SK284169B6 - 15-členná laktámová ketolidová zlúčenina s antibakteriálnou účinnosťou, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie - Google Patents
15-členná laktámová ketolidová zlúčenina s antibakteriálnou účinnosťou, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK284169B6 SK284169B6 SK1502-2000A SK15022000A SK284169B6 SK 284169 B6 SK284169 B6 SK 284169B6 SK 15022000 A SK15022000 A SK 15022000A SK 284169 B6 SK284169 B6 SK 284169B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- ketone
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 9
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 title claims description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- -1 L-cladinosyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 26
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 abstract description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- GWZLAOIJICWIRB-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;n-ethylethanamine;hexane Chemical compound CCNCC.CCCCCC.CCOC(C)=O GWZLAOIJICWIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 4
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001662569 Usteria Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl benzenesulfonate Chemical class C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález sa týka 15-člennej laktámovej ketolidovej zlúčeniny triedy makrolidových antibiotík erytromycínu A. Zvlášť sa týka ketoazalidov triedy 6-O-metyl-8a-aza-8a-homo- a 6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A, jeho medziproduktov, ako aj spôsobu prípravy ketolidových zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných adičných soli s anorganickými a organickými kyselinami, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a použitia farmaceutických kompozícií na liečbu bakteriálnych infekcií.
Doterajší stav techniky
Erytromycín A je makrolidové antibiotikum, ktorého štruktúra sa vyznačuje 14-členným laktónovým kruhom majúcim C-9 ketón a dva cukry, L-kladinózu a D-dezozamin, ktoré sú glykozidicky viazané v C-3 a C-5 polohách k aglykónovej časti molekuly (McGuire: Antobiot. Chemother., 1952, 2: 281). Viac než 40 rokov bol erytromycín A považovaný za bezpečné a aktívne antimikróbne činidlo na liečbu respiračných a genitálnych infekcií spôsobených gram-pozitívnymi baktériami s kmeňmi ako sú Legionella, Mycoplazma, Chlamidia a Helicobacter. Pozorované zmeny v biopôsobení po aplikácii orálnych prípravkov, žalúdočná intolerancia u mnohých pacientov a strata účinnosti v kyslom prostredí sú hlavnými nevýhodami terapeutického použitia erytromycínu A. Spirocyklizácia aglykónového kruhu je úspešne inhibovaná chemickou premenou C-9 ketónu alebo hydroxylových skupín v polohe C-6 a/alebo C-12. Teda napr. oximáciou C-9 ketónu erytromycínu A s hydroxylamín hydrochloridom, Beckmannovým prešmykom získaného 9(E)-oxímu a redukciou takto vytvoreného 6,9-iminoéteru (6-deoxy-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A 6,9-cyklického iminoéteru), bol získaný 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycín A, prvý polosyntetický makrolid majúci 15-členný azalaktónový kruh (Kobrehel G. et al., US Pat. 4 328 334, 5/1982). Redukčnou metyláciou novo zavedenej endocyklickej 9a-aminoskupiny podľa spôsobu Eschweiler-Clarka, bol syntetizovaný 9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A (AZITHROMYCIN), prototyp triedy nových azalidových antibiotík (Kobrehel G. et al., BE 892 357, 7/1982). Navyše pri širokom antimikróbnom spektre vrátane gram-negatívnych baktérií sa azitromycín vyznačuje dlhým biologickým polčasom, špecifickým prenosovým mechanizmom na miesto aplikácie a krátkym terapeutickým časom. Azitromycín je schopný penetrovať a akumulovať vo fágocytoch ľudského tela, čoho výsledkom je zlepšené pôsobenie na vnútrobunkové patogénne mikroorganizmy kmeňov Legionela, Chlamydia a Helicobacter.
Ďalej je známe, že C-6/C-12 spirocyklizácia erytromycínu A je tiež inhibovaná O-metyláciou C-6 hydroxylovej skupiny aglykónového kruhu (Watanabe Y., et al., US Pat. 4 331 803, 5/1982). Reakciou erytromycínu A s benzyloxykarbonylchloridom nasledovanou metyláciou získaného 2'-O,3'-N-bis(benzyloxykarbonyl)-derivátu, elimináciou ochranných skupín a 3'-N-metyláciou je vytvorený 6-0-metyl-erytromycín A (CLARITHROMYCIN) (Morimoto
S. et al., J. Antibiotics 1984, 37, 187). Ak sa porovná s erytromycínom A, potom claritromycín je značne stabilnejší v kyslom prostredí a má zvýšenú účinnosť in vitro oproti gram-pozitívnym bakteriálnym kmeňom (Kirst H.A., et al., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989,1419).
Nové zistenia na 14-členných makrolidoch vedú k novým typom makrolidových antibiotík, konkrétne ketolidov, vyznačujúcich sa ketoskupinami namiesto neutrálneho cukru L-kladinóza, dobre známeho svojou nestabilitou aj v slabo kyslom prostredí (Agouridas C. et al., EP 596802 Al, 5/1994, le Martret O., FR 2697524 Al, 5/94). Ketolidy majú výrazne zlepšené pôsobenie in vitro oproti MLS (makrolid, lincosamid a streptogramín B) vyvolané rezistentnými organizmami (Jamjian C, Antimicrob. Agents Chemother., 1997,41, 485).
Podľa známeho a stanoveného doterajšieho stavu techniky neboli dosiaľ opísané 15-členné ketolidy z triedy 6-0-metyl-8a-aza-8a-homo- a 6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami, spôsoby a medziprodukty na ich prípravu, ako aj spôsoby prípravy farmaceutických prípravkov a ich použitie.
Podstata vynálezu
Predmet predkladaného vynálezu je predstavovaný Beckmannovým prešmykom 9(E)- a 9(Z) 6-O-metyl-erytromycínu A, hydrolýzou kladinózy v takto získaných 8a- a 9a-laktámoch, ochranou hydroxylových skupín v 2'-polohe desozamínu, oxidáciou 3-hydroxylovej skupiny a odstránením ochranných skupín, čím sa získajú doteraz neopísané 15-členné ketoazalidy z triedy 6-O-metyl-8a-aza-8a-homoa 6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A.
Podstatou vynálezu je 15-členná laktámová ketolidová zlúčenina (ketoazalid z triedy 6-O-metyl-8a-aza-8a-homoa 6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A) všeobecného vzorca (I)
v ktorom
A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu, alebo
R1 predstavuje OH skupinu, L-kladinozylovú skupinu vzorca (II)
alebo spolu s R2 predstavuje ketón,
R2 predstavuje vodík alebo spolu s R1 predstavuje ketón,
R3 predstavuje vodík alebo CrC4 alkanoylovú skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu,
R1 predstavuje OH skupinu alebo spolu s R2 predstavuje ketón,
R2 predstavuje vodík alebo spolu s R1 predstavuje ketón a
R3 predstavuje vodík alebo CpC^alkanoylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami boli získané nasledovne.
Krok 1:
Prvý krok tohto vynálezu obsahuje oximáciu C-9 ketónu 6-O-metylerytromycínu A (clarytromycín A) vzorca (III)
na príslušný oxím. Konverzia ketónu na oxím je dobre známou reakciou obvykle vykonávanou s hydroxylamínhydrochloridom v prítomnosti vhodných anorganických alebo organických zásad vo vhodnom protickom alebo aprotickom rozpúšťadle. Hydroxylamín hydrochlorid sa používa v 1 až 15-násobnom ekvimolámom nadbytku, prednostne v 10-násobnom ekvimolámom nadbytku vzhľadom na claritromycin. Ako vhodné zásady sa používajú alkalické hydroxidy, uhličitany, hydrouhličitany a octany tam, kde sa používajú ako rozpúšťadlá CrC3 alkoholy. Preferovanou zásadou je uhličitan sodný alebo octan sodný a výhodným rozpúšťadlom je metanol. Všeobecne sa reakcia uskutočňuje pri teplote od 0 do 80 °C, najmä pri 65 °C počas 2 hodín až niekoľko dní, výhodne 8 až 20 hodín. Úprava je vykonávaná obvyklým spôsobom, ako odparením rozpúšťadla vo vákuu, pridaním zmesi vody a organického rozpúšťadla s nasledovnou extrakciou v alkalickom prostredí, najmä pri pH 8,0 až 10,0. Ako rozpúšťadlá na extrakciu produktu sa používajú metylénchlorid, chloroform, etylacetát, dietyléter a toluén, pričom preferovaný je chloroform. Produkt je izolovaný separáciou organickej vrstvy a odparením rozpúšťadla za vzniku 6-O-metylerytromycín A 9(E)- a 9(Z)-oxímu vzorca (IV)
v pomere asi 1 : 1. Ak je to vhodné, separácia izomérov sa vykonáva chromatograficky na stĺpci silikagélu použitím systému metylénchlorid-metanol-hydroxid amónny 90 : 9 : : 1,5 za vzniku chromatograficky homogénneho 6-O-metyl-erytromycín A 9(E)-oxímu s Rf 0,446 všeobecného vzorca (IVa)
OH X
(IVa) a chromatograficky homogénneho 6-O-metylerytromycín A
9(Z)-oxímu s Rf 0,355 všeobecného vzorca (IVb)
Krok 2:
Konverzia 6-O-metyl-erytromycín A 9(E)-oxímu všeobecného vzorca (IVa) na 6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A všeobecného vzorca (I)
v ktorom A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu, R1 predstavuje L-kladinozylovú skupinu všeobecného vzorca (II)
R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, je vykonaná reakciou Beckmannovho prešmyku (pozri „Comprehesive Organic Chemistry“, I.O. Sutherland (Ed.), pergamon Press, new York, 1979, Vol. 2, 398 - 400 a 967 až 968). Vo všeobecnosti Beckmannov prešmyk ketoxímov vedie ku karboxamidu, alebo v prípade cyklických systémov, k laktámom. Mechanizmus prešmyku obsahuje úvodnú konverziu oxímhydroxylu na lepšie odchádzajúcu skupinu, ktorá v druhom reakčnom kroku je odštiepená pri súčasnej migrácii atómu uhlíka v protipolohe vzhľadom na odchádzajúcu skupinu. Vo vodnom prostredí je ako medziprodukt vytvorený nitrilový ión, ktorý reaguje s vodou pri vzniku príslušného amidu.
Reakcia Beckmannovho prešmyku je vykonávaná v kyslých, neutrálnych a zásaditých podmienkach. Známe acidické činidlá katalyzujúce prešmyk zahŕňajú koncentrovanú kyselinu sírovú, kyselinu polyfosforečnú, tionylchlorid, pentachlorid kyseliny fosforečnej, dioxid síry a kyselinu mravčiu. Pre citlivosť molekuly makrolidu v kyslom prostredí a najmä pre ľahkosť štiepenia neutrálneho cukru L-kladinóza nie sú tieto reakčné činidlá vhodné na prešmyk oxímu všeobecného vzorca (IVa) na 6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A všeobecného vzorca (I), v ktorom A, B, R1, R2 a R3 majú uvedené významy. Prednostne je Beckmannov prešmyk oxímu (IVa) vykonaný počiatočnou sulfonáciou oxímhydroxylu s alkylsulfonylhalogenidmi, arylsulfonylhalogenidmi alebo arylsulfonylanhydridmi. Medziprodukt oxímsulfonát je izolovaný alebo obvykle je vykonaný prešmyk in situ na žiadaný produkt. Vo všeobecnosti sú sulfonácia a prešmyk vykonané v prítomnosti organických alebo anorganických zásad.
Preferované sulfonačné činidlá katalyzujúce prešmyk oxímu (Iva) zahŕňajú metánsulfonylchlorid, benzénsulfonylchlorid, 4-acetylaminodsulfonylchlorid, p-toluénsulfonylchlorid, anhydridy benzénsulfónovej a p-toluénsulfóno vej kyseliny. Reakcia je vykonávaná v prítomnosti anorganickej zásady, ako je hydrouhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo v prítomnosti organických zásad, ako je pyridín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamín a N,N-diizopropylamín. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú vodné zmesi, ako je zmes acetón - voda a zmes dioxán - voda, a organické rozpúšťadlá, ako je metylénchlorid, chloroform, etylacetát, dietyléter, tetrahydrofurán, toluén, acetonitril a pyridín. Vo všeobecnosti sa reakcia vykonáva použitím 1-3 ekvimolárneho nadbytku sulfonačného činidla a s rovnakým alebo väčším ekvimolámym množstvom zásady pri teplote -20 °C až 50 °C. Pyridín je často použitý ako rozpúšťadlo a súčasne aj ako zásada. Prednostne je Beckmannov prešmyk oxímu (Iva) vykonaný v zmesi acetón - voda s dvojnásobným ekvimolámym nadbytkom p-toluénsulfochloridu a hydrouhličitanu sodného. Ak je to vhodné, je produkt čistený chromatograficky na stĺpci silikagélu použitím rozpúšťadlovcho systému metylénchlorid - metanol - hydroxid amónny 90 : 9 : 1,5, pri vzniku chromatograficky homogénneho 6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A.
Beckmannov prešmyk 6-O-metyl-erytromycín A 9(Z)-oxímu vzorca (IVb) na 6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu, R1 predstavuje L-kladinozylovú skupinu všeobecného vzorca (III) a R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, je vykonaný analogickým spôsobom ako pri 9(E)-oxíme (IVa).
Krok 3:
6-O-Metyl-9-a-aza-9a-homoerytromycín A alebo 6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A z kroku 2 všeobecného vzorca (I), v ktorom A, B, R1, R2 a R3 majú uvedený význam, sú podrobené, ak je to vhodné, pôsobeniu silných kyselín, prednostne 0,25 -1,5 N chlorovodíkovej kyseline, pri izbovej teplote počas 10-30 hodín, pri vzniku 3-O-dekladinozyl-3-oxy-derivátov 6-O-metyl-9a-aza-9a-homo-erytromycínu A alebo 6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycínu A všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu, R1 predstavuje OH skupinu, a R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík.
Krok 4.
3-O-Dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9a-homocrytromycín A alebo 6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A z kroku 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom A, B, R1, R2 a R3 majú uvedený význam, sú podrobené, ak je to vhodné, reakcii selektívnej acylácie hydroxylovej skupiny v 2'-polohe dezozamínu. Acylácia je vykonaná použitím anhydridov karboxylových kyselín majúcimi najviac 4 atómy uhlíka, prednostne s anhydridom octovej kyseliny, v prítomnosti anorganických alebo organických zásad v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote od 0 °C do 30 °C, pri vzniku 3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A 2'-O-octanu alebo 3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A 2'-O-octanu všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu, R1 predstavuje OH skupinu, R2 predstavuje vodík a R3 je acetyl. Ako vhodné zásady sa používajú hydrouhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, trietylamín, pyridín, tributylamín, prednostne hydrouhličitan draselný. Ako vhodné inertné rozpúšťadlo sa používa metylénchlorid, dichlóretán, acetón, pyridín, etylacetát, tetrahydrofurán, prednostne metylénchlorid.
Krok 5: 3-Dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A 2'-O-octan alebo 3-dekladinozyl-3-oxy-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A 2'-O-octan z kroku 4 všeobecného vzorca (1), v ktorom A, B, R1, R2 a R3 majú uvedený význam, sú podrobené, ak je to vhodné, oxidácii hydroxylovej skupiny v C-3 polohe aglykónového kruhu podľa modifikovaného Moffat-Pfitznerovho postupu s N,N-dimetylaminopropyl-etyl-karbodiimidom v prítomnosti dimetylsulfoxidu a trifluóracetátu pyridinu ako katalyzátorov, v inertnom organickom rozpúšťadle, prednostne v metylénchloride, pri teplote od 10 °C po izbovú teplotu, pri vzniku 3-dekladinozyl-3-oxo-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A 2'-O-octanu alebo 3-dekladinozyl-3-oxo-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A 2'-O-octanu všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu, R1 a R2 spolu predstavujú ketón a R3 j c acctylová skupina.
Krok 6: 3-Dekladinozyl-3-oxo-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A 2'-O-octan alebo 3-dekladinozyl-3-oxo-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A 2'-O-octan z kroku 5 všeobecného vzorca (I), v ktorom A, B, R1, R2 a R3 majú uvedený význam, sú potom podrobené solvolýze v nižších alkoholoch, prednostne v metanole, pri teplote od izbovej teploty do refluxnej teploty rozpúšťadla, pri vzniku 3-dekladinosyl-3-oxo-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A alebo 3-dekladinozyl-3-oxo-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycínu A všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C~O skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu, R1 a R2 spolu predstavujú ketón a R3 predstavuje vodík.
Farmaceutický prijateľné adičné soli, ktoré sú tiež predmetom predkladaného vynálezu, sa získajú reakciou nových zlúčenín z triedy 6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycínu A a 6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A všeobecného vzorca (I), v ktorom A, B, R1, R2 a R3 majú uvedený význam, s aspoň ekvimolámym množstvom vhodnej anorganickej alebo organickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná, octová, propiónová, trifluóroctová, maleínová, citrónová, stearová, jantárová, etyljantárová, metánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová a laurylsulfónová v rozpúšťadle inertnom proti reakcii. Adičné soli sú izolované filtráciou, ak sú nerozpustné v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, kryštalizáciou s nerozpúšťadla alebo odparením rozpúšťadla, väčšinou spôsobom lyofilizácic.
Antibakteriálna in vitro účinnosť nových zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom A, B, R1, R2 a R3 majú uvedený význam, a ich farmaceutický prijateľných adičných soli s anorganickými alebo organickými kyselinami bola určená na sérii štandardných testovacích mikroorganizmov a klinických izolátoch prostredníctvom postupu s mikroriedidlom podľa protokolu NCCLS (The National Committee fór Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, Vol. 10, No. 8, 1990 a Document M11-A2, Vol. 10, 15, 1991). Kontrola laboratórneho postupu bola vykonaná prostriedkami kontrolného kmeňa Staphyioccocus aureus ATTC 29213 (The Američan Type Culture Collection) podľa protokolu NCCLS (Document M7-A2, Table 3, M100-S4).
Antibakteriálna in vitro účinnosť na sérii štandardných testovacích mikroorganizmov pre 6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A z príkladu 3 v porovnaní s azitromy cínom, erytromycínom a claritromycínom je predstavená v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Antibakteriálna in vitro účinnosť (MIC, mg/1) 6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycínu A (príklad 3) v porovnaní s azitromycínom (Az), erytromycínom (Er) a claritromycínom (Cl).
| Testovací mikroorganizmus | Až | Er | Cl | Príklad 3 |
| Usteria monocytogenes ATCC7644 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,5 |
| Staphyloccocus epidermis ATCC 12220 | 1.0 | 0,25 | 0,25 | 0,5 |
| Enteroccocus faecalts ATCC 35550 | 0,5 | 1.0 | 0,25 | 1,0 |
| Streptoccocus pneumoniae ATCC 6305 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| Streptoccocus pyogenes ATCC 19615 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| Clostridium perfringens ATCC 13214 | 0,125 | 0.5 | 0,125 | 0,25 |
| Moraxella catarrhalis ATCC 25238 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| Campylobader fetus P1CC 19438 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| Campylobader je.uni ATCC 33291 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| Citrobader freundii ATCC 8090 | 4,0 | 64,0 | 64,0 | 8,0 |
| Escherichla coli ATCC 25922 | 2,0 | 32,0 | 32,0 | 0,0 |
| Proteus mirabiiis ATCC 12453 | 64,0 | >128,0 | 128,0 | 32,0 |
| Proleus mirabiiis ATCC 43071 | 64,0 | >128,0 | >128,0 | 32,0 |
| Salmooella choleraesuis ATCC 13076 | 2,0 | 64,0 | 32,0 | 8,0 |
| Shigellaflexneri ATCC 12022 | 1,0 | 32,0 | 32,0 | 4,0 |
| Yersinia enterocolitica ATCC 9610 | 1,0 | 16,0 | 16,0 | 4.0 |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 0,5 | 2,0 | 4,0 | 1.0 |
| Haemophilus influenzae ATCC 49766 | 1,o | 4,0 | 8,0 | 1.0 |
| Pseudomonas aeruginosa ATCC 25619 | 64,0 | >128,0 | >128,0 | 32,0 |
Postup je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 6-O-mctylcrytromycín A 9(E)- a 9(Z)-oxímu
Spôsob A
6-O-Metylerytromycín A (2,0 g, 0,003 mól) v metanole (100 ml) bol zohrievaný na refluxnú teplotu, bol pridaný hydroxylamín hydrochlorid (2,0 g, 0,03 mól) a uhličitan sodný (0,2 g, 0,002 mól) a potom bol zohrievaný pri refluxe s miešaním počas 3 hodín. Potom boli opakovane pridané rovnaké množstvá hydroxylamín hydrochloridu a uhličitanu sodného a bol zohrievaný pri refluxe ďalších 6 hodín. Metanol bol odparený pri zníženom tlaku a bola pridaná voda (200 ml) a chloroform (100 ml), pH bolo upravené na 9,8, vrstvy boli separované a vodná vrstva bola extrahovaná dvakrát chloroformom. Zmiešané organické extrakty boli sušené nad uhličitanom draselným, prefíltrované a odparené pri zníženom tlaku pri vzniku 2,0 g zmesi titulných produktov. Chromatografíou na stĺpci silikagélu použitím systému metylénchlorid - metanol - kone, hydroxid amónny 90 : 9 : 1,5 bolo získané 0,63 g chromatograficky homogénneho 6-O-metylerytromycín A 9(E)-oxímu s Rf 0,446 a 0,61 g chromatograficky homogénneho 6-O-metylerytromycín A 9(Z)-oxímu s Rf 0,355.
9(E)-oxím:
Rf 0,418, etylacetát-(n-hexán)-dietylamín, 100 : 100 : 20 IR (KBr) cm ': 3449, 2974, 2939, 2832, 2788, 1735, 1638, 1459, 1379, 1348, 1169, 1112, 1054, 1012, 957, 835,755. 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ: 5,11 (H-13), 4,95 (H-l), 4,45 (H-ľ), 4,03 (H-5), 3,77 (H-8), 3,76 (H-3), 3,75 (H-11), 3,66 (H-5), 3,48 (H-5'), 3,33 (3-OCH3), 3,24 (H-2’), 3,10 (6-OCH3), 3,03 (H-4), 2,89 (H-2), 2,57 (H-10), 2,45 (H-3'), 2,37 (H-2a), 2,31/3'-N(CH3)2/, 1,93 (H-4), 1,93 (H-14a), 1,68 (Η-4'a), 1,58 (H-2b), 1,53 (H-7a), 1,48 (6-CHj), 1,46 (H-14b), 1,31 (5-CH3), 1,25 (3-CH3), 1,23 (5'-CH3), 1,20 (2-CH3), 1,13 (10-CH,), 1,13 (12-CH3), 1,08 (4-CHj), 1,00 (8-CHj), 0,86 (15-CHj).
13C NMR (75 MHz, CDClj) δ: 175,5 (C-l), 169,2 (C-9),
102,5 (C-ľ), 95,7 (C-l), 80,2 (C-5), 78,4 (C-6), 78,0 (C-3), 77,8 (C-4), 76,5 (C-13), 73,8 (C-12), 72,4 (C-3), 71,1 (C-21), 70,0 (C-l 1), 68,2 (C-51), 65,2 (C-5), 64,9 (C-31),
50,8 (6-OCHj), 49,1 (3-OCH3), 44,7 (C-2), 40,1 /3'-N(CH3)2/, 38,7 (C-4), 37,0 (C-7), 34,6 (C-2), 32,3 (C-10), 29,4 (C-4'), 24,9 (C-8), 21,1 (5’-CH3), 21,0 (3-CH3), 20,8 (C-14), 19,6 (6-CHj), 18,3 (5-CH3), 18,2 (8-CH3), 15,7 (12-CH3), 15,6 (2-CH3), 14,6 (10-CHj), 10,2 (15-CHj), 8,8 (4-CH3).
9(Z)-oxím:
Rf 0,300, ctylacetát-(n-hexán)-dietylamín, 100 : 100 : 20 IR (KBr) cm'1: 3433, 2973, 2939, 2832, 1733,1638, 1459, 1379,1348, 1286,1169, 1114, 1054, 1011,958,892,755.
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 5,07 (H-13), 4,93 (H-l”), 4,43 (H-l'), 4,03 (H-5), 3,98 (H-l 1), 3,776 (H-3), 3,62 (H-5), 3,48 (H-5'), 3,33 (3-OCH3), 3,21 (H-2'), 3,09 (6-OCH3), 3,06 (H-4), 2,88 (H-2), 2,74 (H-8), 2,65 (H-10), 2,45 (H-3'), 2,36 (H-2a), 2,30/3’-N(CH3)2/, 1,96 (H-4),
1,94 (H-14a), 1,76 (H-14b), l,67(H-4’a), l,59(H-2b), 1,58 (H-7a), 1,47 (H-7b), 1,38 (6-CH3), l,32(10-CH3), 1,31 (5-CH3), 1,25 (3-CH3), 1,24 (5’-CH3), 1,19 (2-CH3), 1,14 (12-CHj), 1,07 (4-CH3), 1,06 (8-CH3), 0,84 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 176,0 (C-l), 167,4 (C-9), 102,7 (C-ľ), 96,0 (C-l), 80,4 (C-5), 78,7 (C-6), 78,5 (C-3), 77,8 (C-4), 76,9 (C-13), 74,7 (C-12), 72,6 (C-3), 70,9 (C-2'), 70,3 (C-l 1), 68,4 (C-5'), 65,5 (C-5), 65,3 (C-3'), 50,0 (6-OCHj), 49,3 (3-OCH3), 45,0 (C-2), 41,0 /3’-N(CH3)2/, 38,9 (C-4), 37,0 (C-7), 35,6 (C-8), 34,7 (C-2),
34,1 (C-l0), 28,9 (C-4'), 21,3 (3-CH3), 21,2 (5’-CH3), 21,1 (C-14), 19,7 (6-CH3), 19,6 (8-CH3), 18,5 (5-CH3), 16,4 (12-CH3), 15,7 (2-CHj), 10,7 (10-CH3), 10,4 (15-CH3), 9,8(15-CHj).
Spôsob B
6-O-Metylerytromycín A (10,8 g, 0,014 mól) v metanole (800 ml) bol zohrievaný na refluxnú teplotu, potom bol do reakčného roztoku po častiach v štyroch dieloch pridávaný hydroxylamín hydrochlorid (27,0 g, 0,388 mól) a bezvodý octan sodný (15,0 g, 0,183 mól) počas 10 hodín a bol zohrievaný pri refluxnej teplote s miešaním počas ďalších 8 hodín. Metanol bol odparený pri zníženom tlaku, bola pridaná voda (1500 ml) a metylénchlorid (200 ml) a potom bol extrahovaný pomocou stúpajúcej extrakcie pri pH 5 a pH 9,8. Zmiešané organické extrakty s pH 9,8 boli sušené nad uhličitanom sodným, prefíltrované a odparené pri zníženom tlaku pri vzniku 9,5 g zmesi titulných produktov. Chromatografíou na stĺpci silikagélu použitím systému metylénchlorid - metanol - kone, hydroxid amónny 90:9: 1,5 bol získaný chromatograficky homogénny 6-O-metylerytromycín A 9(E)-oxím a 6-O-metylerytromycín A 9(Z)-oxím s fyzikálno-chemickými konštantami rovnakými ako boli získané v spôsobe A.
Príklad 2 Beckmannov prešmyk 6-O-metylerytromycín A 9(E)-oxímu
6-O-Metylerytromycín A 9(E)-oxím z príkladu 1 (4,0 g, 0,005 mól) bol rozpustený v acetóne (130 ml) a roztok bol ochladený na 0 °C - 5 °C. Následne boli doň počas 1 hodiny pri miešaní po kvapkách pridané roztoky p-toluén sulfochloridu (2,6 g, 0,01 mól) v acetóne (40 ml) a hydrouhličitanu sodného (0,830 g, 0,01 mól) vo vode (130 ml). Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 8 hodín, acetón bol odparený pri zníženom tlaku a pridaný bol vodný roztok chloroformu (40 ml), po čom bola zmes extrahovaná pomocou stúpajúcej extrakcie pri pH 5,0 a 9,0. Zmiešané organické extrakty s pH 9,0 boli odparené pri vzniku 2,8 g 6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A. Rf 0,218, etylacetát-(n-hexán)-dietylamin, 100 : 100 : 20 IR (KBr) cm'1: 3449, 2974, 2939, 2834, 1734, 1706, 1659, 1534, 1459, 1379, 1274, 1169,1111, 1053,1011, 958.
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 6,12 (9a-CONH), 4,85 (H-1), 4,68 (H-13), 4,45 (H-ľ), 4,21 (H-3), 4,16 (H-10), 4,07 (H-5), 3,75 (H-5), 3,49 (H-5 ), 3,34 (3-OCH3), 3,32 (6-OCH3), 3,22 (H-ll), 3,20 (H-2'), 3,04 (H-4), 2,83 (H-2), 2,43 (H-3'), 2,38 (H-2a), 2,30 /3’-N(CH3)2/, 2,22 (H-8), 2,07 (H-7a), 1,87 (H-4), 1,87 (H-14a), 1,67 (H-4’a), 1,57 (H-2b), 1,57 (H-14b), 1,36 (6-CH3), 1,33 (H-7b), 1,32 (5-CH3), 1,25 (3-CH3), 1,24 (H-4'b), 1,23 (5’-CH3), 1,23 (2-CHj), 1,18 (12-CHj), 1,16 (10-CH3), 1,09 (8-CH3), l,02(4-CH3), 0,89(15-CHj).
”C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 179,5 (C-l), 177,3 (C-9),
102,5 (C-ľ), 94,9 (C-l), 79,1 (C-6), 78,5 (C-5), 77,7 (C-4), 77,7 (C-13), 75,9 (C-3), 73,9 (C-12), 72,5 (C-3”), 72,6 (C-ll), 70,7 (C-2'), 68,2 (C-5), 65,3 (C-5), 65,1 (C-3'), 51,0 (6-OCHj), 49,1 (3-OCH3), 45,1 (C-10), 44,5 (C-2),
41,3 (C-4), 40,0 /3'-N(CH3)2/, 39,6 (C-7), 35,4 (C-8), 34,4 (C-2), 28,8 (C-4'), 21,1 (5'-CH,), 21,0 (3-CH3), 20,3 (C-14), 20,2 (6-CHj), 19,1 (8-CH3), 18,1 (5-CH3), 15,9 (12-CH3), 14,6 (2-CHj), 13,4 (10-CHj), 10,7 (15-CHj), 8,7 (4-CH3).
Príklad 3
Beckmannov prešmyk 6-O-metylerytromycínu A 9(Z)-oxímu
6-O-Metylerytromycin A 9(E)-oxím z príkladu 1 (1,4 g, 0,002 mól) bol rozpustený v acetóne (50 ml) a roztok bol ochladený na 0 °C - 5 °C. Následne boli doň počas 1 hodiny pri miešaní po kvapkách pridané roztoky p-toluénsulfochloridu (1,84 g, 0,14 mól) v acetóne (56 ml) a hydrouhličitanu sodného (1,16 g, 0,014 mól) vo vode (180 ml). Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 2 hodín, acetón bol odparený pri zníženom tlaku a pridaný bol vodný roztok chloroformu (70 ml), po čom bola zmes extrahovaná pomocou stúpajúcej extrakcie pri pH 5,0 a 9,0. Zmiešané organické extrakty s pH 9,0 boli odparené pri vzniku 0,80 g produktu, ktorý ak to bolo potrebné, bol čistený chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím systému metylénchlorid - mctynol - kone, hydroxid amónny 90 : 9 : : 1,5 pri vzniku 6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycínu A s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými konštantami: Rf0,152, etylacetát-(n-hexán)-dietylamín, 100 : 100 : 20 IR (KBr) cm'1 : 3442, 2974, 2938, 2833, 1736, 1648, 1535, 1459, 1379, 1284, 1169, 1110, 1055, 1013,960,902.
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 5,78 (8a-CONH), 5,02 (H-1), 4,96 (H-13), 4,41 (H-ľ), 4,19 (H-8), 4,02 (H-5), 3,96 (H-3), 3,69 (H-5), 3,51 (Hl 11), 3,47 (H-5'), 3,32 (3-OCHj), 3,18 (H-2'), 3,16 (6-OCH3), 3,02 (H-4), 2,68 (H-2), 2,44 (H-3'), 2,35 (H-2a), 2,29 /3’-N(CH3)2/, 2,22 (H-10), 1,92 (H-4), 1,91 (H-14a), 1,68 (H-7a), 1,64 (Η-4'a), 1,56 (H-2b), 1,53 (H-7b), 1,47 (H-14b), 1,39 (6-CH}), 1,29 (5-CH3), 1,24 (3”-CH3), 1,23 (5'-CH3), 1,20 (2-CH3), 1,18 (10-CH3), 1,13 (12-CH3), 1,13 (12-CH3), 1,13 (8-CH3), 1,07 (4-CH3), 0,88 (15- CH3).
,3C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 177,0 (C-l), 174,3 (C-9), 102,9 (C-ľ), 95,1 (C-l), 80,1 (C-5), 78,6 (C-6), 77,9 (C-4), 77,2 (C-3), 76,7 (C-13), 74,0 (C-12), 76,2 (C-3), 70,4 (C-2'), 70,1 (C-ll), 68,7 (C-5'), 65,4 (C-3'), 65,2 (C-5),
51,5 (6-OCH3), 49,1 (3-OCH3), 45,4 (C-2), 42,6 (C-7),
42,1 (C-4), 41,8 (C-10), 40,0 /3’-N(CH3)2/, 34,5 (C-2),
28.3 (C-4'), 23,5 (6-CH3), 21,3 (C-14), 21,2 (12-CH3), 21,1 (5’-CH3), 21,1 (3-CH3), 17,9 (5-CH3), 15,8 (8-CH3), 14,8 (2-CH3), 10,8 (15-CHj), 9,2 (10-CHj), 9,1 (4-CH3).
Príklad 4 3-Dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A
Substancia z príkladu 2 (1,5 g, 0,002 mól) bola rozpustená v 0,25 N kyseline chlorovodíkovej (40 ml) a bola ponechaná stáť počas 24 hodín pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi bol pridaný metylénchlorid (30 ml) (pH 1,8) a pH zmesi bolo upravené na 9,0 koncentrovaným amoniakom, vrstvy boli separované a vodná vrstva bola dvakrát extrahovaná metylénchloridom (30 ml). Zmiešané organické vrstvy boli premyté 10 % vodným roztokom hydrouhličitanu sodného a vodou a potom boli odparené pri vzniku
1.3 g surového produktu, ktorý bol, ak to bolo potrebné, čistený chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím systému metylénchlorid - metynol -kone, hydroxid amónny 90 : 9 : 1,5. Z 0,9 g surového produktu bolo izolované 0,65 g chromatograŕicky homogénneho 3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými konštantami:
Rf0,152, etylacetát-(n-hexán)-dietylamín, 100 : 100 : 20 IR (KBr) cm'1: 3438, 2973, 2939, 2879, 2788, 1702, 1658, 1535, 1458, 1373, 1329, 1270, 1173, 1112, 1050, 985, 958, 937.
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,16 (9a-CONH), 4,63 (H-13), 3,81 (H-5), 4,45 (H-ľ), 4,13 (H-10), 3,78 (H-3), 3,55 (H-5'), 3,30 (6-OCHj), 3,25 (H-2'), 3,16 (H-ll), 2,66 (H-2), 2,51 (H-3'), 2,39 (H-8), 2,26 /3'-N(CH3)2/, 2,05 (H-4), 1,92 (H-14a), 1,84 (H-7a), 1,68 (Η-4'a), 1,57 (H-14b), 1,43 (H-7b), 1,38 (6-CHj), 1,33 (2-CH}), 1,26 (5'-CH3), 1,26 (H-4’b), 1,20 (10-CHj), 1,12 (12-CH3), 1,11 (8-CH3), 1,01 (4-CH3), 0,91 (15-CH,).
13C NMR (75 MHz, CDClj) δ: 179,3 (C-l), 176,9 (C-9), 106,4 (C-ľ), 88,1 (C-5), 79,1 (C-6), 78,7 (C-13), 78,0 (C-3), 73,8 (C-12), 73,9 (C-ll), 70,2 (C-2'), 69,7 (C-5'), 65,4 (C-3'), 49,9 (6-OCH3), 45,6 (C-10), 43,9 (C-2), 40,8 (C-7),
39,9 /3'-N(CH3)2/, 35,6 (C-4), 32,8 (C-8), 27,8 (C-4'), 20,9 (5'-CHj), 20,5 (C-14), 18,3 (6-CH3), 17,4 (8-CH3), 15,8 (12-CH3), 15,9 (2-CH3), 14,8 (10-CHj), 10,7 (15-CH3), 7,5 (4-CH3).
Príklad 5 3-Dekladinozyl-3-oxy-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A
Zo substancie (1,5 g, 0,002 mól) z príkladu 3, ktorá bola získaná, podľa spôsobu opísaného v príklade 4, bolo 1,2 g surového produktu, ktorý, ak je to potrebné, bol čistený chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím systému metylénchlorid -metanol - kone, hydroxid amónny 90 : 9 : 1,5 pri vzniku chromatograficky homogénneho 3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycínu A s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými konštantami:
Rf 0,195, chloroform - metanol - kone, hydroxid amónny, 6: 1 :0,1
IR (KBr) cm’1: 3438, 2974, 2939, 2788, 1733, 1648, 1535, 1458, 1378, 1263, 1165, 1113, 1075, 1050, 985, 958, 937. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 5,58 (9a-CONH), 5,09 (H-13), 4,38 (H-ľ), 3,76 (H-5), 3,92 (H-8), 3,80 (H-3), 2,64 (H-2), 3,54 (H-5'), 3,47 (H-ll), 3,25 (H-2'), 2,11 (H-4), 3,12 (6-OCHj), 2,48 (H-3'), 2,38 (H-10), 2,25 /3’-N(CH3)2/,
1,94 (H-14), 2,11 (H-7a), 1,66 (Η-4'a), 1,51 (H-7b), 1,50 (H-14b), 1,31 (2-CHj), 1,39 (6-CHj), 1,12 (4-CHj), 1,26 (5'-CH3), 1,26 (Η-4'b), 1,20 (10-CHj), 1,25 (8-CH,), 1,13 (12-CHj), 0,88 (15-CHj).
,3C NMR (75 MHz, CDClj) δ: 176,0 (C-l), 174,4 (C-9),
106,1 (C-l ’), 89,6 (C-5), 77,3 (C-6), 75,8 (C-13), 78,3 (C-3), 74,3 (C-12), 70,3 (C-l 1), 69,9 (C-2'), 69,4 (C-5'), 64,9 (C-3'), 49,7 (6-OCHj), 42,1 (C-10), 43,8 (C-2), 41,7 (C-7),
39,9 /3’-N(CHj)2/, 35,2 (C-4), 42,4 (C-8), 27,4 (C-4'), 22,3 (5’-CHj), 20,9 (C-14), 20,4 (6-CH3), 20,5 (8-CHj), 15,7 (12-CHj), 15,2 (2-CHj), 9,5 (10-CHj), 10,1 (15-CHj), 7,50 (4-CHj).
Príklad 6 3-Dekladinozyl-3-oxy-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A 2'-0-octan
Do roztoku 3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (0,750 g, 0,0012 mól) z príkladu 4 v metylénchloride (25 ml), boli pridané hydrouhličitan sodný (0,440 g, 0,0052 mól) a anhydrid kyseliny octovej (0,128 ml, 0,0013 mól) a miešané počas 3 hodín pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi bol pridaný nasýtený roztok hydrouhličitanu sodného (30 ml), vrstvy boli separované a vodný diel bol opäť extrahovaný metylénchloridom (2 x 20 ml). Zmiešané organické vrstvy boli premyté následne nasýteným roztokom hydrouhličitanu a vodou a odparené pri vzniku 0,7550 g surového titulného produktu s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými konštantami:
Rf 0,403, chloroform - metanol -kone, hydroxid amónny, 6 : 1 : 0,1
IR (KBr) cm’1: 3455, 2974, 2940, 2880, 2787, 1748, 1702, 1658, 1540, 1459, 1376, 1239, 1173, 1112, 1061, 986, 958, 937, 904.
Príklad 7 3-Dekladinozyl-3-oxy-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A2'-O-octan
Do roztoku 3-dekladinozyl-3-oxy-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g, 0,0024 mól) z príkladu 5 v metylénchloride (40 ml), boli pridané hydrouhličitan sodný (0,88 g, 0,01 mól) a anhydrid kyseliny octovej (0,250 ml, 0,0025 mól) a potom, podľa spôsobu opísaného v príklade 6, bolo získané 1,4 g titulného produktu s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými konštantami:
Rf 0,423, chloroform - metanol - kone, hydroxid amónny, 6: 1 :0,1
IR (KBr) cm’1: 3394, 2972, 2939, 2784, 1736, 1649, 1542, 1459, 1376, 1262,1165, 1085, 1059, 986,958,904.
Príklad 8 3-Dekladinozyl-3-oxo-6-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A
Do roztoku 3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9a-homocrytromycín A 2'-O-acctátu (0,760 g, 0,0012 mól) z príkladu 6 v metylénchloride (15 ml), boli pridané dimetylsulfoxid (1,27 ml) a N,N-dimetylaminopropyl-etyl-karbodiimid (1,335 g, 0,007 mól). Reakčná zmes bola ochladená na 15 °C a potom pri miešaní a udržiavaní tejto teploty bol po kvapkách postupne v priebehu 30 minút pridaný roztok trifluóracetátu pyridínu (1,37 g, 0,007 mól) v metylénchloride (5 ml). Teplota reakčnej zmesi sa postupne zvyšovala na izbovú teplotu, miešanie pokračovalo ďalšie 3 hodiny a potom sa reakcia zastavila pridaním nasýteného roztoku chloridu sodného (20 ml) a metylénchloridu (20 ml). Po alkalizovaní reakčnej zmesi na pH 9,5 s 2 N hydroxidom draselným bola zmes extrahovaná s dichlómetánom, organické extrakty boli následne premyté nasýteným roztokom chloridu sodného, hydrouhličitanu sodného a vodou a potom sušené nad uhličitanom draselný. Po prefiltrovaní a odparení metylénchloridu pri zníženom tlaku sa získalo 0,800 g olejového zvyšku. Olejový zvyšok bol podrobený metanolýze (30 ml metynol) v priebehu 24 hodín pri izbovej teplote. Metanol bol odparený pri zníženom tlaku a získaný zvyšok (0,625 g) bol čistený nízkotlakovou chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím systému dichlórmetán. metynol- kone, hydroxid amónny 90 : 9 : 0,5. Odparením zmiešaných extraktov s Rf 0,235 bol získaný chromatograficky homogénny produkt s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými konštantami:
Rf 0,235, metylénchlorid - metynol - kone, hydroxid amónny, 90 : 9 : 0,5
ÍR (KBr) cm1: 3438, 2975, 2939, 2878, 2787, 1744, 1655, 1530, 1458, 1380, 1340, 1304, 1169, 1111, 1075, 1051, 986,959,940.
lH NMR (300 MHz, CDClj) δ: 6,63 (9a-CONH), 4,64 (H-13), 4,49 (H-5), 4,41 (H-ľ), 4,20 (H-10), 3,90 (H-2), 3,64 (H-5'), 3,34 (H-l 1), 3,20 (H-2'), 3,07 (6-CH3), 3,02 (H-4), 2,51 (H-3'), 2,30 (H-8), 2,27 /3’-N(CH3)2/, 1,94 (H-14a),
1,94 (H-7a), 1,69 (H-4a), 1,63 (H-14b), 1,42 (H-7b), 1,40 (2-CHj), 1,30 (5’-CHj), 1,29 (4-CH3), 1,26 (6-CH3), 1,25 (Η-4'b), 1,22 (12-CHj), 1,19 (10-CHj), 1,10 (8-CH3), 0,91 (15-CHj).
I3C NMR (75 MHz, CDClj) S: 206,8 (C-3), 177,3 (C-l), 173,8 (C-9), 102,6 (C-ľ), 79,3 (C-13), 78,4 (C-6), 74,4 (C-5), 73,9 (C-12), 73,1 (C-l 1), 70,0 (C-2'), 69,1 (C-5'), 65,5 (C-3'), 50,1 (6-OCHj), 49,0 (C-2), 46,2 (C-4), 45,3 (C-10),
40,3 (C-7), 40,0 /3'-N(CHj)2/, 34,6 (C-8), 28,3 (C-4'), 21,0 (6-CHj), 20,7 (C-14), 19,6 (5'-CH3), 18,6 (8-CHj), 15,9(12-CHj), 14,1 (2-CHj), 13,9(10-CHj), 13,9(4-CH3), 10,7 (15-CHj).
Príklad 9 3-Dckladinozyl-3-oxo-6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A
Do roztoku 3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A 2'-O-acetátu (1,4 g, 0,0022 mól) z príkladu 7 v metylénchloride (30 ml) boli pridané dimetylsulfoxid (2,5 ml) a N,N-dimetylaminopropyl-etyl-karbodiimid (2,7 g, 0,014 mól). Reakčná zmes bola ochladená na 15 °C a potom pri miešaní a udržiavaní tejto teploty bol po kvapkách postupne v priebehu 30 minút pridaný roztok trifluóracetátu pyridínu (2,7 g, 0,014 mól) v metylénchloride (10 ml). Podľa spôsobu opísaného v príklade 8 bolo získané 1,1 g titulného produktu s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými konštantami:
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 15-členná laktámová ketolidová zlúčenina všeobecného vzorca (I) /d) a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s anorganickými a organickými kyselinami, kdeA predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu,R1 predstavuje vzorca (II)OH skupinu, L-kladinozylovú skupinu (II) alebo spolu s R2 predstavuje ketón,R2 predstavuje vodík alebo spolu s R1 predstavuje ketón,R3 predstavuje vodík alebo CrC4 alkanoylovú skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu,R1 predstavuje OH skupinu alebo spolu s R2 predstavuje ketón,R2 predstavuje vodík alebo spolu s R1 predstavuje ketón aR3 predstavuje vodík alebo CpC^-alkanoylovú skupinu.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že A predstavuje NH skupinu, B predstavuje C=O skupinu, R1 predstavuje L-kladinozylovú skupinu vzorca (II), R2 a R3 a sú rovnaké a predstavujú vodík.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že A predstavuje NH skupinu, B predstavuje C=O skupinu, R1 predstavuje OH skupinu a R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že A predstavuje C=O skupinu, B predstavuje NH skupinu, R1 predstavuje OH skupinu a R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že A predstavuje NH skupinu, B predstavuje C=O skupinu, R1 predstavuje OH skupinu a R2 je vodík a R3 je CrC4-alkanoylová skupina.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 5, vyznačujúca sa t ý m , že R3 predstavuje acetylovú skupinu.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že A predstavuje C=O skupinu, B predstavuje NH skupinu, R1 predstavuje OH skupinu a R2 je vodík a R3 je CrC4-alkanoylová skupina.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 7, vyznačujúca sa t ý m , že R3 predstavuje acetylovú skupinu.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že A predstavuje NH skupinu, B predstavuje C=O skupinu, R1 a R2 spolu predstavujú ketón a R3 je vodík.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že A predstavuje C=O skupinu, B predstavuje NH skupinu, R1 a R2 spolu predstavujú ketón a R3 je vodík.
- 11. Spôsob prípravy 15-člennej laktámovej ketolidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I)d) a jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s anorganickými a organickými kyselinami, v ktoromA predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu, R1 predstavuje OH skupinu, L-kladinozylovú sku pinu vzorca (II) (H) alebo spolu s R2 predstavuje ketón,R2 predstavuje vodík alebo spolu s R1 predstavuje ketón, R3 predstavuje vodík alebo CrC4 alkanoylovú skupinu, aleboA predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu,R1 predstavuje OH skupinu alebo spolu s R2 predstavuje ketón,R2 predstavuje vodík alebo spolu s R1 predstavuje ketón aR3 predstavuje vodík alebo C|-C4-alkanoylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že 6-O-metylerytro- je podrobený reakcii s hydroxylaminhydrochloridom v prítomnosti vhodnej anorganickej alebo organickej zásady za vzniku zmesi 6-O-metylerytromycín A 9(E)- a 9(Z)-oxímov vzorca (IV) ktoré, ak je to vhodné, sú podrobené separácii na stĺpci silikagélu použitím systému metylénchlorid - metanol - kone, hydroxid amónny 90 : 9 : 1,5 za vzniku chromatograficky homogénneho 6-O-metylerytromycín A 9(E)-oxímu s Rf 0,446 vzorca (IVa) (IVa) a chromatograficky homogénneho 6-O-metylerytromycín A 9(Z)-oxímu s Rf 0,355 vzorca (IVb) predstavuje ketón a R3 je vodík, ktorá, ak je to vhodné, je potom podrobená reakcii s anorganickým alebo organickými kyselinami za vzniku ich farmaceutický prijateľných adičných solí.
- 12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje antibakteriálne účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľných adičných solí podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom na liečenie bakteriálnych infekcií ľudí a zvierat.
- 13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľných adičných solí podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie bakteriálnych infekcií ľudí a zvierat.Koniec dokumentu a potom reakcii Bekmannovho prešmyku s arylsulfonylhalogenidmi, prednostne s p-toluénsulfonylchloridom, v prítomnosti anorganickej zásady, najmä hydrouhličitanom sodným, v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel inertnej proti reakcii, v zmesi acetón - voda, za vzniku v prípade 6-O-metyl-erytromycín A 9(E)-oxímu vzorca (IVa) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje NH skupinu, B predstavuje C=O skupinu, R1 predstavuje L-kladinozylovú skupinu vzorca (II) a R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, alebo v prípade 6-O-metylerytromycín A 9(Z)-oxímu vzorca (IVb) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje C=O skupinu, B predstavuje NH skupinu, R1 predstavuje L-kladinozylovú skupinu vzorca (II) a R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, ktorá je potom podrobená rozpúšťaniu anorganickými kyselinami, najmä 0,25 N kyselinou chlorovodíkovou pri teplote miestnosti za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje NH skupinu a B súčasne predstavuje C=O skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a B súčasne predstavuje NH skupinu, R' predstavuje OH skupinu a R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, ktorá je potom podrobená reakcii selektívnej acylácie s anhydridmi karboxylových kyselín s najviac 4 atómami uhlíka, najmä s anhydridom kyseliny octovej v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v metylénchloride, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C-0 skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu, R1 je OH skupina, R2 je vodík a R3 je acetyl, ktorá je potom podrobená oxidácii s diimidmi, najmä s íV,A'-dimetylaminopropyl-etyl-dikarbodiimidom v prítomnosti dimetylsulfoxidu a trifluóracetátu pyridínu ako katalyzátora v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v metylénchloride, pri teplote od 10 °C po izbovú teplotu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu, R1 spolu s R2 predstavuje ketón a R3 je acetylová skupina, ktorá je potom podrobená reakcii deacylácie v 2'-polohe prostredníctvom solvolýzy v nižších alkoholoch, najmä v metanole pri izbovej teplote, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu, R1 spolu s R2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR980189A HRP980189B1 (en) | 1998-04-06 | 1998-04-06 | Novel 15-membered lactams ketolides |
| PCT/HR1999/000004 WO1999051616A1 (en) | 1998-04-06 | 1999-04-02 | 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15022000A3 SK15022000A3 (sk) | 2001-03-12 |
| SK284169B6 true SK284169B6 (sk) | 2004-10-05 |
Family
ID=10946724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1502-2000A SK284169B6 (sk) | 1998-04-06 | 1999-04-02 | 15-členná laktámová ketolidová zlúčenina s antibakteriálnou účinnosťou, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6110965A (sk) |
| EP (1) | EP1070077B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002510701A (sk) |
| KR (1) | KR100600463B1 (sk) |
| CN (1) | CN1141312C (sk) |
| AR (1) | AR019261A1 (sk) |
| AT (1) | ATE241638T1 (sk) |
| AU (1) | AU3046499A (sk) |
| BG (1) | BG64600B1 (sk) |
| BR (1) | BR9910115A (sk) |
| CA (1) | CA2327775C (sk) |
| DE (1) | DE69908338T2 (sk) |
| DK (1) | DK1070077T3 (sk) |
| EE (1) | EE04283B1 (sk) |
| ES (1) | ES2200512T3 (sk) |
| HR (1) | HRP980189B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0101817A3 (sk) |
| IL (2) | IL138837A0 (sk) |
| NO (1) | NO317982B1 (sk) |
| PL (1) | PL193742B1 (sk) |
| PT (1) | PT1070077E (sk) |
| RU (1) | RU2211222C2 (sk) |
| SI (1) | SI1070077T1 (sk) |
| SK (1) | SK284169B6 (sk) |
| UA (1) | UA70941C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999051616A1 (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| NZ521368A (en) * | 2000-03-28 | 2004-05-28 | Biochemie Ges M | Granulated particles of an active compound, with a film-forming coating resulting in the masked taste of said active compound |
| GB0025688D0 (en) | 2000-10-19 | 2000-12-06 | Glaxo Group Ltd | Macrolides |
| BR0211830A (pt) * | 2001-08-21 | 2004-09-08 | Pfizer Prod Inc | Dose única de azitromicina |
| NZ535355A (en) | 2002-02-15 | 2007-09-28 | Merckle Gmbh | Antibiotic conjugates |
| WO2003070173A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| EP1483277A4 (en) | 2002-02-15 | 2007-10-03 | Merckle Gmbh | CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS OF PREPARATION AND USE, AND FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
| BR0312634A (pt) | 2002-07-08 | 2005-05-10 | Pliva Istrazivacki Inst D O O | Novos compostos, composições e métodos para tratamento de doenças e condições inflamatórias |
| HRP20050002A2 (en) | 2002-07-08 | 2006-03-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Novel compounds, compositions as carriers for steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules |
| HRP20020779A2 (en) | 2002-09-27 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES |
| US7435805B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-10-14 | Glaxpsmithkline Istrazivacki | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| US7276487B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| ATE476438T1 (de) | 2005-01-13 | 2010-08-15 | Glaxosmithkline Zagreb | Makrolide mit entzündungshemmender wirkung |
| US7547679B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-06-16 | Glaxosmithkline Istrazivacki Center Zagreb D.O.O | Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections |
| RU2455308C2 (ru) * | 2006-05-01 | 2012-07-10 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Макролидные производные |
| WO2009007988A1 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of 6-o-methylerythromycin a 9-oxime |
| SG172782A1 (en) * | 2009-01-30 | 2011-08-29 | Glaxo Group Ltd | Anti-inflammatory macrolide |
| WO2011131749A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Glaxo Group Limited | New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
| PL2673285T3 (pl) * | 2010-12-09 | 2017-12-29 | Wockhardt Limited | Związki ketolidowe |
| CN113573779A (zh) * | 2018-11-19 | 2021-10-29 | 齐卡尼治疗股份有限公司 | C10-亚烷基取代的13元大环内酯及其用途 |
| WO2021084411A1 (en) * | 2019-10-29 | 2021-05-06 | Hikal Limited | Substantially pure clarithromycin 9-oxime and its preparation thereof |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| US5302705A (en) * | 1989-10-07 | 1994-04-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives |
| US5166967A (en) * | 1990-08-27 | 1992-11-24 | Fabian Carl E | Markers for dental x-ray film and packets for simplified film mounting |
| IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5202434A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | 8a-aza-8a-homoerythromycin lactams |
| CA2064985A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-06 | Robert R. Wilkening | 8a-aza-8a-homoertyhromycin cyclic lactams |
| EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| ES2104386T3 (es) * | 1993-05-19 | 1997-10-01 | Pfizer | Compuesto intermedio para la acitromicina. |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| RU2144541C1 (ru) * | 1995-12-08 | 2000-01-20 | Руссель Юклаф | Производные эритромицина, способ их получения, промежуточный продукт, фармацевтическая композиция |
-
1998
- 1998-04-06 HR HR980189A patent/HRP980189B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 US US09/127,764 patent/US6110965A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-04 UA UA2000106059A patent/UA70941C2/uk unknown
- 1999-04-02 CA CA002327775A patent/CA2327775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 EP EP99911955A patent/EP1070077B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 ES ES99911955T patent/ES2200512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 AU AU30464/99A patent/AU3046499A/en not_active Abandoned
- 1999-04-02 SK SK1502-2000A patent/SK284169B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 IL IL13883799A patent/IL138837A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 AT AT99911955T patent/ATE241638T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 PT PT99911955T patent/PT1070077E/pt unknown
- 1999-04-02 BR BR9910115-7A patent/BR9910115A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-02 PL PL99343441A patent/PL193742B1/pl unknown
- 1999-04-02 WO PCT/HR1999/000004 patent/WO1999051616A1/en not_active Ceased
- 1999-04-02 DK DK99911955T patent/DK1070077T3/da active
- 1999-04-02 HU HU0101817A patent/HUP0101817A3/hu unknown
- 1999-04-02 RU RU2000128042/04A patent/RU2211222C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 EE EEP200000587A patent/EE04283B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 SI SI9930366T patent/SI1070077T1/xx unknown
- 1999-04-02 JP JP2000542337A patent/JP2002510701A/ja active Pending
- 1999-04-02 CN CNB998063568A patent/CN1141312C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 KR KR1020007011140A patent/KR100600463B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 DE DE69908338T patent/DE69908338T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 AR ARP990101519A patent/AR019261A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-10-03 IL IL138837A patent/IL138837A/en unknown
- 2000-10-05 NO NO20005015A patent/NO317982B1/no unknown
- 2000-11-06 BG BG104913A patent/BG64600B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284169B6 (sk) | 15-členná laktámová ketolidová zlúčenina s antibakteriálnou účinnosťou, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie | |
| KR100554549B1 (ko) | 9ａ-아잘리드류로부터 유래한 신규한 3,6-헤미케탈 | |
| EP1181298B1 (en) | Novel 8a- and 9a-15-membered lactams | |
| CZ20003704A3 (cs) | 15-členné laktamové ketolidy s antibakteriální účinností | |
| HK1036457B (en) | 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity | |
| MXPA00009875A (es) | Cetolidos de lactamas de 15 miembros con actividad antibacteriana | |
| HRP980497A2 (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090402 |