BG63164B1

BG63164B1 - 9-n-етенил производни на 9(s)-еритромициламин

Info

Publication number: BG63164B1
Application number: BG101996A
Authority: BG
Inventors: Nedjelko Kujundzic; Dina Pavlovic; Gabrijela Kobrehel; Gorjana Lazarevski; Zeljko Kelneric
Original assignee: Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo
Priority date: 1996-10-28
Filing date: 1997-10-27
Publication date: 2001-05-31
Also published as: CA2217417A1; CA2217417C; CN1182090A; CZ338997A3; PL185878B1; PT838470E; JPH10182689A; US5854219A; ATE229028T1; DE69717583D1; ES2188847T3; EP0838470B1; CN1059212C; SK144997A3; RU2170739C2; DE69717583T2; PL322862A1; HU9701744D0; SI9700267A; EP0838470A1

Abstract

Производните представляват нови полусинтетични антибиотици на макролидния клас с обща формула, в която R1 и R2 са еднакви или различни и представляват нитрил, карбоксилна група с формула СООR3, в която R3 е С1-С4 алкилна група, или кетогрупа с формула СОR4, в която R4 е С1-С4 алкилна група. Изобретението се отнася и до фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли на посочените съединения, до метод за тяхното получаване и до приложението им при лечение на бактериални инфекции.

Description

Настоящото изобретение се отнася до 9-1Ч-етенил производни на 9(Б)-еритромициламин, нови полусинтетични антибиотици от клас макролиди, имащи антибактериална активност, които ще намерят приложение във фармацевтичната промишленост и имат обща формула

(IX в която R¹ и R² са еднакви или различни и представляват нитрил, карбоксилна група с формула COOR³, като R³ представлява С,-С4 алкилна група или кето група с формула COR⁴, като R⁴ представлява С1-С₄ алкилна група, техни фармацевтично приемливи присъединителни соли с неорганични или органични киселини, метод за тяхното получаване, метод за получаване на фармацевтични състави, както и приложение на получените фармацевтични състави при лечението на бактериални инфекции.

Предшестващо състояние на техниката

Еритромицин А е макролиден антибиотик, чиято структура се характеризира чрез 14-членен макролактонен пръстен, имащ карбонилна група в С-9 позиция. Той бе открит от McGuire в 1952 (Antibiot. Chemother., 1952;

2:281) и за повече от 40 години се считаше като благонадежден и ефективен антимикробиален агент в лечението на болести, причинени от грамположителни и някои гра5 мотрицателни микроорганизми. При все това обаче в кисела среда той лесно се превръща в анхидроеритромицин, неактивен С-6/ С-12 метаболит със спирокетална структура (Kurath P.et.al., Experientia 1971; 27:362). Доб10 ре познато е, че спироциклизацията на гликоновия пръстен на еритромицин А е успешно инхибирана чрез химическа трансформация на С-9 кетони или на хидрокси групи в С-6 и/или С-12 позиции. Чрез оксимация 15 на С-9 кетони (Djokis S. et al., Tetrahedron

Len., 1967; 1945) и чрез по-късно модифициране на получения 9 (Е)-оксим в 9-[О-(2-метоксиетокси) -метилоксим] еритромицин А (Рокситромицин) (Ambrieres, G.S., FR 2, 473, 20 525/1981) или 9-5-еритромициламин (Egan

R.S. et al., J.Org. Chem., 1974; 39:2492) или повече комплексни оксазинови техни производни, 9-деокси-11 -деокси-9,11 -{имино [2- (2метоксиетоксиетилиден) ] окси}-9 (S) -еритро25 мицин А (Диритромицин) (Lugar P.et al.,

J.Crist. Mol. Struct., 1979; 9:329) са синтезирани нови синтетични макролиди, чиито основни характеристики са в допълнение към по-голяма стабилност в кисела среда, по-доб30 ра фармакокинетика и по-дълъг биологичен период на полуразпад по отношение на родителския антибиотик еритромицин А.

Първите успешни синтези на еритромициламин чрез каталитична редукция на 35 еритромицин оксим в ледена оцетна киселина с платинен оксид са изпълнени от Masseyetai (Tetrahedron Lett., 1970, 157) и е получен освен 9-(S)-изомер, също така и помалко активният 9 (R)-изомер (Massey Е.Н. 40 et al., J.Med. Chem. 1974, 17, 105).

Kobrehel et al., (J.Med. Chem., 1978, 13, 83) синтезират серия от N-субституирани бензолсулфонилеритромициламини. Получени са и 11,12-циклични карбонати (Boyarska45 Dahlig Н. et al., Pol. J. Chem., 1979, 53, 2551;

Sciavolino F.C., US patent 4, 283, 527/1982) чрез обработка на еритромициламин с етилен карбонат чрез предишна защита на 9(S)амино група. Чрез синтези на пептиден 50 еритромициламин (LeMahieu R.A. et al.,

J.Anti., 1982, 35, 10631) са получени еритромицеламинови производни без каквато и да е антибиотична активност. Повече изследвания върху еритромициламин включват реакция на еритромициламин с алдехиди и кетони, вследствие на което се получават кондензационни продукти (Massey Е.Н. et al., J.Med. Chem., 1974, 17, 105) или 9-Ν-, 11-0оксазинови производни (Maier R. et al., US patent 4, 048, 306/1977). Чрез редукция на кондензационен продукт с NaBH₄ са образувани 9-М-алкил или 9-М-бензил производни (Wildsmith Е. et al., J. J.Med. Chem., 1973; 16; 1059), a 9-Ν-, 11-О-оксазинови производни, които не са редуцирани, са изключение.

През 1989 г. са получени чрез купелуване на фотореактивни групи на еритромициламин фотоактивани еритромициламинови производни (Arevalo М.А. et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2200). В допълнение са получени също голям брой Шифови основи на еритромициламин (Aries R., FR appln. 2311029-1976; Ewans D., GB patent 1, 345, 524/1974; Werner R.G., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1978, 83, 1147).

Съгласно известното състояние на техниката все още не са описани 9-1Ч-етенил производни на 9-(S)-еритромициламин и техни фармацевтично приемливи присъединителни соли с неорганични и органични киселини, метод за тяхното получаване, както и методи за получаване и използване като фармацевтични препарати.

Установено е съгласно изобретението че 9-М-етенил производни на 9-(S)-epnTpoмициламина и фармацевтично приемливи присъединителни негови соли с неорганични или органични киселини могат да бъдат получени чрез взаимодействие на 9-(S)еритромициламин със субституирани етоксиметиленови производни и, ако е подходящо, чрез взаимодействие на получените 9N-етенил производни на 9-(S)-еритромициламин с неорганични или органични киселини.

Техническа същност на изобретението

Установено е, че 9-М-етенил производни на 9-(S)-еритромициламин с обща формула

II

(IX в която R¹ и R² са еднакви или различни и означават нитрил, карбоксилна група с формула COOR³, като R³ е Cj-C, алкилна група или кето група с формула COR⁴, като R⁴ е С₍-С₄ алкилна група, и техни фармацевтично приемливи присъединителни соли с неорганични или органични киселини могат да бъдат получени чрез взаимодействие на 9(S)-еритромициламин от формула

с етоксиетилен производни с обща формула

R¹

ОСН₂СН₃

ХШЕ в която R¹ й R² са еднакви или различни и означават нитрил, карбоксилна група с формула COOR³, като R³ е Ct-C4 алкилна група, или кето група с формула COR⁴, като R⁴е С)-С₄ алкилна група. Реакцията се осъщес- 5 твява в толуол, ксилол или някой друг апротонен разтворител при температура от 20 до 80°С.

Фармацевтично приемливите присъединителни соли, които са също обект на нас- 10 тоящото изобретение, са получени чрез реакция на 9-1Ч-етенил производно на 9-(S)еритромициламин с еквимоларно количество на подходяща неорганична или органична киселина, като солна киселина, йодоводородна 15 киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, трифлуороцетна киселина, пропионова киселина, бензоена киселина, бензолсулфонова киселина, метансулфонова киселина, лаурилсулфонова кисели- 20 на, стеаринова киселина, палмитинова киселина, янтърна киселина, етилянтърна киселина, лактобионова киселина, оксалова киселина, салицилова киселина и подобни киселини, в инертен разтворител на реакция- 25 та.

Съединенията с основна формула I, в която R¹, R², R³ и R⁴ имат значенията, дефинирани по-горе, демонстрират антибактериална in vitro активност и техния активен 30 спектър е подобен на този на еритромицина. От тук следва, че могат да бъдат използвани за същата цел и по същото предназначение, както еритромицин А.

Обикновено съединенията с обща фор- 35 мула I демонстрират in vitro действие срещу грамположителни микроорганизми, като Streptococcus faecalis ATCC 8043, S. epidermidis ATCC 12228 и Staphylococcus aureus ATCC

6538. Тяхното действие е определено чрез метода на разреждане на микротарелки съгласно протокола на Националния комитет за клинични лабораторни стандарти (NCCLS, М7-А2). Получените резултати, изразени като MIC в mcg/ml, предполагат тяхното потенциално използване като стерилизационни агенти например на стаи и медицински инструменти и като индустриални микробиални агенти за защита на стени и дървени покрития.

Методът за получаване на 9-!Ч-етенил производни на 9-(8)-еритромициламина е пояснен чрез следващите примери, които не ограничават обхвата на изобретението.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1. 9(8)-Н-(3,3-дикарбетоксиетенил) еритромициламин

Смес от 9(S)-еритромициламин (1,0 g, 1,36 mmol) и диетилетоксиметилен-малонат (3,2 ml; 16,0 mmol) се загрява при спадаща температура (на обратен хладник) за 90 min. Към реакционната смес, охладена до температура 0-5°С, се добавя диетилетер (14 ml) и получената суспензия се разбърква 15 min при същата температура и след това за още 15 min при стайна температура. Получава се 0,480 g 9(S)-N-( β,β-дикарбетоксиетенил) еритромициламин.

Пробата за анализ и биологично изследване се пречиства хроматографски върху колона със силикагел в система разтворители СНС1₃:МеОН 9:1, добивайки 0,27 g от 9 (8)-М-ф,0~дикарбетоксиетенил) еритромициламин със следните физико-химични константи:

IR(CHCl₃)cm'*: 3500,2950, 1725,1670,1600, 1450, 1380, 1250, 1225, 1170,1080;

^lH NMR(300 MHz, CDC1₃)6: 9.55(1Н, 9-Ш-СН), 7.79(9-NH-CH=C), 5.09(1 Η, Н-Г), 4.65( 1Н, Н-1’), 4.23(-СООСН₂СН,), 4.22(1Н, Н-3), 4.17(-СООСН₂СН₃), 3.35(1Н, Н-5), 3.34(ЗН, 3”-ОСН₃), 3.28( 1Н, Н-2’), 3.06(1Н, Н-4”), 2.65(1Н, Н-9), 2.31[6Н, 3’-N(CH₃)₂], 2.26(1Н, Н-10), 1.96( 1Н, Н-8), 1.32 u 1.28(-СООСН₂СН₃), 1.16(ЗН, 8-СН₃), 1.06(ЗН, 10-СН₃);

^,3C NMR(75 MHz, CDClj)6:177.7(C-1), 168.7(-CQOCH₂CH₃), 166.7(-CQOCH₂CH₃), 160.2(9-NH-CH=C), 132.2(9-NH-CH=C), 102.2(С-Г), 95.7(C-1”), 81.5((2-5), 79.4(C-3), 59.2(-COOCH₂CH₃), 59.1(-COOCH₂CH₃), 77.3(C-4), 70.5(C-2'), 74.7(09), 48.9(3 ”-OCH₃), 40.0(3’-N(CH₃)₂], 32.3(010), 32.3(08), 18.3(8-CH₃),

14.1 (-COOCH₂CH₃), 13.9(-COOCH₂CH₃), 13.0( 10-CH₃);

FAB-MS m/z 906(M+H)⁺.

Пример 2. 9(S)-N-( β-ι^Ηο-β-καρδεтоксиетенил) еритромициламин

Смес от 9 (S)-еритромициламин (0,5 g; 0,69 mmol) и етилетоксиметилен-цианоацетат (0,2 g; 1,18 mmol) в толуол (20 ml) се загрява при вътре спадаща температура (на обратен хладник) за 60 min. Реакционната смес след това се охлажда и изпарява до сухота. Получените жълти кристали от суров продукт (0,5 g) се пречистват чрез хроматография върху колона със силикагел при използване на система от разтворители EtOAc:Me₂CO=l:l, добивайки 0,14 g от 9(S)N-( β-πΗ3Ηθ-β-κ3ρ6ετοκθΗετβΗ(υι)еритромициламин със следните физико-химични константи:

IR(CHCl₃)cm·': 3500, 2950, 2200, 1730, ²⁵ 1675, 1625, 1450, 1380,1250, 1225, 1170, 1080;

Ή NMR(300 MHz, CDC1₃)6: 9.46( 1H, 9-NH-CH), 7.05(9-NH-CH=C), 5.07( 1H, H-l”), 4.61(1H, Η-Г), 4.22( 1H, H-3), 4.19(-COOCH,CH₃), 3.76( 1H, H-5), 3.34(3H, 3”-OCH₃), 3.25( 1H, H-2’), 2.29[6H, 3’-N(CH₃)₂], 2.20( 1H, H-10), 1.96(1H, H-8), 1.31(-COOCH₂CH₃), 1.14(3H, 8-CH₃), 1.05(3H, 10-CH₃);

^UC NMR(75 MHz, CDC1₃)6: 177.5(01), 167.6(-CQOCH₂CH₃), 159.1(9-NH-CH=C), U9.4(-CN),

117.5 (9-NH-CH=Q, 101.7(01’), 95.2(01”), 80.8(05), 78.9(03), 60.1(-COOCH₂CH₃), 77.5(04”), 70.7(02”), 75.5(09), 49.1(3”-OCH₃), 40.1[3’-N(CH₃)J, 32.1(010), 32.7(08), 18.4(8-CH₃), 14.2(-COOCH,CH₃), 13.2( 10-CH₃);

FAB-MS m/z 858(M+H)⁺.

Пример 3. 9(5)-М-(Р,3-диацетилетенил)еритромициламин

Съгласно процеса, описан в пример 2, чрез взаимодействие на 9 (S)-еритромициламин (0,5 g; 0,68 mmol) и етоксиметилен аце- 5 тил ацетон (1,0 ml; 6,88 mmol) в толуол (20 ml) при нагряване на 90 min при температура 50°С се получава 0,54 g суров продукт. Чрез хроматография в колона със силикагел и използвана система от разтворители EtOAc:Me₂CO=l:l, се получава 0,21 g от 9(8)-М-ф,р-диацетилетенил)еритромициламин със следните физико-химични константи:

IR(CHCl,)cm·¹:3500,2950, 1725,1610.1550,1450, 1375, 1320,1170, 1080;

^[Н NMR(300 MHz, CDC1₃)6: 10.89( 1Н. 9-NH-CH), 5.14(1H, H-l”), 4.71(1H, Η-Г), 3.84( 1H, H-3), 3.70(lH, H-5), 3.35(3H, 3”-OCH₃), 3.30( 1H, H-2’), 2.31[6H, 3’-N(CH₃)J, 2.21(IH, H-10), 1.99(1H, H-8), 1.96(3H, -COCH₃), 1.87(3H, -COCH₃), 1.20(3H, 8-CH₃), 1.06(3H, 10-CH₃);

^UC NMR(75 MHz, CDC1₃)6: 193.4(-CQCH₃), 176.8(C-1), 163.1(9-NH-CH=C), 101.9(C-l’), 95.2(C-1”), 79.1(C-5), 78.2(03), 77.6(04”), 70.7(0-2’), 65.5(09), 48.9(3 ”-OCH₃), 40.0(3 ’-N(CH₃),J, 32.9(010), 33.4(08), 28.2(-COCH₃), 19.1(-COCH₃), 18.3(8-CH₃), 12.5( 10-CH₃).

Пример 4. 9(8)-Ν-(β,β -дицианоетенил) еритромициламин

Смес от 9 (S)-еритромизциламин (0,5 g; 0,68 mmol) и етоксиметилен малон динитрил (0,18 g; 1,47 mmol) в толуол (20 ml) се разбърква при стайна температура за около 30 min. Охладената реакционна смес се изпарява и получените жълти кристали (0,65 g) се пречистват чрез хроматография през колона със силикагел и използвана система от разтворители СНС1₃:МеОН⁼9:1, добивайки 0,26 g от 9 (8)-М-ф,Р-дицианоетенил) еритромициламин със следните физико-химични константи:

IR(CHCl₃)cm ‘: 3500, 2950, 2200, 1725, 1625,1550, 1450, 1375, 1320, 1175,1050, 750;

^lH NMR(300 MHz, CDCQ6: 8.22( 1H, 9-NH-CH), 7.13(1H,9-NH-CH=),

5.04( 1H, H-l),4.59( 1H, H-l’), 3.82(1H, H-3),

3.68( 1H, H-5), 3.29(3H, 3”-OCH₃), 3.23( 1H, H-2’), 2.3Ц6Н, 3’-N(CHj),], 2.22(IH, H-10), 1.94( 1H, H-8), 1.13(3H, 8-СН₃), 1.05(3H, 10-CH₃);

¹³C NMR(75 MHz, CDC1₃)6:177.1(C-1), 160.4(9-NH-CH=),

132.2(9-NH-CH=C), 116.1(-CN), 114.6(-CN),

101.6(C-l’), 95.4(C-1”), 80.8(C-5), 78.9(C-3),

77.3(C-4”), 70.5(C-2’), 74.4(C-9), 49.0(3”-OCH₃), 40.0(3 -N(CH₃)J, 31.8(010), 32.5(08), 18.9(8-CH₃), 13.6( 10-CH₃);

FAB-MS m/z 811.5(M+H)⁺.

Пример 5. 9(8)-М-(р-ацетил^-карбетоксиетенил) еритромициламин

Съгласно процеса, описан в пример 4, чрез реагиране на 9 (S)-еритромициламин (0,5 g; 0,68 mmol) и етил- -етоксиметиленацетоацетат (1,0 ml; 5,77 mmol) в толуол (20 ml) се получава 0,54 g смолен остатък. Хроматографирането му в колона със силикагел и използвана система от разтворители СНС1₃:МеОН=9:1 дава 0,29 g от 9(S)-N-(₽ацетил-Р-карбетоксиетенил)еритромицила25 мин със следните физико-химични константи:

IR(CHCl₃)cm-‘: 3500, 2950, 1725, 1680, 1640, 1570, 1450, 1380, 1250, 1170, 1080;

^lH NMR(300 MHz, CDC1₃)6:11.15( 1Н, 9-NH-CH=),

7.74(1H, 9-NH-CH=),5.U(lH, H-l”),

4.74( 1H, Η-Г), 4.21( 1H, H-3),

3.71(1H, H-5), 4.18(3H, -COOCH₂CH₃),

3.34(3H, 3”-OCH₃), 3.24( 1H, H-5),

2.45(3H, -COCH₃), 3.23( 1H, H-2’),

2.34[6H, 3’-N(CH₃)₂], 2.22( 1H, H-10), 1.94( 1H, H-8),

1.27(3H, -COOCH₂CH₃), 1.15(3H, 8-CH₃),

1.04(3H, 10-CH₃);

^UC NMR(75 MHz, CDC1₃)6:198.5(-CQCH₃), 177.1(C-1), 167.7(-CQOCH,CH₃), 159.8(9-NH-CH=), 132.2(9-NH-CH=C). 101.7(С-Г), 95.3(C-1”), 80.9(C-5), 78.8(03), 58.9(-COOCH,CH₃), 77.4(04”), 70.5(02’), 75.1(09), 48.8(3 ”-OCH₃), 39.9(3’-N(CH₃)J, 32.1(010), 32.2(08), 30.4(-COCH₃), 18.1(8-CH₃), 14.0(-COOCH,CH₃), 12.9( 10-CH₃);

FAB-MS m/z 875(M+H)⁺.

Claims

Патентни претенции

1. 9-М-етенил производни на 9(S)-epwT ромициламин с обща формула (Dв която R* и R² са еднакви или раз- 4θ лични и означават нитрил, карбоксилна група с формула COOR³, като R³ означава Cf-C4 алкилна група или кето група с формула COR⁴, като R⁴ е С(-С₄ алкилна група, и фармацевтично приемливи присъединителни техни co- 45 ли с неорганични или органични киселини.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което R' и R² са еднакви или различни и означават карбоксилна група с формула COOR³. 50
3. Съединение съгласно претенция 2, в което R³ означава C_t-C₄ алкилна група.
4. Съединение съгласно претенция 3, в което С₍-С₄ алкилната група е етилна група.
5. Съединение съгласно претенция 1, в което един от R¹ и R² е нитрил и друг от R¹ и R² е карбоксилна група с формула COOR³.
6. Съединение съгласно претенция 5, в което R³ означава С]-С₄ алкилна група.
7. Съединение съгласно претенция 6, в което С₍-С₄ алкилната група е етилна група.
8. Съединение съгласно претенция 1, в което R¹ и R² са еднаква или различна кето група с формула COR⁴.
9. Съединение съгласно претенция 8, в което R⁴ означава С,-С₄ алкилна група.
10. Съединение съгласно претенция 9, в което С,-С₄ алкилната група е метилна група.
11. Съединение съгласно претенция 1, в което R¹ и R² са еднакъв или различен нитрил.
12. Съединение съгласно претенция 1, в което R¹ и R² означават карбоксилна група с формула COOR³ и единият или другият от R¹ и R² означава кето група с формула COR⁴.
13. Съединение съгласно претенция 12, в което R³ означава C₍-C₄ алкилна група.
14. Съединение съгласно претенция 13, в което С,-С₄ алкилната група е етилна група.
15. Съединение съгласно претенция 12, в което R⁴ означава С₍-С₄ алкилна група.
16. Съединение съгласно претенция 15, в което С₍-С₄ алкилната група е метилна група.
17. Метод за получаване на 9-19-етенил производни на 9(8)-еритромициламин с обща формула влиза във взаимодействие с етоксиетилен производни с обща формула

R¹

ОСН₂СН₃ в която R¹ и R² са еднакви или различни и означават нитрил, карбоксилна група с формула COOR³, като R³ е С]-С₄ алкилна група или кето група с формула COR⁴, като R⁴ е алкилна група, и техни фармацевтично приемливи присъединителни соли с неорганични или органични киселини, характеризиращ се с това, че 9-(8)-еритромициламин с обща формула <Ш)в която R* и R² са еднакви или различни и означават нитрил, карбоксилна група с формула COOR³, като R³ е C(-C4 алкилна група или кето група с формула COR⁴, като R⁴ е Ct-C₄ алкилна група, като реакцията се осъществява в толуол, ксилол или някой друг апротонен разтворител при температура от 20 до 80°С и след това, ако е подходящо, реагира с неорганични или органични кисе2θ лини.
18. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и антибактериално ефективно количество от вещества съгласно претенция 1.
19. Приложение на съединения съгласно претенции от 1 до 6 за получаване на фармацевтични рецептури за лечение на бактериални инфекции.