C4-C6亚烷基。
项目18.项目1-17中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链或支链C5亚烷基。
项目19.项目1-8中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链C1-C12亚烷基。
项目20.项目1-9中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链C2-C12亚烷基。
项目21.项目1-10中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链C3-C12亚烷基。
项目22.项目1-11中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链C4-C12亚烷基。
项目23.项目1-12中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链C4-C11亚烷基。
项目24.项目1-13中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链C4-C10亚烷基。
项目25.项目1-14中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链C4-C9亚烷基。
项目26.项目1-15中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链C4-C8亚烷基。
项目27.项目1-16中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链C4-C7亚烷基。
项目28.项目1-17中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链C4-C6亚烷基。
项目29.项目1-28中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链C5亚烷基。
项目30.项目1-29中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2根据如本文所限定的基团2。
项目31.项目1-30中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2含有1至200个原子，优选2至150个原子，更优选3至100个原子，甚至更优选4至90个原子，还更优选5至80个原子，又更优选6至70个原子，甚至更优选7至60个原子，还更优选8至50个原子，甚至更优选9至45个原子，并且最优选10至35个原子。
项目32.项目1-31中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2选自由以下组成的组：直链或支链C1-C12（杂）烷三基，C3-C8（杂）环烷三基、C6-C12芳三基和C4-C11杂芳三基。
项目33.项目1-32中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是直链或支链C1-C12（杂）烷三基。
项目34.项目1-33中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是直链或支链C1-C12杂烷三基。
项目35.项目1-33中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是支链C1-C12（杂）烷三基。
项目36.项目1-35中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是支链C1-C12杂烷三基。
项目37.项目1-36中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是支链C3-C11杂烷三基。
项目38.项目1-37中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是支链C6-C10杂烷三基。
项目39.项目1-38中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是支链C8杂烷三基。
项目40.项目1-39中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是取代有至多五个=O基团的支链C8杂烷三基。
项目41.项目1-40中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是取代有三个=O基团的支链C8杂烷三基。
项目42.项目1-41中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是含有至多五个-NH-基团的支链C8杂烷三基。
项目43.项目1-42中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是含有三个-NH-基团的支链C8杂烷三基。
项目44.项目1-43中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是含有三个-NH-基团的支链C8杂烷三基，并且其中所述C8杂烷三基取代有三个=O基团。
项目45.项目1-44中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是：
。
项目46.项目1-45中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是：
。
项目47.项目1-45中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是：
。
项目48.项目1-47中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2是：
。
项目49.项目1-48中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2根据如本文所限定的基团1、基团3或基团5中的任一个，或者其中，T2是基团-L3-CB；
其中，L3是根据基团2，并且CB选自由以下组成的组：蛋白质、核酸、肽、碳水化合物、适配子、脂质、有机小分子、聚合物、LNA、PNA、氨基酸、类肽、螯合部分、荧光染料、磷光染料有机颗粒凝胶、细胞以及它们的组合。
项目50.项目1-49中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2根据如本文所限定的基团1。
项目51.项目1-50中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是根据如本文所限定的基团1a。
项目52.项目1-51中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是根据如本文所限定的基团1b。
项目53.项目1-52中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是根据本文定义的基团1c。
项目54.项目1至53中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是根据如本文所限定的基团1d。
项目55.项目1至54中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是根据如本文所限定的基团1e。
项目56.项目1-55中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；在其中，T2是根据如本文所限定的基团1f。
项目57.项目1-56中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是N-马来酰亚胺基。
项目58.项目1-57中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是：
。
项目59.项目1-49中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是基团-L3-CB。
项目60.项目1-49和59中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L3是生物缀合部分的残基。
项目61.项目1-49和59-60中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L3是N-马来酰亚胺基部分的残基或N-羟基琥珀酰亚胺基部分的残基。
项目62.项目1-49和59-61中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2选自由以下组成的组：
、和。
项目63.项目1-49和59-62中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是：
。
项目64.项目1-49和59-63中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是蛋白质。
项目65.项目1-49和59-64中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是抗体或双抗体。
项目66.项目1-49和59-65中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是双抗体。
项目67.项目1-49和59-66中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是由两个单体组成的AVP0458，其中，两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列。
项目68.项目1-49和59-67中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB经由为CB的一部分的S或N连接至T2的剩余部分。
项目69.项目1-49和59-68中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB经由为CB的一部分的S连接至T2的剩余部分。
项目70.项目1-69中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3根据如本文所限定的基团1，基团3或基团5中的任一个。
项目71.项目1-70中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3根据如本文所限定的基团3。
项目72.项目1-71中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3是聚合物。
项目73.项目1-72中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3是包含聚乙二醇部分的聚合物。
项目74.项目1-73中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3包括部分-(CH2CH2-O-)y-T4，其中，y是1至50范围内的整数，并且T4根据如本文所限定的基团1、基团3、基团4或基团5；优选地，y是在10至40的范围内，更优选在12至37的范围内，甚至更优选在15至35的范围内，还更优选在20至30的范围内，甚至更优选在23至25的范围内的整数，并且最优选y是24。
项目75.项目74的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3是部分-(CH2CH2-O-)y-T4。
项目76.项目74-75中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是10至40范围内的整数。
项目77.项目74-76中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是12至37范围内的整数。
项目78.项目74-77中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是15至35范围内的整数。
项目79.项目74-78中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是20至30范围内的整数。
项目80.项目74-79中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是23至25范围内的整数。
项目81.项目74-80中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是24。
项目82.项目74-81中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T4是根据基团1。
项目83.项目74-82中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T4是根据基团1a。
项目84.项目74-83中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T4是根据基团1b。
项目85.项目74-84中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T4是根据基团1c。
项目86.项目74-85中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T4是根据基团1d。
项目87.项目74-86中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T4是根据基团1e。
项目88.项目74-87中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T4是甲基。
项目89.项目1-81中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3是部分-(CH2CH2-O-)24-CH3。
项目90.项目1-29和49-89中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，式（A）根据式（A1）：
式（A1）；
其中，L1根据项目1-29中任一项；
其中，T2根据项目1和49-69中任一项；
其中，T3根据项目1和70-89中任一项；
和L2a、L2b、L2c和L2d各自独立地是连接子。
项目91.项目90的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a、L2b、L2c和L2d各自独立地根据如本文所限定的基团2。
项目92.项目90-91中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a是含有至多二十个原子的连接子。
项目93.项目90-92中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a是含有至多十五个原子的连接子。
项目94.项目90-93中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a是含有至多十个原子的连接子。
项目95.项目90-94中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a是含有至多五个原子的连接子。
项目96.项目90-95中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a选自由以下组成的组：-C(O)NL2T-、-NL2TC(O)-、-O-、-S-、-NL2T-、-N=N-和-C(O)-；其中，L2T是氢或甲基。
项目97.项目96的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a选自由-C(O)NL2T-和-NL2TC(O)-组成的组。
项目98.项目90-97中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a选自由-C(O)NH-和-NHC(O)-组成的组。
项目99.项目90-98中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a是-NHC(O)-。
项目100.项目90-99中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2b是含有至多二十个原子的连接子。
项目101.项目90-100中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2b是含有至多十五个原子的连接子。
项目102.项目90-101中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2b是含有至多十个原子的连接子。
项目103.项目90-102中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2b是含有至多五个原子的连接子。
项目104.项目90-103中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2b选自由-C(O)NL2T-、-NL2TC(O)-、-O-、-S-、-NL2T-、-N=N-和-C(O)-组成的组；其中，L2T是氢或甲基。
项目105.项目104的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2b选自由-C(O)NL2T-和-NL2TC(O)-组成的组。
项目106.项目90-105中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2b选自由-C(O)NH-和-NHC(O)-组成的组。
项目107.项目90-106中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2b是-NHC(O)-。
项目108.项目90-107中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2d是含有至多二十个原子的连接子。
项目109.项目90-108中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2d是含有至多十五个原子的连接子。
项目110.项目90-109中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2d是含有至多十个原子的连接子。
项目111.项目90-110中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2d是含有至多五个原子的连接子。
项目112.项目90-111中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2d选自由-C(O)NL2T-、-NL2TC(O)-、-O-、-S--NL2T-、-N=N-和-C(O)-组成的组；其中，L2T是氢或甲基。
项目113.项目112的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2d选自由-C(O)NL2T-和-NL2TC(O)-组成的组。
项目114.项目90-113中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2d选自由-C(O)NH-和-NHC(O)-组成的组。
项目115.项目90-114中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2d是-C(O)NH-。
项目116.项目90-115中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是包含至多50个原子的连接子。
项目117.项目90-116中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是包含至多40个原子的连接子。
项目118.项目90-117中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是包含至多30个原子的连接子。
项目119.项目90-118中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是包含至多20个原子的连接子。
项目120.项目90-119中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是包含至多15个原子的连接子。
项目121.项目90-120中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c选自由C1-C8（杂）烷三基、C5-C6（杂）芳三基、C3-C7环烷三基和C2-C7杂环烷三基组成的组。
项目122.项目90-121中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是C1-C8（杂）烷三基。
项目123.项目90-122中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是C1-C8烷三基。
项目124.项目90-123中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是C2-C7烷三基。
项目125.项目90-124中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是C3-C6烷三基。
项目126.项目90-125中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是C4-C5烷三基。
项目127.项目90-126中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是C5烷三基。
项目128.项目90-127中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是>CH-CH2-CH2-CH2-CH2-。
项目129.项目1-128中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述非乙烯基碳原子取代有至多一个根据式（A）的结构。
项目130.项目1-129中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述非乙烯基碳原子是非烯丙基碳原子。
项目131.项目1-130中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分取代有至多三个根据式（A）的结构。
项目132.项目1-131中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分取代有至多两个根据式（A）的结构。
项目133.项目1-132中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分取代有至多一个根据式（A）的结构。
项目134.项目1-133中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分包含至多两个杂原子。
项目135.项目1-134中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分包含至多两个杂原子，其中，所述杂原子是N或O。
项目136.项目1-135中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分包含至多一个杂原子，其中，所述杂原子是N或O。
项目137.项目1-136中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分包含至多一个杂原子，其中，所述杂原子是N。
项目138.项目1-137中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分包含至少五个碳原子。
项目139.项目1-138中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分包含至少六个碳原子。
项目140.项目1-139中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分包含至少七个碳原子。
项目141.项目1-140中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分是全碳环。
项目142.项目1-141中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分进一步取代有根据本文所限定的基团1、基团3、基团4或基团5中任一项的部分。
项目143.项目1-142中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分进一步取代有至多5个根据本文所限定的基团1、基团3、基团4或基团5中任一项的部分。
项目144.项目1-143中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分进一步取代有至多4个根据本文所限定的基团1、基团3、基团4或基团5中任一项的部分。
项目145.项目1-144中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分进一步取代有至多3个根据本文所限定的基团1、基团3、基团4或基团5中任一项的部分。
项目146.项目1-145中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分进一步取代有至多2个根据本文所限定的基团1、基团3、基团4或基团5中任一项的部分。
项目147.项目1-146中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分取代有基团R48，其中，R48选自由-OH、-O-乙酰基、-O-C1-4烷基、卤素、活性碳酸酯和可释放基团组成的组。
项目148.项目147的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分包含至少一个烯丙基碳，并且所述至少一个烯丙基碳被所述基团R48取代。
项目149.项目147-148中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述基团R48处于轴向位置。
项目150.项目147-149中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述基团R48是可释放的基团。
项目151.项目147-150中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分包含至多一个可释放基团。
项目152.项目147-151中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述可释放基团是-(Y1-C(=Y2))i-(SP)j-CA；其中，每个Y1和Y2独立地选自O和S；CA是构建体A，为有效载荷；SP是连接子；j是0或1；i是0或1；
如果i是0，-(SP)j-CA经由作为-(SP)j-CA一部分的O或S连接至所述化合物的剩余部分；
如果i是1，-(SP)j-CA经由作为-(SP)j-CA一部分的O、S、仲N或叔N连接至-C(=Y2)-。
项目153.项目147-152中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述可释放基团是-(O-C(=Y2))i-(SP)j-CA。
项目154.项目147-152中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述可释放基团是-(Y1-C(=O))i-(SP)j-CA。
项目155.项目147-154中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述可释放基团是-(O-C(=O))i-(SP)j-CA。
项目156.项目147-155中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述可释放基团是-O-C(=O)-(SP)j-CA。
项目157.项目147-156中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，SP是根据基团2。
项目158.项目147-157中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，SP是自裂解连接子。
项目159.项目147-158中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述可释放基团是-O-C(=O)-CA。
项目160.项目159的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CA经由作为CA一部分的仲氮原子或叔氮原子连接至基团-O-C(=O)-，形成氨基甲酸酯。
项目161.项目147-160中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CA是药剂，优选单甲基奥瑞他汀E（MMAE），依沙替康或依沙替康衍生物。
项目162.项目147-161中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）。
项目163.项目1-162中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分包含至少一个烯丙基碳，并且所述至少一个烯丙基碳被基团R48取代，其中，所述基团R48处于轴向位置，并且其中，所述基团R48是-O-C(=O)-CA；其中，CA是药剂。
项目164.项目163的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE），其经由为MMAE一部分的仲氮原子或叔氮原子与部分-O-C(=O)-连接，形成氨基甲酸酯。
项目165.项目164的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE），其经由为MMAE一部分的叔氮原子与部分-O-C(=O)-连接，形成氨基甲酸酯。
项目166.项目147-165中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述基团R48是：
。
项目167.项目1-166中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分取代有至少一个基团T1，其中，T1根据如本文所限定的基团1、基团3、基团4或基团5。
项目168.项目167的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分取代有至多5个基团T1。
项目169.项目167-168中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分取代有至多4个基团T1。
项目170.项目167-169中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分取代有至多3个基团T1。
项目171.项目167-170中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分取代有至多2个基团T1。
项目172.项目167-171中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分取代有至多1个基团T1。
项目173.项目167-172中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，每个T1独立地根据本文所限定的基团1。
项目174.项目167-173中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，每个T1独立地选自由以下组成的组：-OT1A、氢、C1-C12（杂）烷基、C6芳基、C4-C5杂芳基、C3-C6（杂）环烷基、C5-C12烷基（杂）芳基、C5-C12（杂）芳基烷基、C4-C12烷基环烷基、-N(T1A)2、-ST1A、-SO3H、-C(O)T1A、-C(O)OT1A、-O-C(O)T1A、-C(O)N(T1A)2、-N(T1A)2-CO-T1A和-Si(T1A)3；每个T1A独立地选自由氢、（杂）烷基、（杂）烯基、（杂）炔基、（杂）芳基和氨基酸残基组成的组；
优选地，每个T1A独立地选自由氢、C1-C6（杂）烷基、C1-C6（杂）烯基、C1-C6（杂）炔基、C2-C5杂芳基、苯基和氨基酸残基组成的组；甚至更优选地，每个T1A独立地选自由氢、C1-C4（杂）烷基、C1-C4（杂）烯基、C1-C4（杂）炔基、C3-C5杂芳基、苯基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基和甘氨酸残基组成的组；甚至更优选地，每个T1A独立地选自由氢、C1-C3烷基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基和甘氨酸残基组成的组；并且最优选T1A是氢。
项目175.项目174的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，每个T1独立地选自由以下组成的组：-OT1A、氢、C2-C6烷基、C6芳基、C4-C5杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C12烷基（杂）芳基、C5-C12（杂）芳基烷基、C4-C12烷基环烷基、-N(T1A)2、-ST1A、-SO3H、-C(O)T1A、-C(O)OT1A、-O-C(O)T1A、-C(O)N(T1A)2、-N(T1A)2-CO-T1A和-Si(T1A)3。
项目176.项目167-175中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OT1A。
项目177.项目167-176中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH。
项目178.项目167-177中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1处于轴向位置。
项目179.项目167-178中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1不是所述八元非芳族环状单亚烯基部分的乙烯基碳或烯丙基原子上的取代基。
项目180.项目1-179中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分包含至少一个烯丙基碳，并且所述至少一个烯丙基碳被基团R48取代，其中，所述基团R48处于轴向位置，并且其中，所述基团R48是-O-C(=O)-CA；其中，CA是药剂；和
其中，所述八元非芳族环状单亚烯基部分取代有至多一个基团T1，其中，T1是-OH，并且其中，T1不是所述八元非芳族环状单亚烯基部分的乙烯基碳或烯丙基原子上的取代基。
项目181.项目1-180的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述基团R48是：
。
项目182.项目1-180中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物根据式（B）：
式（B）；其中，
R48如项目147-166中任一项所限定；
T1如项目167-179中任一项所限定；
T1是根据项目1-128中任一项所限定的式（A）的结构；
y1是0至4的整数；
y2是0至5的整数；
y3是1至5的整数；和
X1、X2、X3、X4、X5和X6中的每个独立地选自由取代或未取代的碳原子、氮原子或氧原子组成的组，条件是如果X1、X2、X3、X4、X5和X6中的一个是氮原子或氧原子，则相邻的X1、X2、X3、X4、X5和X6不是氮原子或氧原子。
项目183.项目182的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y1是1至2的整数。
项目184.项目182-183中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y1是1。
项目185.项目182-184中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y2是1至4的整数。
项目186.项目182-185中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y2是1至3的整数。
项目187.项目182-186中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y2是1至2的整数。
项目188.项目182-187中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y2是1。
项目189.项目182-188中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y3是1至4的整数。
项目190.项目182-189中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y3是1至3的整数。
项目191.项目182-190中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y3是1至2的整数。
项目192.项目182-191中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y3是1。
项目193.项目182-192中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6中的每个独立地是取代或未取代的碳原子。
项目194.项目182-193中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6中的至少三个独立地是取代的碳原子。
项目195.项目182-194中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，每个取代的碳原子独立地取代有R48、T1、TL，和/或根据基团1、基团3、基团4或基团5中任一个的部分。
项目196.项目182-195中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，每个取代的碳原子独立地取代有R48、T1、TL，和/或根据基团1的部分。
项目197.项目182-196中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，每个取代的碳原子独立地取代有R48、T1和/或TL。
项目198.项目182-197中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6中至多三个独立地是取代的碳原子。
项目199.项目182-198中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X1和/或X6独立地是取代有R48的碳原子。
项目200.项目182-199中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X1和X6中的一个是取代有R48的碳原子。
项目201.项目182-200中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X1是取代有R48的碳原子。
项目202.项目182-201中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X1是-CHR48-。
项目203.项目182-202中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X2、X3、X4和X5中的至少一个独立地是取代有T1和/或TL的碳原子。
项目204.项目182-204中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X2、X3、X4和X5中的一个独立地是取代有T1和/或TL的碳原子。
项目205.项目182-204中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X2、X3、X4和X5中的一个独立地是取代有T1和TL的碳原子。
项目206.项目182-205中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X4是取代有T1和/或TL的碳原子。
项目207.项目182-206中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X4是取代有T1和TL的碳原子。
项目208.项目182-206中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X1是取代有R48的碳原子，和X4是取代有T1和/或TL的碳原子。
项目209. 项目182-208中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X1是取代有R48的碳原子，和X4是取代有T1和TL的碳原子。
项目210.项目182-209中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X1是-CHR48-，和X4是-CT1TL-。
项目211.项目182-210中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X2、X3、X5和X6是未取代的碳原子。
项目212.项目182-211中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X2、X3、X5和X6是-CH2-。
项目213.项目182-212中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，X1是-CHR48-，X4是-CT1TL-，并且X2、X3、X5和X6是-CH2-。
项目214.项目213的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是：
。
项目215.项目213-214中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH。
项目216.项目213-215中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，TL是
；其中，
x是4至12范围内的整数；
y是15至35范围内的整数；和
T2选自由以下组成的组：
、、和；其中，CB是蛋白质。
项目217.项目216的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，x是4至6的整数。
项目218.项目216-217中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，x是5。
项目219.项目216-218中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是20至30的整数。
项目220.项目216-219中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是23至25的整数。
项目221.项目216-220中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是24。
项目222.项目216-221中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是
、或。
项目223.项目216-222中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是
。
项目224.项目216-223中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是由两个单体组成的AVP0458，其中，两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列。
项目225.项目223的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB经由为CB的一部分的硫原子连接至马来酰亚胺基基团，其中，所述硫原子是半胱氨酸的一部分。
项目226.项目225的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是由两个单体组成的AVP0458，其中，两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列。
项目227.项目216-221中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是
。
项目228.项目1-227中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物根据式（C）：
式（C）；其中，
R48如项目147-166中任一项所限定；
T1如项目167-179中任一项所限定；
T2如项目1和49-69中任一项所限定；
T3如项目1和70-89中任一项所限定；
L1如项目1-29中任一项所限定；
L2a如项目90-99中任一项所限定；
L2b如项目90、91和100-107中任一项所限定；
L2c如项目90、91和116-128中任一项所限定；和
L2d如项目90、91和108-115中任一项所限定。
项目229.项目228的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1选自由直链或支链C4-C12亚烷基、C3-C8（杂）亚环烷基、C6-C12亚芳基和C4-C11亚杂芳基组成的组。
项目230.项目229的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链或支链C4-C12亚烷基。
项目231.项目230的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链或支链C4-C10亚烷基。
项目232.项目231的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链C5-C6亚烷基。
项目233.项目232的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链C5亚烷基。
项目234.项目233的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链的未取代的C5亚烷基。
项目235.项目228-234中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a、L2b和L2d各自独立地是连接子。
项目236.项目228-235中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a、L2b和L2d各自独立地是含有至多二十个原子的连接子。
项目237.项目228-236中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a、L2b和L2d各自独立地选自由-C(O)NL2T-、-NL2TC(O)-、-O-、-S-、-NL2T-、-N=N-和-C(O)-组成的组；其中，L2T是氢或甲基。
项目238.项目237的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2T是氢。
项目239.项目228-238中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a、L2b和L2d各自独立地选自由-C(O)NH-和-NHC(O)-组成的组。
项目240.项目228-239中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c选自由C1-C8（杂）烷三基、C5-C6（杂）芳三基、C3-C7环烷三基和C2-C7杂环烷三基、C3-C7环烷三基和C2-C7杂环烷三基组成的组。
项目241.项目228-240中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是C1-C8（杂）烷三基。
项目242.项目228-241中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是C1-C8烷三基。
项目243.项目228-242中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是C4-C6烷三基。
项目244.项目228-243中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是C5烷三基。
项目245.项目228-244中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是>CH-CH2-CH2-CH2-CH2-。
项目246.项目228-245中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1选自由以下组成的组：-OT1A、氢、C2-C6烷基、C6芳基、C4-C5杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C12烷基（杂）芳基、C5-C12（杂）芳基烷基、C4-C12烷基环烷基、-N(T1A)2、-ST1A、-SO3H、-C(O)T1A、-C(O)OT1A、-O-C(O)T1A-C(O)N(T1A)2、-N(T1A)2-CO-T1A和-Si(T1A)3；
每个T1A独立地选自由氢、（杂）烷基、（杂）烯基、（杂）炔基、（杂）芳基和氨基酸残基组成的组；
优选地，每个T1A独立地选自由氢、C1-C6（杂）烷基、C1-C6（杂）烯基、C1-C6（杂）炔基、C2-C5杂芳基、苯基和氨基酸残基组成的组；甚至更优选地，每个T1A独立地选自由氢、C1-C4（杂）烷基、C1-C4（杂）烯基、C1-C4（杂）炔基、C3-C5杂芳基、苯基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基和甘氨酸残基组成的组；甚至更优选地，每个T1A独立地选自由氢、C1-C3烷基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基和甘氨酸残基组成的组；并且最优选T1A是氢。
项目247.项目228-246中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OT1A。
项目248.项目246-247中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1A是氢或甲基。
项目249.项目246-248中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1A是氢。
项目250.项目228-249中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH。
项目251.项目228-250中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是生物缀合部分或基团-L3-CB；其中，L3是生物缀合部分的残基，并且CB选自由以下组成的组：蛋白质、核酸、肽、碳水化合物、适配子、脂质、有机小分子、聚合物、LNA、PNA、氨基酸、类肽、螯合部分、荧光染料、磷光染料、有机颗粒、凝胶、细胞以及它们的组合。
项目252.项目251的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述生物缀合部分选自由以下组成的组：N-马来酰亚胺基、卤代N-烷基酰胺基、磺酰氧基N-烷基酰胺基、乙烯基砜、(活化的)羧酸、活性酯、苯磺酰卤化物、酯、碳酸酯、磺酰卤化物、硫醇或其衍生物、C2-6烯基、C2-6炔基、C7-18环炔基、C5-18杂环炔基、双环[6.1.0]壬-4-炔-9-基]、C3-12环烯基、叠氮基、膦、腈氧化物、硝酮、腈亚胺、异腈、重氮、酮、（O-烷基）羟基氨基、肼、卤代N-马来酰亚胺基、芳氧基马来酰亚胺、二硫代苯酚马来酰亚胺、溴-和二溴哒嗪二酮、2,5-二溴己二酰胺、炔酮、3-芳基丙腈、1,1-双（磺酰基甲基）-甲基羰基或其消除衍生物、羰基卤化物、烯酰胺、1,2-醌、异硫氰酸酯、异氰酸酯、醛、三嗪、方酸、2-亚氨基-2-甲氧基乙基、（氧杂）降冰片烯、（氧杂）降冰片二烯、（亚氨基）悉尼酮、甲磺酰基苯基噁二唑、氨氧基、2-氨基苯甲酰胺肟（2-amino benzamidoxime）、乙炔基膦酰胺酯（ethynylphosphonamidates）、在Pictet-Spengler连接和肼基-Pictet-Spengler（hydrazine-Pictet-Spengler，HIPS）连接中反应的基团、DNA插层剂、四嗪、反式-环辛烯和光交联剂。
项目253.项目252的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述生物缀合部分选自由以下组成的组：N-马来酰亚胺基、卤代N-烷基酰胺基、磺酰氧基N-烷基酰胺基、乙烯基砜基、羧酸、苯磺酰卤化物、酯、碳酸酯、磺酰卤、硫醇、C2-6烯基、C2-6炔基、C7-18环炔基、C5-18杂环炔基、双环[6.1.0]壬-4-炔-9-基]、C3-12环烯基、叠氮基、膦基、腈氧化物、硝酮、腈亚胺基、异腈基、重氮基、酮基、（O-烷基）羟基氨基、肼基、卤代N-马来酰亚胺基、芳氧基马来酰亚胺、二硫代苯酚马来酰亚胺、溴-和二溴哒嗪二酮、2,5-二溴己二酰胺、炔酮、3-芳基丙腈基、1,1--双（磺酰基甲基）-甲基羰基、羰基卤化物、烯酰胺、1,2-醌基、异硫氰酸酯、异氰酸酯、醛基、三嗪基、方酸、2-亚氨基-2-甲氧基乙基、（氧杂）降冰片烯、（氧杂）降冰片二烯、（亚氨基）磺酮、甲磺酰基苯基噁二唑、氨氧基、2-氨基苯甲酰胺肟基和乙炔基膦酰胺酯。
项目254.项目253的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述生物缀合部分是N-马来酰亚胺基。
项目255.项目228-254中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是生物缀合部分。
项目256.项目255的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是N-马来酰亚胺基。
项目257.项目256的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是。
项目258.项目228-254中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是基团-L3-CB。
项目259.项目228-254和258中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L3是马来酰亚胺基部分的残基或N-羟基琥珀酰亚胺基部分的残基。
项目260.项目228-254和258-259中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L3是马来酰亚胺基部分的残基。
项目261.项目228-254和258-260中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是选自由以下组成的组：、和。
项目262.项目228-254和258-261中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是蛋白质。
项目263.项目228-254和258-262中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是抗体或双抗体。
项目264.项目228-254和258-263中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是双抗体。
项目265.项目228-254和258-264中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是由两个单体组成的AVP0458，其中，两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列。
项目266.项目228-254和258-265中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB经由硫原子或氮原子连接至T2的剩余部分，其中，所述硫原子或氮原子是CB的一部分。
项目267.项目228-254和258-266中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB经由硫原子连接至T2的剩余部分，其中，所述硫原子是CB的一部分。
项目268.项目228-254和258-267中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB经由硫原子连接至T2的剩余部分，其中，所述硫原子是CB是半胱氨酸残基的一部分。
项目269.项目228-268中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3是聚合物。
项目270.项目228-269中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3是包含聚乙二醇部分的聚合物。
项目271.项目228-270中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3包括部分-(CH2CH2-O-)y-T4，其中，y是1至50范围内的整数，并且T4根据本文所限定的基团1、基团3、基团4或基团5；优选地，y是10至40范围内，更优选12至37范围内，甚至更优选15至35范围内，还更优选20至30范围内，甚至更优选23至25范围内的整数，并且最优选y是24。
项目272.项目228-271中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3是部分-(CH2CH2-O-)y-T4。
项目273.项目271-272中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是10至40范围内的整数。
项目274.项目271-273中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是12至37范围内的整数。
项目275.项目271-274中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是15至35范围内的整数。
项目276.项目271-275中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是20至30范围内的整数。
项目277.项目271-276中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是23至25范围内的整数。
项目278.项目271-277中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是24。
项目279.项目271-278中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T4是甲基。
项目280.项目228-279中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3是部分-(CH2CH2-O-)24-CH3。
项目281.项目228-280中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48选自由-OH、-O-乙酰基、-O-C1-4烷基、卤素、活性碳酸酯和可释放基团组成的组。
项目282.项目228-281中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是可释放基团。
项目283.项目228-282中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述可释放基团是-(Y1-C(=Y2))i-(SP)j-CA；其中，每个Y1和Y2独立地选自O和S；CA是构建体A，为有效载荷；SP是连接子；j是0或1；i是0或1；如果i是0，-(SP)j-CA经由为-(SP)j-CA一部分的O或S连接至所述化合物的剩余部分；如果i是1，-(SP)j-CA经由为-(SP)j-CA一部分的O、S、仲N或叔N连接至-C(=Y2)-。
项目284.项目228-283中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述可释放基团是-(O-C(=O))i-(SP)j-CA。
项目285.项目228-284中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述可释放基团是-O-C(=O)-(SP)j-CA。
项目286.项目228-285中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，SP是根据基团2。
项目287.项目228-286中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，SP是自裂解连接子。
项目288.项目228-287中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述可释放基团是-O-C(=O)-CA。
项目289.项目228-288中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CA经由为CA一部分的仲氮原子或叔氮原子连接至基团-O-C(=O)-，形成氨基甲酸酯。
项目290.项目228-289中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CA是药剂。
项目291.项目228-290中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）。
项目292.项目228-291中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CA是经由为单甲基奥瑞他汀（EMMAE）一部分的仲氮原子或叔氮原子连接至基团-O-C(=O)-形成氨基甲酸酯的MMAE。
项目293.项目228-292中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CA是经由为单甲基奥瑞他汀（EMMAE）一部分的叔氮原子连接至基团-O-C(=O)-形成氨基甲酸酯的MMAE。
项目294.项目228-293中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述基团R48处于轴向位置。
项目295.项目228-294中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述基团R48是：
。
项目296.项目1-295中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物具有根据式（1）的结构：
式（1）；其中，
L1选自由以下组成的组：直链或支链C4-C12亚烷基、C3-C8（杂）亚环烷基、C6-C12亚芳基和C4-C11亚杂芳基；L2a、L2b和L2d各自独立地是连接子；L2c选自由以下组成的组：C1-C8（杂）烷三基、C5-C6（杂）芳三基、C3-C7环烷三基和C2-C7杂环烷三基；T1选自由以下组成的组：-OT1A、氢、C2-C6烷基、C6芳基、C4-C5杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C12烷基（杂）芳基、C5-C12（杂）芳基烷基、C4-C12烷基环烷基、-N(T1A)2、-ST1A、-SO3H、-C(O)T1A、-C(O)OT1A、-O-C(O)T1A-C(O)N(T1A)2、-N(T1A)2-CO-T1A和-Si(T1A)3；每个T1A独立地选自由以下组成的组：氢、（杂）烷基、（杂）烯基、（杂）炔基、（杂）芳基和氨基酸残基；T2是生物缀合部分或基团-L3-CB；其中，L3是生物缀合部分的残基，并且CB选自由以下组成的组：蛋白质、核酸、肽、碳水化合物、适配子、脂质、有机小分子、聚合物、LNA、PNA、氨基酸、类肽、螯合基团、荧光染料、磷光染料、有机颗粒、凝胶、细胞以及它们的组合；T3是聚合物；和R48选自由以下组成的组：-OH、-O-乙酰基、-O-C1-4烷基、卤素、活性碳酸酯和可释放基团；并且优选L1是直链或支链C4-C12亚烷基，更优选L1是直链或支链C4-C10亚烷基，最优选L1是直链C5-C6亚烷基；优选L2a、L2b和L2d各自独立地是含有至多二十个原子的连接子；更优选L2a、L2b和L2d各自独立地选自由以下组成的组：-C(O)NL2T-、-NL2TC(O)-、-O-、-S-、-NL2T-、-N=N-和-C(O)-；其中，L2T是氢或甲基，优选L2T是氢；优选L2c是C1-C8（杂）烷三基，更优选L2c是C1-C8烷三基，并且最优选L2c是C4-C6烷三基；优选T1是-OT1A；并且最优选T1是-OH；优选T1A是氢或甲基，更优选T1A是氢；优选T2是马来酰亚胺基、N-羟基琥珀酰亚胺基或-L3-CB；优选L3是马来酰亚胺基部分的残基或N-羟基琥珀酰亚胺基部分的残基；优选CB是蛋白质，更优选CB是抗体或双抗体，甚至更优选CB是双抗体，最优选CB是由两个单体组成的AVP0458，其中，两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列，优选地，T3是包含聚乙二醇部分的聚合物；并且优选地，R48是可释放基团。
项目297.项目296的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48处于轴向位置。
项目298.项目1-296中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物具有根据式（D）的结构：
式（D），
其中，R48如项目147-166和281-295中任一项所限定；T1如项目167-179和246-250中任一项所限定；T2如项目1、49-69和251-268中任一项所限定；T3如项目1、70-89和269-280中任一项所限定；L1如项目1-29和229-234中任一项所限定；L2a如项目90-99和235-239中任一项所限定；L2b如项目90、91、100-107和235-239中任一项所限定；L2c如项目90、91、116-128和240-245中任一项所限定；和L2d如项目90、91、108-115和235-239中任一项所限定。
项目299.项目298的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48处于轴向位置。
项目300.项目1-296中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物具有根据式（E）的结构：
式（E），
其中，R48如项目147-166和281-295中任一项所限定；T1如项目167-179和246-250中任一项所限定；T2如项目1、49-69和251-268中任一项所限定；T3如项目1、70-89和269-280中任一项所限定；L1如项目1-29和229-234中任一项所限定；L2a如项目90-99和235-239中任一项所限定；L2b如项目90、91、100-107和235-239中任一项所限定；L2c如项目90、91、116-128和240-245中任一项所限定；和L2d如项目90、91、108-115和235-239中任一项所限定。
项目301.项目300的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48处于轴向位置。
项目302.项目1-301中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物具有根据式（F）的结构：
式（F），
其中，R48如项目147-166和281-295中任一项所限定；T1如项目167-179和246-250中任一所限定；T2如项目1、49-69和251-268中任一项所限定；T3如项目1、70-89和269-280中任一项所限定；L1如项目1-29和229-234中任一项所限定；L2a如项目90-99和235-239中任一项所限定；L2b如项目90、91、100-107和235-239中任一项所限定；L2c如项目90、91、116-128和240-245中任一项所限定；以及L2d如项目90、91、108-115和235-239中任一项所限定。
项目303. 项目302的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48处于轴向位置。
项目304.项目1-302中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物具有根据式（G）的结构：
式（G），
其中，R48如项目147-166和281-295中任一项所限定；T1如项目167-179和246-250中任一所限定；T2如项目1、49-69和251-268中任一项所限定；y如项目271和273-278中任一项所限定；L1如项目1-29和229-234中任一项所限定；L2a如项目90-99和235-239中任一项所限定；L2b如项目90、91、100-107和235-239中任一项所限定；L2c如项目90、91、116-128和240-245中任一项所限定；以及L2d如项目90、91、108-115和235-239中任一项所限定。
项目305.项目304的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48处于轴向位置。
项目306.项目296的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物具有根据式（2）的结构：
式（2）；其中，
y是1至50范围内的整数；优选地，y是10至40范围内的整数，更优选是12至37范围内的整数，甚至更优选是15至35范围内的整数，还更优选是20至30范围内的整数，最优选是23至25范围内的整数。
项目307. 项目306的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48处于轴向位置。
项目308.项目1-296中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物具有根据式（H）的结构：
式（H），
其中，R48如项目147-166和281-295中任一项所限定；T1如项目167-179和246-250中任一项所限定；T2如项目1、49-69和251-268中任一项所限定；y如项目271和273-278中任一项所限定；L1如项目1-29和229-234中任一项所限定；L2a如项目90-99和235-239中任一项所限定；L2b如项目90、91、100-107和235-239中任一项所限定；L2c如项目90、91、116-128和240-245中任一项所限定；以及L2d如项目90、91、108-115和235-239中任一项所限定。
项目309.项目308的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48处于轴向位置。
项目310.项目1-296中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物具有根据式（I）的结构：
式（I），
其中，R48如项目147-166和281-295中任一项所限定；T1如项目167-179和246-250中任一项所限定；T2如项目1、49-69和251-268中任一项所限定；y如项目271和273-278中任一项所限定；L1如项目1-29和229-234中任一项所限定；L2a如项目90-99和235-239中任一项所限定；L2b如项目90、91、100-107和235-239中任一项所限定；L2c如项目90、91、116-128和240-245中任一项所限定；L2d如项目90、91、108-115和235-239中任一项所限定。
项目311.项目310的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48处于轴向位置。
项目312.项目1-296中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物具有根据式（J）的结构：
式（J），
其中，R48如项目147-166和281-295中任一项所限定；T1如项目167-179和246-250中任一项所限定；T2如项目1、49-69和251-268中任一项所限定；y如项目271和273-278中任一项所限定；L1如项目1-29和229-234中任一项所限定；L2a如项目90-99和235-239中任一项所限定；L2b如项目90、91、100-107和235-239中任一项所限定；L2c如项目90、91、116-128和240-245中任一项所限定；以及L2d如项目90、91、108-115和235-239中任一项所限定。
项目313.项目312的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48处于轴向位置。
项目314.项目312-313中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH。
项目315.项目312-314中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH且R48处于轴向位置。
项目316.项目315的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是-O-C(O)-CA，其中，CA是药剂，优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE），依沙替康或依沙替康衍生物。
项目317.项目316的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是：
。
项目318.项目1-296中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物具有根据式（K）的结构：
式（K），
其中，R48如项目147-166和281-295中任一项所限定；T1如项目167-179和246-250中任一项所限定；T2如项目1、49-69和251-268中任一项所限定；y如项目271和273-278中任一项所限定；L1如项目1-29和229-234中任一项所限定；L2a如项目90-99和235-239中任一项所限定；L2b如项目90、91、100-107和235-239中任一项所限定；L2c如项目90、91、116-128和240-245中任一项所限定；以及L2d如项目90、91、108-115和235-239中任一项所限定。
项目319.项目318所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48处于轴向位置。
项目320.项目318-319中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH。
项目321.项目318-320中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH且R48处于轴向位置。
项目322.项目321的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是-O-C(O)-CA，其中，CA是药剂，优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE），依沙替康或依沙替康衍生物。
项目323.项目322的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是：
。
项目324.项目1-323中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物具有根据式（L）的结构：
式（L），
其中，R48如项目147-166和281-295中任一项所限定；T1如项目167-179和246-250中任一项所限定；T2如项目1、49-69和251-268中任一项所限定；y如项目271和273-278中任一项所限定；L1如项目1-29和229-234中任一项所限定；L2a如项目90-99和235-239中任一项所限定；L2b如项目90、91、100-107和235-239中任一项所限定；L2c如项目90、91、116-128和240-245中任一项所限定；以及L2d如项目90、91、108-115和235-239中任一项所限定。
项目325.项目324的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH。
项目326.项目325的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是-O-C(O)-CA，其中，CA是药剂，优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE），依沙替康或依沙替康衍生物。
项目327.项目326所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是：
。
项目328.项目324-327中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1选自由直链或支链C4-C12亚烷基、C3-C8（杂）亚环烷基、C6-C12亚芳基和C4-C11亚杂芳基组成的组。
项目329.项目324-328中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链或支链C4-C12亚烷基。
项目330.项目324-329中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链或支链C4-C10亚烷基。
项目331.项目324-330中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链C5-C6亚烷基。
项目332.项目324-331中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链C5亚烷基。
项目333.项目324-332中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L1是直链未取代的C5亚烷基。
项目334.项目324-333中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a、L2b和L2d各自独立地是连接子。
项目335.项目324-334中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a、L2b和L2d各自独立地是含有至多20个原子的连接子。
项目336.项目324-335中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a、L2b和L2d各自独立地选自由-C(O)NL2T-、-NL2TC(O)-、-O-、-S-、-NL2T-、-N=N-和-C(O)-组成的组；其中，L2T是氢或甲基。
项目337.项目324-336中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2T是氢。
项目338.项目324-337中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2a、L2b和L2d各自独立地选自由-C(O)NH-和-NHC(O)-组成的组。
项目339.项目324-338中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c选自由C1-C8（杂）烷三基、C5-C6（杂）芳三基、C3-C7环烷三基和C2-C7杂环烷三基组成的组。
项目340.项目324-339中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是C1-C8（杂）烷三基。
项目341.项目324-340中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是C1-C8烷三基。
项目342.项目324-341中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是C4-C6烷三基。
项目343.项目324-342中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是C5烷三基。
项目344.项目324-343中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L2c是>CH-CH2-CH2-CH2-CH2-。
项目345.项目324-344中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1选自由以下组成的组：-OT1A、氢、C2-C6烷基、C6芳基、C4-C5杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C12烷基（杂）芳基、C5-C12（杂）芳基烷基、C4-C12烷基环烷基、-N(T1A)2、-ST1A、-SO3H、-C(O)T1A、-C(O)OT1A、-O-C(O)T1A-C(O)N(T1A)2、-N(T1A)2-CO-T1A和-Si(T1A)3；每个T1A独立地选自由氢、（杂）烷基、（杂）烯基、（杂）炔基、（杂）芳基和氨基酸残基组成的组；
优选地，每个T1A独立地选自由氢、C1-C6（杂）烷基、C1-C6（杂）烯基、C1-C6（杂）炔基、C2-C5杂芳基、苯基和氨基酸残基组成的组；甚至更优选地，每个T1A独立地选自由氢、C1-C4（杂）烷基、C1-C4（杂）烯基、C1-C4（杂）炔基、C3-C5杂芳基、苯基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基和甘氨酸残基组成的组；甚至更优选地，每个T1A独立地选自由氢、C1-C3烷基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基和甘氨酸残基组成的组；最优选地，T1A是氢。
项目346.项目324-345中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OT1A。
项目347.项目324-346中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1A是氢或甲基。
项目348.项目324-347中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1A是氢。
项目349.项目324-348中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH。
项目350.项目324-349中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是生物缀合部分或基团-L3-CB；其中，L3是生物缀合部分的残基，且CB选自由以下组成的组：蛋白质、核酸、肽、碳水化合物、适配子、脂质、有机小分子、聚合物、LNA、PNA、氨基酸、类肽、螯合部分、荧光染料、磷光染料、有机颗粒、凝胶、细胞以及它们的组合。
项目351.项目350的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述生物缀合部分选自以下组成的组：N-马来酰亚胺基、卤代N-烷基酰胺基、磺酰氧基N-烷基酰胺基、乙烯基砜、（活化的）羧酸、活性酯、苯磺酰卤化物、酯、碳酸酯、磺酰卤化物、硫醇或其衍生物、C2-6烯基、C2-6炔基、C7-18环炔基、C5-18杂环炔基、双环[6.1.0]壬-4-炔-9-基]、C3-12环烯基、叠氮基、膦基、腈氧化物、硝酮、腈亚胺基、异腈基、重氮基、酮基、（O-烷基）羟基氨基、肼、卤代N-马来酰亚胺基、芳氧基马来酰亚胺、二硫代马来酰亚胺、溴-和二溴代哒嗪二酮、2,5-二溴己二酰胺、炔酮基、3-芳基丙腈基、1,1-双（磺酰基甲基）-甲基羰基或其消除衍生物、酰卤化物、丙二烯酰胺、1,2-醌基、异硫氰酸酯、异氰酸酯、醛基、三嗪基、方酸、2-亚氨基-2-甲氧基乙基、（氧杂）降冰片烯、（氧杂）降冰片二烯、（亚氨基）悉尼酮、甲磺酰基苯基噁二唑、氨氧基、2-氨基苯甲酰胺肟（2-amino benzamidoxime）、乙炔基膦酰胺酯（ethynylphosphonamidates）、在Pictet-Spengler连接和肼基-Pictet-Spengler（hydrazine-Pictet-Spengler，HIPS）连接中反应的基团、DNA插层剂、四嗪、反式-环辛烯和光交联剂。
项目352.项目351的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述生物缀合部分选自N-马来酰亚胺基、卤代N-烷基酰胺基、磺酰氧基N-烷基酰胺基、乙烯基砜、羧酸、苯磺酰卤化物、酯、碳酸酯、磺酰卤化物、硫醇、C2-6烯基、C2-6炔基、C7-18环炔基、C5-18杂环炔基、双环[6.1.0]壬-4-炔-9-基]、C3-12环烯基、叠氮基、膦、氧化腈、硝酮、腈亚胺、异腈、重氮基、酮基、（O-烷基）羟胺基、肼、卤代N-马来酰亚胺基、芳氧基马来酰亚胺、二硫酚马来酰亚胺、溴代-和二溴代哒嗪二酮、2,5-二溴己二酰胺、炔酮、3-芳基丙炔腈、1,1-双（磺酰基甲基）-甲基羰基、酰卤化物、丙二烯酰胺、1,2-醌、异硫氰酸酯、异氰酸酯、醛、三嗪、方酸、2-亚氨基-2-甲氧基乙基、（氧杂）降冰片烯、（氧杂）降冰片二烯、（亚氨基）悉尼酮、甲基磺酰基苯基噁二唑、氨氧基、2-氨基苯甲酰胺肟和乙炔基膦酰胺酯。
项目353.项目352所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述生物缀合部分是N-马来酰亚胺基。
项目354.项目324-353中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是生物缀合部分。
项目355.项目354所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是N-马来酰亚胺基。
项目356.项目355所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是：
。
项目357.项目324-353中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是基团-L3-CB。
项目358.项目324-353和357中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L3是马来酰亚胺基部分的残基或N-羟基琥珀酰亚胺基部分的残基。
项目359.项目324-353和357-358中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，L3是马来酰亚胺基部分的残基。
项目360.项目324-353和357-359中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2选自由、和组成的组。
项目361.项目324-353和357-360中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是蛋白质。
项目362.项目324-353和357-361中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是抗体或双抗体。
项目363.项目324-353和357-362中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是双抗体。
项目364.项目324-353和357-363中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是由两个单体组成的AVP0458，其中两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列。
项目365.项目324-353和357-364中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB经由硫原子或氮原子连接至T2的剩余部分，其中所述硫原子或氮原子是CB的一部分。
项目366.项目324-353和357-365中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB经由硫原子连接至T2的剩余部分，其中所述硫原子是CB的一部分。
项目367.项目324-353和357-365中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB经由为CB一部分的硫原子连接至T2的剩余部分，其中所述硫原子是半胱氨酸残基的一部分。
项目368.项目324-353和357-367中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3是聚合物。
项目369.项目324-353和357-368中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3是包含聚乙二醇部分的聚合物。
项目370.项目324-353和357-369中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3包括部分-(CH2CH2-O-)y-T4，其中y是1至50范围内的整数，且T4是根据如本文所限定的基团1、基团3、基团4或基团5；优选地，y是10至40范围内的整数，更优选12至37范围内，甚至更优选15至35范围内，还更优选20至30范围内，甚至更优选23至25范围内，并且最优选是24。
项目371.项目324-370中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3是部分-(CH2CH2-O-)y-T4。
项目372.项目324-371中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是10至40范围内的整数。
项目373.项目324-372中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是12至37范围内的整数。
项目374.项目324-373中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是15至35范围内的整数。
项目375.项目324-374中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是20至30范围内的整数。
项目376.项目324-375中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是23至25范围内的整数。
项目377.项目324-376中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是24。
项目378.项目324-377中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T4是甲基。
项目379.项目324-378中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T3是部分-(CH2CH2-O-)24-CH3。
项目380.项目324-379中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48选自由-OH、-O-乙酰基、-O-C1-4烷基、卤素、活性碳酸酯和可释放基团组成的组。
项目381.项目324-380中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是可释放基团。
项目382.项目324-381中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述可释放基团是-(Y1-C(=Y2))i-(SP)j-CA；其中，每个Y1和Y2独立地选自O和S；CA是构建体A，为有效载荷；SP是连接子；j是0或1；i是0或1；如果i是0，-(SP)j-CA经由作为-(SP)j-CA一部分的O或S连接至所述化合物的剩余部分；若i是1，-(SP)j-CA经由作为-(SP)j-CA一部分的O、S、仲N或叔N连接至-C(=Y2)-。
项目383.项目324-382中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述可释放基团是–(O-C(=O))i-(SP)j-CA。
项目384.项目324-383中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述可释放基团是–O-C(=O)-(SP)j-CA。
项目385.项目324-384中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，SP是根据基团2。
项目386.项目324-385中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，SP是自；裂解连接子。
项目387.项目324-386中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述可释放基团是–O-C(=O)-CA。
项目388.项目324-387中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CA经由作为CA一部分的仲氮原子或叔氮原子连接至基团-O-C(=O)-，形成氨基甲酸酯。
项目389.项目324-388中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CA是药剂，优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE），依沙替康或依沙替康衍生物。
项目390.项目324-389中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）。
项目391.项目324-390中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE），其经由为MMAE一部分的仲氮原子或叔氮原子与部分-O-C(=O)-连接，形成氨基甲酸酯。
项目392.项目324-391中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE），其经由为MMAE一部分的叔氮原子与部分-O-C(=O)-连接，形成氨基甲酸酯。
项目393.项目324-392中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是式（M）：
式（M）。
项目394.项目393所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH。
项目395.项目393-394中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是-O-C(O)-CA，其中，CA是药剂，优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）、依沙替康或依沙替康衍生物。
项目396.项目393-395中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH，且R48是-O-C(O)-CA，其中，CA是药剂，优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）、依沙替康或依沙替康衍生物。
项目397.项目393-396中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是：
。
项目398.项目393-397中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH，且R48是：
。
项目399.项目324-392中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是式（N）：
式（N）。
项目400.项目399所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH。
项目401.项目399-400中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是-O-C(O)-CA，其中，CA是药剂，优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）、依沙替康或依沙替康衍生物。
项目402.项目399-401中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH，且R48是-O-C(O)-CA，其中，CA是药剂，优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）、依沙替康或依沙替康衍生物。
项目403.项目399-402中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是：
。
项目404.项目399-403中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH，且R48是：
。
项目405.项目324-392中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是式（O）：
式（O）。
项目406.项目405所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH。
项目407.项目405-406中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是-O-C(O)-CA，其中，CA是药剂，优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）、依沙替康或依沙替康衍生物。
项目408.项目405-407中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH，且R48是-O-C(O)-CA，其中，CA是药剂，优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）、依沙替康或依沙替康衍生物。
项目409.项目405-408中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是：
。
项目410.项目405-409中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH，且R48是：
。
项目411.项目324-392和405-410中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是式（3）：
式（3）；其中，
y如项目306所限定；x是4至12范围内的整数；优选地，x是4至8范围内的整数，更优选地，x是4至6范围内的整数。
项目412.项目324-411中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是式（P）：
式（P）。
项目413.项目412的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH。
项目414.项目412-413中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是-O-C(O)-CA，其中CA是药剂，优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）、依沙替康或依沙替康衍生物。
项目415.项目412-414中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH，且R48是-O-C(O)-CA，其中，CA是药剂，优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）、依沙替康或依沙替康衍生物。
项目416.项目412-414中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是：
。
项目417.项目412-416中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH，且R48是：
。
项目418.项目412-417中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，x是3至8范围内的整数。
项目419.项目412-418中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，x是4至6范围内的整数。
项目420.项目412-419中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，x是5。
项目421.项目412-420中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是12至37范围内的整数。
项目422.项目412-420中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是20至30范围内的整数。
项目423.项目412-422中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是在23至25的范围内的整数。
项目424.项目412-423中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是24。
项目425.项目324-411中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是式（Q）：
式（Q）。
项目426.项目425所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH。
项目427.项目425-426中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是-O-C(O)-CA，其中，CA是药剂，优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）、依沙替康或依沙替康衍生物。
项目428.项目425-427中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH，且R48是-O-C(O)-CA，其中，CA是药剂，优选地，CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）、依沙替康或依沙替康衍生物。
项目429.项目425-428中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，R48是：
。
项目430.项目425-429中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T1是-OH，且R48是：
。
项目431.项目425-430中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，x是3至8的整数。
项目432.项目425-431中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，x是4至6的整数。
项目433.项目425-432中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，x是5。
项目434.项目425-433中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是12至37的整数。
项目435.项目425-434中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是20至30的整数。
项目436.项目425-435中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是23至25的整数。
项目437.项目425-436中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，y是24。
项目438.项目1的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是：
。
项目439.项目1的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是：
。
项目440.项目1的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是：
。
项目441.项目1的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是：
。
项目442.项目441的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是由两个单体组成的AVP0458，其中，两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列；优选地，CB经由为CB一部分的硫原子连接至马来酰亚胺基基团，优选地所述硫原子是半胱氨酸残基的一部分。
项目443.项目1的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是：
。
项目444.项目443的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是由两个单体组成的AVP0458，其中两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列；优选地，CB经由为CB一部分的硫原子连接至马来酰亚胺基基团，优选地，所述硫原子是半胱氨酸残基的一部分。
项目445.项目1的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物是：
。
项目446.项目445所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是由两个单体组成的AVP0458，其中，两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列；优选地，CB经由为CB一部分的硫原子连接至马来酰亚胺基基团，优选地，所述硫原子是半胱氨酸残基的一部分。
项目447.一种缀合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中，所述缀合物包括缀合至至少一个根据项目1-446中任一项的化合物的蛋白质，其中，T2是生物缀合部分的残基，并且所述蛋白质和所述化合物经由T2缀合。
项目448.项目447的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质是双抗体或抗体。
项目449.项目447-448中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质是双抗体。
项目450.项目447-449中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质是由两个单体组成的AVP0458，其中，两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列。
项目451.项目447-450中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质缀合至至多12个所述化合物。
项目452.项目447-451中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质缀合至至多8个所述化合物。
项目453.项目447-452中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质缀合至至多4个所述化合物。
项目454.项目447-452中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质缀合至约4个所述化合物。
项目455.项目447-454中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质和所述化合物经由T2和所述蛋白质的巯基残基、羟基残基或胺基残基缀合。
项目456.项目447-455中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质和所述化合物经由T2和所述蛋白质的巯基残基缀合。
项目457.项目447-456中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是马来酰亚胺基部分的残基或N-羟基琥珀酰亚胺基部分的残基。
项目458.项目447-457中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，T2是马来酰亚胺基部分的残基。
项目459.项目447-458中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质和所述化合物经由T2和所述蛋白质的巯基残基缀合；并且T2是马来酰亚胺基部分的残基。
项目460.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目1-181中任一项所限定。
项目461.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目182-227中任一项所限定。
项目462.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目228-295中任一项所限定。
项目463.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目296-297中任一项所限定。
项目464.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目298-299中任一项所限定。
项目465.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目300-301中任一项所限定。
项目466.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目302-303中任一项所限定。
项目467.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目304-305中任一项所限定。
项目468.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目306-307中任一项所限定。
项目469.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目308-309中任一项所限定。
项目470.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目310-311中任一项所限定。
项目471.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目312-317中任一项所限定。
项目472.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目318-323中任一项所限定。
项目473.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目324-392中任一项所限定。
项目474.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目393-404中任一项所限定。
项目475.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目405-410中任一项所限定。
项目476.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目411所限定。
项目477.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目412-424中任一项所限定。
项目478.项目447-459中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述化合物如项目425-437中任一项所限定。
项目479.项目447-478中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，缀合物是
；
其中，CJ在1至12的范围内，其中，优选地CJ是2至10，更优选2.5至8，甚至更优选3至6，并且最优选3.5至4。
项目480.项目479的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是蛋白质。
项目481.项目480的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，蛋白质是抗体或双抗体。
项目482.项目481的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，蛋白质是双抗体。
项目483.项目482的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质是由两个单体组成的AVP0458，其中，两个单体中的每一个单体具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列。
项目484.项目479-483中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CJ是2至10。
项目485.项目479-484中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CJ是2.5至8。
项目486.项目479-485中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CJ是3至6。
项目487.项目479-486中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CJ是3.5至4。
项目488.项目479-487中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CJ是约4。
项目489.项目479-488中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB经由硫原子连接至每个马来酰亚胺基基团。
项目490.项目479-489中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述硫原子是半胱氨酸残基的一部分。
项目491.项目447-490中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述缀合物是
；
其中，CJ在1至12的范围。
项目492.项目491的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是蛋白质。
项目493.项目492的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质是抗体或双抗体。
项目494.项目493的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质是双抗体。
项目495.项目494的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质是由两个单体组成的AVP0458，其中，两个单体中的每一个单体具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列。
项目496.项目491-495中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CJ是2至10。
项目497.项目491-496中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CJ是2.5至8。
项目498.如项目491-497中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CJ是3至6。
项目499.项目491-498中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CJ是3.5至4。
项目500.项目491-499中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CJ是约4。
项目501.项目491-500中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB经由硫原子连接至每个马来酰亚胺基基团。
项目502.项目491-501中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述硫原子是半胱氨酸残基的一部分。
项目503.项目447-490中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述缀合物是
；
其中，CJ在1至12的范围。
项目504.项目503的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB是蛋白质。
项目505.项目504的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质是抗体或双抗体。
项目506.项目505的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质是双抗体。
项目507.项目506的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述蛋白质是由两个单体组成的AVP0458，其中，两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列。
项目508.项目503-507中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CJ是2至10。
项目509.项目503-508中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CJ是2.5至8。
项目510.项目503-509中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CJ是3至6。
项目511.项目503-510中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CJ是3.5至4。
项目512.项目503-511中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CJ是约4。
项目513.项目503-512中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，CB经由硫原子连接至每个马来酰亚胺基基团。
项目514.项目503-513中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；其中，所述硫原子是半胱氨酸残基的一部分。
项目515.一种组合物，包括：
（a）根据项目1-446中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；和/或
（b）根据项目447-514中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物。
项目516.项目515的组合物，其中，所述组合物是药物组合物。
项目517.项目515-516中任一项的组合物，其中，所述组合物包括根据项目1-446中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物。
项目518.项目515-517中任一项的组合物，其中，所述组合物包括根据项目447-514中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物。
项目519.项目515-518中任一项的组合物，其中，所述组合物包括：（a）根据项目1-446中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；和（b）根据项目447-514中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物。
项目520.项目515-519中任一项的组合物，其中，所述组合物包括：
（a）根据项目1-446中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；和
（b）所述化合物的对映异构体或其盐、水合物或溶剂化物。
项目521.项目520的组合物，其中，所述组合物以1:10至10:1、优选1:8至8:1、更优选1:7至7:1、甚至更优选1:6至6:1、还更优选1:5至5:1、甚至还更优选1:4至4:1、又还更优选1:3至3:1、甚至更优选1:2至2:1、还更优选1:1.5至1.5:1以及最优选约1:1的重量比包括所述化合物和所述对映异构体。
项目522.项目521的组合物，其中，所述组合物是所述化合物与所述对映异构体的外消旋混合物。
项目523.项目515-522中任一项的组合物，其中，所述组合物还包括载体。
项目524.项目515-523中任一项的组合物，其中，所述组合物还包括药学上可接受的载体。
项目525.一种（A1）、（A2）和/或（A3）与（B）的组合：
（A1）根据项目1-446中任一项的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（A2）根据项目447-514中任一项的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（A3）根据项目515-524中任一项的组合物；
（B）二烯或其盐、溶剂化物或水合物。
项目526.项目525所述的组合，包括(A1）与（B）。
项目527.项目525所述的组合，包括（A2）与（B）。
项目528.项目525所述的组合，包括（A3）与（B）。
项目529.项目525所述的组合，包括（A1）、（A2）与（B）。
项目530.项目525所述的组合，包括（A1）、（A3）与（B）。
项目531.项目525所述的组合，包括（A2）、（A3）与（B）。
项目532.项目525所述的组合，包括（A1）、（A2）、（A3）与（B）。
项目533.项目525-532中任一项所述的组合，其中，所述二烯是四嗪。
项目534.项目525-535中任一项所述的组合，其中，所述二烯选自由以下组成的组：
、、、和，或其盐、水合物和/或溶剂化物。
项目535.项目534所述的组合，其中，所述二烯是：
，或其盐、水合物和/或溶剂化物。
项目536.项目534所述的组合，其中，所述二烯是：
或其盐、水合物和/或溶剂化物。
项目537.项目534所述的组合，其中，所述二烯是：
或其盐、水合物和/或溶剂化物。
项目538.项目534所述的组合，其中，所述二烯是：
或其盐、水合物和/或溶剂化物。
项目539.项目534所述的组合，其中，所述二烯是：
，或其盐、水合物和/或溶剂化物。
项目540.根据项目1-446中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；根据项目447-514中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；根据项目515-524中任一项所述的组合物；或根据项目525-539中任一项所述的组合；用作药物。
项目541.根据项目1-446中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；用作药物。
项目542.根据项目447-514中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；用作药物。
项目543.根据项目515-524中任一项所述的组合物；用作药物。
项目544.根据项目525-539中任一项所述的组合；用作药物。
项目545.根据项目1-446中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；根据项目447-514中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；根据项目515-524中任一项所述的组合物；或根据项目525-539中任一项所述的组合；用于在受试者中治疗疾病，优选地，所述受试者是人；优选地，所述疾病是癌症。
项目546.根据项目545的应用的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，缀合物或其盐、水合物或溶剂化物，组合物或组合；其中，所述受试者是人。
项目547.根据项目545-546的应用的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，缀合物或其盐、水合物或溶剂化物，组合物或组合；其中，所述疾病是癌症。
项目548.根据项目1-446中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物用于在受试者中治疗疾病，优选地，所述受试者是人；优选地，所述疾病是癌症。
项目549.根据项目447-514中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物用于在受试者中治疗疾病，优选地，所述受试者是人；优选地，所述疾病是癌症。
项目550.根据项目515-524中任一项所述的组合物，用于在受试者中治疗疾病，优选地，所述受试者是人；优选地，所述疾病是癌症。
项目551.根据项目525-539中任一项所述的组合，用于在受试者中治疗疾病，优选地，所述受试者是人；优选地，所述疾病是癌症。
项目552.一种在受试者中治疗疾病的方法，其中，所述方法包括将以下施用至所述受试者的步骤：
（a）根据项目1-446中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（b）根据项目447-514中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（c）根据项目515-524中任一项所述的组合物；和/或
（d）根据项目525-539中任一项所述的组合；
优选地，所述受试者是人；优选地，所述疾病是癌症。
项目553.（a）、（b）、（c）和/或（d）在制备用于在受试者中治疗疾病的药物中的用途：
（a）根据项目1-446中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（b）根据项目447-514中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（c）根据项目515-524中任一项所述的组合物；和/或
（d）根据项目525-539中任一项所述的组合；
优选地，所述受试者是人；优选地，所述疾病是癌症。
项目554.根据项目1-446中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物在制备用于在受试者中治疗疾病的药物中的用途；优选地，所述受试者是人；优选地，所述疾病是癌症。
项目555.根据项目447-514中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物在制备用于在受试者中治疗疾病的药物中的用途；优选地，所述受试者是人；优选地，所述疾病是癌症。
项目556.根据项目515-524中任一项所述的组合物在制备用于在受试者中治疗疾病的药物中的用途；优选地，所述受试者是人；优选地，所述疾病是癌症。
项目557.根据项目525-539中任一项所述的组合在制备用于在受试者中治疗疾病的药物中的用途；优选地，所述受试者是人；优选地，所述疾病是癌症。
项目558.一种用于使（ia）、（iia）和/或（iiia）与二烯或其盐、水合物或溶剂化物的反应的非治疗性方法：
（ia）根据项目1-446中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（iia）根据项目447-514中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（iiia）根据项目515-524中任一项所述的组合物；
其中，所述方法包括使（ia）、（iia）或（iiia）与所述二烯或其盐、溶剂化物或水合物接触的步骤；优选所述非治疗性方法是体外方法；以及优选地，所述二烯是四嗪。
项目559.一种用于使（ia）根据项目1-446中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物与二烯或其盐、水合物或溶剂化物的反应的非治疗性方法；其中，所述方法包括使（ia）与所述二烯或其盐、溶剂化物或水合物接触的步骤；优选所述非治疗性方法是体外方法；以及优选地，所述二烯是四嗪。
项目560.一种用于使（iia）根据项目447-514中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物与二烯或其盐、溶剂化物或水合物的反应的非治疗性方法，其中，所述方法包括使（iia）与所述二烯或其盐、溶剂化物或水合物接触的步骤；优选所述非治疗性方法是体外方法；以及优选地，所述二烯是四嗪。
项目561.一种用于使（iiia）根据项目515-524中任一项的组合物与二烯烃或其盐、溶剂化物或水合物的反应的非治疗性方法，其中，所述方法包括使（iiia）与所述二烯或其盐、溶剂化物或水合物接触的步骤；优选所述非治疗性方法是体外方法；以及优选地，所述二烯是四嗪。
项目562.以下项在点击反应中的非治疗性用途：
（a）根据项目1-446中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（b）根据项目447-514中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物；
（c）根据项目515-524中任一项所述的组合物；和/或
（d）根据项目525-539中任一项所述的组合。
项目563.根据项目1-446中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物在点击反应中的非治疗性用途。
项目564.根据447-514中任一项所述的缀合物或其盐、水合物或溶剂化物在点击反应中的非治疗性用途。
项目565.根据项目515-524中任一项所述的组合物在点击反应中的非治疗性用途。
项目566.根据项目525-539中任一项所述的组合在点击反应中的非治疗性用途。
项目567.项目562-566中任一项所述的非治疗性用途，其中，所述点击反应在根据项目1-446中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物与二烯之间；其中，优选地，所述二烯是四嗪。
项目568.一种用于合成项目1-446中任一项所述的化合物的方法，其中，所述方法包括：使式（R）的化合物偶联至式（S）的化合物：
式（R）；其中，R48如项目147-166和281-295中任一项所限定，T1如项目167-179和246-250中任一项所限定，y如项目271和273-278中任一项所限定；
式（S）；其中，T2如项目1、49-69和251-268中任一项所限定，x如项目216-218中任一项所限定；以及其中，S10是-COOH或活性酯。
项目569.项目568所述的方法，其中，T2是生物缀合部分。
项目570.项目568所述的方法，其中，T2是：
。
项目571.项目568-570中任一项所述的方法，其中，T1是-OH。
项目572.项目568-571中任一项所述的方法，其中，R48是-O-C(O)-CA，其中，CA是药物，优选CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE），依沙替康或依沙替康衍生物。
项目573.项目568-572中任一项所述的方法，其中，R48是：
。
项目574.项目568-573中任一项所述的方法，其中，x是4至6的整数。
项目575.项目568-574中任一项所述的方法，其中，x是5。
项目576.项目568-575中任一项所述的方法，其中，y是10至40范围内的整数。
项目577.项目568-576中任一项所述的方法，其中，y是15至35范围内的整数。
项目578.项目568-577中任一项所述的方法，其中，y是20至30范围内的整数。
项目579.项目568-578中任一项所述的方法，其中，y是在23至25范围内的整数。
项目580.项目568-579中任一项所述的方法，其中，y是24。
项目581.项目568-580中任一项所述的方法，其中，在式（S）中，S10是-COOH。
项目582.项目581所述的方法，其中，优选在碱的存在下，使式（S）的化合物与至少一种偶联试剂接触。
项目583.项目582所述的方法，其中，所述至少一种偶联试剂选自由以下组成的组：二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）、乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、1-羟基苯并三唑（HOBt）、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶（DMAP）、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)膦鎓六氟磷酸盐（BOP）、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦鎓六氟磷酸盐、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦鎓六氟磷酸盐（PyAOP）、溴三吡咯烷基膦鎓六氟磷酸盐（PyBrOP）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HBTU）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TBTU）、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HATU）、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TATU）、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HCTU）、O-[(乙氧羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TOTU）、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉基-碳鎓六氟磷酸盐（COMU）、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TSTU）、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-N、N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TNTU）、O-(1,2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TPTU）、N,N,N’,N’-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲鎓四氟硼酸盐（TDBTU）、3-(二乙基磷酸基氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮（DEPBT）、碳二亚胺（CDI）、N,N,N’,N’-四甲基三氯甲烷甲脒鎓六氟磷酸盐（TCFH）、亚硫酰氯、草酰氯、三聚氯氰、三聚氟氰、三氯化磷、五氯化磷、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基磺基琥珀酰亚胺以及它们的组合。
项目584.项目568-580中任一项所述的方法，其中，所述活性酯选自由-C(O)O-N-琥珀酰亚胺基、-C(O)O-五氟苯基、-C(O)O-四氟苯基、-C(O)O-4-硝基苯基和-C(O)Cl组成的组；优选地，所述活性酯是-C(O)O-N-琥珀酰亚胺基或-C(O)O-五氟苯基。
项目585.项目568-580和584中任一项所述的方法，其中，在式（S）中，S10是活性酯。
项目586.项目568-585中任一项所述的方法，其中，所述偶联在碱的存在下进行。
项目587.项目586所述的方法，其中，所述偶联在非亲核性碱的存在下进行。
项目588.项目568-587中任一项所述的方法，其中，所述偶联在-20℃至80℃、优选0℃至60℃、更优选4℃至50℃、还更优选10℃至40℃并且最优选15℃至30℃的温度下进行。
项目589.项目568-587中任一项所述的方法，其中，所述偶联在溶剂的存在下进行，其中，优选地，所述溶剂是有机溶剂。
项目590.一种用于合成项目1-446中任一项所述的化合物的方法，其中，所述方法包括使式（T）的化合物偶联到式（U）的化合物：
式（T）；其中，R48如项目147-166和281-295中任一项所限定，T1如项目167-179和246-250中任一项所限定，并且S11是-COOH或活性酯；
式（U）；其中，T2如项目1、49-69和251-268中任一项所限定，x如项目216-218中任一项所限定，y如项目271和273-278中任一项所限定。
项目591.项目590所述的方法，其中，T2是生物缀合部分。
项目592.项目591所述的方法，其中，T2是：
。
项目593.项目590-592中任一项所述的方法，其中，T1是-OH。
项目594.项目590-593中任一项所述的方法，其中，R48是-O-C(O)-CA，其中，CA是亚药剂，优选CA是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）、依沙替康或依沙替康衍生物。
项目595.项目590-594中任一项所述的方法，其中，R48是：
。
项目596.项目590-595中任一项所述的方法，其中，x是4至6范围内的整数。
项目597.项目590-596中任一项所述的方法，其中，x是5。
项目598.项目590-597中任一项所述的方法，其中，y是10至40范围内的整数。
项目599.项目590-598中任一项所述的方法，其中，y是15至35范围内的整数。
项目600.项目590-599中任一项所述的方法，其中，y是20至30范围内的整数。
项目601.项目590-600中任一项所述的方法，其中，y是23至25范围内的整数。
项目602.项目590-601中任一项所述的方法，其中，y是24。
项目603.项目590-602中任一项所述的方法，其中，在式（T）中，S11是-COOH。
项目604.项目603所述的方法，其中，优选在碱的存在下，使式（T）的化合物与至少一种偶联试剂接触。
项目605.项目604所述的方法，其中，所述至少一种偶联试剂选自由以下组成的组：二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）、乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、1-羟基苯并三唑（HOBt）、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶（DMAP）、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)膦鎓六氟磷酸盐（BOP）、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦鎓六氟磷酸盐、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦鎓六氟磷酸盐（PyAOP）、溴三吡咯烷基膦鎓六氟磷酸盐（PyBrOP）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HBTU）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TBTU）、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HATU）、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TATU）、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HCTU）、O-[(乙氧羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TOTU）、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉基-碳鎓六氟磷酸盐（COMU）、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TSTU）、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-N、N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TNTU）、O-(1,2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TPTU）、N,N,N’,N’-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲鎓四氟硼酸盐（TDBTU）、3-(二乙基磷酸基氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮（DEPBT）、碳二亚胺（CDI）、N,N,N’,N’-四甲基三氯甲烷甲脒鎓六氟磷酸盐（TCFH）、亚硫酰氯、草酰氯、三聚氯氰、三聚氟氰、三氯化磷、五氯化磷、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基磺基琥珀酰亚胺以及它们的组合。
项目606.项目590-602中任一项所述的方法，其中，所述活性酯选自由-C(O)O-N-琥珀酰亚胺基、-C(O)O-五氟苯基、-C(O)O-四氟苯基、-C(O)O-4-硝基苯基和-C(O)Cl组成的组；优选地，所述活性酯是-C(O)O-N-琥珀酰亚胺基或-C(O)O-五氟苯基，最优选，所述活性酯是-C(O)O-五氟苯基。
项目607.项目590-602和606中任一项所述的方法，其中，在式（T）中，S11是活性酯。
项目608.项目590-603中任一项所述的方法，其中，所述偶联在碱的存在下进行。
项目609.项目608所述的方法，其中，所述偶联在非亲核性碱的存在下进行。
项目610.项目590-609中任一项所述的方法，其中，所述偶联在-20℃至80℃、优选0℃至60℃、更优选4℃至50℃、还更优选10℃至40℃，并且最优选15℃至30℃的温度下进行。
项目611.项目590-610中任一项所述的方法，其中，所述偶联在溶剂存在下进行，优选，所述溶剂是有机溶剂。
项目612.一种用于合成项目447-514中任一项所述的缀合物的方法，其中，所述方法包括：使蛋白质偶联至项目1-446中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物的步骤；其中，在所述化合物中，T2是生物缀合部分；其中，优选地，所述蛋白质中的二硫键已被还原。
项目613.项目612所述的方法，其中，所述蛋白质是抗体或双抗体。
项目614.项目612-613中任一项所述的方法，其中，所述蛋白质是双抗体。
项目615.项目612-614中任一项所述的方法，其中，所述蛋白质是由两个单体组成的AVP0458，其中，两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
项目616.项目612-615中任一项所述的方法，其中，T2是
。
项目617.项目612-616中任一项所述的方法，其中，在所述偶联之前，使所述蛋白质与还原剂接触。
项目618.项目612-617中任一项所述的方法，其中，所述偶联在还原剂的存在下进行。
项目619.项目617或618中任一项所述的方法，其中，所述还原剂选自由二硫苏糖醇（DTT）和三-2-羧乙基膦盐酸盐（TCEP）组成的组。
项目620.项目619所述的方法，其中，所述还原剂是DTT。
项目621.项目612-620中任一项所述的方法，其中，所述偶联在0℃至40℃、更优选1℃至30℃、还更优选2℃至20℃，并且最优选4℃至10℃的温度下进行。
项目622.项目612-621中任一项所述的方法，其中，所述偶联在约4℃的温度下进行。
项目623.项目612-622中任一项所述的方法，其中，所述偶联在水性溶液中进行。
项目624.项目623所述的方法，其中，所述水性溶液是水性缓冲溶液。
项目625.项目612-624中任一项所述的方法，其中，所述偶联在6.0至8.5、优选6.2至8.0、更优选6.4至7.8、甚至更优选6.5至7.4并且最优选6.6至7.0的pH下进行。
项目626.项目612-625中任一项所述的方法，其中，所述偶联在约6.8的pH下进行。
实施例
实施例1：合成
实施例1a：化合物1和化合物2
使用商购可获得的起始材料分三步来获得中间体化合物3，其中总收率为29%：
化合物3。
使用常规偶联剂，使化合物3偶联至马来酰亚胺-PEG4-COOH或马来酰亚胺-C5-COOH来分别合成化合物4和化合物5。从而以高收率提供了所需产物，即化合物4和化合物5。
按照Rossinet al.，NatureCommunications(2018)9:1484的优化方案，使化合物4或化合物5分别缀合到双抗体AVP0458，以得到化合物1或化合物2。
简而言之，使10mg AVP0458与6mM DTT在室温下在辊台（roller bench）上反应3小时，然后经由PD-10来进行纯化，该PD-10用含有2mM EDTA的0.1M磷酸盐缓冲液pH6.8（PB-EDTA缓冲液）预平衡。然后将经纯化的双抗体溶液分成两等份，然后分别加入30 eq的以10mM浓度溶解在干DMSO中的化合物4或化合物5。将两种反应混合物在辊台上于室温孵育1小时，然后在+4℃下孵育过夜。然后通过SEC（Superdex75 10/300柱，用PBS以0.8mL/min洗脱）从粗混合物纯化两种所得的缀合物ADC（化合物1，AVP0458与化合物4的缀合物；和化合物2，AVP0458与化合物5的缀合物），随后经由Amicon Ultra-4（30 kDa MW截留）浓缩。对最终溶液的UV测量表明双抗体的回收率为75%至80%。对两种ADC溶液的SDS-PAGE分析表明存在相对于AVP0458中单体的MW有预期增加的一种物质。使用质谱法的进一步分析表明在AVP0458中的四个半胱氨酸残基与相应TCO之间完全反应，证实DAR为4的两种缀合物的产生。
化合物1具有以下结构：
。
化合物2具有以下结构：
。
实施例1b：参照化合物14a和14b和所要求保护的化合物15a和15b
通过使化合物11a或化合物11b分别缀合到双抗体AVP0458来合成参照化合物14a和14b。同样，通过使化合物13a或化合物13b分别缀合到双抗体AVP0458来合成所要求保护的化合物15a和15b。下面，首先描述11a和11b的合成，然后描述13a和13b的合成。此后，描述11a、11b、13a或13b缀合到AVP0458以生成14a、14b、15a或15b。
实施例1b-i：化合物11a和化合物11b的合成
在数个步骤中原位制备化合物11a。向玻璃瓶中依沙替康甲磺酸盐（7）（287mg，0.54mmol，MedChemExpress）在6ml无水二甲基甲酰胺（DMF）中的悬浮液中加入化合物8（506mg，0.90mmol）和二乙胺（DIEA；313µL，1.80mmol）。将混合物在室温下在黑暗中搅拌2小时，此时LC-MS分析表明7a完全消耗并且形成中间体9a。通过加入N-异丙基甲胺（73mg，1.0mmol）并在室温下在黑暗中搅拌2小时来淬灭过量的化合物8。向该反应混合物中加入化合物10（三氟乙酸盐，1555mg，0.90mmol）和DIEA（312µL，1.80mmol）在4mL无水DMF中的溶液。将反应混合物在室温下在黑暗中搅拌2小时。通过制备型RP-HPLC（HPLC条件：溶剂A（0.05%TFA，在水中），溶剂B（乙腈），30分钟从10%至65%的B，速率为50mL/min，洗脱时间24分钟）来纯化混合物。通过HPLC/LC-MS分析收集的级分。将纯的级分在黑暗中冻干，得到化合物11a。（234mg，自7的收率为19%）。LCMS m/z 1122.7((M+2H)/2)。
在数个步骤中原位制备化合物11b。向玻璃瓶中N-甲基依沙替康（7b，1eq）在6ml无水二甲基甲酰胺（DMF）中的悬浮液中加入化合物8（1eq）和二乙胺（4eq）。将混合物在室温下在黑暗中搅拌11天。向该反应混合物中加入化合物10（三氟乙酸盐，1eq）和DIEA（4eq）在4ml无水DMF中的溶液。将反应混合物在室温下在黑暗中搅拌2小时。通过制备型RP-HPLC（HPLC条件：溶剂A（0.05%TFA，在水中），溶剂B（乙腈），30分钟从10%至65%的B，速率为50mL/min）来纯化混合物。通过HPLC/LC-MS分析收集的级分，并将纯的级分冻干，得到化合物11b。
实施例1b-ii：化合物13a和化合物13b的合成
在数个步骤中原位制备化合物13a。向玻璃瓶中依沙替康甲磺酸盐（7）（287mg，0.54mmol，MedChemExpress）在6ml无水DMF中的悬浮液中加入化合物8（506mg，0.90mmol）和DIEA（313µL，1.80mmol）。将混合物在室温下在黑暗中搅拌2小时，此时LC-MS分析表明7a完全消耗并且形成中间体9a。通过加入N-异丙基甲胺（73mg，1.0mmol）并在室温下在黑暗中搅拌2小时来淬灭过量的化合物8。向该反应混合物中加入化合物12（HCl盐，1300mg，0.90mmol，Biomatrik）和DIEA（156µL，0.90mmol）在4mL无水DMF中的溶液。将反应混合物在室温下在黑暗中搅拌2小时。通过制备型RP-HPLC（HPLC条件：溶剂A（0.05%TFA，在水中），溶剂B（乙腈），30分钟从10%至65%的B，速率为50mL/min，洗脱时间26分钟）来纯化混合物。通过HPLC/LC-MS分析收集的级分。将纯的级分在黑暗中冻干，得到化合物13a。（280mg，自7的收率为25%）。LCMS m/z 1020.3((M+2H)/2)。
在数个步骤中原位制备化合物13b。向玻璃瓶中N-甲基依沙替康（7b，1eq）在6ml无水二甲基甲酰胺（DMF）中加入化合物8（1eq）和二乙胺（4eq）。将混合物在室温下在黑暗中搅拌11天。向该反应混合物中加入化合物12（三氟乙酸盐，1eq）和DIEA（4eq）在4ml无水DMF中的溶液。将反应混合物在室温下在黑暗中搅拌2小时。通过制备型RP-HPLC（HPLC条件：溶剂A（0.05%TFA，在水中），溶剂B（乙腈），30分钟从10%至65%的B，速率为50mL/min）来纯化混合物。通过HPLC/LC-MS分析收集的级分，并将纯的级分冻干，得到化合物13b。
实施例1b-iii：化合物14a、14b、15a和15b的合成
按照Rossinet al.，NatureCommunications(2018)9:1484的优化方法，使化合物11a、11b、13a或13b分别缀合到双抗体AVP0458，以得到化合物14a、14b、15a或15b。
简而言之，使2mg AVP0458与6mM DTT在室温下在辊台上反应2小时，然后经由PD-10来进行纯化，该PD-10用含有2mM ETDA的0.1M 磷酸盐缓冲液pH6.8（PB-EDTA缓冲液）预平衡。然后将经纯化的双抗体溶液分成四等份，然后分别加入24 eq的10mM浓度溶解在干DMSO中的化合物11a、11b、13a或13b。将四种反应混合物在辊台上于室温孵育1小时，然后在+4℃下孵育过夜。然后通过SEC（Superdex75 10/300柱，用PBS以0.8mL/min洗脱）从粗混合物纯化四种所得的缀合物ADC（化合物14a、14b、15a和15b，AVP0458与化合物11a、11b、13a或13b的相应缀合物），随后经由Amicon Ultra-4（30kDa MW截留）浓缩。对最终溶液的UV测量表明双抗体的回收率为60%至78%。对两种ADC溶液的SDS-PAGE分析表明存在相对于AVP0458中单体的MW有预期增加的一种物质。使用质谱法的进一步分析表明在AVP0458中的四个半胱氨酸残基与相应TCO之间完全反应，证实DAR为4的两种缀合物的产生。
缀合物14a、14b、15a和15b具有以下结构：
。
实施例2：在无肿瘤小鼠中的体内血液清除
将125I-标记的化合物1、2、14a、15a、14b或15b以5mg/kg（对于化合物1、2、14a和15a）或1mg/kg（对于化合物14b和15b）的剂量注射至六组无肿瘤小鼠（每组n=3或4只）。在直至注射后72小时的不同时间点从隐静脉抽取血液样本（约50µL）。
对于使用化合物1、2、14a或15a的实验，使从血液中分离的血浆与过量的四嗪6在37℃下反应至少1小时，然后进行γ计数。
四嗪6
然后，用PBS以0.8mL/min洗脱，在Superdex75 10/300柱上通过SEC分析样本。将洗脱液以1ml级分来收集，其随后使用具有交叉校正的双同位素方案通过γ-计数来进行测量。
从上述实验来看，可以确定注射后48小时的小鼠血液中的化合物1、2、14a、15a、14b，或15b的量以及所述化合物在血液中的相应半衰期。结果示于表1中。
表1.在无肿瘤小鼠中的体内血液清除率。
因此，有利地并令人惊讶地，化合物2具有比化合物1更快的清除速率。同样，化合物15a和15b有利地并令人惊讶地分别具有比化合物14a和14b更快的清除速率。此外，据观察，至少化合物1、2、14a和15a显示高体内TCO稳定性。
实施例3：在荷瘤小鼠中的体内肿瘤和脱靶结合
下面，描述了化合物1、2、14a和15a在荷瘤小鼠中的体内肿瘤结合和脱靶结合。首先讨论化合物1和2的方案，然后讨论化合物14a和15a的方案。此后，将结果示于表1中。
实施例3-i：用于化合物1和2的方案
将化合物1（参照）或化合物2（2mg/kg）注射至两组携带LS174T异种移植物的小鼠（n=5），49h后通过111In-标记的四嗪6（10eq，相对于ADC）追踪。注射四嗪6后三小时，将小鼠安乐死，并收获血液、肿瘤和其他组织，称重并在具有交叉校正的双同位素方案中通过γ计数器来进行计数（与标准品一起）。125I计数用于计算在各种组织中的化合物1和2的量（以%ID/g表示）。
实施例3-ii：用于化合物14a和15a的方案
将化合物14a（参照）或化合物15a（2mg/kg）注射至两组携带LS174T异种移植物的小鼠（n=4）中。在注射ADC后52小时，将小鼠安乐死，并收获血液、肿瘤和其他组织，称重并与标准品一起计数。125I计数用于计算在各种组织中的化合物1和2的量（以%ID/g表示）。
实施例3的结果示于表2和表3中。
表2.化合物在荷瘤小鼠中的生物分布。
an=4（一只小鼠未发展肿瘤）。
b单个值是0.45、0.64、0.87和1.51（可能的异常值）。如果没有可能的异常值，平均值是0.66±0.21 %ID/g。
表3.化合物在荷瘤小鼠中的生物分布。
从表2和表3可以清楚的是，化合物2显示出比参照化合物1更高的肿瘤摄取和更低的脱靶摄取。同样，化合物15a显示出比参照化合物14a更高的肿瘤摄取和更低的脱靶摄取。这些结果是高度有利的，因为肿瘤/脱靶比率越高，通常观察到的不期望的副作用的程度越低。
实施例4：化合物2的其他体外和体内性质
还测试了化合物2的其他性质：
1.在存在或不存在酸化的人肝S9组分下，使用化合物1或者2进行体外代谢长达24小时。这些研究表明，化合物2具有比化合物1更好的代谢分布。
2.化合物2与标准四嗪的体外反应在孵育24小时后产生量化的MMAE释放。
3.在不存在四嗪或任何其他触发剂的情况下，在孵育化合物26天后，在小鼠血浆中检测到至多0.8%的MMAE释放。

Claims (24)

1.一种具有根据式（1）结构的化合物：
式（1）；其中，
L1选自由以下组成的组：直链或支链C4-C12亚烷基、C3-C8（杂）亚环烷基、C6-C12亚芳基和C4-C11亚杂芳基；
L2a、L2b和L2d各自独立地是连接子；
L2c选自由以下组成的组：C1-C8（杂）烷三基、C5-C6（杂）芳三基、C3-C7环烷三基和C2-C7杂环烷三基；
T1选自由以下组成的组：-OT1A、氢、C2-C6烷基、C6芳基、C4-C5杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C12烷基（杂）芳基、C5-C12（杂）芳基烷基、C4-C12烷基环烷基、-N(T1A)2、-ST1A、-SO3H、-C(O)T1A、-C(O)OT1A、-O-C(O)T1A-C(O)N(T1A)2、-N(T1A)2-CO-T1A和-Si(T1A)3；
每个T1A独立地选自由以下组成的组：氢、（杂）烷基、（杂）烯基、（杂）炔基、（杂）芳基和氨基酸残基；
T2是生物缀合部分或基团-L3-CB；其中，
L3是生物缀合部分的残基，以及
CB选自由以下组成的组：蛋白质、核酸、肽、碳水化合物、适配子、脂质、有机小分子、聚合物、LNA、PNA、氨基酸、类肽、螯合部分、荧光染料、磷光染料、有机颗粒、凝胶、细胞以及它们的组合；
T3是聚合物；以及
R48选自由以下组成的组：-OH、-O-乙酰基、-O-C1-4烷基、卤素、活性碳酸酯和可释放基团；以及
优选地，L1是直链或支链C4-C12亚烷基，更优选地，L1是直链或支链C4-C10亚烷基，并且最优选地，L1是直链C5-C6亚烷基；
优选地，L2a、L2b和L2d各自独立地是含有至多二十个原子的连接子；并且更优选地，L2a、L2b和L2d各自独立地选自由-C(O)NL2T-、-NL2TC(O)-、-O-、-S-、-NL2T-、-N=N-和-C(O)-组成的组；其中，L2T是氢或甲基，优选地，L2T是氢；
优选地，L2c是C1-C8（杂）烷三基，更优选地，L2c是C1-C8烷三基，并且最优选地，L2c是C4-C6烷三基；
优选地，T1是-OT1A；并且最优选地，T1是-OH；
优选地，T1A是氢或甲基，更优选地，T1A是氢；
优选地，T2是马来酰亚胺基、N-羟基琥珀酰亚胺基或-L3-CB；
优选地，L3是马来酰亚胺基部分的残基或N-羟基琥珀酰亚胺基部分的残基；
优选地，CB是蛋白质，更优选地，CB是抗体或双抗体，甚至更优选地，CB是双抗体，并且最优选地，CB是由两个单体组成的AVP0458，其中，所述两个单体中的每一个具有根据SEQ IDNO: 1的氨基酸序列；
优选地，T3是包含聚乙二醇部分的聚合物；以及
优选地，R48是可释放基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物根据式（2）：
式（2）；其中，
y是1至50范围内的整数；优选地，y是10至40范围内的整数，更优选12至37范围内的整数，甚至更优选15至35范围内的整数，又更优选20至30范围内的整数，并且最优选23至25范围内的整数。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述化合物根据式（3）：
式（3）；其中，
y根据权利要求2中所限定；
x是4至12范围内的整数；优选地，x是4至8范围内的整数，更优选地，x是4至6范围内的整数。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R48是可释放基团，并且所述可释放基团是-O-CO-CA；其中，CA是药剂；
优选地，所述药剂经由作为所述药剂的一部分的仲氮原子或叔氮原子与部分-O-CO-连接，形成氨基甲酸酯；
优选地，所述药剂是单甲基奥瑞他汀E（MMAE）。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，T2选自由以下组成的组：
、、和；其中，
CB是蛋白质；
优选地，CB是抗体或双抗体，更优选双抗体，并且最优选由两个单体组成的AVP0458，其中，所述两个单体中的每一个具有根据SEQ ID NO: 1的氨基酸序列；
优选地，CB经由作为CB的一部分的S或N，更优选S与T2的剩余部分连接。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述化合物是：
。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述化合物是
或者
。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述化合物是：
其中，CB是由两个单体组成的AVP0458，其中，所述两个单体中的每一个具有根据SEQ IDNO: 1的氨基酸序列；
优选地，CB经由作为CB的一部分的硫原子连接至马来酰亚胺基，优选地，所述硫原子是半胱氨酸的一部分。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，所述化合物是：
或者
。
10.一种包含八元非芳族环状单亚烯基部分的化合物，其中，所述部分包含非乙烯基碳原子，其中，所述非乙烯基碳原子取代有至少一个根据式（A）的结构：
式（A）；其中，
L1和L2各自独立地是连接子；以及
T2和T3是有机部分。
11.一种缀合物，包括与至少一个根据权利要求1至9中任一项所限定的式（1）的化合物缀合的蛋白质，其中，L1、L2a、L2b、L2c、L2d、T1、T3和R48根据权利要求1至9中任一项所限定，并且其中，T2是生物缀合部分的残基，并且所述蛋白质和所述化合物经由T2缀合；
优选地，所述蛋白质是双抗体或抗体；更优选地，所述蛋白质是双抗体；并且最优选地，所述蛋白质是由两个单体组成的AVP0458，其中，所述两个单体中的每一个具有根据SEQ IDNO: 1的氨基酸序列；
优选地，所述蛋白质与至多12个所述化合物缀合；更优选地，所述蛋白质与至多8个所述化合物缀合，最优选地，所述蛋白质与至多4个所述化合物缀合；优选地，所述蛋白质和所述化合物经由T2和所述蛋白质的巯基残基、所述蛋白质的羟基残基或所述蛋白质的胺残基缀合；更优选地，所述蛋白质和所述化合物经由T2和所述蛋白质的巯基残基缀合；优选地，T2是马来酰亚胺基部分的残基或N-羟基琥珀酰亚胺基部分的残基；更优选地，T2是马来酰亚胺基部分的残基。
12.根据权利要求11所述的缀合物，其中，所述缀合物是
其中，CJ在1至12的范围内；
其中，CB是由两个单体组成的AVP0458，其中，所述两个单体中的每一个具有根据SEQ IDNO: 1的氨基酸序列；
优选地，CJ是2至10，更优选2.5至8，甚至更优选3至6，甚至又更优选3.5至4，并且最优选约4；
优选地，CB经由硫原子与每个马来酰亚胺基连接，优选地，所述硫原子是半胱氨酸的一部分。
13.根据权利要求12所述的缀合物，其中，所述缀合物是
或者
。
14.一种组合物，包括：
（a）根据权利要求1至10中任一项所述的化合物；和/或
（b）根据权利要求11至13中任一项所述的缀合物；
优选地，所述组合物是药物组合物。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述组合物包括：
（a）根据权利要求1至10中任一项所述的化合物；和
（b）所述化合物的对映异构体；
优选地，所述组合物是（a）和（b）的外消旋混合物。
16.一种（A1）、（A2）和/或（A3）与（B）的组合：
（A1）根据权利要求1至10中任一项所述的化合物；
（A2）根据权利要求11至13中任一项所述的缀合物；
（A3）根据权利要求14或15所述的组合物；
（B）二烯；
优选地，所述二烯是四嗪。
17.根据权利要求16所述的组合，其中，所述二烯选自由以下组成的组：
、
、、和。
18.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、根据权利要求11至13中任一项所述的缀合物、根据权利要求14至15中任一项所述的组合物或根据权利要求16至17中任一项所述的组合；用作药物。
19.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、根据权利要求11至13中任一项所述的缀合物、根据权利要求14至15中任一项所述的组合物或根据权利要求16至17中任一项所述的组合用于在受试者中治疗疾病，
优选地，所述受试者是人；
优选地，所述疾病是癌症。
20.一种在受试者中治疗疾病的方法，其中，所述方法包括将以下施用至所述受试者的步骤：
（a）根据权利要求1至10中任一项所述的化合物；
（b）根据权利要求11至13中任一项所述的缀合物；
（c）根据权利要求14至15中任一项所述的组合物；和/或
（d）根据权利要求16至17中任一项所述的组合；
优选地，所述受试者是人；
优选地，所述疾病是癌症。
21.一种用于使（ia）、（iia）和/或（iiia）与二烯反应的非治疗性方法：
（ia）根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，
（iia）根据权利要求11至13中任一项所述的缀合物，
（iiia）根据权利要求14至15中任一项所述的组合物，
其中，所述方法包括使（ia）、（iia）或（iiia）与所述二烯接触的步骤，
优选地，所述非治疗性方法是体外方法；以及
优选地，所述二烯是四嗪。
22.以下在点击反应中的非治疗性用途：
（a）根据权利要求1至10中任一项所述的化合物；
（b）根据权利要求11至13中任一项所述的缀合物；
（c）根据权利要求14至15中任一项所述的组合物；和/或
（d）根据权利要求16至17中任一项所述的组合。
23.一种用于合成根据权利要求1至10中任一项所述的化合物的方法；其中，所述方法包括：
（A）使式（R）的化合物偶联到式（S）的化合物：
式（R）；其中，R48、T1和y根据权利要求1至10中任一项所限定；
式（S）；其中，T2和x根据权利要求1至10中任一项所限定，以及S10是-COOH或活性酯，优选地，S10是-COOH；
或者
（B）使式（T）的化合物偶联到式（U）的化合物：
式（T）；其中，R48和T1根据权利要求1至10中任一项所限定；以及S11是-COOH或活性酯，优选地，S11是活性酯；
式（U）；其中，T2、x和y根据权利要求1至10中任一项所限定。
24.一种用于合成根据权利要求11至13中任一项所述的缀合物的方法；其中，所述方法包括：使蛋白质偶联到根据权利要求1至10中任一项所述化合物的步骤；其中，在所述化合物中，T2是生物缀合部分；其中，优选地，在所述蛋白质中二硫键已被还原。
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