BG64600B1 - Кетолиди от класа на 15-членни лактами с антибактериална активност - Google Patents
Кетолиди от класа на 15-членни лактами с антибактериална активност Download PDFInfo
- Publication number
- BG64600B1 BG64600B1 BG104913A BG10491300A BG64600B1 BG 64600 B1 BG64600 B1 BG 64600B1 BG 104913 A BG104913 A BG 104913A BG 10491300 A BG10491300 A BG 10491300A BG 64600 B1 BG64600 B1 BG 64600B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- compound
- formula
- ketone
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 4
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 title description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 title description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- -1 L-cladinosyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 31
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 11
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 abstract 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 5
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- GWZLAOIJICWIRB-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;n-ethylethanamine;hexane Chemical compound CCNCC.CCCCCC.CCOC(C)=O GWZLAOIJICWIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecane-7,15-d Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl benzenesulfonate Chemical class C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 101001081176 Homo sapiens Hyaluronan mediated motility receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000632319 Homo sapiens Septin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102100027735 Hyaluronan mediated motility receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 102100027981 Septin-7 Human genes 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 244000144992 flock Species 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до нови 15-членни кетоазалиди от класа на 6-О-метил-8а-аза-8а-хомо- и 6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с обща формула, в която А представлява NH група и В означава С = О група, или А е С = О група и В е NH група, R1 представлява ОН група, L-кладинозилова група с формула@или заедно с R2 означава кетон, R2 е водород, или заедно с R1 означава кетон, R3 е водород или С1-С4 алканоилова група. Изобретението се отнася и до междинни съединения и до метод за получаването им, до техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли, до метод за получаването на фармацевтични състави и до тяхното използване за лечение на бактериални инфекции.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови съединения на еритромицин А от класа на макролидните антибиотици. По-специално то се отнася до нови 15-членни кетоазалиди от класа на 6-О-метил-8а-аза-8а-хомо- и 6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, до междинни съединения и метод за тяхното получаване, до техните фармацевтично приемливи соли, получени чрез присъединяване на неорганични и органични киселини, до метод за получаването на фармацевтични състави, както и до използването на фармацевтични състави при лечението на бактериални инфекции.
Предшестващо състояние на техниката
Еритромицин А е макролиден антибиотик, чиято структура се характеризира с 14-членен лактонов пръстен, който има С-9 кетон и два захари, Lкладиноз и D-дезозамин, които са гликозидно свързани на С-3 и С-5 позиции към агликоновата част на молекулата (McGuire: Antibiot. Chemother., 1952,2: 281). За повече от 40 години еритромицин А беше считан за сигурен и активен антимикробен агент за лечение на дихателни и генитални инфекции, причинени от грам-положителни бактерии на щамове като Legionella, Mycoplasma, Chlamidia и Helicobacter. Наблюдаваните промени при биологичната усвояемост след прилагане на орални препарати, стомашна нетърпимост при много пациенти и загубата на активност в кисела среда са главните недостатъци на терапевтичното използване на еритромицин А. Спироциклизирането на агликоновия пръстен е успешно инхибиране чрез химическа трансформация на С-9 кетона или на хидроксилни групи на С-6 и/или С-12 позиция. Така, например, чрез оксимиране на С-9 кетон на еритромицин А с хидроксиламин хидрохлорид, Бекманово прегрупиране на получения 9(Е)-оксим и редукция на така образувания 6,9-имино етер (6-дезокси-9-дезоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А 6,9-цикличен имино етер), се получава 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, първият полусинтетичен макролид, който има 15членен азалактонов пръстен (Kobrehel D. et al., US 4,238,334,5/1982). Чрез редукционно метилиране на току-що въведена ендоциклична 9а-амино група в съответствие с метода на Eschweiler-Clark, се синте зира 9-дезоксо-9а-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (азитромицин), прототип на нов клас азалидни антибиотици (Kobrehel G. et al., BE 892 357, 7/ 1982). В допълнение на широкия антимикробиален спектър, включващ грам-отрицателни бактерии, азитромицинът също се характеризира с дълъг биологичен период на полуразпад, специфичен преносен механизъм до мястото на приложение и къс терапевтичен период. Азитромицинът е способен да пронизва и да се акумулира вътре в човешките фагоцитни клетки, което дава като резултат подобрено въздействие върху вътреклетъчните патогенни микроорганизми на щамовете Legionella, Chlamydia и Helicobacter.
По-нататък, известно е, че С-6/С-12 спироциклизиране на еритромицин А също се инхибира от О-метилиране на С-6 хидроксилна група на агликонов пръстен (Watanabe Y. et al., US 4,331,803,5/1982). Чрез взаимодействие на еритромицин А с бензилоксикарбонил хлорид, последвано от метилиране на полученото 2,-О,3'-М-бис(бензилоксикарбонилово)-производно, елиминиране на защитните групи и З-И-метилиране, се образува 6-О-метилеритромицин А (кларитромицин) (Morimoto S. et al., J. Antibiotics 1984,37,187). Ако се сравни с еритромицин А, кларитромицинът е значително по-стабилен в кисела среда и показва повишена in vitro активност срещу грам-положителни бактериални щамове (Kirst Н. A. et al., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989,1419).
Нови изследвания върху 14-членни макролиди доведоха до нов тип макролидни антибиотици, наречени кетолиди, характеризиращи се с 3-кето група, вместо неутрален захарен L-кладиноз, по-късно станали добре известни с тяхната нестабилност често в слабо кисела среда (Agouridas С. et al., ЕР 596802 Al,5/1994,LeMartretO.,FR2697524Al,5/94). Кетолидите проявяват значително подобрена in vitro активност срещу MLS (макролид, линкозамид и стрептограмин В) индуцирана от устойчиви организми (Jamjian С., Antimicrob. Agents Chemother., 1997,41,485).
ΕΡ-Α-0507595 разкрива 8а-аза-8а-хомоеритромицинови лактами, различаващи се от съединенията от настоящото изобретение по това, че те не носят метокси група на позиция 6, което значително променя химическите и биологичните свойства на молекулата.
Съгласно известното и установено ниво на техниката 15-членните кетоазалиди от класа на 6-Ометил-8а-аза-8а-хомо- и 6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А и техните фармацевтично приемливи соли, получени чрез присъединяване на орга нични и неорганични киселини, методи и междинни съединения за тяхното получаване, както и методи за получаването на фармацевтични препарати и тяхното използване, досега не са описани.
Обектът на настоящото изобретение е представено чрез Бекманово прегрупиране на 9(E)- и 9(Z)-okchm на 6-О-метилеритромицин А, хидролиза на кладиноза в така получените 8а- и 9а-лактами, защита на хидроксилни групи в 2'-позиция на дезозамина, окисляване на 3-хидроксилната група и отделяне на защитните групи, чрез което се получават нови, досега неописани 15-членни кетоазалиди от класа на 6-О-метил-8а-аза-8а-хомо- и 6-О-метил-9ааза-9а-хомоеритромицин А.
Техническа същност на изобретението
Нови 15-членни кетоазалиди от класа на 6-0метил-8а-аза-8а-хомо- и 6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с обща формула
<9 в която А представлява групата NH и В в същото време представлява С=О група,
R1 представлява ОН група, L-кладинозилова група с формула II
или заедно с R2 представлява кетон,
R2 представлява водород или заедно с R1 представлява кетон,
R3 представлява водород или С,-С4 алканоилова група, или А представлява групата С=О и В в същото време представлява NH група,
R1 представлява ОН група или заедно с R2 представлява кетон,
R2 представлява водород или заедно с R' представлява кетон,
R3 представлява водород или С,-С4 алканоилова група, и техните фармацевтично приемливи соли, получени чрез присъединяване на неорганични или органични киселини, се получават, както следва.
Етап 1. Първият етап от изобретението включва оксимиране на С-9 кетон на 6-О-метилеритромицин А (кларитромицин) с формула III
в съответния оксим. Конверсията на кетон в оксим е добре известна реакция, обикновено извършвана с хидроксиламин хидрохлорид в присъствието на подходящи неорганични и органични бази в подходящ протонен или апротонен разтворител. Хидроксиламин хидрохлоридът се използва в 1 до 15 еквимоларен излишък, за предпочитане в 10 еквимоларен излишък по отношение на кларитромицина. Като подход ящи алкални бази се използват хидроксиди, карбонати, хидроген карбонати и ацетати, докато като разтворители се използват С,-С3 алкохоли. Предпочитаната база е натриев карбонат или натриев ацетат и предпочитаният разтворител е метанол. Обикновено реакцията се извършва при температура от 0 до 80°С, за предпочитане при 65°С, в продължение на 2 h до няколко дни, но предимно се извършва в продължение на 8 до 20 h. Обработването се извършва по обичаен начин, например, чрез изпаряване на разтворителя под вакуум, добавяне на смес от вода и органичен разтворител, последвано от екстракция в алкална среда, за предпочитане прирН 8.0-10.0. Като разтворители за екстракцията на продукта се използват метиленхлорид, хлороформ, етилацетат, диетилетер и толуен, предпочита се да става с хлороформ. Продуктът се изолира чрез отделяне на органичния слой и изпаряване на разтворителя, като се получава смес от 6-О-метилеритромицин A 9(E)- и 9(Z)-okchm с формула IV ^ОН
в съотношение около 1:1. Ако е необходимо, разделянето на изомерите се извършва чрез хроматография в силикагелова колона чрез използване на системата метиленхлорид - метанол - амониев хидроксид 90:9:1.5, като се получава хроматографски хомогенен 6-О-метил-еритромицин А 9(Е)-оксим с Rf0.446 с формула IVa
и хроматографски хомогенен 6-О-метилеритромицин A 9(Z)-okchm с Rf0.355 с формула IVb
Етап 2. Конверсията на 6-О-метил-еритромицин А 9(Е)-оксим с формула IVa в 6-О-метил-9а-аза9а-хомоеритромицин А с обща формула I в която А представлява групата NH, В в същото време представлява групата С = О, R1 представлява L-кладинозилова група с формула II
R2 и R3 са еднакви и представляват водород, се извършва чрез реакцията на Бекмановото прегрупиране (виж “Comprehensive Organic Chemistry”, 1.0. Sutherland (Ed.), Peigamon Press, New York, 1979, Vol. 2,398-400 and 967-968). Обикновено Бекмановото прегрупиране на кетоксима води до карбоксамид или в случай на циклични системи - до лактами. Механизмът на прегрупиране включва предварителна конверсия на оксим хидроксил в по-добре отделяща се група, която във втория реакционен етап се разцепва при едновременното преместване на въглеродния атом в противоположна позиция по отношение на отделящата се група. Във водна среда като междинен продукт се образува нитрилиев йон, който реагира с вода, за да се получи подходящ амид.
Реакцията на Бекманово прегрупиране се извършва при кисели, неутрални и алкални условия. Обикновените кисели реагенти, катализиращи прегрупирането, включват сярна киселина, полифосфорна киселина, тионил хлорид, фосфорен пентахлорид, серен диоксид и мравчена киселина. Очаква се, че към чувствителността на макролидна молекула в кисела среда, по-специално се очаква, че при лесното разцепване на неутралния захарен L-кладинозил, тези реагенти не са подходящи за прегрупирането на оксим с формулата IVa в 6-О-метил-9ааза-9а-хомоеритромицин А с обща формула I, в която А, В, R1, R2 и R3 имат посочените значения. За предпочитане Бекманово прегрупиране на оксим (IVa) се извършва чрез първоначално О-сулфониране на оксим хидроксил с алкилсулфонилни халиди, арилсулфонилни халиди или арилсулфонилни ан хидриди. Междинният оксим сулфонат се изолира или обикновено прегрупирането в желания продукт се извършва in situ. Общо взето, сулфониране и прегрупиране се извършва в присъствието на органични или неорганични бази.
Предпочитаните реагенти за сулфониране, катализиращи прегрупирането на оксим (IVa), включват метансулфонил хлорид, бензенсулфонил хлорид, 4-ацетиламидосулфонил хлорид, р-толуенсулфонил хлорид, анхидриди на бензенсулфонова и р-толуенсулфонова киселина. Реакцията се извършва в присъствието на неорганични бази като натриев хидроген карбонат или калиев карбонат или в присъствието на органични бази такива като пиридин, 4-диметиламинопиридин, триетиламин и Ν,Ν-диизопропиламин. Подходящи разтворители включват водни смеси като смес ацетон-вода и смес диоксанвода, и органични разтворители като метилен хлорид, хлороформ, етил ацетат, диетил етер, тетрахидрофуран, толуен, ацетонитрил и пиридин. Обикновено реакцията се извършва чрез използването на 1-3 еквимоларен излишък на реагента за сулфониране и със същото или по-голямо еквимоларно количество от базата при температура от -20 до 50°С. Пиридинът често се използва като разтворител и като база по едно и също време. За предпочитане Бекманово прегрупиране на оксим (IVa) се извършва в смес ацетон-вода с двоен еквимолекулен излишък на р-толуенсулфохлорид и натриев хидроген карбонат. Ако е необходимо, продуктът се пречиства хроматографски в колона със силикагел чрез използването на разтворителна система метилен хлорид-метанол-амониев хидроксид 90:9:1.5, за да се получи хроматографски хомогенен 6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А.
Бекманово прегрупиране на 6-О-метилеритромицин A 9(Z)-okchm с формула IVb в 6-О-метил8а-аза-8а-хомоеритромицин А с обща формула I, в която А представлява групата С = О, В в същото време представлява групата NH, R1 представлява Lкладинозилова група с формула II, и R2 и R1 са еднакви и представляват водород, се извършва по аналогичен начин, както при 9(Е)-оксим (IVa).
Етап 3.6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А или 6-О-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А от етап 2 с обща формула I, в която А, В, R1, R2 и R3 имат посочените значения, се подлагат, ако е подходящо, на въздействието на силни киселини, за предпочитане 0.25 - 1.5 N солна киселина, при стайна температура в продължение на 10-30 h, за да се получат З-О-декладинозил-З-окси-производни на 6-Ометил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А или 6-О-метил
8а-аза-8а-хомоеритромицин А с обща формула I, в която А представлява групата NH и В в същото време представлява групата С = О, или А представлява групата С=О и В в същото време представлява групата NH, R1 представлява групата ОН, и R2 и R3 са еднакви и представляват водород.
Етап 4.3-О-декладинозил-3-окси-6-О-метил9а-аза-9а-хомоеритромицин А или 6-О-метил-8а-аза8а-хомоеритромицин А от етап 3 с обща формула I, в която А, В, R1, R2 и R3 имат посочените значения, се подлагат, ако е подходящо, на реакцията за селективно ацилиране на хидроксилна група на 2'-позиция на дезозамина. Ацилиране се извършва чрез използването на анхидриди на карбоксилни киселини, които имат до 4 въглеродни атома, за предпочитане с анхидрид на оцетна киселина, в присъствието на неорганични или органични бази в инертен органичен разтворител при температура от 0 до 30°С, за да се получи 3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза9а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат или 3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат с обща формула I, в която А представлява групата NH и В в същото време представлява групата С = О, или А представлява групата С = О и В в същото време представлява групата NH, R1 представлява групата OH, R2 е водород и R’ е ацетил. Като подходящи бази са използвани натриев хидроген карбонат, натриев карбонат, калиев карбонат, триетиламин, пиридин, трибутиламин, за предпочитане натриев хидроген карбонат. Като подходящи инертни разтворители са използвани метилен хлорид, дихлоро етан, ацетон, пиридин, етил ацетат, тетрахидрофуран, за предпочитане метилен хлорид.
Етап 5.3-декладинозил-3-окси-6-0-метил-9ааза-9а-хомоеритромицин А-2' О-ацетаг или 3-декладанозил-3-окси-6-0-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А-21 О-ацетат от етап 4 с обща формула I, в която А, В, R1, R2 и R3 имат посочените значения, се подлагат, ако е подходящо, на окисляване на хидроксилната група при позиция С-3 на агликоновия пръстен съгласно метода за модифициране на MoffatPfitzner с Ν,Ν-диметиламинопропил-етил-карбодиимид в присъствието на димегилсулфоксид и пиридинов трифлуороацетат като катализатор, в инертен органичен разтворител, за предпочитане в метилен хлорид, при температура от 10°С до стайна температура, за да се получи З-декладинозил-З-оксо-6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А 2'-Оацетаг или 3-декладинозил-3-оксо-6-0-метил-8а-аза8а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат с обща формула I, в която А представлява групата NH и В в същото време представлява групата С = О, или А пред ставлява групата С = 0 и В в същото време представлява групата NH, R1 и R2 заедно представляват кетон и R3 представлява ацетилова група.
Етап 6.3-декладинозил-3-оксо-6-0-метил-9ааза-9а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат или 3-декладинозил-3-оксо-6-0-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат от етап 5 с обща формула I, в която А, В, R‘, R2 и R3 имат посочените значения, след това се подлага на солволиза в нисши алкохоли, за предпочитане в метанол, при температура от стайна температура до температурата на загряване на обратен хладник на разтворителя, за да се получи 3декладинозил-3-оксо-6-0-метил-9а-аза-9а-хомоеригромицин А или 3-декладинозил-3-оксо-6-О-метил8а-аза-8а-хомоеритромицин А с обща формула I, в която А представлява групата NH и В в същото време представлява групата С = О, или А представлява групата С = О и В в същото време представлява групата NH, R1 и R2 заедно представляват кетон и R3 представлява водород.
Фармацевтично приемливи присъединителни соли, които също са обект на настоящото изобретение, са получени чрез взаимодействието на нови съединения от класа на 6-О-метил-8а-аза-8ахомоеритромицин А и 6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с обща формула I, в която А, В, R1, R2 и R3 имат посочените значения, е най-малко еквимоларно количество от подходяща неорганична или органична киселина като солна, йодна, сярна, фосфорна, оцетна, пропионова, трифлуорооцетна, ма леинова, лимонена, стеаринова, сукцинова, етилсукцинова, метансулфонова, бензенсулфонова, р-толуенсулфонова и лаурилсулфонова киселина в разтворител, инертен спрямо реакцията. Присъединителните соли се изолират чрез филтруване, ако са неразтворими в разтворителя, инертен спрямо реакцията, чрез утаяване с неразтворител или чрез изпаряване на разтворителя, предимно по метода на лиофилизация.
Антибактериално in vitro действие на новите съединения с обща формула I, в която А, В, R1, R2 и R3 имат посочените значения, и техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли се определя върху серии от стандартни микроорганизми за изследване и клинични изолати чрез метода на микроразреждане в съответствие с протокола NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2,Vol. 10,No. 8,1990HDocumentMll-A2, Vol. 10,15,1991). Контролът на лабораторния метод ce извършва посредством контролен щам Staphyloccocus aureus ATTC 29213 (The American Type Culture Collection) в съответствие c протокол NCCLS (Document M7-A2, Table 3, M100-S4).
Антибактериалното in vitro действие върху серии от стандартни микроорганизми за изследване за 6-О-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А от пример 3 в сравнение с азитромицин, еритромицин и кларитромицин е представено на таблица 1.
Таблица 1. Антибактериално in vitro действие (MIC, mg/1) на 6-О-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А (пример 3) в сравнение с азитромицин (Az), еритромицин (Ег) и кларитромицин (С1)
| *· маех. | Az | Er | a | |
| Listeria monocytogenes ATCC 7644 | <0.125 | <0.125 | <0.125 | <0.125 |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | 0.5 | 0.25 | 0.5 | 0.5 |
| Staphylococcus epidermidu ATCC 12228 | 1.0 | 0.35 | 0.25 | 0J |
| Enterococcus Jincalix ATCC 35550 | 0.5 | to | 0Д5 | 1.0 |
| Streptococcus pnewuomae ATCC 6305 | <0.125 | <0.125 | <0.125 | <0.125 |
| Streptococcus pyogenes ATCC 19615 | <0.125 | <0.125 | <0.125 | <0.125 |
| Clotiridium perfringens ATCC 13124 | 0.125 | 0.5 | 0.125 | 0.25 |
| Moraxella catarrhalis ATCC 25238 | <0.125 | <0.125 | <0.125 | <0.125 |
| Campylobacter fetus ATCC J 9438 | <0.125 | <0.125 | <0.125 | <0.125 |
| Campylobacter jejuni ATCC 33291 | <0.125 | <0.125 | <0.125 | <0.125 |
| Citroobacterfreundii ATCC 8090 | 4.0 | 64.0 | 64.0 | 16.0 |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 2.0 | 32.0 | 32.0 | 8.0 |
| Proteus mirabitis ATCC 12453 | 64.0 >128.0 | 128.0 | 32.0 | |
| Proteus mirabilis ATCC 43071 | 64.0 >128.0 | >121.0 | 32.0 | |
| Salmonella cholemesuis ATCC 13076 | 2.0 | 64.0 | 310 | 8.0 |
Shigtitafiexneri ATCC 12022
Yersinia tnftrvcolitica ATCC % 10 Haemophilus influenzae ATCC 49247 Hatmaphilus influuait ATCC 49766 aseudotnanas aeruginosa ATCC 25619
| 1.0 | 32.0 | 32.0 | 4.0 |
| 1.0 | 16.0 | 16.0 | 4.0 |
| 0.5 | 2.0 | 4.0 | 1.0 |
| 1.0 | 4.0 | а.о | 1.0 |
| 64.0 >121.0 | >128.0 | 32.0 |
Методът се илюстрира чрез следните примери, които не ограничават обхвата на изобретението по никакъв начин.
Пример 1. Получаване на 6-О-метилеритромицин A 9(E)- и 9(Z)-okchm
Метод А.
6-О-метилеритромицин А (2.0 g, 0.003 mol) в метанол (100 ml) се загрява до температурата на флегмата, добавят се хидроксиламин хидрохлорид (2.0 g, 0.03 mol) и натриев карбонат (0.2 g, 0.002 mol) и се загрява на обратен хладник при разбъркване в продължение на 3 h. След това повторно се добавят същите количества хидроксиламин хидрохлорид и натриев карбонат и се загрява на обратен хладник понататък 6 h. Метанолът се изпарява при понижено налягане и след това се добавят вода (200 ml) и хлороформ (100 ml), pH се нагласява на 9.8, слоевете се разделят и водният слой се екстрахира повече от два пъти с хлороформ. Събраните органични екстракти се сушат над калиев карбонат, филтруват се и се изпаряват при понижено налягане, за да се получат 2.0 g смес от продуктите от заглавието. Чрез хроматографиране в колона със силикагел, като се използва системата метилен хлорид-метанол-концентриран амониев хидроксид 90:9:1.5, се получават 0.63 gxpoMaтографски хомогенен 6-О-метил-еритромицин A 9(E)оксим с Rf0.446 и 0.61 g хроматографски хомогенен 6О-метил-еритромицин A 9(Z)-okchm c Rf0.355.
9(Е)-оксим:
RfO.418, етилацетат-(п-хексан)-диетиламин, 100:100:20
IR(KBr)cm-l: 3449,2974,2939,2832,2788,1735, 1638,1459,1379,1348,1169,1112,1054,1012,957,835, 755.
Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ: 5.11 (H -13), 4.95 (H -1 ”), 4.45 (Η-1 ’), 4.03 (H - 5”), 3.77 (H - 8), 3.76 (H -
3), 3.75 (Η -11), 3.66 (H - 5), 3.48 (H-5’), 3.33 (3”-OCH,), 3.24 (H - 2’), 3.10 (6 - OCH3), 3.03 (H - 4”), 2.89 (H - 2), 2.57 (H - 10), 2.45 (H - 3’), 2.37 (H - 2”a), 2.3113’N(CH^/, 1.93 (H-4), 1.93 (H- 14a), 1.68(H-4’a), 1.58 (H - 2”b), 1.53 (H - 7a), 1.48 (6 - CH,), 1.46 (H - 14b), 1.31 (5”-CH,), 1.25 (3”-CH3), 1.23 (5 ’-CH,), 1.20(2CH3), 1.13(10-CH,), 1.13(12-CHj), 1.08(4-CHj), 1.00 (8-CH,), 0.86 (15-CH,).
l3CNMR(75MHz,CDC106:175.5 (C-1), 169.2 (C - 9), 102.5 (C -1 ’), 95.7 (C -1”), 80.2 (C - 5), 78.4 (C 6), 78.0 (C - 3), 77.8 (C-4”), 76.5 (C -13), 73.8 (C-12), 72.4(C-3”), 71.1 (C-2’), 70.0 (C -11), 68.2 (C-5’), 65.2 (C- 5”), 64.9 (C-3’), 50.8 (6 - OCH,), 49.1 (3” - OCH,),
44.7 (C - 2), 40.1 tt’-NtCH,)/, 38.7 (C - 4), 37.0 (C - 7),
34.6 (C-2”), 32.3 (C -10), 29.4 (C-4’), 24.9 (C - 8), 21.1 (5’ - CH,), 21.0 (3” - CH,), 20.8 (C -14), 19.6 (6 - CH,),
18.3 (5” - CH,), 18.2 (8 - CH,), 15.7(12- CH,), 15.6 (2 CH,), 14.6 (10-CH^, 10.2 (15-CH,), 8.8 (4-CH^.
9(Z)-okchm
Rf0.300, етилацетат - (п-хексан) - диетиламин, 100:100:20
IR (KBr) cm-': 3433,2973,2939,2832,2788,1733, 1638,1459,1379,1348,1286,1169,1114,1054,1011,958, 892,755.
Ή NMR (300 MHz, CDCl,) δ: 5.07 (H -13), 4.93 (Η-1”), 4.43 (Η-1 ’), 4.03 (H- 5”), 3.98 (H -11), 3.77 (H - 3), 3.62 (H - 5), 3.48 (H-5’), 3.33 (3” - OCH,), 3.21 (H2’), 3.09 (6 - OOy, 3.06 (H -4”), 2.88 (H - 2), 2.74 (H - 8),
2.65 (H -10), 2.45 (H-3’), 236(H-2”a), 2.30/3'-N(CH^/ , 1.96 (H-4), 1.94 (H- 14a), 1.76(H- 14b), 1.67(H-4’a), 1.59(H-2”b), 1.58 (H-7a), 1.47 (H-7b), 1.38(6-0^,
1.32 (10 - CH,), 1.31 (5” - CH,), 1.25 (3” - СНД 1.24 (5 ’ CHj), 1.19(2-CH3), 1.14(12-CH,), 1.07 (4-CH,), 1.06(8 -CH,), 0.84 (15-CH,).
,3C NMR (75 MHz, CDCl,) δ: 176.0(C-1), 167.4 (C - 9), 102.7 (C -1 ’), 96.0 (C -1”), 80.4 (C - 5), 78.7 (C 6), 78.5 (C - 3), 77.8 (C-4”), 76.9 (C -13), 74.7 (C -12),
72.6 (C-3”), 70.9 (C-2’), 70.3 (C -11), 68.4 (C-5’), 65.5 (C - 5”), 65.3 (C - 3’), 50.0 (6 - OCH,), 49.3 (3” - OCH,), 45.0 (C - 2), 41.0/3’ -NiCH,)/ 38.9 (C-4), 37.0 (C - 7),
35.6 (C - 8), 34.7 (C - 2”), 34.1 (C -10), 28.9 (C -4’), 21.3 (3”-CH,),21.2(5’-CH,),21.1 (C-14), 19.7 (6-CH,), 19.6(8-01,), 18.5(5”-CH,), 16.4(12-01,), 15.7(2CH,), 10.7 (10-CH,), 10.4 (15-CH,), 9.8 (15-CH,).
Метод B.
6-О-метилеритромицин A (10.8 g, 0.014 mol) в метанол (800 ml) се загрява до температурата на флегмата, след това към реакционния разтвор се добавят хидроксиламин хидрохлорид (27.0 g, 0.388 mol) и безводен натриев ацетат (15.0 g, 0.183 mol) на 4 части в продължение на 10 h и се загрява на обратен хладник, докато се разбърква по-нататък 8 h. Метанолът се изпарява при понижено налягане, добавят се вода (1500 ml) и метален хлорид (200 ml), и се екстрахира чрез екстракционен градиент при pH 5.0 и 9.8. Събраните органични екстракта при pH 9.8 се изсушават над калиев карбонат, филтруват се и се изпаряват при понижено налягане, за да се получат 9.5 g смес от веществата от заглавието. Чрез хроматография в колона със силикагел, като се използва системата метилен хлорид - метанол - концентриран амониев хидроксид 90:9:1.5, се получават хроматографски хомогенни 6-О-метилеритромицин А 9(Е)-оксим и 6-О-метил-еритромицин A 9(Z)-okchm с физико-химични константи, идентични на тези от метод А.
Пример 2. Бекманово прегрупиране на 6-Ометилеритромицин А 9(Е)-оксим
6-О-метилеритромицин А 9(Е)-оксим от пример 1 (4.0 g, 0.005 mol) се разтваря в ацетон (130 ml) и разтворът се охлажда до 0-5°С. След това, разтвори на р-толуенсулфохлорид (2.6 g, 0.01 mol) в ацетон (40 ml) и натриев хидроген карбонат (0.830 g, 0.01 mol) във вода (130 ml) се добавят на капки в продължение на 1 h при разбъркване. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 8 h, ацетонът се изпарява при понижено налягане и се добавя към водния разтвор на хлороформ (40 ml), и тогава се екстрахира посредством екстракционен градиент при pH 5.0 и 9.0. Събраните органични екстракти при pH 9.0 се изпаряват, за да се получат 2.8 g
6-О-метил-9а-аза-9а хомоеритромицин А.
Rf 0.218, етилацетат - (п-хексан) - диетиламин, 100:100:20
IR(KBr)arr':3449,2974,2939,2834,2788,1734,1706,
1659.1534.1459.1379.1274.1169.1 111, 1053,1011,958.
HNMR(300MHz,CDCl/6:6.12(9a-CONH), 4.85 (H-l), 4.68 (Η -13), 4.45 (Η-1 ’), 4.21 (Η - 3), 4.16 (Η -10),4.07 (Η - 5), 3.75 (Η - 5), 3.49 (Η - 5'), 3.34 (3 ОСН/, 3.32 (6 - ОСН/, 322 (Η -11), 320(Η - 2'), 3.04 (Η
- 4), 2.83 (Η - 2), 2.43 (Η - 3'), 2.38 (Η - 2a), 2.30 /3' N(04//, 222 (Η - 8), 2.07 (Η - 7a), 1.87 (Η - 4), 1.87 (Η
- 14а), 1.67(Н-4'а), 1.57(Н-2'Ъ), 1.57 (Η-14b), 1.36(6 -СН/, 1.33(H-7b), 1.32(5-СН/, 125(3-СН,), 124 (Η - 4b), 123 (5' - CH3), 123 (2 - СН3), 1.18(12- СН3), 1.16(10- СН3), 1.09 (8 - СН/, 1.02 (4 - СН/, 0.89 (15 СН/.
13CNMR(75MHz,CDCl/0:179.5(С-1), 177.3 (С - 9), 102.5 (С -1 ’), 94.9 (С - 1), 79.1 (С - 6), 78.5 (С -
5), 77.7 (С - 4), 77.7 (С -13), 75.9 (С - 3), 73.9 (С -12),
72.5 (С - 3), 72.6 (С -11), 70.7 (С - 2’), 68.2 (С - 5’), 653 (С - 5), 65.1 (С - 3'), 51.0 (6 - ОСН,), 49.1 (3 - ОСИ,),
45.1 (С -10), 44.5 (С - 2), 41.3 (С - 4), 40.0 /3’ -N(01,)/ , 39.6 (С - 7), 35.4 (С - 8), 34,4 (С - 2), 28.8 (С - 4'), 21.1 (5'
- СН/, 21.0 (3 - СН/, 20.3 (С -14), 20.2 (6 - СН/,19.1 (8 -СН/, 18.1 (5-СН/, 15.9(12-СН/, 14.6(2-01,), 13.4 (10-СН/, 10.7 (15 - СН/, 8.7 (4-СН,).
Пример 3.
Бекманово прегрупиране на 6-О-метилеритромицин A 9(Z)-okchm
6-О-метилеритромицин A 9(Z)-okchm от пример 1 (1.4 g, 0.002 mol) се разтваря в ацетон (50 ml) и разтворът се охлажда до 0-5 °C. След това, разтвори на р-толуенсулфохлорид (1.84 g, 0.014 mol) в ацетон (56 ml) и натриев хидроген карбонат (1.16 g, 0.014 mol) във вода (180 ml) се добавят на капки в прод ължение на 1 h при разбъркване. Реакционната смес се разбърква при стайна температура, като се използва системата метилен хлорид - метанол - концентриран амониев хидроксид 90:9:1.5, за да се получи 6-Ометил-8а-аза-8а хомоеритромицин А със следните физико-химични константа:
Rf 0.218, етилацетат-(п-хексан)-диеталамин, 100:100'20
IR (КВг) cm1:3442,2974,2938,2833,1736,1648, 1535,1459,1379,1284,1169,1110,1055,1013,960,902.
'HNMR (300 MHz, CDCl,)0:5.78 (8а-CONH), 5.02 (Н -1), 4.96 (Н-13), 4.41 (Η-1 ’), 4.19 (Н - 8), 4.02 (Н
- 5), 3.96 (Н - 3), 3.69 (Н - 5), 3.51 (Н -11), 3.47 (Н- 5’),
3.32 (3 - ОСН,), 3.18 (Н - 2'), 3.16 (6 - ОСН,), 3.02 (Н 4), 2.68 (Н - 2), 2.44 (Н - 3*), 2.35 (Н - 2а), 2.29 /3' N(CH3)2/, 2.22 (Н -10), 1.92 (Н-4), 1.91 (Н- 14а), 1.68 (Н-7а), 1.64(Н-4'а), 1.56(Н-2'Ъ), 1.53 (Н-7Ь), 1.47 (Н
- 14Ь), 1.39(6-СН/, 129(5-СН/, 1.24(3-СН/, 1.23 (5^),120(2-04,),1.18(10-01,),1.13(12-04,),1.13 (8-СН/, 1.07 (4-СН,), 0.88(15-СН/.
l3CNMR(75MHz,CDCl/8:177.0(С-1), 174.3 (С - 9), 102.9 (С -1 ’), 95.1 (С -1), 80.1 (С - 5), 78.6 (С -
6), 77.9 (С - 4), 772 (С - 3), 76.7 (С -13), 74.0 (С -12),
72.6 (С - 3), 70.4 (С - 2'), 70.1 (С -11), 68.7 (С - 5'), 65.4 (С-31), 65.2 (С-5), 51.5 (6 - ОСН/, 49.1 (3 - ОСН/, 45.4 (С - 2), 42.6 (С - 7), 42.1 (С -4), 41.8 (С -10),40.6 (С - 8), 40.0 /3' - N(CH//, 34.5 (С - 2), 28.3 (С - 4'), 23.5 (6 СН/,21.3(С-14), 21.2(12-01,), 21.1 (5'-СН/, 21.1 (3 -СН/, 17.9(5-СН/, 15.8 (8-СН/, 14.8 (2-СН/, 10.8 (15 - СН/, 9.2 (10 - СН/, 9.1 (4 - СН/.
Пример 4.3-декладинозил-З-окси-б-О-метал9а-аза-9а-хомоеритромицин А
Веществото от пример 2 (1.5 g, 0.002 mol) се разтваря в 0.25 N солна киселина (40 ml) и се оставя да престои 24 h при стайна температура. Към реакционната смес се добавя метален хлорид (30 ml) (pH 1.8) и pH на сместа се нагласява на 9.0 с концентриран амоняк, слоевете се разделят и водният слой се екстрахира повече от два пъта с метален хлорид (30 ml). Събраните органични екстракта се промиват с 10 % воден разтвор на натриев хидроген карбонат и вода и след това се изпаряват; за да се получат 1.3 g суров продукт, който, ако е подходящо, се пречиства хроматографски в колона със силикагел, като се използва системата метален хлорид - метанол - концентриран амониев хидроксид 90:9:1.5. От 0.9 g от суровия продукт са изолирани 0.65 g хроматографски хомогенен 3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А със следните физико-химични константи:
Rf 0.152, етилацетат-(п-хексан)-диетиламин, 100:100:20
IR(KBr)cm': 3438,2973,2939,2879,2788,1702, 1658,1535,1458,1373,1329,1270,1173,1112,1050,985, 958,937.
Ή NMR (300 MHz, CDC10 δ: 7.16 (9a - CONH), 4.63 (H-13), 3.81 (H - 5),4.45 (Η-Г),4.13 (H -10),3.78 (H - 3), 3.55 (H - 5'), 3.30 (6 - ОСИ,), 3.25(H- 2’), 3.16 (H
- 11), 2.66 (H - 2), 2.51 (H - 3'), 2.39 (H - 8), 2.26 /3’N(010/ 2.05 (H - 4), 1.92 (H - 14a), 1.84 (H - 7a), 1.68 (Н-4'а), 1.57 (H- 14b), 1.43 (H-7b), 1.38 (6-CH0, 1.33 (2-CH0, 1.26 (5'- CH3), 1.26 (H-4b), 1.20(10-010, 1.12(12-01,), 1.11 (8-CH0, 1.01 (4-010,0.91 (15CH0.
,3CNMR(75MHz,CDCl3)6:179.3(C-1), 176.9 (C - 9), 106.4 (C-l ’), 88.1 (C - 5), 79.1 (C - 6), 78.7 (C -13), 78.0 (C - 3), 73.8 (C -12), 73.9 (C -11), 70.2 (C - 2), 69.7 (C
- 5'), 65.4 (C - 3'), 49.9 (6 - OCH3), 45.6 (C -10), 43.9 (C -
2), 40.8 (C - 7), 39.9 /3' - N(CH0/ 35.6 (C - 4), 32.8 (C - 8),
27.8 (C - 4'), 20.9 (5’ - CH0,20.5 (C -14), 18.3 (6 - CH0,
17.4 (8 - CH0,15.8 (12 - CH0,15.9 (2 - CH0,14.8 (10 CH0,10.7 (15 - CH0,7.5 (4 - CH0.
Пример 5.3-декладинозил-3-окси-6-О-метал8а-аза-8а-хомоеритромицин A
Работа се c веществото (1.5 g, 0.002 mol) от пример 3, като се получава съгласно метода, описан в пример 4, 1.2 g суров продукт, който, ако е подходящо, се пречиства хроматографски в колона със силикагел, като се използва системата метален хлорид - метанол - концентриран амониев хидроксид 90:9:1.5, за да се получи хроматографски хомогенен 3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А със следните физико-химични константа:
Rf 0.195, хлороформ-метанол-концентриран амониев хидроксид, 6:1.0.1
IR (KBr) cm':3438,2974,2939,2788,1733,1648, 1535,1458,1378,1263,1165,1113,1075,1050,985,958, 937.
Ή NMR (300 MHz, CDC10 δ: 5.58 (9а - CONH), 5.09 (Η -13), 4.38 (Η -1 ’), 3.76 (Η - 5), 3.92 (Η - 8), 3.80 (Η - 3), 2.64 (Η - 2), 3.54 (Η - 5), 3.47 (Η -11), 3.25 (Η - 2'),
2.11 (Η - 4), 3.12 (6 - OCH0,2.48 (Η - 3'), 2.38 (Η -10), 225/3'-N(CH0/, 1-94 (Η- 14a), 2.11 (Η-7a), 1.66 (Η4’a), 1.51 (H-7b), 1.50 (Η - 14b), 1.31 (2 - CH,), 1.39 (6 CH,), 1.12(4-010,1.26(5'-CH0,1.26 (H-4b), 1.20(10 -CH,), 1.25 (8 -CH,), 1.13(12-CH,),O.88(15-CH0.
l3CNMR(75MHz,CDCl,)6:176.0(C-1), 174.4 (C - 9), 106.1 (C -1 ’), 89.6 (C - 5), 77.3 (C - 6), 75.8 (C -13), 78.3 (C-3), 74.3 (C- 12),70.3(C-11), 69.9 (C-2’), 69.4 (C - 5'), 64.9 (C - 3 ’, 49.7 (6 - OCH0,42.1 (C -10), 43.8 (C - 2), 41.7 (C - 7), 39.9 /3' - N(CH0/, 35.2 (C - 4), 42.4 (C 8), 27.4 (C - 4’), 22.3 (5' - CH0,20.9 (C -14), 20.4 (6 - CH,),
20.5 (8 - CH,), 15.7 (12 - CH,), 15.2 (2 - CH,), 9.5 (10 CH,), 10.1 (15 - CH0,7.50 (4 - CH0.
Пример 6.3-декладинозил-3-окси-6-О-метал9а-аза-9а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат
Към разтвор на 3-декладинозил-3-окси-6-О-меTun-9a-a3a-9arxoMoepHipoMHUHHA(0.750g,0,0012mol) от пример 4 в метален хлорид (25 ml), се добавят натриев хидроген карбонат (0.440 g, 0.0052 mol) и анхидрид на оцетна киселина (0.128 ml, 0.0013 mol) и се разбърква в продължение на 3 h при стайна температура. Към реакционната смес се добавя наситен разтвор на натриев хидроген карбонат (30 ml), слоевете се разделят и водната част отново се екстрахира с метален хлорид (2 х 20 ml). Събраните органични екстракти се промиват последователно с наситен разтвор на хидроген карбонат и вода и се изпаряват, за да се получи 0.750 g суров продукт от заглавието със следните физико-химични константи:
Rf0.403, хлороформ-метанол-концентриран амониев хидроксид, 6:1:0.1
IR(KBr)cm‘: 3455,2974,2940,2880,2787,1748, 1702,1658,1540,1459,1376,1239,1173,1112,1061,986,
958.937.904.
Пример 7.3-декладинозил-3-оксо-6-О-метал8а-аза-8а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат
Към разтвор на З-декладинозил-Зчжси-6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (1.5 g, 0,0024 mol) от пример 5 в метален хлорид (40 ml), се добавят натриев хидроген карбонат (0.88 g, 0.01 mol) и анхидрид на оцетна киселина (0.250 ml, 0.0025 mol) и след това, съгласно метода описан в пример 6, се получават 1.4 g продукт от заглавието със следните физико-химични константи:
Rf0.423, хлороформ-метанол-концентриран амониев хидроксид, 6:1:0.1
IR(KBr) cm1:3394,2972,2939,2784,1736,1649,
1542.1459.1376.1262.1165.1085.1059.986.958.904.
Пример 8.3-декладинозил-3-оксо-6-О-метал9а-аза-9а-хомоеритромицин А
Към разтвор на З-декладинозил-З-оксо-6-Oметил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат (0.760 g, 0.0012 mol) от пример 6 в метилен хлорид (15 ml) се добавят димегил сулфоксид (1.27 ml) и NJ4диметиламинопропил-етил-карбодиимид (1.335 g, 0.007 mol). Реакционната смес се охлажда до 15°С и след това при разбъркване и поддържане на тази температура, постепенно се добавя на капки в продължение на 30 min разтвор на пиридинов трифлуороацетат (1.37 g, 0.007 mol) в метилен хлорид (5 ml). Температурата на реакционната смес постепенно се повишава до стайна температура, разбъркването продължава през следващите 3 h и след това реакцията се спира чрез добавянето на наситен разтвор на NaCl (20 ml) и метилен хлорид (20 ml). След алкализиране на реакционната смес до pH 9.5 с 2N NaOH, се екстрахира с СЦСЦ, органичните екстракти се промиват последователно с наситен разтвор на NaCl, NaHCO3 и вода и след това се сушат над ЦСО,. След филтруване и изпаряване на метилен хлорид при понижено налягане се получава 0.800 g маслообразен остатък. Маслообразният остатък се подлага на метанолиза (30 ml метанол) в продължение на 24 h при стайна температура. Метанолът се изпарява при понижено налягане и полученият остатък (0.625 g) се пречиства чрез хроматография при ниско налягане в колона със силикагел, като се използва разтворителната система дихлорметан - метанол - концентриран амониев хидроксид 90:9:0.5. Чрез изпаряване на събраните екстракти с Rf 0.235 се получава хроматографски хомогенен продукт от заглавието със следните физико-химични константи:
Rf0.235, метилен хлорид-метанол-концентриран амониев хидроксид, 90:9:0.5
IR(KBr) cm1:3438,2975,2939,2878,2787,1744, 1655,1530,1458,1380,1340,1304,1169,1111,1075,1051, 986,959,940.
lHNMR(300MHz,CDClJ)& 6.63 (9a-CONH), 4.64 (Η -13), 4.49 (Η - 5), 4.41 (Η-1 ’), 4.20 (Η -10), 3.90 (Η - 2), 3.64 (Η - 5’), 3.34 (Η -11), 3.20 (Η - 2'), 3.07 (6 OCH3), 3.02 (Η - 4), 2.51 (Η - 3'), 2.30 (Η - 8), 2.27 /3' N(010/, 1.94 (Η - 14a), 1.94 (Η - 7a), 1.69 (Η - 4'a), 1.63 (Η - 14b), 1.42 (Η - 7b), 1.40 (2 - CH3), 1.30 (5' - СН3), 1.29 (4 - СН3), 1.26 (6 - СН3), 1.25 (Н-4Ь), 1.22(12СН3), 1.19(Ю-СН0, 1.10(8-СН3),0.91 (15-СН3).
|3С NMR(75 MHz, CDClj) δ: 206.8 (C - 3), 177.3 (C-l), 173.8(C-9), 102.6(C- l’),79.3(C- 13),78.4(C - 6), 74.4 (C - 5), 73.9 (C -12), 73.1 (C -11), 70.0 (C - 2'),
69.1 (0-5^,65.5(0-3^,50.1 (6-001,),49.0(0-2),46.2 (C - 4), 45.3 (C -10), 40.3 (C - 7), 40.0 /3' - Ν(ΟΗ3)/, 34.6 (C - 8), 28.3 (C -4’), 21.0 (6 - CH0,20.7 (C -14), 19.6 (5' -CH,), 18.6(8-0^), 15.9(12-CH0,14.1 (2-CH0,13.9 (10 - CH3), 13.9 (4 - CH,), 10.7 (15 - CH,).
Пример 9.3-декладинозил-3-оксо-6-О-метил8а-аза-8а-хомоеритромицин A
Към разтвор на 3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат (1.4 g, 0.0022 mol) от пример Ί в метилен хлорид (30 ml) се добавят диметил сулфоксид (2.5 ml) и N,Ν-диметиламинопропил-етал-карбодиимид (2.7 g, 0.014 mol). Реакционната смес се охлажда до 15 °C и при разбъркване и поддържане на тази температура постепенно се добавя на капки в продължение на 30 min разтвор на пиридинов трифлуороацетат (2.7 g, 0.014 mol) в метилен хлорид (10 ml). Съгласно метсда, описан в пример 8, се получава 1.1 g продукт от заглавието със следните физико-химични характеристики:
IR(KBr)cm': 3435,2975,2939,2879,2788,1746, 1648,1542,1458,1379,1339,1302,1166,1111,1076,1052, 989,960,918.
'HNMR (300 MHz, CDC10 δ: 5.89 (9a-CONH), 5.08 (H-13),4.42 (Η-1’),427 (H-5),4.03 (H-8),3.78(Η - 2), 3.60 (Η - 5'), 3.58 (Η -11), 3.18 (Η - 2'), 3.05 (Η - 4),
2.91 (6 - ОСН3), 2.49 (Η - 3'), 2.39 (Η - 10), 2.27 /3' N(010/, 1-96 (Η- 14a), 1.68 (H-7a), 1.68(Н-4'а), 1.50 (Η - 14b), 1.41 (2 - CH3), 1.32 (6 - СН,), 1.30 (4 - СН,), 1.25(5'-СН0, 1.23(Н-4’Ь), 1.20(10-СН3), 1.19(8СН,), 1.17(12- СН,), 0.88 (15 - СН,).
13CNMR (75 MHz, CDClj) δ :206.2 (С-3), 170.0 (C-9), 174.6(C-1), 103.1 (C-l’),78.2(C-6),77.9(C-5), 77.5(C-13),74.1 (C- 12),70.6(C-11), 70.0 (C-2'), 69.1 (C - 5'), 65.5 (C - 3'), 50.5 (6 - OCH,), 50.4 (C - 2), 47.6 (C -4),42.2 (C- 10),42.1 (C - 7),41.6 (C - 8), 39.9 /3’ N(CH3)/, 28.0 (C - 4’), 22.8 (8 - CH0,21.2 (C -14), 20.8 (5' -CH0,2O.l (6-CH0,16.1 (12-CH0,15.4(2-CH0,14.4 (4-CH0, 10.5 (15-CH,), 10.1 (1O-CH0.
Claims (13)
- Патентни претенции1. Съединение, представено с обща формула (I) го и неговите фармацевтично приемливи, присъединителни с неорганични и органични киселини, соли, в която формула А представлява групата ΝΗ и В в същото време представлява С=О група,R' представлява ОН група, L-кладинозилова група с формула (II) или заедно с R2 представлява кетон,R2 представлява водород или заедно с R1 представлява кетон,R3 представлява водород или С,-С4 алканоилова група, или А представлява групата С=О и В в същото време представлява NH група,R1 представлява ОН група или заедно с R2 представлява кетон,R2 представлява водород или заедно с R1 представлява кетон,R3 представлява водород или С,-С4 алканоилова група.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А представлява групата NH, В представлява С=О група, R1 представлява L-кладинозилова група с формула II, R2 и R3 са еднакви и представляват водород.
- 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А представлява групата NH, В представлява С=О група, R1 представлява ОН група и R2 и R3 са еднакви и представляват водород.
- 4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А представлява групата С=О, В представлява NH група, R1 представлява ОН група и R2 и R3 са еднакви и представляват водород.
- 5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А представлява групата NH, В представлява С=О група, R1 представлява ОН група и R2 е водород и R3 представлява Ct-C4 алканоилова група.
- 6. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че R3 представлява ацетилова група.
- 7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А представлява групата С=О, В представлява NH група, R' представлява ОН група, R2 е водород и R3 представлява С ,-С4 алканоилова група.
- 8. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че R3 представлява ацетилова група.
- 9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А представлява групата NH, В представлява С=О група, R1 и R2 заедно представляват кетон и R3 е водород.
- 10. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А представлява групата С=О, В представлява група NH група, R1 и R2 заедно представляват кетон и R3 е водород.
- 11. Метод за получаване на съединение с обща формула (I) ωи неговите фармацевтично приемливи, присъединителни с неорганични и органични киселини соли, в която формула А представлява групата NH и В в същото време представлява С=О група, R1 представлява ОН група, L-кладинозилова група с формула II или заедно с R2 представлява кетон,R2 представлява водород или заедно с R1 представлява кетон,R3 представлява водород или С,-С4 алканоилова група, или А представлява групата С=О и В в същото време представлява NH група,R* представлява ОН група или заедно с R2 представлява кетон,R2 представлява водород или заедно с R1 представлява кетон,R3 представлява водород или Cj-C4 алканоилова група, характеризиращ се с това, че 6-О-метилеритромицин А с формула (III) мин хидрохлорид в присъствието на подходящи неорганични или органични бази, за да се получи смес от 6-О-метилеритромицин A 9(E)- и 9(Z)-okchmh с формула (IV) която смес в даден случай се подлага на разделяне в колона със силикагел, като се използва системата метилен хлорид-метанол-концентриран амониев хидроксид 90:9:1.5, за да се получи хроматографски хомогенен 6-О-метил-еритромицин A 9(E)оксим с Rf0.446 с формула (IVa) сн3 I н3с'-^осн3 ((V1) и хроматографски хомогенен 6-О-метилеритромицин A 9(Z)-okchm Rf0.355 с формула (IVb) и след това на реакцията за Бекманово прегрупиране с арилсулфонил халиди, за предпочитане с р-толуенсулфонил хлорид, в присъствието на неорганични бази, за предпочитане натриев хидроген карбонат, в разтворител или разтворителна смес, инертна спрямо реакцията, за предпочитане в смес ацетон-вода, за да се получи в случай на 6-О-метилеритромицин А 9(Е)-оксим с формула (IVa) съединение с обща формула (I), в която А представлява групата NH, В представлява С=О група, R1 представлява L-кладинозилова група с формула II и R1 и R2 са еднакви и представляват водород, или в случай на 6О-метилеритромицин A 9(Z)-okchm с формула (IVb) съединение е обща формула (I), в която А представлява групата С=О, В представлява NH група, R1 представлява L-кладинозилова група и R2 и R3 са еднакви и представляват водород, което съединение след това се подлага на въздействието на разредени неорганични киселини, за предпочитане 0.25 N солна киселина, при стайна температура, за да се получи съединение с обща формула (I), в която А представлява групата NH и В в същото време представлява С=О група, или А представлява С=О и В в същото време представлява NH група, R1 представлява ОН група и R2 и R3 са еднакви и представляват водород, което съединение след това се подлага на реакция за селективно ацилиране с анхидриди на карбоксилни киселини с до 4 въглеродни атома, за предпочитане с анхидрид на оцетна киселина в инертен органичен разтворител, за предпочитане в метилен хлорид, за да се получи съединение с обща формула (I), в която А представлява групата NH и В в същото време представлява С=О група, или А представлява С=О и В в същото време представлява NH група, R' представлява ОН група и R2 е водород и R3 е ацетал, което съединение след това се подлага на окисляване с диимиди, за предпочитане с Ν,Ν-диметиламиноп ропил-етил-карбодиимид, в присъствието на диметилсулфоксид и пиридинов трифлуороацетат като катализатор в инертен органичен разтворител, за предпочитане в метилен хлорид, при температура от 10°С до стайна температура, за да се получи съединение с обща формула (I), в която А представлява групата NH и В в същото време представлява С=О група, или А представлява С=О и В в същото време представлява NH група, R1 заедно с R2 представлява кетон и R3 е ацетилова група, което съединение след това се подлага на реакция за деацилиране на 2'позиция чрез солволиза в низши алкохоли, за предпочитане в метанол, при стайна температура, за да се получи съединение с обща формула (I), в която А представлява групата NH и В в същото време представлява С=О група, или А представлява С=О и В в същото време представлява NH група, R1 заедно с R2 представлява кетон и R3 е водород, което съеди нение в даден случай след това се подлага на взаимодействие с неорганични или органични киселини, за да се получат неговите фармацевтично приемливи присъединителни соли.
- 12. Фармацевтичен състав, полезен за лечение на бактериални инфекции при хора и животни, който включва антибактериално ефективни количества от съединение с обща формула (I) или негови фармацевтично приемливи присъединителни соли съгласно претенция 1 в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
- 13. Използване на съединение с обща формула (I) или негови фармацевтично приемливи присъединителни соли съгласно претенция 1 в комбинация с фармацевтично приемлив носител за получаване на фармацевтичен състав за лечение на бактериални инфекции при хора и животни.
Експерт: Б.Шикаланова Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б Редактор: В.Алтаванова Пор. № 42883 Тираж: 40 MB
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR980189A HRP980189B1 (en) | 1998-04-06 | 1998-04-06 | Novel 15-membered lactams ketolides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG104913A BG104913A (bg) | 2001-08-31 |
| BG64600B1 true BG64600B1 (bg) | 2005-08-31 |
Family
ID=10946724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104913A BG64600B1 (bg) | 1998-04-06 | 2000-11-06 | Кетолиди от класа на 15-членни лактами с антибактериална активност |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6110965A (bg) |
| EP (1) | EP1070077B1 (bg) |
| JP (1) | JP2002510701A (bg) |
| KR (1) | KR100600463B1 (bg) |
| CN (1) | CN1141312C (bg) |
| AR (1) | AR019261A1 (bg) |
| AT (1) | ATE241638T1 (bg) |
| AU (1) | AU3046499A (bg) |
| BG (1) | BG64600B1 (bg) |
| BR (1) | BR9910115A (bg) |
| CA (1) | CA2327775C (bg) |
| DE (1) | DE69908338T2 (bg) |
| DK (1) | DK1070077T3 (bg) |
| EE (1) | EE04283B1 (bg) |
| ES (1) | ES2200512T3 (bg) |
| HR (1) | HRP980189B1 (bg) |
| HU (1) | HUP0101817A3 (bg) |
| IL (2) | IL138837A0 (bg) |
| NO (1) | NO317982B1 (bg) |
| PL (1) | PL193742B1 (bg) |
| PT (1) | PT1070077E (bg) |
| RU (1) | RU2211222C2 (bg) |
| SI (1) | SI1070077T1 (bg) |
| SK (1) | SK284169B6 (bg) |
| UA (1) | UA70941C2 (bg) |
| WO (1) | WO1999051616A1 (bg) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| NZ521368A (en) * | 2000-03-28 | 2004-05-28 | Biochemie Ges M | Granulated particles of an active compound, with a film-forming coating resulting in the masked taste of said active compound |
| GB0025688D0 (en) | 2000-10-19 | 2000-12-06 | Glaxo Group Ltd | Macrolides |
| BR0211830A (pt) * | 2001-08-21 | 2004-09-08 | Pfizer Prod Inc | Dose única de azitromicina |
| NZ535355A (en) | 2002-02-15 | 2007-09-28 | Merckle Gmbh | Antibiotic conjugates |
| WO2003070173A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| EP1483277A4 (en) | 2002-02-15 | 2007-10-03 | Merckle Gmbh | CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS OF PREPARATION AND USE, AND FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
| BR0312634A (pt) | 2002-07-08 | 2005-05-10 | Pliva Istrazivacki Inst D O O | Novos compostos, composições e métodos para tratamento de doenças e condições inflamatórias |
| HRP20050002A2 (en) | 2002-07-08 | 2006-03-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Novel compounds, compositions as carriers for steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules |
| HRP20020779A2 (en) | 2002-09-27 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES |
| US7435805B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-10-14 | Glaxpsmithkline Istrazivacki | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| US7276487B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| ATE476438T1 (de) | 2005-01-13 | 2010-08-15 | Glaxosmithkline Zagreb | Makrolide mit entzündungshemmender wirkung |
| US7547679B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-06-16 | Glaxosmithkline Istrazivacki Center Zagreb D.O.O | Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections |
| RU2455308C2 (ru) * | 2006-05-01 | 2012-07-10 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Макролидные производные |
| WO2009007988A1 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of 6-o-methylerythromycin a 9-oxime |
| SG172782A1 (en) * | 2009-01-30 | 2011-08-29 | Glaxo Group Ltd | Anti-inflammatory macrolide |
| WO2011131749A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Glaxo Group Limited | New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
| PL2673285T3 (pl) * | 2010-12-09 | 2017-12-29 | Wockhardt Limited | Związki ketolidowe |
| CN113573779A (zh) * | 2018-11-19 | 2021-10-29 | 齐卡尼治疗股份有限公司 | C10-亚烷基取代的13元大环内酯及其用途 |
| WO2021084411A1 (en) * | 2019-10-29 | 2021-05-06 | Hikal Limited | Substantially pure clarithromycin 9-oxime and its preparation thereof |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4328334A (en) * | 1979-04-02 | 1982-05-04 | Pliva Pharmaceutical And Chemical Works | 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A and derivatives thereof as well as a process for their preparation |
| US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| BE892357A (fr) * | 1981-03-06 | 1982-07-01 | Pliva Pharm & Chem Works | Nouveaux derives de l'erythromycine a, procede pour leur preparation et leur utilisation comme substances anti-bacteriennes |
| EP0507595A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-07 | Merck & Co. Inc. | 8A-aza-8A-homoerythromycin lactams |
| FR2697524A1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-05-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| EP0596802A1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-05-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| US5302705A (en) * | 1989-10-07 | 1994-04-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives |
| US5166967A (en) * | 1990-08-27 | 1992-11-24 | Fabian Carl E | Markers for dental x-ray film and packets for simplified film mounting |
| IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5202434A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | 8a-aza-8a-homoerythromycin lactams |
| EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| ES2104386T3 (es) * | 1993-05-19 | 1997-10-01 | Pfizer | Compuesto intermedio para la acitromicina. |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| RU2144541C1 (ru) * | 1995-12-08 | 2000-01-20 | Руссель Юклаф | Производные эритромицина, способ их получения, промежуточный продукт, фармацевтическая композиция |
-
1998
- 1998-04-06 HR HR980189A patent/HRP980189B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 US US09/127,764 patent/US6110965A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-04 UA UA2000106059A patent/UA70941C2/uk unknown
- 1999-04-02 CA CA002327775A patent/CA2327775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 EP EP99911955A patent/EP1070077B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 ES ES99911955T patent/ES2200512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 AU AU30464/99A patent/AU3046499A/en not_active Abandoned
- 1999-04-02 SK SK1502-2000A patent/SK284169B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 IL IL13883799A patent/IL138837A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 AT AT99911955T patent/ATE241638T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 PT PT99911955T patent/PT1070077E/pt unknown
- 1999-04-02 BR BR9910115-7A patent/BR9910115A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-02 PL PL99343441A patent/PL193742B1/pl unknown
- 1999-04-02 WO PCT/HR1999/000004 patent/WO1999051616A1/en not_active Ceased
- 1999-04-02 DK DK99911955T patent/DK1070077T3/da active
- 1999-04-02 HU HU0101817A patent/HUP0101817A3/hu unknown
- 1999-04-02 RU RU2000128042/04A patent/RU2211222C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 EE EEP200000587A patent/EE04283B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 SI SI9930366T patent/SI1070077T1/xx unknown
- 1999-04-02 JP JP2000542337A patent/JP2002510701A/ja active Pending
- 1999-04-02 CN CNB998063568A patent/CN1141312C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 KR KR1020007011140A patent/KR100600463B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 DE DE69908338T patent/DE69908338T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 AR ARP990101519A patent/AR019261A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-10-03 IL IL138837A patent/IL138837A/en unknown
- 2000-10-05 NO NO20005015A patent/NO317982B1/no unknown
- 2000-11-06 BG BG104913A patent/BG64600B1/bg unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4328334A (en) * | 1979-04-02 | 1982-05-04 | Pliva Pharmaceutical And Chemical Works | 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A and derivatives thereof as well as a process for their preparation |
| US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| BE892357A (fr) * | 1981-03-06 | 1982-07-01 | Pliva Pharm & Chem Works | Nouveaux derives de l'erythromycine a, procede pour leur preparation et leur utilisation comme substances anti-bacteriennes |
| EP0507595A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-07 | Merck & Co. Inc. | 8A-aza-8A-homoerythromycin lactams |
| FR2697524A1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-05-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| EP0596802A1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-05-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64600B1 (bg) | Кетолиди от класа на 15-членни лактами с антибактериална активност | |
| SI9011409A (en) | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them | |
| KR100554549B1 (ko) | 9ａ-아잘리드류로부터 유래한 신규한 3,6-헤미케탈 | |
| US4833236A (en) | Erythromycin derivatives | |
| EP1181298B1 (en) | Novel 8a- and 9a-15-membered lactams | |
| Kurihara et al. | Cladinose analogues of sixteen-membered macrolide antibiotics I. Synthesis of 4-O-alkyl-l-cladinose analogues via glycosylation | |
| BG63164B1 (bg) | 9-n-етенил производни на 9(s)-еритромициламин | |
| CZ20003704A3 (cs) | 15-členné laktamové ketolidy s antibakteriální účinností | |
| HK1036457B (en) | 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity | |
| CN1197075A (zh) | 从红霉素衍生的新的断大环内酯类及其制备方法 | |
| JP2006507315A (ja) | ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡの置換した９ａ−Ｎ−｛Ｎ’−［４−（スルホニル）フェニルカルバモイル］｝誘導体 | |
| MXPA00009875A (es) | Cetolidos de lactamas de 15 miembros con actividad antibacteriana |