MXPA04000731A - Inhibidores de polimerasas virales. - Google Patents
Inhibidores de polimerasas virales.Info
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Abstract
Un isomero, enantiomero, diastereoisomero o tautomero de un compuesto, representado por la formula I: (ver formula) en el que: A es O, S, NR1 o CR1, en que R1 se define en la presente memoria descriptiva; ----- representa ya sea un enlace simple o un enlace doble; R2 se selecciona entre: H, halogeno, R21, OR21, SR21, COOR21, SO2N(R22)2, N(R22)2, CON(R22)2, NR22C(O)R22 ,o NR22C(O)NR22, en que R21 y cada R22 se han definido en la presente memoria descriptiva; B es NR3 o CR3, con la condicion de que uno de los A o B ha de ser o bien CR1 o CR3, en que R3 se define en la presente memoria descriptiva; K es N o CR4, en que R4 se define en la presente memoria descriptiva; L es N o CR5, en que R5 tiene la misma definicion con la que R4 se ha definido anteriormente; M es N o CR7, en que R7 tiene la misma definicion con la que R4 se ha definido anteriormente; Y1 es O o S; Z es N(R6a)R6 o OR6, en que R6a es H o alquilo o NR61R62, en que R61 y R62 se han definido en la presente memoria descriptiva; y R6 es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, Het, alquil-arilo, alquil-Het; o R6 es (ver formula) en que R7 y R8 y Q son como se han definido en la presente memoria descriptiva; Y2 es O o S; R9 es H, (alquilo Cl-3) cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquil (C1-6)arilo o alquil (C1-6)-Het, todos los cuales estan opcionalmente sustituidos con R90; o R9 esta enlazado covalentemente a cualquiera de los R7 o R8 para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros; una sal o uno de sus derivados, como un agente inhibidor de la polimerasa de NS5B de HCV.
Description
INHIBIDORES DE POLI ERASAS VIRALES
CAMPO TÉCNICO DEL INVENTO El invento se refiere a agentes inhibidores de polimerasas de ARN dependientes de ARN, particularmente a las polimerasas virales que se encuentran dentro de la familia de las Flaviviridae, más particularmente a la polimerasa de HCV.
ANTECEDENTES DEL INVENTO Se estima que aproximadamente 30.000 nuevos casos de infecciones causadas por el virus de la hepatitis C (HCV, de Hepatitis C Virus) se presentan cada año en los Estados Unidos de América (Kolykhalov, A.A.; ihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Viral. 74: 2046-2051 *). El HCV no es adarado y despejado fácilmente por las defensas inmunológicas de los hospedantes; hasta un 85% de las personas infectadas con HCV quedan infectadas crónicamente. Muchas de estas infecciones persistentes dan como resultado una enfermedad hepática crónica, inclusive cirrosis y carcinoma hepatocelular (Hoofnagle, J.H.; 1997; Hepatology 26, 15S-20S*). Se estima que por todo el mundo hay 170 millones de portadores del HCV, y una enfermedad hepática en fase final, asociada con el HCV, es ahora la causa principal de un trasplante de hígado. Solamente en los Estados Unidos de América, la hepatitis C es responsable de 8.000 a 0.000 muertes por año. Sin una intervención eficaz, se espera que el número se triplique en los próximos 10 a 20 años. No hay ninguna vacuna para prevenir una infección causada por el HCV. Un tratamiento prolongado de pacientes infectados crónicamente, con interferón o con interferón y ribavirina, es la única terapia actualmente aprobada, pero consigue una respuesta prolongada en menos del 50% de los casos (Lindsay, K.L.; 1997; Hepatology 26: 7 S-77S*), y Reichard, O.; Schwarcz, R.; Weiland, O.; 1997 Hepatology 26: 108S-111 S*). El HCV pertenece a la familia de Flaviviridae, género hepacivirus, que comprende tres géneros de pequeños virus de ARN de hebra positiva envueltos (Rice, C.M.; 1996; "Flaviviridae: the viruses and their replication" [Flaviviridae: los virus y su replicación]; páginas 931-960 en Fields Virology; Fields. B.N.: Knipe, D.M.; Howley, P.M. (coordinadores de edición); Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia Pa.. El genoma del HCV con un tamaño de 9,6 kb consta de un largo cuadro de lectura abierto (ORF, de open reading frame), flanqueado por regiones no traducidas en 5' y 3' (NTR's, de non-translated regions). La NTR en 5' del HCV tiene una longitud de 341 nucleótidos y funciona como un sitio interno para entrada de ribosomas para la iniciación de la traducción independiente del remate (Lemon, S.H.; Honda, M.; 1997; Semin. Virol. 8: 274-288*). La poliproteína del HCV es disociada conjuntamente con, y posteriormente a, la traducción en por lo menos 10 polipéptidos individuales (Reed, K.E.; Rice, C.M.; 1999; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 242: 55-84*). Las proteínas estructurales resultan de peptidasas de señales en la porción terminal de N de la poliproteína. Dos proteasas víricas median en las disociaciones secuencia abajo para producir proteínas no estructurales (NS, de non-structural) que funcionan como componentes de la replicasa de ARN del HCV. La proteasa de NS2-3 franquea la mitad terminal de C de la NS2 y el tercio terminal de N de la NS3 y cataliza la disociación en cis del sitio para NS2/3. La misma porción de la NS3 codifica también el dominio catalítico de la proteasa de serina NS3-4A que se disocia en cuatro sitios situados secuencia abajo. Los dos tercios terminales de C de la NS3 se conservan en grado elevado entre los materiales aislados del HCV, con actividades de fijación a ARN, de NTPasa estimulada por ARN, y de desenrollamiento de ARN. Aunque la NS4B y la fosfoproteína NS5A son también probablemente componentes de la replicasa, sus cometidos específicos son desconocidos. El producto de disociación de poliproteínas terminales de C, de la poliproteína terminal de C, la NS5B es la subunidad de elongación de la replicasa de HCV que posee actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN (RdRp, de RNA dependent RNA polymerase) (Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J. 15: 12-22*; y Lohmann, V.; Korner, F.; Herían, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol. 71 : 8416-8428*). Recientemente se ha demostrado que las mutaciones que destruyen la actividad de NS5B suprimen la infecciosidad de un ARN en un modelo de chimpancé (Kolykhaiov, A. A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C. .; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051*). El desarrollo de nuevos y específicos tratamientos anti-HCV es una alta prioridad, y las funciones específicas para virus, que son esenciales para la replicación, son las dianas más atractivas para el desarrollo de fármacos. La ausencia de polimerasas de ARN dependientes de ARN en mamíferos, y el hecho de que esta enzima manifiesta ser esencial para la replicación de virus, podría sugerir que la polimerasa de NS5B es una diana ideal para agentes terapéuticos anti-HCV. El documento de solicitud de patente internacional WO 00/06529 informa acerca de agentes inhibidores de NS5B, que son a,?-diceto-ácidos. Los documentos WO 00/13708, WO 00/10573, WO 00/18231 y WO 01/47883 informan acerca de inhibidores de NS5B propuestos para el tratamiento de HCV.
SUMARIO DEL INVENTO Por lo tanto un objeto del invento es proporcionar una nueva serie de compuestos que tengan una mejorada actividad inhibidora contra la polimerasa del HCV. En un primer aspecto del invento, se proporciona un isómero, enantiómero, diastereoisómero o tautómero de un compuesto, representado por la fórmula I:
en la que: A es O, S, NR1 ó CR1 , en que R1 se selecciona entre el grupo que consta de: H, alquilo (Ci.s) opcionalmente sustituido con: - halógeno, OR11 , SR 1 ó N(R12)2, en que R11 y cada R12 son independientemente H, alquilo (Ci-5), cicloalquilo (C3.7), alquil (C-,.6)-cicloalquilo (C3-r), alquil (CM)-arilo o alquil (C1.6)-Het, estando dichos arilo o Het opcionalmente sustituidos con R10; o ambos R12 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que ambos están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; representa ya sea un enlace simple o un enlace doble; R2 se selecciona entre: halógeno, R21, OR21, SR21, COOR21, S02N(R22)2, N(R22)2, CON(R22)2, NR22C(0)R22 ó NRZ2C(0)NR22, en que R21 y cada R Z son independientemente H, alquilo (C1-6), haloalquilo, alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), alquinilo (C2-6), cicloalquenilo (C5.7), arilo de 6 o 10 miembros o Het, estando dichos R2 y R22 opcionalmente sustituidos con R20; o ambos R22 están unidos entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; B es NR3 ó CR3, con la condición de que uno de los A ó B ha de ser ya sea CR1 ó CR3, en que R3 se selecciona entre alquilo (C-i_e), haloalquilo, cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C5.7), bicicloalquilo (C6- 0), bicicloalquenilo (Ce-io), arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (C^-arilo, o alquil (C^6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, arilo, Het, alquil-arilo y alquil-Het opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno o a) alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con: - OR31 ó SR31, en que R31 es H, (alquilo C1-6), cicioalquilo (C3.7). alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3 arilo, Het, alquil (C1-6)-arilo o alquil (d.6)-Het; o - N(R32)2, en que cada R32 es independientemente H, alquilo (C-^), cicioalquilo (C3.7), alquil (C3.7), arilo, Het, alquil (Cn_6)-arilo o alquil (C^-Het; o ambos R32 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; b) OR33, en que R33 es H, alquilo (C1-6), cicioalquilo (C3-7) o alquil (C-,.6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, alquil (C^-arilo o alquil (C -8)-Het; c) SR34, en que R34 es H, alquilo (C^), cicioalquilo (C3.7) o alquil (C -s)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, alquil (C^-arilo o alquil (C^)-Het; y d) N(R35)2, en que cada R35 es independientemente H, alquilo (C^), cicioalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquil (C1-6)-arilo o alquil (Gi-6)-Het; o ambos R35 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; K es N ó CR4, en que R4 es H, halógeno, alquilo (C-i-e), haloalquilo, cicioalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7); o R4 es OR41 ó SR41, COR41 ó NR41COR41, en que cada R41 es independientemente H, alquilo (C1-B), cicioalquilo (C3-7) o alquil (C1.6)cicloalquilo (C3-7); o R4 es NR^R43, en que R42 y R43 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-6), cicioalquilo (C3^7), alquil (Ci.e)-clcloalquilo (C3.7), o ambos R42 y R43 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; L es N ó CR5, en que R5 tiene la misma definición que R4 definido con anterioridad; M es N ó CR7, en que R7 tiene la misma definición que R4 definido con anterioridad; Y1 es O ó S; Z es OR6, en donde R6 es alquilo C -B sustituido con: - 1 a 4 sustituyentes seleccionados de: OP03H, N02, ciano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH alquilo (C1-6) o C(=NH)NHCOalquilo (Cm); o - 1 a 4 sustituyentes seleccionados de: a) alquilo (C1-6) o haloalquilo, cicioalquilo (C3.7), espirocicloalquilo C3-7, que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2.6), alquinilo (C2-6), alquil (C1-5)-c¡cloalquilo (C3-7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos b) OR104, en donde R104 es (alquilo C1-6) sustitutido con R , cicioalquilo (C3.7) o alquil (C .6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C -6)Het, estando dicho cicioalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C -6)Het opcionalmente sustituido con R150; c) OCOR105, en donde R105 es alquilo (C1-6), cicioalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3_7), Het, (alquil C -6)arilo o (alquil Ci.6)Het, estando dicho alquilo, cicioalquilo, arilo, Het, (alquil C^ariio o (alquil C,.6)Het opcionalmente sustituido con R150; d) SR1oa, S03H, SO2N(R108)2 o SO2N(R108)C(O)R108, en que cada uno de R 08 es independientemente H, alquilo(C-,.6), cicioalquilo (C3-7) o alquil (Ci-6)-cicloalquilo(C3.7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C1-6)Het o ambos R108 están unidos covalentemente entre sí y al nitrógeno ai que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicioalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_6)arilo o (alquil o heterociclo opcionalmente sustituido con R1S0; e) NR 11R112, en donde R 11 es H, alquilo (C1-B), cicioalquilo (C3.7) o alquil (Ci.6)-cicloalqu¡lo(C3-7), arilo, Het, (alquil Ci_6)arilo o (alquil C1-6)Het, y R112 es H, CN, alquilo (Ci-6), cicioalquilo (C3.7) o alquil (C -6)-cicloalqu¡lo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo, (alquil C1-6)Het, COOR115 o S02R115 , en donde R 15 es alquilo (C1-e), cicioalquilo (C3-7), o alquil (Ci-8)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C-i.6)- arilo o (alquil Ci_6)Het, con la condición de que cuando R111 es H o alquilo no sustituido, R11Z no es H ni alquilo no sustituido, o ambos R111 y R112 están unidos covalentemente entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicioalquilo, arilo, Het, (alquil d^arilo, (alquil C -6)- Het, o heterociclo opcionalmente sustituido con R150; f) NR1 6COR117, en que R116 y R117 es cada uno H, alquilo (C1-6), cicioalquilo (C3.7), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil Ci_e)Het, estando dicho alquilo (C1-e), cicioalquilo (C3.7), alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-s)arilo o (alquil C -B)Het opcionalmente sustituido con R150; g) NR 18CONR119R120, en que R 18, R119 y R120 es cada uno H, alquilo (C1-6), cicioalquilo (C3.7), alquil(C1.6)-cicloalquilo(C3.7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C-,.6)Het, o R está covalentemente unido a R1 s y al nitrógeno ai que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R1 9 y R120 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil (C1-e)-cicloalquilo(C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil Ci.s)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R150; h) NR1 1COCOR122, en que R121 y R 2z es cada uno H, alquilo (C1-5), cicloalquilo (C3_7), alquil (Ci.6)-c¡cloalqu¡lo(C3.7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C^arilo o (alquil C1-6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquiio, arilo, Het, (alquil C^arílo o (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituido con R150; o R122 es OR123 o N(R12 )2, en que R123y cada R124 es independientemente H, (alquilo Ci.e), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C.|.6)-c¡cloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquilC^Het, o R 24 es OH u 0(alquilo C1-6) o ambos R 24 están covalentemente unidos entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cícloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)ar¡lo o (alquil C^Het y heterociclo opcionalmente sustituido con R 5"; i) COR127, en que R127 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1.6)arílo o (alquil C^Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)arilo o (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituido con R150; j) COOR128, en que R128 es alquilo (C,_B) sustituido con R150, cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1.6)-C!cloaiquilo(C3- ), arilo, Het, (alquil Ci.6)arilo o (alquil C1-s)Het, estando dicho cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)ar¡lo y (alquil C^Het opcionalmente sustituido con
R150. k) CONR129R130, en que R129 y R 30 son, independientemente, H, alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C -6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci.6)Het, o ambos R129 y R130 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil- cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1 6)arilo, (alquil d_6)Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; I) arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C1.6)Het, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con R150; en que R150 se selecciona de: - 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, N02, ciano, azido o
- 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: a) alquilo (C1-6) o haloalquilo, cicloalquilo (C3-7), espirocicloalquilo C3-7 que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-6), alquil (C1.6)-c¡cloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Cvej-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)arilo o (alquil C1-6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil Ci-6)Het opcionalmente sustituido con R160; c) OCOR105, en que R105 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), Het, (alquil Ci-s)arilo o (alquil Ci.6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil Ci_g)Het opcionalmente sustituido con R 50; d) SR108, SO2N(R108)2 o SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es, independientemente, H, alquilo(C -6). cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci_e)- cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil d-6)Het o ambos R108 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C-).6)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R160; e) NR11 V2, en que R111 es H , alquilo (d_6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)ar¡lo o (alquil C^Het, y R1 2 es H, alquilo (C1-s), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-e)-c¡cloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^arilo, (alquil d.6)Het , COOR115 o S02R115 , en donde R115 es alquilo (C^e), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C^)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.6)arilo o (alquil Ci-6)Het, o ambos R111 y R112 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1.fl)arilo o (alquil C ^)Het, o heterociclo opcionalmente sustituido con R 60; f) NR11BCOR117, en que R 16 y R117 es cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-e)- arilo o (alquil C .e)Het, estando dicho alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3.7), alquil (d-e)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituido con R160; g) NR1 8CONR1 9R120, en que R1 8, R119 y R120 es cada uno H, alquilo (d-e), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil d-ejarilo o (alquil C1-6)Het, o R119 y R120 están covalentemente unidos entre si y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil (C -6)-cicloaiquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil d-e)arilo o (alquil d-6)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R160; h) NR121COCOR122, en que R12"1 es H, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con R 60, y R 22 es OR123 o N(R12 )2, en que R123 y cada R124 es, independientemente, H, (alquilo d-e), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil d-e)Het, o R124 es OH u 0(alquilo d-e) o ambos R 24 están covalentemente unidos entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-6)arilo o (alquil d-e)Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con
R160. j) tetrazol, COOR 28, en que R128 es H, alquilo (C1-s), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-s)arilo o (alquil C1-B)Het, estando dicho alquilo (d-6)> cicloalquilo (C3-7), o alquil (d-ß)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo y (alquil C -e)Het opcionalmente sustituido con R160; y k) CONR1 9R130, en que R129 y R130 son, independientemente H, alquilo (d-e), cicloalquilo (C3.7), alquil (CLe^cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil d.6)arilo o (alquil d.6)Het, o ambos R129 y R130 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil d-e)arilo, (alquil d-6)Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; en que R 60 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: tetrazol, halógeno, CN, alquilo d-e, haloalquilo, COOR161, S03H, S02R161, OR161, N(R162)2, S02N(R162)2, NR162COR162, o CON(R162)2, en que R161 y cada R162 es, independientemente, H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C3-7); o ambos R162 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o Z es OR6, en que R6 es (alquil C^arilo sustitutido con: - 1 a 4 sustituyentes seleccionados de: OP03H, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)Nhalquilo (CM) o C(=NH)NHCOalquilo (01-ß); o - 1 a 4 sustituyentes seleccionados de: a) alquilo (Ci.6) sustituido con R150a, haloalquilo, cicloalquilo (C3-7), C3-7 espirocicloalquilo que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2.6), alquinilo (C2-B), alquil (C1-6)-cicloaiquilo (C3.7), estando dicho haloalquilo, cicloalquilo, espirocicloalquilo, alquenilo, alqunilo y alquil-cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R150, en donde R150a es el mismo que R G, pero no es COOR150b, N(R150b)2, NR150bC(O)R150 , OR150 , SR150b, SO2R150b, SO2N(R150 )2, en que R 50b es H o alquilo C1-6 no sustituido; b) OR104, en que R104 es (alquilo C1-6) sustituido con R150, cicloalquilo (C3-7), o alquil (C -6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C .6)arilo o (alquil C1-6)Het, estando dicho cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C^Het opcionalmente sustituido con R150; c) OCOR105, en que R105 es alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C^)- cicloalquilo (C3-7), Het, (alquil C^arilo o (C -salquil)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil C-,.e)Het opcionalmente sustituido con R150; d) SR108a, SO2N(R108a)2 o SO2N(R108)C(O)R1°8, en que cada R108 es, independientemente, H, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3_7) o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3.7), arüo, Het, (alquil C-^arilo o (alquil C1-6)Het o ambos R108 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci„6)ar¡lo o (alquil C1-6)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R150, en que R10Sa es el mismo que R108 pero no es H ni alquilo Ci-6 no sustituido; e) NR111R112, en que R1 1 es H, alquilo (C,^), cicloalquilo (C3-7) o alquil (d-e)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil d^arilo o (alquil C1-6)Het, y R112 es H, CN, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1.6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil CN-5)arilo, (alquil C1-s)Het , con la condición de que cuando R111 es H o alquilo no sustituido, R no es H o alquilo no sustituido, o R112 es también COOR115 o S02R 15a , en que R115 es H, alquilo (C1-6), cicloalquiio (C3-7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o
(alquil C1-e)Het, y R115a es el mismo que R115, pero no es H o alquilo no sustituido, o ambos R111 y R112 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquiio, arilo, Het, (alquil C1-6)ar¡lo o (alquil C^Het, o heterociclo opcionalmente sustituido con R 50; f) NR 16COR117, en que R 16 y R 17 es cada uno alquilo (C1-6) sustituido con R15D, cicloalquiio (C3-7), alquil (C1_6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C _6)Het, estando dicho cicloalquiio (C3.7), alquil (Ci.s)-cicloalquilo (C^T), arilo, Het, (alquil C1:6)arilo o (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituido con
R1S0. g) NR118CONR119R12D, en que R 18, R119 y R120 es cada uno H, alquilo (C1-e), cicloalquiio (C3.7), alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C-,.6)arilo o (alquil d^)Het, o R11B está covalentemente unido a R119 y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R 20 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dicho alquilo, cicloalquiio, alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.6)arilo o (alquil Ci.6)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R150; h) NR121COCOR122, en que R121 y R122 es cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquiio (C3-7), alquil (d-ej-cicloalquilo (C3.7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil Caadlo o (alquil C -6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquiio, alquil- cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -B)arilo o (alquil Ci.6)Het opcionalmente sustituido con R150; o R122 es OR123 o N(R124)2, en que R123 y cada R124 es, independientemente, H, alquilo (C-,.6), cicloalquiio (C3.7), o alquil (C1-e)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil d^arilo o (alquil C1-6)Het, o R124 es OH u 0(alquilo C -6) o ambos R124 están covalentemente unidos entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo cicloalquiio, alquil-cicloalquüo, arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C^Het y heterociclo opcionalmente sustituido con s-150.
i) COR127, en que R 7 es alquilo (C-i-e) sustituido con R , cicioalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil d-eJHet, estando dicho cicioalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C -e)Het opcionalmente sustituido con R150; j) COOR128, en que R128 es alquilo (C -6) sustituido con R150, cicioalquilo (C3.7), o alquil (d^-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil Ci.6)Het, estando dicho cicioalquilo (C3.7), o alquil (C -e)-cicloaiquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1.6)arilo y (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituidos con R 50; k) CONR129R130, en que R 29 y R130 son, independientemente, H, alquilo (d.6), cicioalquilo (C3-7), alquil (d-e)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C -6)Het, con ia condición de que cuando R129 es H o alquilo no sustituido, R130 no es H o alquilo no sustituido, o ambos R129 y R130 están covalentemente unidos entre sí y ai nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicioalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)arilo, (alquil C1.6)Het y heterociclo opcionalmente sustituido con R150; I) arilo, Het, (alquil C1-s)arilo o (alquil C1.6)Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R 50; y en que R150 es - 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, N02, ciano o azido; - 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: a) alquilo o haloalquilo (d-e), cicioalquilo (C3-7), espirocicloalquilo C3-7 que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-e), alquinilo (C2-8), alquil (C1-5)-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160; b) OR 04, en que R104 es H, (alquilo d-e), cicioalquilo (C3-7), o alquil (Cve^cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)arilo o (alquil C1-6)Het, estando dicho alquilo, cicioalquilo, arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C1.6)Het opcionalmente sustituido con R160; c) OCOR105, en que R105 es alquilo (Ce), cicioalquilo (C3-7), alquil (Ci.s)-cicloalquüo (C3-7), Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C -6)Het, estando dicho alquilo, cicioalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)arilo o (alquil C^Het opcionalmente sustituido con R150; d) SR108, SO2N(R10S)2 o SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es, independientemente, H, alquilo (C^e), cicioalquilo (C3-7) o alquil (d-e)- cicioalquilo (C3-7), ariio, Het, (alquil C^arilo o (alquil C-,.6)Het o ambos R CB están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicioalquilo, ariio, Het, (alquil C^arilo o (alquil C^)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R160; e) NR1 R112, en que R111 es H, alquilo(C1-6), cicioalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), ariio, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C^Het, y R112 es H, CN, alquilo (C -6), cicioalquilo (C3.7) o alquil (C -6)-cicloalquilo (C3-7), ariio, Het, (alquil C1-s)arilo, (alquil C1-B)Het , COOR1 5 o S02R11S, en que R115 es alquilo (C1-6), cicioalquilo (C3-7), o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3-7), ariio, Het, (alquil C1-5)arilo o (alquil C^JHet, o ambos R 1 y R 12 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al quie están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicioalquilo, ariio, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil Ci.6)Het, o heterociclo opcionalmente sustituido con R1fi0; f) NR116COR117, en que R116 y R117 es cada uno H, alquilo (C1-6), cicioalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), ariio, Het, (alquil C1-6)- arilo o (alquil C1-6)Het, estando dicho alquilo (Ci-6), cicioalquilo (C3_7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), ariio, Het, (alquil Ci_6)arilo o (alquil C -s)Het opcionalmente sustituido con R 6D; g) NR118CONR 19R120, en que R118, R 19 y R120 es cada uno H, alquilo (C1-6), cicioalquilo (C3-7), alquil (C«)-cicloalquilo (C3_7), arllo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C -6)Het, o R119 y R120 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dicho alquilo, cicioalquilo, alquil (d^-cidoalquilo (C3-7), ariio, Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil C -6)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R 60; h) NR121COCOR122, en que R1Z1 es H, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con R1B0; y R122 es OR123 o N(R12¾ , en que R123 y cada R124 es, independientemente, H, (alquilo C1-6), cicioalquilo (C3-7), o alquil (C eVcicloalquilo (C3.7), ariio, Het, (alquil C -6)arilo o (alquil C1-6)Het, o R124 es OH u O(alquilo C -6) o ambos R124 están covalentemente unidos entre si para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicioalquilo, alquil-cicloalquilo, ariio, Het, (alquil C^arilo o (alquil C^Het y heterociclo opcionalmente sustituido con R1W. j) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1.6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)arilo o (alquil Ci.6)Het, estando dicho alquilo (C1-s), cicloalquilo (C3-7), o alquil (?^)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo y (alquil d-6)Het opcionalmente sustituido con R160; y k) CONR129R130, en que R129 y R 30 son, independientemente, H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-e)arilo o (alquil C .6)Het, o ambos R129 y R130 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo arilo, Het, (alquil C1-6)arilo, (alquil Ci-e)Het y heterociclo opcionalmente sustituido con R160; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: tetrazol, halógeno, CN , alquilo C1-6l haloalquilo, COOR161, S03H, OR161 , N(R162)2, S02N(R S2)2, NR162COR162 o CON(R 62)2, en que R 61 y R162 son como se define antes;
o Z es OR6, en que RE es cicloalquilo (C3.6), alquenilo (C2-S), ariio de 6 o 10 miembros, arilo, Het, alquil (C1_6)Het, en que dicho cicloalquilo, alquenilo, arilo, Het o alquil-Het está opcionalmente sustituido con R60;
o Z es N(RSa)R6, en que R6a es H o (alquilo C1-6) y R6 es alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con: - 1 a 4 sustituyentes seleccionados de: OP03H , N02, ciano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)Nhalquilo (C1-6) o C(=NH)NHCOalquilo (C1-B); o - a 4 sustituyentes seleccionados de: a) alquilo (Ci_6) sustituido con R150a, haloalquilo sustituido con R1S0, cicloalquilo (C3-7), espirocicloalquilo C3.7 que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-e), alquinilo (C2-8), alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150, en que R150a es el mismo que R 50, pero no es halógeno, OH, 0(alqu¡lo C1-6), COOH, COO(alquilo C^), NH2l NH(alquilo C1-6) y N(alquilo C1-6)2; b) OR104, en que R104 es (alquilo C1-6) sustituido con R150, cicloalquilo (Cs-r), o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)ar¡lo o (alquil C1-6)Het, estando dicho cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituido con R150; c) OCOR105, en que R105 es alquilo (0 -6), cicloaiquilo (C3„7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), Het, (alquil Ci_6)arilo o (alquil Ci.6)Het, estando dicho alquilo, cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)ar¡lo o (alquil d.6)Het opcionalmente sustituido con R 50; d) SR108, S03H, SO2N(R108)2 o SOzN(R108)C(O)R108, en que cada R108 es, independientemente, H, alquilo (d-e), cicloaiquilo (C3.7) o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-5)arilo o (alquil C1.6)Het o ambos R 08 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil C -6)arilo o (alqui! C^Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R150; e) NR1 1R112, en que R 11 es H, alquilo (0·,.6), cicloaiquilo (C3.7) o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C^)Het, y R112 es H, CN, alquilo (C^), cicloaiquilo (C3.7) o alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Chalilo, (alquil C^Het, COOR'15 o S02R115 , en que R115 es alquilo (C1-B), cicloaiquilo (C3_7), o alquil (C-^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-B)arilo o (alquil C1-6)Het, con la condición de que cuando R111 es H o alquilo no sustituido, R112 no es H o alquilo no sustituido, o ambos R1 1 y R112 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil Ci.6)Het, o heterociclo opcionalmente sustituido con R 50; f) NR 16COR117, en que R116 y R117 es cada uno H, alquilo (C1-6), cicloaiquilo (C3.7), alquil (C -e)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C1-6)Het, estando dicho alquilo (Ci_6), cicloaiquilo (C3.7), alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C,.6)arilo o (alquil C^Het opcionalmente sustituido con
R150. g) NR118CONR 19R12°, en que R118, R119 y R 20 es cada uno H, alquilo (CM), cicloaiquilo (C3-7), alquil (C -6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil o (alquil C -6)Het, o R118 está covalentemente unido a R119 y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R120 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Cíñanlo o (alquil Ci-6)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R150; h) NR121COCOR122, en que R1Z y R12Z es cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3.7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil Ci.6)arilo o (alquil C1-6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)arilo o (alquil Ci-el)Het opcionalmente sustituido con R150; o R122 es OR123 o N(R124)2, en que R 23 y cada R124 es, independientemente, H, alquilo (C^), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C -s)-cciloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arllo o (alquil C^Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1-s) o ambos R124 están covalentemente unidos entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)ar¡lo o (alquil C1-6)Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; i) COR127, en que R127 es H, alquilo (Ci_6), cicloalquilo (Cs-?) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C-|.6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)arilo o (alquil C-|.6)Het opcionalmente sustituido con R1S0; j) COOR 28, en que R128 es alquilo (C1-B) sustituido con R150, cicloalquilo (C3.7) o alquil (C.,_6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C-^arilo o (alquil C -s)Het, estando dicho cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci.6)-cicloalquilo(C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)arilo y (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituidos con R15C; k) CONR129R130, en que R 29 y R130 son, independientemente, H, alquilo (C,.6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)l-cicloaIquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)Het, o ambos R129 y R13C están covalentemente unidos entre si y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)arilo, (alquil y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; l) arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C-i.B)Het, todos los cuales están opcionalmente susstituidos con R150, en donde R 50 se selecciona de: - 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, N02, ciano, azido o - 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: a) alquilo o haloalquilo (C^), cicloalquilo (C3.7), espirocicloalquilo C3.7 que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2.e), alquil (Ci_6)-cicloalqu¡lo(C3.7), todos los cuales están opcionalemnte sustituidos b) OR104, en que R104 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.B)arilo o (alquil C1-6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C-i^arilo o (alquil C -6)Het opcionalmente sustituido con R160; c) OCOR105, en que R105 es alquilo (C1-8), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3-7), Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C^Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C^Het opcionalmente sustituido con R160; d) SR108, SO2N(R10B)2 o SO2N(R108)C(Cf)R108, en que cada R108 es, independientemente, H, alquilo (C^e), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C|.6)arilo o (alquil C-,.6)Het o ambos R108 están covalentemnete unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterocíclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-6)ar¡lo o (alquil C1-6)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R160; e) NR1 1R112, en que R111 es H, alquilo (0 -6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C-^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C1.6)Het, y R11Z es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo, (alquil C^Het , COOR115 o S02R115 , en que R115 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.6)arilo o (alquil C^Het, o ambos R111 y R11z están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo satura de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil Ci-6)Het, o heterociclo opcionalmente sustituido con R160; f) NR116COR117, en que R116 y R117 es cada uno H, alquilo (d.6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloalquilo(C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)ari- lo o (alquil C1-s)Het, estando dicho alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (d-eVcicloalquilo (03.7), arilo, Het, (alquil C -6)arilo o (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituido con R16Q; g) NR118C0NR11SR120, en que R118, R119 y R120 es cada uno H, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C, 6)Het, o R 19 y R120 están covalentemente unidos entre si y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil CV6)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R160; h) NR121COCOR 2Z, en que R121 es H, alquilo (C1-e) opcionalmente sustituido con R160, y R122 es OR123 o N(R124)2, en que R123 y cada R124 es, independientemente, H, alquilo (C-^), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C^Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1-6) o ambos R124 están covalentemente unidos entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-B)arlio o (alquil d.B)Het y heterociclo opcionalmente sustituido con R160; j) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (CLey-cicloalquüo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil d.6)Het, estando dicho alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-5)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^arilo y (alquil C1-e)Het opcionalmente sustituidos con R160; y k) CONR129R130, en que R129 y R 30 son, independientemente, H, alquilo cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-e)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci-8)arilo o (alquil C1-6)Het, o ambos R129 y R130 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -5)arilo, (alquil C1-e)Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 60; en que R 60 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: tetrazol, halógeno, CN, alquilo CM, haloalquilo, COOR161, SO3H, S02R161, OR161, N(R162)2, S02N(R 62)2, NR162COR1e2 o CON(R162)2, en que R161 y R 62 son como se define antes; o Z es N(R6a)R6 u ORB, en que R6a es como se define antes y R6 es cicloalquilo (C3.6), ¾lquenilo (C2-6), arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (C1-6)-arilo, alquil (C .e)Het, en que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, Het, alquil-arilo o alquil-Het están todos ellos opcionalmente sustituidos con R60; o Z es ORB o N(R6a)R6, en que R6a es como se define antes y R6 es:
en que R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo (C -6), haloalquilo, cicloalquilo (03.7), arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (C^-arilo, alquil (C -e)Het, en que dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, alquil (C^-arilo, alquil (C1-6)-Het están opclonalmente sustituidos con R70; o R7 y R8 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un segundo cicloalquilo (C3.7) o un heterociclo de 4, 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o cuando Z es N(R6a)R6, ya sea R7 ó R8 está enlazado covalentemente a R6a para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno; Y2 es O ó S; R9 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, alquil (C -6)-arilo o alquil (C^Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R90: ó R9 está enlazado covalentemente ya sea a R7 o a R8 para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros; Q es un arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (C^-CONH-arilo o alquil (Cn-6)-CONH-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con:
o una sal o un derivado de ellos; en que Het se define como un heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o un heterobiciclo de 9 o 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; y R10, R20, R60, R70, R90 y R10D están definidos cada uno como: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, OP03H, N02, ciano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH-alquilo (C1-6) ó C(=NH)NHCO-alquilo (C1-6); o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (Ci_6), cicloalquilo (03-7), espiro-cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos, alquenilo (C2.6), alquinilo (C2-8), alquil
(C .6)-cicloalquilo (C3-7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150;
b) OR , en que R1M es H, (alquilo 01-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C^)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.s)-arilo o (alquil Ci-B)Het opcionalmente sustituidos con R150; c) OCOR105, en que R105 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (03.7), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil d.6)-Het opcionalmente sustituidos con R 50; d) SR108, SO3H, SO2N(R108)2 ó SO2N(R 08)C(O)R108, en que cada R 08 es independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-a)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-5)-Het, o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R 50; e) NR111R112, en que R11 es H, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1 6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6}-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo, (alquil C1-6)-Het, COOR113 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-s)-arilo o (alquil C1_e)-Het, o ambos R1 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -5)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR116COR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C^)-Het, estando dichos alquilo (C^), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^)-arilo o (alquil C-|.6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; g) NR118CONR119R120, en que R 8, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3_7), alquil (C^-cicloalquilo (C3-7.), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -6)-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R119 y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C^y-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil o heterocicio opcionalmente sustituidos con R ; h) NR121COCOR122, en que R 2 y R122 son cada uno H, alquilo (C1-B), cicloaiquilo (C3.7), alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil o (alquil Cn-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloaiquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C -6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; o R122 es OR123 ó N(R124)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo C^e), cicloaiquilo (C3.7), o alquil (Ci-B)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-3)-arilo o (alquil C1_e)-Het, o R124 es OH u 0(alquilo Ci.6) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterocicio saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloaiquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C1-6)-Het y heterocicio opcionalmente sustituidos con R150; i) COR127, en que R127 es H, alquilo (C1-6), cicloalquiio (C3.7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo, cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil C1-5)-arilo o (alquil Ci_6)-Het opcionalmente sustituidos con R1S0; j) COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloalquiio (C3-7), o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -s)-arilo o (alquil C^-Heí, estando dichos alquilo (C^,e), cicloalquiio (C3.7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil Ci.6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquiio (C3.7), alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1.6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicio saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquiio, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil C^-Het y heterocicio opcionalmente sustituidos con R150; I) arilo, Het, (alquil C1_6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; y en que R 50 se define como: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, OP03H, N02, ciano, azldo, C(=NH)NHZ, C(=NH)NH-alquilo (CM) 6 C(=NH)NHCO-alquilo (C1-6); o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C -6), cicloaiquilo (C3.7), espiro-cicloalquilo que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2^), alquinilo (C2-B), alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C^), cicloalquilo (C3 o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C-|^)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-e)-Het opcionalmente sustituidos con R160; c) OCOR105, en que R105 es alquilo (C -e), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), Het, (alquil C1-B)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; d) SR108, SO3H, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci_s)-Het, o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -B)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituido con R160; e) NR111R112, en que R111 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3_7) o alquil (Ci.e)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-e)-ar¡lo o (alquil C^-Het, y R11Z es H, CN, alquilo (C1-s), cicloalquilo (C3 o alquil (C1-6)-cicloalqu¡lo (C3 arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil C1-6)-Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C -6), cicloalquilo (C3 o alquil (C1-6)-c¡cloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o ambos R 11 y R 12 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C^J-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; f) NR1 6COR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Cí-eJ-cicloalquilo (03 arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-c¡cloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; g) NR118CONR 18R120, en que R118, R119 y R 20 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C^-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R119 y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci.6)-Het o Heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; h) NR121COCOR122, en que R121 y R122 son cada uno H, alquilo (Cu,), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloaiquilo (C3-7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; o R 22 es OR123 ó N(R 24)2 en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo Ci-B), cicloalquilo (C3_7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^-Het, o R124 es OH ó O(alquilo C1-6) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -B)-arilo o (alquil C1-6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; ¡) COR127, en que R127 es H, alquilo (C-,.6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^J-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C^-Het opcionalmente sustituidos con R160; j) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo (C -6), cicloalquilo (C3. ), o alquil (d.6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; y k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C1-s), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-B)-cicloalquilo (C^), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C^-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo, (alquil Ci_6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (C1-6), haloalquilo, COOR 61, S03H, SR16 , SOzR161, OR 6 , N(R162)2, S02N(R162)2, ó CON(R162)2, en que R16 y cada R16Z son independientemente H, alquilo (C^), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^-cicloalquilo (C3-7); o ambos R162 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, con la condición de que cuando A es CH, R2 es fenilo o N-butilo, B es NR3, R3 es Me, K es CH, L es CH, M es CH , Y1 es O, y Z es NHR6, entonces R6 no es
Alternativamente, en un primer aspecto del invento, se proporciona un compuesto representado por la Fórmula la:
en la que: A es O, S, NR1 ó CR1; B es NR3 ó CR3; R1 se selecciona entre el grupo que consta de: H, alquilo (C -6), bencilo, (alquil C1-6)-arilo (Ce-??), (alquil C1-e)-heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en que dicho bencilo y dicho heteroátomo están opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de: COOH, COO(alquilo C^), halógeno y (alquilo C 6); R2 se selecciona entre el grupo que consta de: H, halógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), fenilo, heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, piridina-N-óxido, y heterobiciclo de 9 o 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dichos fenilo, heterociclo y heterobiciclo opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de: halógeno,
C(halógeno)3, alquilo (C|.6), OH, 0(alqu¡lo 0 -6), NH2 y N(alquilo Ci-6)2; R3 se selecciona entre el grupo que consta de: heterociclo de 5, 6 o 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, norbornano, cicloalquilo (C3-7) y cicloalquil {C3.7)-(alquilo C1-6); M es N, CR4 ó COR5, en que R4 se selecciona entre el grupo que consta de: H, halógeno y (alquilo C1-6); y R5 se selecciona entre el grupo que consta de: H y (alquilo C^): K y L son N ó CH; — representa ya sea un enlace simple o un enlace doble; Y es O ó S; Z es OR6 ó NR6R6a; R6 se selecciona entre el grupo que consta de: H, alquilo (C-|.B), cicloalquilo (C3.6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-6), arilo (C6-10), aril (C6-1Q)-alquilo (C^), alquenilo (C2-6), cicloalquil (C3-6)-alquenilo (C2.6), aril (C6.i0)-alquenilo (C2.B), N{alquil NHCOO-alquil (C -s)-arilo (C6-io). NHCO-arilo (C6.io), alquil (C eHieterociclo de 5 o 6 átomos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y heterobiciclo de 9 o 10 átomos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; en que dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, alquenilo y heterociclo están todos ellos opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: OH, COOH, COO-alquilo (C1-6), alquilo (C1-6), alquil (C^-hidroxi, fenilo, benciloxi, halógeno, alquenilo (C2-4), alquenil (C2-4)-alquil (Ci_6)-COOH, heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en que dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, alquenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: (alquilo C1-s), CF3, OH, COOH, NHC(alquilo C1-B)2, NHCO(alquilo C1-e), NH2, NH(alquilo C-,.e) y N(alquilo C^; heterobiciclo de 9 o 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho heterobiciclo opcionalmente sustituido con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, OP03H, sulfonamido, S03H, S02CH3, -CONH2, -COCH3, alquilo (C1-3), (alquenil Cz^)COOH, tetrazolilo, COOH, -CONH2, triazolilo, OH, N02, NH2, -0(alquil C1-6)COOH, hidantoina, benzoilen-urea, alcoxKC^), ciano, azido, -O-alquil (C1-6)COOH, -O-alquil (C1-6)-COO-alquilo (C1-6), NHCO-alquilo (C1-6), -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO-alquii (d.6)-COOH, -NHCOCONH-alquil (d 6)-COOH, -NHCO-cicloalquil (C3-7)-COOH, -NHCONH-aril (C6_10)- COOH, -NHCONH-aril (C6 _10)-COO-alquilo (C1-6), - NHCONH-alquil (C1-5)- COOH, - NHCONH-alquil (C«)-COO-alquilo (CM), - NHCONH-alquil (C^)- alquenil (C2.6)-COOH, -NH-alquil (C^-aril (C6-io)-0-alquil (C^-COOH, - NH-alquil (C1-6)-aril (C6.io)-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO-hidroxi-alquil (C1-6)-COOH, -OCO-hidroxi-alquil (C^-COOH, cicloalquil (C3.6)-COOH,
, -NHCN, - NHCHO, - NHS02CH3, y -NHS02CF3; estando el arilo de 6 oto miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, OPO3H, sulfonamido, S03H, S02CH3, -CONH2, -COCH3, alquilo (C1-3), (alquenil CM)COOH, teírazolilo, COOH, -CONH2, triazolilo, OH, N02, NH2, -0(alquil d-eJCOOH, hidantoína, benzoilen-urea, alcox^C^), ciano, azido, -O-alquil (C1-6)COOH, -O-alquil (C^-COO-alquilo (C,.6), NHCO-alquilo (Cu), -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO-alquil (C^-COOH, -NHCOCONH-alquil (Ci 6)-COOH, -NHCO-cicloalquil (C3-7)-COOH, -NHCONH-aril (C6.10)- COOH, - NHCONH-aril (C6-10)-COO-alquilo (01-6), -NHCONH-alquil (C1-6)- COOH, - NHCONH-alquil (C^)-COO-alquilo (CM), -NHCONH-alquil (C^)- alquenil (C2.5)-COOH, - NH-alquil (C^)-aril (Ce-10)-O-alquil (C1-s)-COOH, -NH-alquil (C1-s)-aril (C6-10)-COOH, -NHCH2COOH, - NHCONH2, -NHCO- hidroxi-alquil (CLBJ-COOH, -OCO-hidroxi-alquil (C,.6)-COOH, cicloalquil (CM)-COOH,
, -NHCN, - NHCHO, -NHS02CH3, y -NHS02CF3; cumarina, alquil (d^-amino, NH(alquilo C1-6)2, C(halógeno)3, -NH-acilo (C2_4), - NH-aroílo(Ce.10), - O-alquil (d.6)-Het; R6a es H o (alquilo d-e) enlazado covalentemente ya sea a R7 o a R8 para formar pirrolidina; o Z es
en que W es CR7R8, en que R7 y R8 son cada uno independientemente H, (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3.7), (alquil C -6)-fen¡lo, (alquil d-6)-cicloalquilo (C^), (cicloaiquii C^Halquilo d-e), (cicloaiquii C3-7)-(alquenilo C2-4), (alquil d-e)-OH, fenilo, CH2-bifenilo, heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, heterobiciclo de 9 o 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, (alquil d-e)-heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o (alquil d.6)-heterob¡ciclo de 9 o 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o R7 y R8 están enlazados covalentemente entre ellos para formar (cicloalquilo C3-7), heterociclo de 4, 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o uno de los R7 ó R8 está enlazado covalentemente a R9 para formar una pirrolidina; en que dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclo, heterobiciclo y fenilo están opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de: OH, COOH, (alquilo C^6), (alquenilo C2- ), CONH2, NH2, NH(alquilo d.6), N(alquilo C1-6)2, NHCOCOOH, NHCOCON(alquilo 0-,.6)2, NHCOCONH(alquilo d-e), SH, S(alquilo C1-6), NHC(=NH)NH2, halógeno, y COO(alquilo d-e); R9 es H o (alquilo d_6); y Q se selecciona entre el grupo que consta de: (alquil C^CONH-arilo, arilo de 6, 9 o 10 miembros, bifenilo, heterociclo de 5 o 6 átomos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, heterobiciclo de 9 o 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; en que dichos arilo, bifenilo, heterociclo y heterobiciclo están todos ellos opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: OH, COOH, COO(alquilo C1-6), alquilo (C1-6), aiquil (C1-6)-COOH, (alquil Ci-eMalquinilo C2. ), alquil (Ci-6)-hidroxi, fenilo, benciloxi, halógeno, alquenilo (C2-4), alquenil (C2 )-alquil (d.6)-COOH, un segundo heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, NH-segundo heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en que dicho segundo heterociclo y fenilo están opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: (alquilo d_6)> CF3, OH, (alquil C1-6)-COOH, 0-(alquil d-6)COOH, (alquil C1-6)-COO(alquilo C1-6), CH2fenilo, COO(alquilo C1-e), (alquil C -6)0(alquilo C1-6), COOH, NCH(alquilo d_6)2, NCO(alquilo C1-B), NH2, NH(alquilo C1-6), halógeno, y (alquilo Ci.6)2; halógeno, OP03H, bencilo, sulfonamido, SH, SOCH3, S03H, S02CH3, S(alquil d 6)COOH, -CONH2) -COCH3l alquilo (C1-3), (alquenil C2-4)COOH, en que dicho alquenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo (C -e), (alquenil C2Jt)COO(alquilo d.6), tetrazolilo, COOH, triazolilo, OH, N02, NH2, -0(al- quil C -5)COOH, hidantoína, benzoilen-urea, alcoxifC^), alcoxi(d_ )(alquil C1 6)COOH, ciano, azido, -O-alquil (d-6)-COOH, -O-alquil (C1-6)-COO-alquilo (C1-6), -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO-alquil (d^-COOH, -NHCOCONH-alquil (C^)-COOH, -NHCO-clcloalquil (C3-7)-COOH, -NHCONH-aril (C6.io)-COOH, -NHCONH-aril (C6-10)-alquilo (C1-6), -NHCONH-alquil (d.6)-COOH, -NHCONH-alquil (C^)-COO-alquilo (C1-6), -NHCONH-alquil (d.6)-alquenil (C2.6)-COOH, -NH-alquil (d_s)-aril (C6.10)-O-alquil (C^)-COOH, -NH-alquil (d.6)-aril (C6.10)-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO-hldroxi-alquil (d-6)-COOH, -OCO-hidroxi-alquil (C-,.6)-COOH, cicloalquil
, 0 , -NHCN, -NHCHO, -NHS02CH3, y
-NHS02CF3; cumarina, alquil (C -6)-amino, NH(alquilo C(halógeno)3, -NH- acilo (CM)r -NH-aroílo(C6.io), -CONH(alquilo C,J, -CO-alquil (d^-COOH, -CONH-alquil (d.6)-COOH, ~CO-NH-alanilo, -CONH-alquil (CM)-N (alquilo d-ek, -CONH-alquil (CM)-Het, - CONH-alquil (CM)-(COOH)-Het, -CONH(alquilo C1-2)- (OH)(alquil C1_2)OH, - CONH-alquil (C^)-COOH,--CONH(arilo C6_10), -CONH-Het, -CONH-aril (C6-io)-COOH, -CONH-aril (C6-1D)-COO-alquilo (C1-6), -CONH-alquil (C1-6)-COO-alquilo (C1-6), -CONH-alquil (C6-10)-alqu¡I (C^)-COOH, y -CONH-aril (Ce.10)-alquenil (C2-e)-COOH, o una de sus sales. En un tercer aspecto del invento, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como un inhibidor de la actividad como polimerasa de ARN dependiente de ARN de la enzima NS5B, codificada por HCV. En un cuarto aspecto del invento, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como un agente inhibidor de la replicación de HCV. En un quinto aspecto del invento, se proporciona un método de tratar o prevenir una infección causada por el HCV en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En un sexto aspecto del invento, se proporciona un composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una infección causada por el HCV, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con una realización específica, las composiciones farmacéuticas de este invento comprenden un adicional agente modulador de inmunidad. Ejemplos de adicionales agentes moduladores de inmunidad incluyen, pero no se limitan a, a-, ß-, d-, ?-y ?-interferones. De acuerdo con una realización alternativa, las composiciones farmacéuticas de este invento pueden comprender adicionalmente un agente antivírico. Ejemplos de agentes antivíricos incluyen ribavirina y amantadina. De acuerdo con otra realización alternativa, las composiciones farmacéuticas de este invento pueden comprender adicionalmente otros agentes inhibidores de la proteasa de HCV. De acuerdo con todavía otra realización alternativa, las composiciones farmacéuticas de este invento pueden comprender adicionalmente un agente inhibidor de otras dianas en el ciclo de vida de los HCV, tales como helícasa, polimerasa, metaloproteasa o IRES. En un séptimo aspecto del invento, se proporciona un uso de un compuesto de fórmula I, para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de una infección causada por el HCV.
En un octavo aspecto del invento, se proporciona un uso de un compuesto de fórmula I para prevenir una infección causada por el HCV. En un noveno aspecto del invento, se proporciona un uso de un compuesto de fórmula I, como un inhibidor de la polimerasa de HCV. En un décimo aspecto del invento, se proporciona un compuesto intermedio de fórmula (1a) o (1 ):
1 a o 1 b
en el que A, B, K, L y son tal como se describen en la presente memoria descriptiva y PG es H o un grupo protector de carboxi. En un undécimo aspecto del invento, se proporciona un procedimiento para producir compuestos de fórmula (iii),
(iii)
en el que A, R2, B, K, L, y PG son como se describen en la presente memoria descriptiva, que comprende: a) acoplar, en la presencia de un catalizador de metal (tal como, por ejemplo, Pd, Ni, Ru, Cu), una base y un aditivo (tal como un ligando de fosfina, una sal de Cu, una sal de Li, una sal de amonio, CsF) en un disolvente apropiado, el compuesto intermedio (1 a)
1 a con R2-X, en que A, B, K, L, y PG son como se describen en la presente memoria descriptiva y X es (pero no se limita a): Sn(alquilo C^, Sn(arilo)3, un haluro metálico, B(OH)2 y B(0(alquil C -6))2 para producir compuestos de fórmula (iii). En una alternativa al undécimo aspecto del invento, se proporciona un procedimiento para producir compuestos de fórmula (iii),
(iii)
en los que A, R2, B, K, L, M y PG son como se describen en la presente memoria descriptiva, que comprende: b) acoplar, en la presencia de un catalizador de metal (tal como, por ejemplo, Pd, Ni, Ru, Cu), una base y un aditivo (tal como un ligando de fosfina, una sal de Cu, una sal de Li, una sal de amonio, CsF) en un disolvente apropiado, el compuesto intermedio (1b)
con R2-X', en que X' es haluro, 0S02 (alquilo C1-6), OS02Ar, OS02CF3 y similares, y M es un metal tal como Li, Sn(alquilo C1-6)3, Sn(arilo)3, B(OH)2 y B(Oalquil Ci-B)2 , un haluro metálico, para producir compuestos de fórmula (iii). En un tridécimo aspecto del invento, se proporciona un compuesto intermedio representado por la fórmula 1c:
1c en el que A, R2, B, K, L, , R7 y R8 son como se han definido en la presente memoria descriptiva, o una sal o uno de sus derivados. En un tetradécimo aspecto del invento, se proporciona un procedimiento para producir compuestos de fórmula I, que comprende: a) acoplar, en una mezcla que contiene un disolvente aprótico, o no contiene ningún disolvente, un agente de acoplamiento, y a una temperatura de aproximadamente 20-C a aproximadamente 1702C, y el compuesto intermedio c
1 c
con una amina Q-NH2 de manera tal que se producen compuestos de fórmula I, en los que A, R2, B, R7, R8, Q, K, L y M son como se han definido en la presente memoria descriptiva. En un pentadécimo aspecto del invento, se proporciona un compuesto intermedio representado por la fórmula 1d:
1 d en el que A, R2, B, K, L, , R7 y R8 son como se han definido en la presente memoria descriptiva, o una sal o derivado del mismo En un hexadécimo aspecto del invento, se proporciona un procedimiento para producir compuestos de fórmula I, que comprende: a) acoplar, en una mezcla que contiene un disolvente aprótico, o no contiene ningún disolvente, un agente de acoplamiento, y a una temperatura de aproximadamente 20-C a aproximadamente 170eC, y el compuesto intermedio 1 d: 1d con una amina Q-NH2 de manera tal que se producen compuestos de fórmula I, en los que A, 2, B, R7, R8, Q, K, L y M son como se han definido en la presente memoria descriptiva. En un heptadécimo aspecto del invento, se proporciona un método de tratar o prevenir una infección causada por el HCV en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con otro agente anti-HCV.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO Definiciones Se aplican las siguientes definiciones a menos que se señale otra cosa distinta: Como se usan en el presente contexto, se entiende que los términos "alquilo
(Ci-3)", "alquilo (C1-4)" o "alquilo (Ci.6)", ya sea a solas o en combinación con otro radical, significan radicales alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada, que contienen hasta tres, cuatro y seis átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos de dichos radicales incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, 1-metil-etilo, 1-metil-propilo, 2-metil-propilo,
1,1-dimetil-etilo. Como se usa en el presente contexto, se entiende que el término "alquenilo (C2^)", ya sea a solas o en combinación con otro radicale, significa un radical acíclico insaturado, de cadena lineal, que contiene de dos a seis átomos de carbono. Como se usa en el presente contexto, se entiende que el término "alquinilo (C2_6)", ya sea a solas o en combinación con otro grupo, significa un radical acíclico insaturado, de cadena lineal, hibridado en sp, que contiene de 2 a seis átomos de carbono. Como se usa en el presente contexto, se entiende que el término "cicloalquilo
(C3.7)", ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa un radical cicloalquilo que contiene de tres a siete átomos de carbono e incluye clclopropilo, ciclopentilo, clclohexilo y cicloheptllo. Como se usa en el presente contexto, se entiende que el término "cicloalquenilo (C5.7)", ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa un radical cíclico insaturado que contiene de cinco a siete átomos de carbono. Como se usa en el presente contexto, se entiende que el término "grupo protector de carboxi" define grupos protectores que se pueden usar durante un acoplamiento y se reseñan como lista en las obras de Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry" [Grupos protectores en la química orgánica], John Wiley & Sons, Nueva York (1981 )" y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology" [Los péptidos, análisis, síntesis y biología], volumen 3, Academic Press, Nueva York (1981 ), cuyas divulgaciones se incorporan a la presente por su referencia. El grupo -carboxilo del residuo terminal de C está usualmente protegido en forma de un éster (CPG) que puede ser disociado para dar el ácido carboxílico. Los grupos protectores que se pueden usar incluyen: ) ásteres de alquilo tales como los ásteres de metilo, trimetil-silil-etilo y í-butilo, 2) esteres de aralquilo tales como los ésteres de bencilo y de bencilo sustituido, o 3) ésteres que pueden ser disociados por tratamiento con una base débil o por medios reductores débiles tales como ésteres de tricloro-etilo y de fenacilo. Como se usa en el presente contexto, el término "arilo" o "arilo de 6 o 10 miembros" ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa un radical aromático que contiene seis o diez átomos de carbono, por ejemplo fenilo o naftilo. Como se usa en el presente contexto, el término "heteroátomo" significa O, S ó N. Como se usa en el presente contexto, el término "heterociclo", ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa un radical monovalente que se obtiene por eliminación de un hidrógeno a partir de un heterociclo saturado o insaturado (inclusive aromático) de cinco, seis o siete miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Además, el término "heterobiciclo" como se usa en el presente contexto significa un heterociclo como antes se ha definido conden- sado con uno o más de otros ciclos, ya sea un heterociclo o cualquier otro ciclo. Ejemplos de dichos heterociclos incluyen pero no se limitan a, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiazolidina, pirrol, tiofeno, cumarina, hidantoina, diazepina, 1 H-imidazol, isoxazol, tiazol, tetrazol, pipe dina, 1 ,4-dioxano, 4-morfolina, piridina, piridina-N-óxido, pirimidina, tiazolo[4,5-b]piridina, quinolina o indol, o los siguientes heterociclos:
Como se usa en el presente contexto, el término "heterobiciclo de 9 o 10 miembros" o "heterobicicio", ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa un heterociclo como antes se ha definido condensado con uno o más de otros ciclos, ya sea un heterociclo o cualquier otro ciclo. Ejemplos de dichos heterobiciclos incluyen, pero no se limitan a, tiazolo[4,5-b]pirid¡na, quinolina o indol, o los siguientes:
Como se usa en el presente contexto, el término "Het" define un heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o un heterobicicio de 9 o 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, y S. Como se usa en el presente contexto, el término "halo" significa un átomo de halógeno e incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Como se usa en el presente contexto, se entiende que el término "haloalquilo" pretende significar un alquilo que se ha descrito anteriormente, en el que cada átomo de hidrógeno puede ser reemplazado sucesivamente por un átomo de halógeno, por ejemplo CH2Br ó CF3. Como se usa en el presente contexto, se entiende que el término "haluro metálico" pretende significar cualquier metal que está enlazado a un átomo de halógeno para su uso en una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal. Ejemplos de dichos haluros metálicos incluyen, pero no se limitan a, -MgCI, -CuCI o -ZnCI y otros similares.
Como se usa en el presente contexto, el término "OH" se refiere a un grupo hidroxilo. Es bien conocido por una persona experta en el sector especializado que los grupos hidroxilo pueden ser sustituidos por equivalentes de grupos funcionales. Ejemplos de dichos equivalentes de grupos funcionales, que son considerados por este invento, incluyen, pero no se limitan a, éteres, sulfhidrilos, y aminas primarias, secundarias o terciarias. Como se usa en el presente contexto, el término "SH" se refiere a un grupo sulfhidrilo. Se entiende dentro del alcance del presente invento que, cuando está presente un grupo "SH" ó "SR", éste puede también ser sustituido por cualquier otro estado de oxidación tal como SOR, S02R, ó S03R. Se entiende que el término "sustituido", cuando se aplica en conjunción con un radical que tiene más de un resto tal como alquil C^-arilo o alquil C1-5-Het, implica que dicha sustitución se aplica de ambos restos, es decir, que ambos restos de alquilo y arilo o Het pueden estar sustituidos con los sustituyentes definidos. Como se usa en el presente contexto, el término "COOH" se refiere a un grupo de ácido carboxílico. Es bien conocido por una persona experta en el sector especializado que ciertos grupos de ácidos carboxílicos pueden estar sustituidos por equivalentes de grupos funcionales. Ejemplos de dichos equivalentes de grupos funcionados que son considerados por este invento incluyen, pero no se limitan a, ésteres, amidas, ácidos borónicos o tetrazol. Como se usa en el presente contexto, se entiende que el término "equivalente de grupo funcional" significa un elemento o un derivado sustituido del mismo, que puede ser reemplazado por otro elemento que tenga similares propiedades electrónicas, de hibridación o de enlace. Como se usa en el presente contexto, se entiende que el término "catalizador de metal" significa un metal tal como paladio (0) o paladio (2) que está enlazado a un grupo lábil para su uso en una reacción de acoplamiento cruzado. Ejemplos de dichos catalizadores de paladio incluyen, pero no se limitan a, Pd(Ph3)4, Pd/C, Pd(OAc)2, PdCI2, y otros similares. Metales alternativos que pueden catalizar reacciones de acoplamiento cruzado incluyen, pero no se limitan a: Ni(acac)2, Ni(OAc)2 o NiCI2. Como se usa en en el presente contexto, se entiende que el término "derivado" significa una "marca detectable", una "marca de afinidad" o un "grupo fotorreactivo". El término "marca detectable" se refiere a cualquier grupo que puede estar enlazado a la polimerasa o a un compuesto del presente invento de manera tal que cuando el compuesto está asociado con la diana de la polimerasa, dicha marca permite el reconocimiento ya sea directa o indirectamente del compuesto, de manera tal que éste pueda ser detectado, medido y cuantificado. Se entiende que ejemplos de dichas "marcas" incluyen, pero no se limitan a, marcas fluorescentes, marcas quimioluminiscentes, marcas colorimétricas, marcadores enzimáticos, isótopos radiactivos y marcas de afinidad, tales como biotina. Dichas marcas son fijadas al compuesto o a la polimerasa por métodos bien conocidos. El término "marca de afinidad" significa un -ligando (que está enlazado a la polimerasa o a un compuesto del presente invento) cuya fuerte afinidad para un receptor se puede usar para extraer desde una solución la entidad a la que está fijado el ligando.
Ejemplos de dichos ligandos incluyen biotina o uno de sus derivados, un polipéptido de histidina, una poii-arginina, un resto de azúcar amiiosa o un epítopo definido que es reconocible por un anticuerpo específico. Dichas marcas de afinidad son fijadas al compuesto o a la polimerasa por métodos bien conocidos. El término "grupo fotorreactivo" significa un grupo que es transformado, después de su activación por luz, desde un grupo inerte en una especie reactiva, tal como un radical libre. Ejemplos de dichos grupos incluyen, pero no se limitan a, benzofenonas, azidas y otros similares. Como se usa en el presente contexto, el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye las que se derivan de bases farmacéuticamente aceptables y no son tóxicas. Ejemplos de bases apropiadas incluyen colina, etanol-amina y etilen-diamina. También se considera que las sales de Na+, K+ y Ca+t están dentro del alcance del invento (véase también la cita "Pharmaceutical salts" [Sales farmacéuticas], Birge, S.M. y colaboradores, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19, que se incorpora a la presente por su referencia).
Realizaciones preferidas Núcleo: Preferiblemente, los compuestos del presente invento tienen la siguiente fórmula (II):
en la que, preferiblemente, A es O, S ó NR1. Más preferiblemente, A es NR1. Preferiblemente, los compuestos del presente invento tienen la siguiente fórmula
en la que, preferiblemente, B es NR3. Con respecto a los compuestos de fórmulas (II) y (III), preferiblemente, , K y L es CH ó N. Más preferiblemente, M, K y L es CH. Más preferiblemente, los compuestos del presente invento tienen las siguientes fórmulas:
lia Illa
lid
Preferiblemente, R1 se selecciona entre el grupo que consta de: H o alquilo (C^). Más preferiblemente, R1 es H, CH3, isopropilo o isobutilo. Incluso más preferiblemente, R1 es H ó CH3. Lo más preferiblemente, R1 es CH3.
Preferiblemente, R2 es CON(R22)2, en que cada R22 es independientemente H, alquilo (C^6), cicloalquiio (C3-7), cicloalquenilo (C5-7), arilo de 6 o 10 miembros o Het, o ambos R22 están enlazados entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; o Rz se selecciona entre: H, halógeno, alquilo (C1-6), haloalquilo, alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C5-7), arilo de 6 o 10 miembros o Het, en que cada uno de dichos alquilo, haloalquilo, alquenilo (C2_6), cicloalquenilo (C5-7), arilo o Het está opcionalmente sustituido con 20, en que R20 se define como: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH-alquilo (C1-6) ó C(=NH)NHCO-alquilo (C1-e); o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C1-6), cicloaiquilo (C3.7), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-8), alquil (Ci.a)-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; b) OR104, en que R104 es H , (alquilo C1-6), cicloaiquilo (C3.7), o alquil (C^)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil C1-B)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R1S0; c) OCOR105, en que R 05 es alquilo (Ci-6), cicloaiquilo (C3.7), alquil (C1-6)- cicloaiquilo (C3-7), Het, (alquil d^-arilo o (alquil C -6)-Het, estando dichos alquilo, cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; d) SR108, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (Ci.6), cicloaiquilo (C3-7) o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R10B están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C _6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; e) NR111R112, en que R111 es H, alquilo (d-s), cicloaiquilo (C3.7) o alquil (C«)- cicloaiquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1 6)-arilo o (alquil C -6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (C1-6), cicloaiquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil d.6)-ari!o, (alquil d-e)-Het, COOR1 5 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C1-6), cicloaiquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-ar¡lo o (alquil d-e)-Het, o ambos R111 y R 12 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR116COR117, en que R116 y R 17 son cada uno H, alquilo (d-e), cicloaiquilo (C3-7), alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-B)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3_7), alquil (C-,_6)-cicloalquilo (C3-7). arilo, Het, (alquil Ci_e)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; g) NR118CON 1 9R120, en que R118, R1 9 y R120 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil o (alquil C .6)-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R119 y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C1-6)-cicloalqu¡lo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C-i.6)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; h) NR121COCOR122, en que R121 y R122 son cada uno H, alquilo (C1-3), cicloalquilo (C3.7), alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci-e)-Het opcionalmente sustituidos con R150; o R122 es OR123 ó N(R Z )2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo Ci-6) o cicloalquilo (C3-7), o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 50; i) COR127, en que R127 es H , alquilo (C^) o cicloalquilo (C3-7). estando dichos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR128, en que R128 es H, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo (C^), cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; k) CONR1 9R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C .6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo, (alquil C1-6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 50; I) arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C^-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; en que R150 es preferiblemente: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido, - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquiio (01-6), cicloalquilo (C3.7), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-s), alquil (C1-s)-cicloalquilo (C3-7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C -6) o cicloalquilo (C3-7), estando dichos alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con Rie0; d) SR108, S03H, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (01-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, y heterociclo opcionalmente sustituidos con
R160. e) NR 1 R112, en que R111 es H, alquilo (C^), o cicloalquilo (C3-7), y R112 es H, alquilo (d.e) o cicloalquilo (C3.7), COOR115 ó SOzR115 en que R11S es alquilo (C^) o cicloalquilo (C3-7), o ambos R111 y R 2 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; f) NR116COR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (C1-3) o cicloalquilo (C3-7), estando dichos alquilo (C1-6) y cicloalquilo (C3.7) opcionalmente sustituidos con R 60; g) NR1 8CONR119R1ZO, en que R118, R1 9 y R120 son cada uno H, alquilo (C -6) o cicloalquilo (C3.7), o R118 está enlazado covalentemente a R119 y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R 20 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; h) R121COCOR122, en que R 21 es H, alquilo (C1-B) o cicloalquilo (C3-7), estando dichos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R160; o R122 es OR123 ó N(R124)2, en que R123 y cada R 24 son independientemente H, (alquilo C1-e) o cicloalquilo (C3^7), o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; i) COR127, en que R1z7 es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3.7), estando dichos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R160; j) COOR128, en que R128 es H, alquilo (C-,.6) y cicloalquilo (C3.7), estando dichos alquilo y cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituidos
, oi6o. . , con , y k) CONR1Z9R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C ) cicloalquilo (C3-7), o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 60; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CN, alquilo d.6, haloalquilo, COOR161, OR161, N(R162)2, S02N(R162)2 ó CON(R162)2, en que R 6 y cada R162 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^-cicloalquilo (C3-7); o ambos R162 están enlazados covalentemente entre elios y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros. Más preferiblemente, R2 se selecciona entre: arílo o Het, cada uno opcionalmente monosustituido o disustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de: halógeno, haloalquilo, N3 o a) alquilo (C^) opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo (C^) ó S02(alquiio C1-3); b) alcoxi(C1-6); e) NR111R112 en que ambos R111 y R112 son independientemente H, alquilo (Cve). cicloalquilo (C3-7), o R112 es arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (C -6)-arilo o alquil (C1-B)-Het; o ambos R111 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que contiene nitrógeno, estando cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, alquil-arilo o alquil-Het opcionalmente sustituido con halógeno o: - 0R2h ó N(R2h)2, en que cada R2h es independientemente H, alquilo (Ci-6), o ambos R2h están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que contiene nitrógeno; f) NHCOR117 en que R 17 es alquilo (C1-6). O-alquilo (C1-B) u O-cicloalquilo (C3-7); i) CO-arilo; y k) CONH2, CONH(alquilo C1-6), CON(alquilo Ci-6)2, CONH-arilo ó CONH-alquil (C1-s)-arilo. Todavía más preferiblemente, R2 es arilo o Het, cada uno opcionalmente monosustituido o disustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de: halógeno, haloalquilo o a) alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo (C1-6) ó S02(alquilo C1-6); b) alcoxi (C1-e); y e) NR1 1R112 en que ambos R111 y R112 son independientemente H, alquilo (01-6), cicloalquilo (C3.7), o R112 es arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (C1-6)-arilo o alquil (C-i_6)-Het; o ambos R111 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que contiene nitrógeno, estando cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, alquil-arilo o alquil-Het opcionalmente sustituido con halógeno o: - 0R2h ó N(R2h)2, en que cada R2h es independientemente H, alquilo (0 -6), o ambos Rzh están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que contiene nitrógeno. Incluso más preferiblemente, R2 es fenilo o un heterociclo seleccionado de:
sustituidos como se define antes. Incluso más preferiblemente, R2 se selecciona entre el grupo que consta de: H, Br, CONHCH3, CON(CH3)2, CONH2, CH=CH2, 44
Preferiblemente, R3 se selecciona entre cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C3.7), bicicloalquilo (Ce-??), bicicloalquenilo (C6.io), arilo de 6 o 10 miembros, o Het. Más preferiblemente, R3 es cicloalquilo (C3-7). Lo más preferiblemente R3 es ciclopentilo o ciclohexilo.
Preferiblemente, Y1 es O.
Preferiblemente, Z es OR · en que R es (alquil Ci_6)arilo sustituido con: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo (C1-6) sustituido con R150a, haioalquilo, cicloalquilo (C3-7), espiro-cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroatomos, alquenilo (C2.B), alquinilo (C2-8), alquil (C1-B)-cicloalquilo (C3-7), estando dichos haioalquilo, cicloalquilo, espiro-cicloalquilo, alquenilo, alquinilo y alquil-cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R150, en que R 50a es el mismo que R150, pero no es COOR15nb, N(R150b)2, NR 50 C(O)R150b, OR 50b, SR 50 , SO2R150b, SOzN( R150b)2, en que R 50 es H o alquilo C1-6 no sustituido; b) OR104 en que R104 es (alquilo C1-e) sustituido con R150, cicloalquilo (C3-7), o alquil (d-ej-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C -6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C-i_e)-Het opcionalmente sustituidos con R150; d) SR1D8a, SO2N(R108a)2 ó SO2N(R108)C(O)R108 en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (01-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-sy-arilo o (alquil Ci.e)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150, en que R108a es el mismo que R108, pero no es H o alquilo Ci_6 no sustituido; e) NR1 1R112 en que R 1 es H, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3.7) o alquil (CV^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, y R 12 es H, CN, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3_7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil C1-e)-Het, con la condición de que cuando R111 sea H o alquilo no sustituido, R112 no es H o alquilo no sustituido, o R 12 es también COOR115 ó S02R11Sa, en que R115 es H, alquilo (C -6), cidoalquilo (C3-7) o alquil (C1_6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil d.6)-Het, y R115a es el mismo que R115, pero no es H o alquilo no sustituido, o ambos R 11 y R 2 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cidoalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR116COR117 en que R116 y R117 son cada uno alquilo (C1-e) sustituido con R150, cidoalquilo (C3.7), alquil (C -6)-cicIoalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C -6)-Het, estando dichos cidoalquilo (C3-7), alquil (CK)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-e)-Het opcionalmente sustituidos con R150; g) NR11BCONR 19R120, en que R118, Rm y R120 son cada uno H, alquilo (C1-s), cidoalquilo (C3-7), alquil (Ci_e)-c¡cloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo o (alquil C1,6)-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R119 y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R1 9 y R1z0 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cidoalquilo, alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C -6)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; h) NR121COCOR122, en que R121 es H o alquilo (C1-6), y R122 es OR123 ó N(R124}2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo C1-6), cidoalquilo (C3.7), o alquil (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci_s)- arilo o (alquil C^-Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1-6) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cidoalquilo, alquil-cicloalqui- lo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1.6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR128, en que R128 es alquilo (C,.6) sustituido con R15°, cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)-cic)oalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci.6)-Het, estando dichos cicloalquilo (C3-7), o alquil (C^)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^J-arilo y (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; k) CONR129R130, en que R 29 y R130 son independientemente H, alquilo (C .e), cicloalquilo (C3-7), alquil (CLeJ-cicloalquilo (C^), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquii-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo, (alquil C1-5)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; l) arilo, Het, (alquil o (alquil C,.B)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; en que R150 se define como:
- de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno o azido; o
- de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3-7), espiro- cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-e), alquinilo (C2-e), alquil (C,.6)-cicloalquilo (C^), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160; b) OR1M, en que R104 es H, (alquilo C^), cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci.6)-cicloalqullo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ct.6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; d) SR 08, SO2N(R108)2 ó SO2N(R 08)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (d-s^cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-8)-arilo o (alquil C -6)- Het, o ambos R 08 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C .6)-arilo o (alquil C -6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; e) NR111R112, en que R111 es H, alquilo (C^), cicloalquilo (C^) o alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, y R 12 es H, CN, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3 7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo, (alquil C1-6)- Het, COOR115 ó S02R116, en que R es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (CLeJ-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C -B)-Het, o ambos R111 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R 60; f) NR116COR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (C-i-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C .6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo o (alquil C1_6)-Het, estando dichos alquilo cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci.6)-cicIoalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C 6)-arilo o (alquil C^-Het opcionalmente sustituidos con R160; g) NR118CONR119R120, en que R118, R1 9 y R120 son cada uno H, alquilo (C^6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-8)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci^-Het, o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C^)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R16Q; h) NR 21COCOR122, en que R121 es H, alquilo (C1-6) y R122 es OR 23 ó N(R12 )2, que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo Ci_6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-5)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-s)-arilo o (alquil d-6)-Het, o R124 es OH u 0(alquilo Ci-6) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -B)-arilo o (alquil C^-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; j) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3,7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3,7), arilo, Het, (alquil C -e)-ar¡lo o (alquil Ci_8)-Het opcionalmente sustituidos con R16D; y k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloaiquilo (C alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil d^-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloaiquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_6)-ar¡lo, (alquil C1-6)-Het y heterociclo opcional- mente sustituidos con 160; en que R16C se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (C^), haloalquilo, COOR181, S03H, S02R161, OR161, N(R162)2, S02N(R162)2, NR1B2COR162 ó CON(R162)2, en que R161 y R162 son como se define antes. Más preferiblemente, Z es OR6, en que R6 es (alquil Ci-s)-arilo sustituido
- de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo (Ci-6) sustituido con R150a, haloalquilo, cicloaiquilo espiro-cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C alquinilo (C2_a), alquil (C -6)- cicloalquilo (C3.7), estando dichos haloalquilo, cicloaiquilo, espiro- cicloalquilo, alquenilo, alquinilo y alquil-cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R1S0, en que R150a es el mismo que R150, pero no es COOR1S0b, N(R 50b)2l NR150 C(O)R150b, OR15Qb, SR150 , SO2R150 , SO2N( R150 )2, en que R 50b es H o alquilo CM no sustituido; b) OR104 en que R104 es (alquilo C1-6) sustituido con R150, cicloaiquilo (C3.7), o alquil (C 6)-cicloalqu¡lo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo, cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R 50; d) SO3H, SO2N(R108a)2 ó SO2N(R108)C(O)R108 en que cada R 08 es independientemente H, alquilo (C1-B) y arilo, estando dichos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con R150, en que R 08a es el mismo que R108, pero no es H o alquilo C1-6 no sustituido; e) NR111R112, en que R111 es H, alquilo (C1-6), cicloaiquilo (C3-7) o alquil o (alquil C^-Het, y R1 Z es H, alquilo (01-6), con la condición de que cuando R111 sea H o alquilo no sustituido, R112no es H o alquilo no sustituido, o R112 es también COOR113 ó S02R115a, en que R1 5 es H, alquilo (C 6) o (alquil C-^-arilo, y R 5a es alquilo C1-6 sustituido con R15B o (alquil C^-arilo, o ambos R111 y R 12 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil C,.6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR116COR117, en que R11s y R117 son cada uno alquilo (C1-6) sustituido con R150, cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, estando dichos cicloalquilo (C3.7), arilo, Het opcionalmente sustituidos con R 50; g) NR118CONR119R120, en que R118, R119 y R1z0 son cada uno H, alquilo (Ci-e), arilo, Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R150; h) NR121COCOR122, en que R121 es H o alquilo (C^), y R122 es OR123 ó N(R1 4)2, en que R 23 y cada R124 son independientemente H, (alquilo C -6), arilo o Het, o R124 es OH u 0(alquil C^e), estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR128, en que R128 es alquilo (C1-6) sustituido con R150; k) CONR 29R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C1-B), arilo o Het, con la condición de que cuando R129 es H o alquilo no sustituido, R130 no es H o alquilo no sustituido, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con
R150. I) arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C^-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; en que R 50 se define como: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C -B), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2_6), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con p160.
b) OR104, en que R104 es H, (alquilo Cu), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R160; d) SR108, S02N(R Q8)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (Ci.6), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo o Het opcionalmente sustituidos con R160; e) NR1 1R112, en que R 11 es H, alquilo (C1-6), arilo o Het, y R112 es H, alquilo (C1-s), COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (Ci.6), estando dichos alquilo, arilo o Het opcionalmente sustituidos con R 60; f) NR1 6COR117, en que R 16 y R117 son cada uno H, alquilo (Cw), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het, opcionalmente sustituidos con R1S0; g) NR118CONR1,9R120, en que R a, Rm y R120 son cada uno H, alquilo (C^), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R160; h) NR121COCOR122, en que R121 es H, alquilo (CM) y R 22 es OR123 ó N(R 24)2, que R123 y cada R 24 son independientemente H, (alquilo C -6), arilo o Het, o R124 es OH u 0(alquilo 0 -6), estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R 60; j) tetrazol, COOR128, en que R 28 es H, alquilo (C^), opcionalmente sustituido con R160; y k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C -B), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R160. en que R 60 se define como 1 o 2 sustituyent.es seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (C1-6), haloalquilo, COOR161, ¦ S03H, S02R161, OR161, N(R162)2, S02N(R162)2, NR16 COR162 ó CON(R162)2, en que R161 y R16z son como se define antes. Incluso más preferiblemente, Z es OR6, en que R6 es alquenilo (C2^), alquil (C1-fi)- Het, en que dichos alquenilo o alquil-Het están opcionalmente sustituidos con R , en que preferiblemente R60 es: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno; o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (Ci.6), cicloalquilo (C3.7), espiro-cicloalquilo (C3-7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2_6), alquinilo (C2.8), alquil (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R 50; b) OR104, en que R 04 es H, (alquilo C1-5), cicloalquilo (C3-7), o aiquil (C1-e)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C-usj-Het opcionalmente sustituidos con R1B0; d) SR 0\ SO2N(R 08)2 ó SO2N(R108)C(O)R103 en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C1-5), cicloalquilo (C3_7) o alquil (C3-7), arilo, Het, (alquil C-^-arilo o (alquil C1-S)-Het, o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; e) NR111R112, en que R 11 es H, alquilo (C1-B), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C^)- cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, y R1 2 es H, CN, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-e)-ar¡lo, (alquil C^j-Het, COOR 5 ó S02R115, en que R115 es alquilo (Ce), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)-cidoalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci_s)-arilo, (alquil C1-6)-Het, o ambos R1 1 y R11z están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil o heterociclo opcionalmente sustituidos con R 50; f) NR116COR117, en que R116 y R117 son cada uno alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil estando dichos alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1.e)-arilo o (alquil Ci-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; g) NR118CONR119R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (¾), cicloalquilo (C3_7), alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o R1 8 está enlazado covalentemente a R119 y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, o R 19 y R están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil d^-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; h) NR121COCOR122, en que R121 es H, alquilo (C^e), opcionalmente sustituido con R150, y R 22 es OR123 ó N(R12 )2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-e)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C^-Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1-6) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C eJ-Het, y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; i) COR127, en que R127 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Cve)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C-|.6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1.6)-ar¡lo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR128, en que R 28 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-B)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C .6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci-5)-arilo o (alquil C1-B)-Het opcionalmente sustituidos con R15D; k) CONR 9R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (d-e), cicloalquilo (C3.7), alquil (C^5)-c¡cloa\quü' o (C3-7), arilo, Het, (alquil C(.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R129 y R 30 están enlazados covalentemente entre ellos y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquii-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C-^-arilo o (alquil C-,_6)-Het, y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; I) arilo, Het, (alquil 'C1-6)-arilo o (alquil C^-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R1S0, en donde R 50 se define como: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C1-e), cicloalquilo (C3.7), espiro-cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.8), alquil (Ci-B)-cicloalquilo (C3-7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R1B0; b) OR104, en que R1tM es H, (alquilo 01-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloaiqu¡lo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil d-e)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci-6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; d) SR108, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108 en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (d-e)-cicioalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil d-6)-arilo o (alquil C -6)-Het, o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil d-e)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; e) NR111R112, en que R111 es H, alquilo (d-e), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci.6)-cicloalquiIo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-8)-arilo o (alquil d-6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (d-e), cicloalquilo (C3_7) o alquil (d-e)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil C1-6)-Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (d-e). cicloalquilo (C3-7), o alquil (d-e)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C^-Het, o ambos R111 y R 2 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo o (alquil Ci_6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R 60; f) NR116COR117, en que Rm y R117 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (d-eHicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -6)-Het, estando dichos alquilo (Ci.e), cicloalquilo (C3-7), alquil (d-6)-cicloalqu¡lo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo o (alquil C^)-Het opcionalmente sustituidos con R160; g) NR118CONR119R120, en que R 18, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (C1-B), cicloalquilo (C3-7), alquil (d-e icloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil d-e)-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R119 y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, o R'M y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (d-B)-cicloalquílo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo o (alquil C1.6)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; h) NR 21COCOR1Z2, en que R121 es H o alquilo (d-ß) opcionalmente sustituido con R ; y R122 es OR123 ó N(R1Z4)2, en que R y cada R1 son independientemente H, (alquilo 01-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci^)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1.6)-arllo o (alquil C1-6)-Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1-6) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-ar¡lo o (alquil C1-6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; j) tetrazol, COOR 28, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil C^y-Het, estando dichos alquilo (C-|-S), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C -6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil C^-Het opcionalmente sustituidos con R 60; y k) CONR1 9R130, en que R129 y R 30 son independientemente H, alquilo (Ci-e), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1.6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci.6)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo, (alquil Ci.6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (Cn.a), haloalquilo, COOR161, S03H, SR161, S02R16\ OR161, N(R162)2, S02N(R16 )2, NR 62C0R162 ó C0N(R 62)2, en que R161 y cada R162 son independientemente H, alquilo (C-|_6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7); o ambos R162están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros. Incluso más preferiblemente, R60 es: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno; o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (Ci.e), cicloalquilo (C3.7), espiro-cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-B), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150;
b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C6)-Het opcionalmente sustituidos con R 50; d) SO3H, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108 en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C1-6) o arilo, estando dichos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con R150; e) NR111R112, en que R111 es H, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C6)-Het, y R112 es H, alquilo (C6), COOR 15 ó S02R115, en que R 15 es alquilo (Cw) o (alquil C1-e)-arilo, o ambos R11 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ct.B)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR 16COR117, en que R1 6 y R117 son cada uno alquilo (Ce), cicloalquilo (C3.7), arilo o Het, estando dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), arilo o Het opcionalmente sustituidos con R15C; g) NR118CONR119R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (C1-e), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R 50; h) NR 2 COCOR122, en que R12 es H, alquilo (Ce), y R122 es OR123 ó N(R124)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, alquilo (C1-6), arilo o Het, o R 24 es OH u 0(alquilo Cí-6), estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R 50; j) COOR128, en que R 28 es H o alquilo (C -6), opcionalmente sustituido con R 50; k) CONR 29R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C6), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R 50; I) arilo, Het, (alquil O-arilo o (alquil C -6)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150, en donde R150 se define como:
- de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (CB), alquenilo (C2-6), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R 60; b) OR104, en que Rm es H, (alquilo C1-6), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R160; d) SR108, SO2N(R108)2 ó SO2N(R10a)C(O)R108 en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C-|.6), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R 60; e) NR111R112, en que R 11 es H, alquilo (C^), arilo o Het, y R1 2 es H, alquilo (CM), COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C1-6) o arilo, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R160; f) NR11BCOR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (C1-6), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R160; g) NR118CONR119R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (Ci-6), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R160; h) NR121COCOR122, en que R121 es H o alquilo (d*) opcionalmente sustituido con R 60; y R122 es OR123 ó N(R124)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo Ci_B), arilo o Het, o R124 es OH u 0(alquilo Ci_B), estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R 60; j) tetrazol, COOR128, en que R12a es ' lH o alquilo (C^), opcionalmente sustituido con R160; y k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C -6), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R160; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (C1-6), haloalquilo, COOR161, S03H, SR161, S02R161, OR161, N(R162)2, S02N(R162)2, NR162COR162 ó C0N(R162)2, en que R161 y cada R162 son independientemente H, alquilo (C^), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7); o ambos R162 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros.
Lo más preferiblemente, Z es N(R )R , en que R es H o alquilo C -6. Más preferiblemente, R8a es H. Preferiblemente, Re es alquenilo (C2.6), arilo, Het, alquil (C^-arilo, alquil (C-,^)-Het, en que dichos alquenilo, arilo, Het, alquil-arilo o alquil-Het están opcionalmente sustituidos con: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, OP03H, N02, ciano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NHalquilo (C1-6) o C(=NH)NHCOalquilo (C1-8); o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C^), cicloaiquilo (C3-7), espiro-cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (02-ß), alquinilo (C2.8), alquil todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C1-6), cicloaiquilo (C3-7), o alquil (C -6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^y-arilo o (alquil C^)-Het, estando dichos alquilo, cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -6)-Het opcionalmente sustituidos con R 50; d) SR108, S02NH(alqu¡lo C1-6) ó S02NHC(0) alquil C1-s; e) NR111R112, en que R111 es H, alquilo (C1-6), cicloaiquilo (C3.7) o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1.6)-arilo o (alquil C^-Het, y R112 es H, CN, alquilo (Ci_6), cicloaiquilo (C3.7) o alquil (d-ej-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C-^-arilo, (alquil C^-Het, COOR1 5 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C,*), cicloaiquilo (C3.7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo, (alquil C1-6)-Het, o ambos R 11 y R112 están enlazados covalentemente entre ellosy con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil d.6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR1 6COR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloaiquilo (C3-7), alquil (C .6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -s)-arilo o (alquil C^)-Het, estando dichos alquilo (C -6), cicloaiquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil Ci-6)-Het opcionalmente sustituidos con R 50; g) NR118CONR11V20, en que R1 8, R119 y R 20 son cada uno H, alquilo (C14), cicloaiquilo (C3.7), alquil (C -6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R119 y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C1-6)-cicloalquilo arüo o (alquil C,.6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; h) NR12 COCOR122, en que R121 y R12Z es cada uno H, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3.7), alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C -5)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil -cicloalquilo arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-B)-Het opcionalmente sustituidos con R150; o R122 es OR123 ó N(R124)2, en que R 23 y cada R124 son independientemente H, alquilo (Ci.6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1.6)-cicloalquílo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci-S)-Het, o R124 es OH u 0(alquilo C -6) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil d^)-arilo o (alquil C1-6)-Het, y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; i) COR127, en que R127 es H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C-,.6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C.i.6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil d.6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR128, en que R12B es H , alquilo (Cve), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci_6)-Het, estando dichos alquilo (C 6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo y (alquil Ci.6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C^), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-s)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil d.6)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo, (alquil Ci-6)-Het, y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; I) arilo, Het, (alquil C .6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150, en donde R150 se selecciona: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (Ci.6), cicloalquilo (C3.7), espiro-cicloalquilo (C3-7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-8), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), todos los cuales están opciona!mente sustituidos con R ; b) O 104, en que R104 es H, (alquilo Ci-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -B)-arilo o (alquil C^y-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^6)-arilo o (alquil d.6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; d) SR108, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil 01-6)-?ß?, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R B0; e) NR111R112, en que R11 es H, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C -e)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci-B)-Het, y R1iZ es H, CN, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo, (alquil C1-6)-Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo arilo, Het, (alquil Ci-8)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R1i1 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6>arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; f) NR116COR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (d*). cicloalquilo (C3-7), alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo (C^e), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C1-e)-Het opcionalmente sustituidos con R160; g) NR118CONR119R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci-B)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo o (alquil Ci-S)-Het, o R119 y R1Z0 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C -6)-cicloaiquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R 60; h) NR121COCOR122, en que R12 es H o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con R ; y R12Z es OR123 ó N(R124)2> en que R y cada R son independientemente H, (alquilo Ci_e), cicloalquilo (C3-7), o alquil (?·^)- cicloalquilo (C3.7), ariío, Het, (alquil C1.6)-arilo o (alquil C -e)-Het, o R124 es OH u 0(alquilo C^B) O ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; j) tetrazol, COOR128, en que R 28 es H, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3_7), o alquil (C,.6)-cicloalqu¡lo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil estando dichos alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci.6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; y k) CONR129R130, en que R 29 y R130 son independientemente H, alquilo (Ci.e), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci-6)-cicloalqu¡lo (C3.7), arilo, Het, (alquil C,.6)-arilo o (alquil C1.6)-Het, o ambos R 29 y R 30 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo, (alquil Ci_e)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; en que R1B0 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (C^), haloalquilo, COOR161, S03H, . S02R161, OR161, N(R1B2)2, S02N(R1B )2, NR162C0R162 Ó CON(R162)2, en que R161 y cada R182 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci_s)-cicloalquilo (C3-7); o ambos R162están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros. Más preferiblemente, R6 es alquenilo (C2.6), arilo, Het, alquil (C1-6)-arilo, alquil (C1-6)-Het, en que dichos alquenilo, arilo, Het, alquil-arilo o alquil-Het están todos ellos opcionalmente sustituidos con: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano, azido; o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C,.e), cicloalquilo (C3.7), espiro-cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2.6), alquinilo (C2-8), alquil (C-i_6)-cic1oalquilo (C3-7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R ; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C-,.6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (CM> cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-8)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; d) SH, S(alquilo C -6), S03H, S02NH(alquilo C1-6) ó S02NHC(0) alquil C1-5; e) NR1 R112, en que R111 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C -6)-Het, y R 2 es H, CN, alquilo (C^g), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil d^-arilo, (alquil C1-e)-Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C1-s), o ambos R1 1 y R1 2 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C-i_6)-arilo o (alquil C^-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR116COR117, en que R 16 y R1 7 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), estando dichos alquilo (Ci_s), cicloalquilo (C3.7) opcionalmente sustituidos con R150; g) NR118CONR119R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (d*), cicloalquilo (C3-7), o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; h) NR121COCOR122, en que R121 es H, alquilo (d-e). cicloalquilo (03.7), estando dichos alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R150; o R122 es OR123 ó N(R124)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, alquilo (d-ß) o cicloalquilo (C3-7), o R124 es OH u O(alquilo C1-6) o ambos R 24 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR128, en que R128 es H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (d-e)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-s)-ariio o (alquil Ci.6)-Het, estando dichos alquilo (C -6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (d-6)-cicloalqu¡lo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo y (alquil Ci.s)-Het opcionalmente sustituidos con R150; k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (d-e), cicloalquilo (C3-7), alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-srWo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicioalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil (alquil C1-6)-Het, y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; I) arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil C1-B)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150, en donde R150 se selecciona: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (Ci-6), cicioalquilo (C3.7), espiro-cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.8), alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R 60; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C1-6), cicioalquilo (C3-7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicioalquilo, arilo, Het, (alquil C1-5)-arilo o (alquil Ci-6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; d) SH, S(alquilo C1-6), S03H, SO2N(R 08)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C1-a), cicioalquilo (C3-7) o alquil (C1.e)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C^-Het, o ambos R10B están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicioalquilo, arilo, Het, (alquil Cíñanlo o (alquil Ci_6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; e) NR111R112, en que R1 1 es H, alquilo (C-,.6), cicioalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)-cic!oalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C -6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (Ci_B), cicioalquilo (C3.7) o alquil (Ci.6)-c¡c!oalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo, (alquil C1-6)-Het, COOR 15ó S02R115, en que R 5 es alquilo (C1-6), cicioalquilo (C3.7), o alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C^-Het, o ambos R111 y R 12 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicioalquilo, arilo, Het, (alquil C-^-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R1B0; f) NR116COR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (CM), cicioalquilo (C3-7), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C-i^-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo (0·,_6), cicloalquilo (C3-7). alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C &)-aú\o o (alquil Ci_g)-Het opcionalmente sustituidos con R160; g) NR1 8CONR119R120, en que R11B, R119 y R 20 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C3-7), arilo, Het, (alquil C^f -arilo o (alquil C1-6)-Het, o R119 y R1Z0 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo o (alquil C1-6)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R16C;
h) NR121COCOR12Z, en que R121 es H, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con R160; y R122 es OR123 ó N(R124)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo C^), cicloaíquilo (C3-7), o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci-5)-arilo o (alquil C1.6)-Het, o R 24 es OH u 0(alquilo C-|.6) o ambos R 24 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloaíquilo, alqull-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo o (alquil Ci.6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; j) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (Cw), cicloaíquilo (C3-7), o alquil (Ci_B)-c¡cioalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil
Ci_6)-Het, estando dichos alquilo (C^), cicloaíquilo (C3.7), o alquil (Cn-6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo y (alquil opcionalmente sustituidos con R160; y k) CONR 2BR130, en que R 29 y R130 son independientemente H, alquilo (Ci.6), cicloaíquilo (C3.7), alquil (C -6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil o (alquil C1-8)-Het, o ambos R129 y R 30 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloaíquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo, (alquil Ci-6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; en que, preferiblemente, R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (G^), haloalquilo; COOR161, S03H, S02R16\ ORí61, N(R162)2, S02N(R 62)2, NR 62C0R162 ó CON(R 62)2, en que R161 y cada R162 son independientemente H o alquilo (C1-6). Lo más preferiblemente, R6 es alquenilo (C2.6), fenilo, alquil (Ci_6)-arilo, alquil (C1-6)-Het, en que dichos alquenilo, fenilo y la porción de alquilo de dicho alquil-arilo o alquil-Het están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 de: a) alquilo (Ci„6), espiro-cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionalmente 1 o 2 hetero tomos, alquenilo (C2.5), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con alquilo Ci_6 o alcoxi C1-6 ; NH2, NH(Me) o N(Me)2; e) NHR112, en que R112 es arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil C1-6)-Het, estando dichos arilo, Het, (alquil C1-6)-arílo o (alquil C -6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; j) COOH;
k) CO R129R130, en que R y R13D son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci.e)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo y (alquil d.6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; I) fenilo o Het, ambos opcionalmente sustituidos con R150, en donde R150 se selecciona, preferiblemente: - de 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido; o - de 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: a) ' alquilo(Ci.e) o alquenilo (C2-e), ambos opcionalmente sustituidos con R160; b) OR104, en que R 04 es H o (alquilo C1-6), opcionalmente sustituido con COOH; h) NHCOCOOH; j) COOH; y . k) CONH2. Preferiblemente, Z es
Diamidas: Lo más preferiblemente R6 es:
en que, preferiblemente, R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo (C-,.6), haloalquilo, cicloalquilo (C3.7), arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (Ci.B)-arilo, alquil (C^)-Het, en que dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, alquil (C^-arilo, alquil (C1-5)-Het están opcionalmente sustituidos con R70; o R7 y R8 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un segundo cicloalquilo (C3-7) o un heterociclo de 4, 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o cuando Z es N(RBa)R6, ya sea R7 ó R8 está enlazado covalentemente a R6a para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros que contienen nitrógeno; en que, preferiblemente, R70 está seleccionado entre: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano, azido; o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C^), cicloalquilo (C3-7), espiro-cicloalquilo (C3-7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-e), alquinilo (C2.8), alquil (C1-s)-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C^)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; d) SR108, SO2N(R108)2 ó SO2N(R 08)C(O)R108, en que cada R 0a es independientemente H, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-B)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -e)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o ambos R 08 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-s)-arilo o (alquil d-^-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R 50; e) NR111R112, en que R 11 es H, alquilo (C^), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.B)-arilo o (alquil Ci_6)-Het, y R11Z es H, CN, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3_7) o alquil (Ci„6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil C1-6)-Het,' COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C^), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^-cicIoalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C -6)-Het, o ambos R111 y R1 2 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil d^-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR116COR117, en que R 16 y R117 son cada uno H, alquilo (Ci-B), cicloalquilo (C3-7), alquil estando dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3_7), alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C^), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; g) NR118CONR119R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (C1-B), cicloalquilo (C3.7), alquil o (alquil Ci-S)-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R119 y ai nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R1Z0 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; h) NR121COCOR122, en que R121 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, aiquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C1.6)-Het opcionalmente sustituidos con R 50, y R122 es OR123 ó N(R 24)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo C^), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-B)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C-,^)-Het, o R 24 es OH u 0(alquilo C1-6) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, aiquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil C^-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; i) COR127, en que R127 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil Ci_6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arüo o (alquil C^^-Het opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR123, en que R128 es H, alquilo (C1-s), cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci_e)- cicloalquilo (C3,7), arilo, Het, (alquil Ci.e)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1_6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C«)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; k) CONR12BR130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C -e), cicloalquilo (C3.7), alquil (C^-cicloaíquiio (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C -B)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo, (alquil C-^-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; I) arilo, Het, (alquil C1.6)-arilo o (alquil C^-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150, en que, preferiblemente, R150 se selecciona:
- de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano, azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C -6), cicloalquilo (C3-7), espiro-cicloalquilo (C3-7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2.6), alquinilo (C2-8), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160; b) OR104, en que R 04 es H, (alquilo C1-6) o cicloalquilo (03.7), estando dichos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R 60; d) SR 08 , SO2N(R108)2, en que R108 es H, alquilo (d.6) o cicloalquilo (C3.7), estando dichos alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R160; . e) NR11 R112, en que R111 es H, alquilo (C-i.e) o cicloalquilo (C3.7), y R112 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C^J-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo, (alquil Ci-6)-Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-S)-Het, o ambos R1 1 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci-5)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R BD; f) NR 16COR117, en que R 6 y R1 7 son cada uno H, alquilo (C1-B) o cicloalquilo (C3.7), estando dichos alquilo (C-^) o cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituidos con R160; g) NR118CONR119R120, en que R118, R 9 y R120 son cada uno H, alquilo (C1-e) o cicloalquilo (C3.7); o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; h) NR121COCOR122, en que R121 es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3.7), estando dichos alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con
R160. o R122 es OR123 ó N(R124)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo Ci-S) o cicloalquilo (C3-7), o R124 es OH u O(alquilo C e) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; j) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (01-6) o cicloalquilo (C3-7), estando dichos alquilo (C^) y cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituidos con R ; y k) CONR129R , en que R y R son independientemente H, alquilo (C1-5) o cicloalquilo (C3-7), o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: ,161 tetrazol, halógeno, CN, alquilo (Ci.6), haloalquilo, COOR N(R162)2 ó CON(R 62)2, en que R161 y cada son independientemente H o alquilo (C1-6). Más preferiblemente, R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo (C-i^), haloalquilo, cicloalquilo (C3-7), arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (C1-6)-arilo, alquil (C^ Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre halógeno o: a) alquilo (C1-6); y b) N(R8a')2, COR8a, ó S02R8a"COOR8a, COCOOR8a, CON(R8a')2, COCON(R8a')2, en que cada R8a ó R8a' es independientemente H, alquilo (Ci.6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci_B)-cicloalquilo (C3-7); o cada R8a' está independientemente enlazado covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ambos enlazados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R8a" es independientemente alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3^7); o R7 y R8 están enlazados covalentemente entre ellos para formar cicloalquilo (C3-7), heterociclo de 4, 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. Lo más preferiblemente, R7 y R8 son cada uho independientemente H, alquilo (C^), haloalquilo, cicloalquilo (C3.7), arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (C^-arilo, alquil (Ci_6)-Het; o R7 y R8 están enlazados covalentemente entre ellos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, pirrolidina, piperidina, tetráhidrofurano, tetrahidropirano o pentametilen-sulfuro; en que dichos alquilo, haloalquilo, cicloalquilo (C3-7), arilo de 6 o10 miembros, Het, alquil (C^-arilo, alquil (C^-Heí, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, pirrolidina, piperidina, tetráhidrofurano, tetrahidropirano o pentametilen-sulfuro están opcionalmente mono-sustituidos con sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo (01-ß); y c) NH2, N(CH2CH)2, COCH3 ó S02CH3. Incluso más preferiblemente, R7 y R8 se seleccionan entre:
R7 y R8 conjuntamente forman:
Lo más preferiblemente, R7 y R8 se seleccionan entre el grupo que consta de:
o 0H
Preferiblemente, R9 es H; o R9 está enlazado covalentemente ya sea a R7 o a R8 para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros. Más preferiblemente, R9 es H.
Qi Preferiblemente, Q es un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C1-6}arilo o (alquil C -e)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con:
en los que R es: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido; o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C-¡.e), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.8), alquil (C-^-cicloalquilo (C3. ), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; b) OR1M, en que R104 es H, (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; d) SR108, en que R10B es H, alquilo (C,.6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci_6)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; e) NR11 R112, en que R111 es H, alquilo (01-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (01-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil d^-arilo, (alquil Ci.6)-Het, COOR1 5 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C-,.5), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci.e)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R111 y R1 2 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cidoalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR1 8COR117, en que R116 y R 17 son cada uno H, alquilo (01-6), cidoalquilo (C3-7), alquil (C1-s)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo (Ci-8), cidoalquilo (C3.7), alquil (C -6)-cicloalquilo (C^), arilo, Het, (alquil C-i.6)-arilo o (alquil C .6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; g) NR118CONR 9R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (C1-6), cidoalquilo alquil (C^-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C^-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R119 y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cidoalquilo, alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C-t^-arilo o (alquil Ci_6)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; h) NR121COCOR122, en que R121 y R122 son cada uno H, alquilo (C1-6), cidoalquilo (C3.7), alquil (C _e)-cicloalquilo (C3_7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo, cidoalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci_6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; o R122 es OR123 ó N(R )2, en que R 23 y cada R124 son independientemente H, (alquilo C1-6), cidoalquilo (C3.7), o alquil (CLe^cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C-^-Het, o R124 es OH u 0(alquilo 01-6) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cidoalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo o (alquil Ci-6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con
R150. j) COOR128, en que R128 es H, alquilo (C,.6), cidoalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci_6)-Het, estando dichos alquilo (0 -5), cidoalquilo (C2-7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo y (alquil 01-5)-?ß? opcionalmente sustituidos con R 50; k) CONR1z9R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (Cu,), cidoalquilo (C3.7), alquil (C-^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1_6)-arilo o (alquil Ci_6)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicio saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_s)-arilo, (alquil C -S)-Het y heterocicio opcionaimente sustituidos con R150; I) arilo, Het, (alquil C-|.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, todos los cuales están opcionaimente sustituidos con R150; en que R 50 se selecciona entre: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C1-e), cicloalquilo espiro-cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionaimente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.8), alquil (C1-6)-c¡cloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionaimente sustituidos con R160; b) OR104, en que R 04 es H, (alquilo C^), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-B)-cicloa!quilo (C3r7), arilo, Het, (alquil C-,.6)-arilo o (alquil d.6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil opcionaimente sustituidos con R160; d) SR108, SO2N(R10B)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C-i.6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil Ci-B)-Het, o ambos Rira están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicio saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Cn-6)-Het, o heterocicio opcionaimente sustituidos con R160; e) NR111R112 , en que R111 es H, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C-,^)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (C^e), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-e>-arilo, (alquil C1-6)-Het ó S02R115, en que R115 es alquilo (C1-B), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R111 y R1 2 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicio saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C1 6)-Het, o heterocicio opcionaimente sustituidos con R160; f) NR 18COR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci-sVcicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci.6)-Het, estando dichos alquilo (C,,6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -6)-Het opcionalmente sustituidos con R 60; g) NR118CONR119R120, en que R118, R 19 y R120 son cada uno H, alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-B)-arilo o (alquil Ci-B)-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R119 y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, o R119 y R 20 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C1-6)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; h) NR121COCOR122, en que R121 es H, alquilo (C^) opcionalmente sustituido con R160, y R122 es OR123 ó N(R124)2, en que R 23 y cada R124 son independientemente H, (alquilo C-i_6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci-ß)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o R124 es OH u 0(alqu¡lo C1-3) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C1-6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; j) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil Ci^)-Het, estando dichos alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C-,.6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; y k) CONR129R130, en que R 29 y R 30 son independientemente H, alquilo (Cve). cicloalquilo (C3-7), alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_e)-ar¡lo, (alquil Ci.6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; en que R 60 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (C^), haloalquilo, COOR , S03H, SR161, S02R 6\ OR161, N(Rie2)2, S02N(R162)2, ó CON(R162)2, en que R161 y cada R162 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (d^-cicloalquilo (C3.7); o ambos R162 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros. Más preferiblemente, Q es un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil Ci-5)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido; o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C -6), cicloalquilo (C3_7), alquenilo (C2-e), alquinilo (C2_¡}), alquil (C^-cicloalquilo (C3_7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; b) OR104, en que R 04 es H, (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci-e)- cicloalquilo (C3.T), arilo, Het, (alquil CV^-arilo o (alquil C-i.e)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-6)-ariIo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; d) SR108, SO2N(R10B)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci-e)-Het, o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-e)-arilo o (alquil C -6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R 50; e) NR1 1R112, en que R 11 es H, alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil C1-6)-Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C-,^), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci-e)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1.6)-Het, o ambos R1 1 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci_6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR116COR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (C,^), cicloalquilo (C3-7), alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo (C^), cicloalquilo (C3_7), alquil (C!^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil d^-arilo o (alquil C1.6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; g) NR118CONR119R ZO, en que R118, R1 9 y R120 son cada uno H, alquilo (C1-s), cicloalquilo (C3.7), alquil (C^J-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C1.e)-Het, o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C1-6)-cicloalquiIo (C37), arilo, Het, (alquil Ci-5)-arilo o (alquil C1-8)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; h) NR12 COCOR122, en que R 21 es H , alquilo (C1-B), opcionalmente sustituido con R150; y R12Z es OR123 ó N(R124)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo Ci-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (Ca-y), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1_6)-Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1-5) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1.6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R15D; j) COOR128, en que R12B es H, alquilo (C1-B), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C^)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci.6)-Het, estando dichos alquilo (C1-6). cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil y (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R1SD; k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (CM), cicloalquilo (C3.7), alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci.6)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo, (alquil C -6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 50; I) arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C -6)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160; en que R150 se selecciona preferiblemente entre: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.8), alquil (CLeJ-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R 60; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo Ci-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R160; c) OCOR105, en que R105 es (alquilo C^e), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cícloalquilo (C3.7), Het, (alquil C^-arilo 0 (a|qU¡| C1.6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-ariío o (alquil d-6)-Het opcionalmente sustituidos con R1eo; d) SR 08, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o ambos R 08 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; e) NR111R112 , en que R 11 es H, alquilo (C,_6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci-6)-cicioalquilo (C3.7), arilo, y R 12 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (CvsJ-cicloalquilo (C3-7), COOR1 5 ó S02R115, en que R 15 es alquilo (C-i_6), cicloalquilo (C3.7), o ambos R y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, ariio, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C1.6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; f) NR116COR117, en que R 6 y R117 son cada uno H, alquilo (Cw), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^)-arilo o (alquil C1-e)-Het, estando dichos alquilo (Ci-B), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1.6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci.6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; g) NR1,sCONR, 9R120, en que R 18, R1 9 y R120 son cada uno H, alquilo (C1-5), cicloalquilo (C^7), o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; h) NR 21COCOR122, en que R121 es H, alquilo (C1 6) opcionalmente sustituido con R160; o R122 es OR123 ó N(R124)2, en que R123 y cada R1Z4 son independientemente H, (alquilo C-,.6) o cicloalquilo (C3-7), o R124 es OH u 0(alquilo C^e) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 60; ]) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3.7), estando dichos alquilo (??-6) y cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituidos con R160; y k) CONR129R130, en que R 29 y R 30 son independientemente H, alquilo (Ci.e) o cicloalquilo (C3-7), o ambos R,2S y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (C1-6), haloalquilo, COOR161, S03H, S02R161, OR161, N(R162)2, S02N(R 62)2, NR162COR162 ó CON(R 62)2, en que R161 y cada R162 son independientemente H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci.6)-cicioalquiIo (C3.7); o ambos R162 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros. Lo más preferiblemente, Q es un arilo de 6 o 10 miembros o Het, estando ambos sustituidos opcionalmente con: - de 1 a 3 halógenos, N02, ciano o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) un primer alquilo o haloalquilo (C1 6), un primer cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.a), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C^); d) SO2NHR 0s, en que R108 es H o alquilo (C1-6); e) NR111R112, en que tanto R1 1 como R 2 son independientemente H o alquilo (C^); f) NHCOR117, en que R117 es H o alquilo (C1-6)l g) NHCONR119R120, en que R119y R 20 son cada uno independientemente H o alquilo (01-6);
h) NHCOCOR122, en que R122 es OR123 ó N(R124)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H o (alquilo 0 -6); j) COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-B); k) CONHR130, en que R 30 es H, alquilo (G1-5); I) arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C -G)-Het, estando dichos arilo, Het, (alquil C1.6)-arilo o (alquil C1-B)-Het opcionaimente sustituidos con R1B0; y en que R150 se selecciona preferiblemente entre: - de 1 a 3 halógenos; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) un primer alquilo o haloalquilo (C^6), un primer cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2.6), alquinilo (C2-8), alquil (Ci-e)-cicloalquilo (03.7), todos los cuales están opcionaimente sustituidos con tetrazol, OR102, COOR102, en que R 02 es H o alquilo (d-5); b) OR104, en que R 04 es H, (alquilo C1-6); d) S02NHR108, en que R108 es H o alquilo (C1-6); e) NR 1R112 , en que tanto R111 como R112 son independientemente H o alquilo (Ci-6); f) NHCOR 17, en que R117 es H o alquilo (C1-e);
h) NHCOCOR122, en que R12Z es OR123 ó N(R1 4)2, en que R123 y cada
R124 son independientemente H o (alquilo C-i^); j) COOR 28, en que R128 es H, alquilo (C1-6); y k) CONHR 30, en que R130 es H, alquilo (C1-6). Más preferiblemente, Q se selecciona entre:
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Realizaciones específicas Se incluyen dentro del alcance de este invento todos los compuestos de fórmula I que se presentan en las Tablas 1 a 9.
Actividad de polimerasa La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la síntesis de ARN mediante la polimerasa de ARN dependiente de ARN del HCV se puede demostrar por cualquier análisis capaz de medir la actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN. Un análisis apropiado se describe en los Ejemplos.
Especificidad para la actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN Para demostrar que los compuestos del invento actúan por inhibición especifica de una polimerasa de HCV, los compuestos se pueden ensayar en cuanto a la actividad inhibidora en un análisis de la polimerasa de ARN dependiente de ARN. Cuando un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, se emplea como un agente antivirico, éste se administra por vía oral, tópica o sistémica a mamíferos, p.ej. a seres humanos, conejos o ratones, en un vehículo que comprende uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, cuya proporción es determinada por la solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la ruta de administración que se haya escogido y la práctica biológica clásica. Para la administración por vía oral, el compuesto, o una de sus sales terapéuticamente aceptables, se puede formular en formas de dosificación unitaria tales como cápsulas o tabletas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, que fluctúa entre aproximadamente 25 y 500 mg, en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para la administración por vía tópica, el compuesto se puede formular en vehículos aceptados farmacéuticamente, que contienen de 0,1 a 5 por ciento, preferiblemente de 0,5 a 5 por ciento, del agente activo. Dichas formulaciones pueden estar en la forma de una solución, crema o loción. Para la administración por vía parenteral, el compuesto de fórmula (I) se administra por inyección ya sea intravenosa, subcutánea o intramuscular, en composiciones con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Para la administración por inyección, se prefiere usar los compuestos en solución en un vehículo acuoso estéril, que también puede contener otros solutos tales como tampones o conservantes así como cantidades suficientes de sales farmacéuticamente aceptables o de glucosa para hacer isotónica a la solución. Vehículos o soportes apropiados para las formulaciones antes señaladas se describen en textos farmacéuticos, p.ej. en las obras de "Remington's The Science and Practice of Pharmacy" [La ciencia y práctica de farmacia de Remington], edición 19a, ack Publishing Company, Easton, Penn,, 1995, o en "Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems" [Formas de dosificación farmacéuticas y sistemas de suministro de fármacos], 6a edición, H.C. Ansel y colaboradores, coordinadores de edición, Williams & Wilkins, Baltimore, ary!and, 1995. La dosificación del compuesto variará con la forma de administración y con el agente activo particular que se escoja. Además, variará con el hospedante partlcularque esté siendo sometido a tratamiento. Generalmente, el tratamiento es iniciado con pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en esa circunstancia. Por lo general, el compuesto de fórmula I se administra de modo sumamente deseable en un nivel de concentraciones que proporcionará generalmente resultados efectivos antivíricamente, sin provocar efectos colaterales perjudiciales o dañinos de ningún tipo. Para la administración por vía oral, el compuesto o una sal terapéuticamente aceptable se administra en el intervalo de 10 a 200 mg por kilogramo de peso corporal y por día, con un intervalo preferido de 25 a 150 mg por kilogramo. Para la administración por vía sistémica, el compuesto de fórmula (I) se administra en una dosificación de 10 mg a 150 mg por kilogramo de peso corporal y por día, aunque se producirán las variaciones antes mencionadas. Un nivel de dosificación que está en el intervalo de desde aproximadamente 10 mg a 100 mg por kilogramo de peso corporal y por día, se emplea de un modo sumamente deseable con el fin de conseguir resultados eficaces. Cuando las composiciones de este invento comprenden una combinación de un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deberán estar presentes en niveles de dosificación de entre aproximadamente 10 a 100%, y más preferiblemente entre aproximadamente 10 y 80% de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Cuando estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables se formulan conjuntamente con un excipiente farmacéuticamente aceptable, la composición resultante se puede administrar in vivo a mamíferos, tales como seres humanos, para inhibir a la polimerasa de HCV o para tratar o prevenir una infección causada por el virus HCV. Dicho tratamiento se puede conseguir también usando los compuestos de este invento en combinación con agentes que incluyen, pero no se limitan a: agentes moduladores de inmunidad, tales como a-, ß-, o ?-interferones; otros agentes antivíricos tales como ribaviri-na, amantadina; otros agentes inhibidores de la polimerasa de NS5B del HCV; inhibidores de otras dianas en el ciclo de vida del HCV, que incluyen, pero no se limitan a, helicasa, proteasa de NS2/3, proteasa de NS3, o el sitio de entrada de ribosomas internos (IRES, de internal ribosome entry site); o combinaciones de ellos. Los agentes adicionales se pueden combinar con los compuestos de este invento para crear una única forma de dosificación. Alternativamente, estos a gentes adicionales se pueden administrar por separado a un mamífero como parte de una forma de dosificación múltiple.
Metodología y síntesis Los derivados de indol o los compuestos análogos a éstos, de acuerdo con el presente invento se pueden preparar a partir de conocidos compuestos aromáticos monocíclicos adaptando las secuencias conocidas de la bibliografía tales como las descritas por J.W. Ellingboe y colaboradores (Tet. Lett. 1997, 38, 7963) y S. Cacchi y colaboradores (Tef. Lett. 1992, 33, 39 5). El Esquema 1 , mostrado seguidamente, en el que R , R2, R3, R6, K, L y son como se describen en la presente memoria descriptiva, ilustran cómo estos procedimientos se pueden adaptar a la síntesis de compuestos de fórmula 1 de este invento.
Esquema 1
acoplamiento con H2N-R»
Para llevar a cabo la ruta ilustrada en el Esquema 1 , una forma apropiadamente protegida del ácido 3-trifluoroacetamido-4-yodo-benzoico se hace reaccionar con un alquino l(ii) en la presencia de un catalizador metálico (p.ej. un complejo de paladio metálico tal como PdCI2(PPh3)2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4 y otros similares), una base (Et3N, DIEA y similares o una sal inorgánica de carácter básico, inclusive carbonatos, fluoruros y fosfatos metálicos), y opcionalmente en la presencia de un ligando de fosfina adicional, triaril- o heteroaril-fosfina, dppe, dppf, dppp y similares). Disolventes apropiados para esta reacción incluyen DMF, dioxano, THF, DME, tolueno, MeCN, DMA y similares, a temperaturas que fluctúan entre 20aC y 1702C, o alternativamente sin ningún disolvente por calentamiento de los componentes en común. Alternativamente, la reacción de acoplamiento cruzado se puede llevara cabo en una forma apropiadamente protegida de 3-amino-4-yodo-benzoato y el grupo amino puede ser trifluoroacetilado en la operación subsiguiente, tal como se describe por J.W. Ellingboe y colaboradores (Tet. Leü. 1997, 38, 7963). La reacción de los anteriores diaril-alquinos l(iii) con un triflato de enol en condiciones de acoplamiento cruzado similares a las antes descritas, proporciona, después de hidrogenación del doble enlace, derivados de indo! I(iv). Los triflatos de enoles son conocidos y se pueden preparar a partir de las correspondientes cetonas por conocidos métodos de la bibliografía (por ejemplo, el triflato de ciclohexeno se puede preparar a partir de ciclohexanona, anhídrido tritrico y una base orgánica impedida tal como 2,6-d¡-ferc.-butil-4-metil-piridina). La hidrogenacion del doble enlace originalmente presente en R se puede llevar a cabo con hidrógeno gaseoso o con un donante de hidrógeno (formiato de amonio, ácido fórmico y similares), en la presencia de un catalizador metálico (preferiblemente Pd) en el seno de un disolvente apropiado (alcoholes alquílicos inferiores, THF, etc.)- Finalmente, a continuación de la hidrólisis del grupo protector de éster en l(v), el resultante derivado de 6-carboxi-indol l(v) se convierte en compuestos de fórmula 1 por acoplamiento con la apropiada amina de fórmula H2N-R6. La condensación del ácido 6-indol-carboxílico con aminas H2N-R6 se puede conseguir usando reactivos clásicoc para la formación de enlaces de amida, tales como TBTU, HATU, BOP, BroP, EDAC, DCC, cloroformiato de ¡sobutilo y similares, o por activación del grupo carboxilo mediante conversión en el correspondiente cloruro de ácido antes de la condensación con una amina. Cualquier grupo protector remanente se elimina a continuación de esta operación para dar compuestos de fórmula 1. Alternativamente, los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar por elaboración a partir de un núcleo de indol previamente existente siguiendo adaptaciones de procedimientos de la bibliografía, como se describen, por ejemplo, por P. Gharagozloo y colaboradores {Tetrahedron 1996, 52, 10185) o K. Freter (J. Org. Chem. 1975, 40, 2525). Dicha metodología se ilustra en el Esquema 2:
Esquema 2
Para llevar a cabo la ruta ilustrada en el Esquema 2, se usa un ácido 6-indol-carboxílico 2(i) comercialmente disponible, que también se puede preparar de acuerdo con el método de S. Kamiya y colaboradores (Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 692), como el material de partida. El indol 2(i) se hace reaccionar con una cetona 2(H) en condiciones del tipo de aldol, básicas o acidas. Las condiciones apropiadas para afectar a esta condensación incluyen bases fuertes tales como hidróxidos, alcóxidos e hidruros de metales alcalinos en el seno de disolventes tales como alcoholes alquilicos inferiores ( eOH, EtOH, ferc.BuOH, etc.), THF, dioxano, DMF, DIVISO, DMA y similares, a una temperatura de la reacción que fluctúa entre -20aC y 1202C. Alternativamente, la condensación se puede llevar a cabo en condiciones ácidas usando ácidos orgánicos o inorgánicos o de ambos tipos a la vez. Las condiciones apropiadas incluyen mezclas de AcOH y ácido fosfórico acuoso a unas temperaturas que fluctúan entre 5aC y 20aC. Después de la protección del grupo de ácido carboxílico en la forma de un éster (usualmente de alquilo inferior) usando métodos conocidos, el nitrógeno del indol se puede alquilar con R3 si se desea. Las condiciones de reacción para alquilar el nitrógeno de un derivado de indol son bien conocidas por los expertos en el sector especializado e incluyen el uso de bases fuertes tales como hidruros, hidróxidos, amiduros, alcóxido de metales alcalinos y alquil-metales, en el seno del apropiado disolvente (tal como THF, dioxano, D E, D F, eCN, DMSO, alcoholes y similares) a unas temperaturas que fluctúan entre -78SC y 140aC. Se usa una forma electrófila de R3 para la alquilación del anión de indol. Dichas especies eiectrófilas incluyen yoduros, bromuros, cloruros y esteres sulfonatos (mesilatos, tosilatos, brosiiatos o triflatos). Una halogenación (usualmente una bromación, pero también una yodación) de la posición 2 del indol 2(iv) proporciona el compuesto 2(v). Agentes halogenantes apropiados incluyen, por ejemplo, bromo elemental, V-bromo-succinimida, tribromuro de piridina, dibromo-hidantoína, y los correspondientes derivados de yodo. Los disolventes apropiados para esta reacción son inertes con respecto a los agentes halogenantes reactivos e incluyen, por ejemplo, hidrocarburos, hidrocarburos clorados (DCM, CCI , CHCI3), éteres (THF, DME, dioxano), ácido acético, acetato de etilo, IPA, y mezclas de estos disolventes. La temperatura de reacción fluctúa entre -40aC y 100fiC. Un método a preferir con el fin de llevar a cabo la bromación de índoles, como se muestra en el Esquema 2 fue descrito por L. Chu {Tet. Lett. 1997, 38, 3871). Los derivados de 2-bromo-indol 2(v) se pueden convertir directamente en compuestos intermedios claves plenamente sustituidos l(v) a través de una reacción de acoplamiento cruzado con ácidos aril- o heteroaril-borónicos, ésteres boronatos o derivados de trialquil-estannano. Estas especies órgano-metálicas de boro o estaño proceden de fuentes comerciales o se pueden preparar por procedimientos clásicos de la bibliografía. El acoplamiento cruzado con reactivos borónicos orgánicos se puede llevara cabo por cualesquiera variantes de la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki, de las que se informa en la bibliografía. Esto implica usualmente el uso de un catalizador de metal de transición (usualmente Pd°), ligandos de triaril o tri-heteroaril-fosfina, un aditivo tal como un cloruro inorgánico (p.ej. LiCI), y una base (usualmente una base inorgánica acuosa tal como carbonato o fosfato de sodio o potasio). La reacción se lleva a cabo usualmente en el seno de un disolvente alcohólico (EtOH), DME, tolueno, THF y similares a unas temperaturas que fluctúan entre 25EC y 140fiC. El acoplamiento cruzado con reactivos de estaño se puede llevara cabo por cualesquiera variaciones de la reacción de acoplamiento cruzado de Stille, de las que se informa en la bibliografía. Esto implica usualmente el uso de un catalizador de metal de transición (usualmente de Pd°), ligandos de triaril- o tríheteroaril-fosfina, y un aditivo tal como un cloruro inorgánico (p.ej. LiCI) o un yoduro inorgánico (p.ej. Cul). Disolventes apropiados para esta reacción incluyen tolueno, DMF, THF, DME y similares, a temperaturas que fluctúan entre 25QC y 140aC. El compuesto intermedio l(v) se convierte luego en compuestos de fórmula 1 como se describe para el Esquema 1. Alternativamente, el compuesto intermedio de 2-bromo-indol 2(v) puede ser trans-metalado para formar una especie orgánica de estaño (u orgánica de zinc) y se puede usar en reacciones de acoplamiento cruzado del tipo de Stille en las condiciones antes descritas. En este caso, se usan haluros (cloruros, bromuros, yoduros) o triflatos aromáticos y heteroaromáticos para introducir R2. La conversión de derivados de 2-bromo-indol 2{v) en ía correspondiente especie orgánica de estaño 2(vi) se lleva a cabo mediante intercambio entre un halógeno y un metal a una baja temperatura inicial (usualmente a -78 hasta -30SC) usando un reactivo de alquil-litio (p.ej. nBuLi o ferc.-BuLi) usando litio metálico. La especie de 2-litio-indol provisional es luego captada y atrapada con un haluro de trialquil-estaño (p.ej. nBu3SnCI ó Me3SnCI). Alternativamente, el compuesto intermedio de litio-indol puede ser captado y atrapado con cloruro de zinc para formar el correspondiente órgano-zincato, que también puede experimentar un acoplamiento cruzado catalizado por un metal de transición con haluros o triflatos aromáticos y heteroaromáticos, como fue descrito, por ejemplo, por . Rowley (J. Med. Chem. 2001 , 44, 1603). El presente invento abarca también compuestos de fórmula 1 en los que el grupo carboxílico está en la posición 5 del sistema de indol. La síntesis de dichos compuestos está basada en una adaptación de procedimientos de la bibliografía y se describe en el Esquema 3:
Esquema 3
H2N-R8 Compuesto de fórmula I Acoplamiento
Para llevara cabo la ruta de síntesis ilustrada en el Esquema 3, el 4-acetamido-3-yodo-benzoato de etilo 3(i) experimenta un acoplamiento cruzado catalizado por un metal, con un alquino 3(ii) para dar un 5-indol-carboxilato disustituido en posiciones 2,3 3(iii) de acuerdo con una adaptación de un procedimiento descrito por A. Bedeschi y colaboradores (Teí. Lett. 1997, 38, 2307). Luego el derivado de indol 3(iii) es alquilado sobre nitrógeno con grupos R1 electrófilos (haluros, ésteres sulfonatos) bajo la acción de una base, tal como hidróxidos, fluoruros, hidruros, amiduros de metales alcalinos, compuestos de alquil-litio, fosfa-bases y similares, para dar el compuesto 3(iv). Disolventes apropiados para esta alquilación incluyen D F, DMA, DMSO, MeCN, THF, dioxano, DME ysimilares. Después de la saponificación del grupo de éster con una solución alcalina, el resultante derivado de ácido 5-indol-carboxílico 3(v) es acoplado con H2N-Re usando un reactivo formador de enlaces de amidas, como se ha descrito con anterioridad (Esquema 1 ) para dar compuestos de fórmula 1.
EJEMPLOS El presente invento se ilustra con detalle adicional mediante los siguientes ejemplos no limitativos. Todas las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno o argón. Las temperaturas se dan en grados Celsius. La cromatografía de resolución rápida se llevó a cabo sobre gel de sílice. Los porcentajes o las relaciones de las soluciones expresan una relación de volumen a volumen, a menos que se señale otra cosa distinta. Los análisis por espectros de masas se registraron usando una espectrometría de masas con proyección eléctrica. Las abreviaturas o los símbolos que se usan en el presente contexto incluyen: DIEA: diisopropil-etil-amina D AP: 4-(d¡metilarnino)piridina D SO: dimetil-sulfóxido DMF: N,N-dimetil-formamida Et: etilo EtOAc: acetato de etilo EtzO: dietil-éter HPLC: cromatografía de líquido de alto rendimiento 'Pr: isopropilo Me: metilo MeOH: metanol MeCN: acetonitrilo Ph: fenilo TBE: tris-borato-EDTA TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1 H-ben2otriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio TFA: ácido trifluoroacético TFAA: anhídrido de ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano MS (ES): espectrometría de masas con proyección eléctrica PFU: unidades formadoras de calvas o placas DEPC: pirocarbonato de dietilo DTT: ditiotreitol EDTA: etilen-diamina-tetraacetato HATU: hexafluorofosfato de 0-(7-aza-benzotr¡azol-1-il)-N,N,N',N'-tetramet¡l-uronio
BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-¡loxi-tr¡s(dimetilamino)fosfonio EDAC: véase ECD DCC: 1 ,3-dic¡cIohexil-carbodiimida HOBt: 1-hídroxi-benzotriazol ES+: proyección eléctrica (ionización positiva) ES" proyección eléctrica (ionización negativa) DCM: diclorometano TBME: terc.-butil-metii-éter TLC: cromatografía de capa fina AcOH: ácido acético EtOH: etanol DBU: 1 ,8-diazab¡c¡clo[5.4.0]undec-7-eno BOC: ferc.-butiloxicarbonilo Cbz: carbobenciloxi-carbonilo 'PrOH: isopropanol N P: N-metil-pirrolidona EDC: hidrocloruro de 1-(3-dimetilamtno-propil)-3-etil-carbodiimida RNAsin: un agente inhibidor de ribonucleasas vendido por Promega Corporation Tris: 2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propano-diol U P: uridina-5'-monofosfato UTP: uridina-5'-trifosfato IPA: acetato de isopropilo.
Los Ejemplos 1 -45 ilustran métodos de síntesis de compuestos representativos de este invento.
EJEMPLO 1
3-Amino-4-yodo-benzoato de metilo: Se añadió ácido 3-amino-4-yodo-benzoico (13,35 g, 50,8 mmol) a MeOH (150 mi) y SOCl2 (4,8 mi, 65,8 mmol, 1 ,3 equivalentes). La mezcla se puso a reflujo durante 3 h y luego se eliminaron los matenales volátiles bajo presión reducida. El residuo se evaporó conjuntamente tres veces con MeOH y se secó en vacío (15,23 g).
3-Trifíuoroacetamido-4-yodo-benzoato de metilo: El derivado de anilina procedente del párrafo anterior (14,53 g, 52 mmol) se disolvió en DCM (200 mi) y se añadió TFAA (15 mi, 104 mmol). La solución de color púrpura oscuro se puso a reflujo durante una noche. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se hizo pasar a través de una corta almohadilla de gel de sílice usando DCM como eluyente. El producto deseado se obtuvo como un material sólido de color rosa (13,81 g).
Ester metílico de ácido 4-fen¡letiniI-3-(2,2,2-trifluoro-etanoi!amino)-benzoico:
El yoduro procedente del párrafo anterior (0,742 g, 2 mmol), fenil-acetileno (0,37 mi, 3,9 mmol, 1 ,7 equivalentes) y Et3N (6 mi) se cargaron en un matraz seco bajo argón. Se añadió PdCI2(PPh3)z (0,241 g, 0,3 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente hasta que se juzgase que estaba completa según el análisis por HPLC (~5 h). La mezcla de reacción se concentró hasta la mitad de volumen bajo presión reducida y se diluyó con agua (80 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) y el extracto orgánico se lavó con HCI al 5% (100 mi), después (100 mi) y salmuera (40 mi). Después de haber secado sobre MgS04, el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida usando una mezcla de 20% de EtOAc y hexano como eluyente para dar el deseado alquino acoplado de modo cruzado, como un material sólido de color tostado (0,442 g).
3-(CiclohexenU)-2-fen¡l-indol~6-carboxilato de metilo: Un matraz secado a la llama se cargó con K2C03 anhidro finamente pulverizado (0,153 g, 1 ,1 mmol) y con el derivado de alquino procedente del párrafo anterior (0,390 g, 1,1 mmol). Se añadió DMF seca (4 mi) y la suspensión se desgasificó con una corriente de argón. El triflato de enol que se deriva de ciclohexanona, preparado siguiendo el procedimiento descrito por A.G. Martínez, M. Hanack y colaboradores (J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 1237) o métodos equivalentes descritos en la bibliografía (0,802 g, 3,3 mmol, 3 equivalentes) se añadió, seguido por Pd(PPh3)4 (0,086 g, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante 8 h a la temperatura ambiente. La DMF se eliminó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida usando DCM como eluyente (0,260 g).
3-Ciclohexil-2-fenil-indol-6-carboxilato de metilo: El material procedente del párrafo anterior se hidrogenó (a 1 atm de H2 gaseoso) sobre Pd(OH)2 al 20% de la manera usual, usando MeOH como disolvente. El deseado ciclohexano-indol se aisló después de haber separado por filtración el catalizador.
Á cido 3-ciclohexil-2-fenil-indol-6-carboxíHco: El éster metílico procedente del párrafo anterior (0,154 g, 0,15 mmol) se puso a reflujo durante una noche en una mezcla de MeOH (10 mi) y NaOH 2 N (6 mi) hasta que se hubiera producido una hidrólisis completa, según se muestra por un análisis por HPLC. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, se añadió HCI 2 N (5 mi) seguido por AcOH a un pH de 7. El MeOH se eliminó bajo presión reducida, se añadió agua (50 mi) y el producto se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó (sobre MgS04). La eliminación de materiales volátiles bajo presión reducida dio el ácido indol-carboxilico del título como un material sólido de color anaranjado claro (0,149 g).
Siguiendo el mismo procedimiento, pero usando 2-etinil-piridina en el lugar acetileno, se obtuvo el ácido 3-ciclohexano-2-(2-piridil)indol-6-carboxílico.
EJEMPLO 2:
Ácido 3-ciclohexenil-6-indol-carboxílico: Un matraz de fondo redondo con una capacidad de 12 1 se equipó con un condensador de reflujo y un agitador mecánico, y el sistema se purgó con nitrógeno gaseoso. Se cargó en el matraz ácido 6-indol-carboxílico (300,00 g, 1 ,86 mol, 3 equivalentes), seguido por MeOH (5,5 I). Después de haber agitado durante 10 min a la temperatura ambiente, se añadió ciclohexanona (579 mi, 5,58 mol). Se añadió metóxido de sodio metanólico (al 25% p/p, 2,6 I, 1 1 ,37 mol, 6, 1 equivalentes) en porciones durante 10 min. Luego, la mezcla se puso a reflujo durante 48 h. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, se añadió agua (4 I) y el metanol se eliminó bajo presión reducida. La fase acuosa residual se acidificó a un pH de 1 con HCI concentrado (- 1 ,2 I). El resultante precipitado de color amariliento se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío a 50SC. El deseado derivado de ciciohexano se obtuvo como un material sólido de ' color beige (451 ,0 g, rendimiento 100%).
Ácido 3-ciclohexil-6-¡ndol-carboxílico: El derivado insaturado procedente del párrafo anterior se hidrogenó durante 20 h bajo una presión de hidrógeno de 55 psi [3,85 kg/cm2] sobre 20% de Pd(OH)2/C (10,25 g) usando una mezcla 1 :1 de THF y MeOH (2,5 I) como disolvente. Después de haber filtrado respecto del catalizador, los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se trituró con hexano. El material sólido de color beige se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó en vacío (356,4 g, rendimiento 78%).
3-Ciclohexil-6-indol-carboxilato de metilo: Un matraz de tres bocas con una capacidad de 5 I se equipó con un condensador de reflujo y un agitador mecánico, y el sistema se purgó con nitrógeno gaseoso. El ácido indol-carboxílico procedente del párrafo anterior (300,00 g, 1 ,233 mol) se cargó en el matraz y se suspendió en MeOH (2 I). Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (5 mi, 0,0685 mol, 0,05 equivalentes) y la mezcla se puso a reflujo durante 48 h. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo de trituró con hexano para dar un material sólido de color beige que se lavó con hexano y se secó en vacío (279,6 g, rendimiento 88%).
2-Bromo-3-ciclohexil-6-indol-carboxilato de metilo: Adaptando el procedimiento de L. Chu (Tet. Letí. 1997, 38, 3871) se disolvió 3-ciclohexil-6-indol-carboxilato de metilo (4,65 g, 8,07 mmol) en una mezcla de THF (80 mi) y CHCI3 (80 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió perbromuro de bromuro de piridinio (tribromuro de piridina, 7,22 g, 22,6 mmol, 1 ,25 equivalentes). Después de haber agitado durante 1 ,5 h a 0EC, se juzgó que la reacción estaba completa según la TLC [cromatografía de capa fina]. Esta mezcla de rfeacción se diluyó con CHCI3 (200 ml), se lavó con NaHS03 1 M (2 x 50 ml), con NaHC03 acuoso saturado (2 x 50 ml) y con salmuera (50 ml). Después de haber secado sobre Na2S04, el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se cristalizó en una mezcla de TBME y hexano. El deseado derivado de 2-bromo-indol se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó (3,45 g). La evaporación de las aguas madres dio un material sólido de color rojo que se purificó por cromatografía de resolución rápida usando una mezcla de 15% de EtOAc en hexano, proporcionando 3,62 g adicionales de un material puro. El rendimiento total fue de 5,17 g (rendimiento 85%).
EJEMPLO 3: Procedimiento general para el acoplamiento cruzado según Suzuki de ácidos aríl-y heteroaril-borónicos con derivados de 2-bromo-indol:
El acoplamiento cruzado de derivados de ácidos o esteres de ácidos borónicos aromáticos/heteroaromáticos con 2-bromo-indoles, tal como el que se ha descrito en el Ejemplo 2 se puede llevara cabo usando cualesquiera variaciones de la clásica reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki, catalizada con un metal, como se describe en la bibliografía y es bien conocida por los expertos en el sector especializado. El siguiente Ejemplo sirve para ilustrar dicho procedimiento y no es limitativo.
Ester metílico de ácido 3-ciclohexil-2-furan-3-H-1H-indol-6-carboxíHco:
El 2-bromo-indol del Ejemplo 2 (8,92 g, 26,5 mmol), ácido 3-furano-borónico (B.P. Roques y colaboradores J. Heterocycl. Chem. 1975, 72, 195; 4,45 g, 39,79 mmol, 1 ,5 equivalentes) y LiCI (2,25 g, 53 mmol, 2 equivalentes) se disolvieron en una mezcla de EtOH (100 mi) y tolueno ( 00 mi). Se añadió una solución acuosa 1 M de Na2C03 (66 mi, 66 mmol) y la mezcla se desgasificó con argón durante 45 min. Se añadió Pd(PPh3) (3,06 g, 2,65 mmol, 0,1 equivalentes) y la mezcla se agitó durante una noche a 75-852C bajo argón. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se volvió a disolver en EtOAc (500 mi). La solución se lavó con agua, con NaHC03 saturado (100 mi) y con salmuera (100 mi). Después de haber secado sobre una mezcla de MgS04 y carbón orgánico decolorante, la mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se trituró con una mezcla de TBME (20 mi) y hexano (40 mi), se enfrió en hielo y el material sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con TBME ai 25% frío en hexano, y se secó (3,09 g). El material filtrado y los líquidos de lavado procedentes de la trituración anterior se combinaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía de resolución rápida usando 10-25% de EtOAc en hexano para dar 4,36 g adicionales de un producto. El rendimiento total del 2-(3-furil)indol del Ejemplo 3 fue de 8,25 g.
EJEMPLO 4:
3-Ciclohexil-1-metil-6-¡ndol-carboxilato de metilo: El 3-ciclohexil-6-indol-carbox¡lato de metilo procedente del Ejemplo 2 (150,00 g, 0,583 mol) se cargó en un matraz de tres bocas de 3 I de capacidad, equipado con un agitador mecánico y purgado con nitrógeno gaseoso. Se añadió DMF (1 I) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió NaH (dispersión al 60% en un aceite, 30,35 g, 0,759 mol, 1 ,3 equivalentes) en pequeñas porciones (durante 15 min) y la mezcla se agitó durante 1 h en frío. Se añadió yodometano (54,5 mi, 0,876 mol, 1 ,5 equivalentes) en pequeñas porciones, manteniendo una temperatura interna comprendida entre 5 y 102C. Luego la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sofocó vertiéndola en una mezcla de hielo y agua (3 I) dando como resultado la formación de un precipitado de color crema. El material se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío a 45SC (137,3 g, rendimiento 86%).
2-Bromo-3-ciclohexi¡-1-metil-6-indol-carboxilato de metilo: El derivado de 1 -metil-indol procedente del párrafo anterior (136,40 g, 0,503 mol) se cargó en un matraz de tres bocas con una capacidad de 5 I, equipado con un agitador mecánico, y se purgó con nitrógeno gaseoso. Se añadieron CHCI3 (750 mi) y THF (750 mi) y la solución se enfrió a 0aC. Se añadió en pequeñas porciones tribromuro de piridina (perbromuro de bromuro de piridinio, 185, 3 g, 0,579 mol, 1 , 15 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 1 h a 0SC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida a ia temperatura ambiente y el residuo se disolvió en EtOAc (3 I). La solución se lavó con agua y con salmuera, se secó (sobre carbono orgánico decolorante y MgS0 ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en TBME y se calentó a 50flC. La suspensión se almacenó durante una noche en un frigorífico y el producto cristalino de color crema se recogió por filtración. Este se lavó con TBME y se secó en vacío (134,3 g, rendimiento 76%).
EJEMPLO 5: Ester metílico de ácido ciclohexU-metil-tributil-estannil-1H-indol-6-carboxí¡ico:
El derivado de bromo-indol del Ejemplo 4 (2,70 g, 7,71 mmol) se disolvió en THF seco (40 mi) y la solución se enfrió a -78aC bajo una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota durante 15 min una solución de nBuLi en hexano (1,4 M, 6,90 mi, 9,64 mmol, 1 ,25 equivalentes) y se continuó la agitación a la temperatura ambiente durante 75 min. A la suspensión resultante se le añadió nBu3SnCI (2,93 mi, 10,8 mmol, 1 ,4 equivalentes) durante 5 min. La suspensión se disolvió y la solución se agitó durante 1 h a -78aC. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y el THF se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en TBME (150 mi) se lavó con una mezcla 1:1 de salmuera y agua y se secó sobre MgS04. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, que previamente se había desactivado mezclándolo con una solución de Et3N al 5% en hexano. El mismo disolvente se usó como eluyente para la cromatografía. El estannano del título se aisló como un aceite de color amarillo (3,42 g, rendimiento 79%).
EJEMPLO 6: Procedimiento general para el acoplamiento cruzado según Stille del 2-estannano- indol del Ejemplo 5 con haluros aromáticos/heteroaromáticos: El acoplamiento cruzado de haluros o pseudo-haluros aromáticos/heteroaromáticos (preferiblemente bromuros, yoduros y triflatos) con el derivado de estannano del Ejemplo 5 se llevó a cabo usando cualquiera variaciones de la reacción clásica de acoplamiento cruzado de Stille catalizado por un metal como se describe en la bibliografía. El siguiente ejemplo sirve para ilustrar dicho procedimiento.
Ester metílico de ácido 3-ciclohexil-1-metil-2^iridin-2-il-1H-indol-6-carboxílico:
E! derivado de estannano del Ejemplo 5 (3,42 g, 6,1 mmol) se disolvió en DMF (10 mi) y se añadieron Cul (0,116 g, 0,61 mmol, 0,1 equivalentes), LiCI (0,517 g, 12,21 mmol, 2 equivalentes), trifenil-fosfina (0,320 g, 1 ,22 mmol, 0,2 equivalentes) y 2-bromo-piridina (0,757 mi, 7,94 mmol, 1 ,3 equivalentes). La solución se desgasificó con una corriente de argón (durante 30 min) y se añadió Pd(PPh3)4 (0,352 g, 0,31 mmol, 0,05 equivalentes). Después de haber purgado con argón durante 10 min adicionales, la solución se calentó y agitó a 100eC durante una noche bajo argón. La DMF se eliminó luego bajo vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (150 mi). La solución se lavó con NaOH 1 N (25 mi) y con salmuera (25 mi) y SE secó sobre MgS04. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida eluyendo con CHCI3 y luego con 5- 0% de EtOAc en CHCI3 (1 ,516 g, rendimiento 71 %).
EJEMPLO 7: Procedimiento general para acoplamiento cruzado según Stille de 2-bromo-indoles con aril- o heteroaril-estannanos: Ester metílico de ácido 3-ciclohexil-1-meti 2-piridin-2-il-1H-indol-6-carboxílico:
El derivado del 2-bromo-indol del Ejemplo 4 (0,150 g, 0,428 mmol) y 2-trimetil-estannil-tiofeno (S.F. Thames y colaboradores J. Organometal. Chem. 1972, 38, 29; 0, 50 g, 0,61 mmol, 1 ,4 equivalentes) en THF seco (7 mi) en un tubo herméticamente cerrado, y la solución se desgasificó con una corriente de argón durante 30 min. Se añadió Pd(CI)2(PPh3)2 (0,018 g, 0,026 mmol, 0,06 equivalentes) y el tubo se cerró herméticamente. La solución se calentó a 80SC durante 40 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadió EtOAc (10 mi) y la suspensión se filtró. Después de haber evaporado el disolvente, el residuo se volvió a someter a las condiciones de reacción durante 20 h adicionales, con 2-estannil-tiofeno de nueva aportación (0,150 g, 0,61 mmol) y con un catalizador (0,020 g). Después de haber enfriado a la temperatura ambiente y de haber filtrado con respecto de los materiales sólidos, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida usando 15-100% de CHCI3 en hexano como eluyente (0,133 g, rendimiento 88%).
El mismo procedimiento se puede usar para acoplar derivados de estannano con 2-bromo-indol del Ejemplo 2.
EJEMPLO 8: Procedimiento general para la alquifación en N de 2-aril- y 2-heteroaríJ-6-indol-carboxilatos: Ester metílico de ácido 3-&????6???-?ß ?-2f^??-2-???-?????-6-?3^???? ?:
Se lavó NaH (dispersión al 60% en un aceite, 0,186 g, 4,64 mmol, 1,5 equivalentes) con hexano (20 mi) para eliminar el aceite y luego se volvió a suspender en DMF (5 mi). Después de haber enfriado a 0aC en un baño de hielo, el derivado de indol del Ejemplo 3 (1.000 g, 3,09 mmol) se añadió gota a gota como una solución en DMF (3 mi + 2 mi de material enjuagado). Después de haber agitado durante 15 min, se añadió yodometano (0,385 mi, 6, 8 mmol, 2 equivalentes) en una porción y la mezcla se agitó durante 2 h en frío y se añadieron 2 h adicionales a la temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se sofocó por adición de HCi 1 N (1 mi) y se diluyó con TBME (100 mi). La solución se lavó con HCl 1 N (25 mi) y se secó (sobre MgS04). Después de haber eliminado los materiales volátiles bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida usando 5-10% de EtOAc en hexano como eluyente para dar el compuesto del título como un material sólido de color blanco (0,903 g, rendimiento 86%). Otros derivados de N-alquil-indol situados dentro del alcance de este invento se podrían preparara partir de los apropiados materiales electrófilos (p.ej. Etl, iPrl, ¡Bul, BnBr) usando un procedimiento similar.
EJEMPLO 9: Procedimiento general para la saponificación de 6-indol-carboxilatos para dar los correspondientes ácidos carboxílicos libres: Este procedimiento se aplica tanto a indol-carboxilatos como a W-metil-indol-carboxilatos.
Ácido 3-ciclohexiM-metil-2^irídin-2-il-1H-indol-6-carboxílico:
El 6-indol-carboxilato del Ejemplo 6 ( ,5 7 g, 4,35 mmoí) se disolvió en DIVISO (8 mi) y se añadió NaOH 5 N (4,4 mi). La mezcla se agitó a 50SC durante 30 min. La solución se enfrió luego a la temperatura ambiente y se añadió gota a gota a agua (15 mi). Las impurezas insolubles de color negro se eliminaron por filtración y se añadió gota a gota AcOH (2 mi) al material filtrado. El precipitado de color blanco que se había formado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó (1 ,37 g, rendimiento 94%).
EJEMPLO 10: Ácido 1-ciclohexil-2-fenil-1H-indol-5-carboxílico:
4-Amino-3-yodo-benzoato de ef o: Se mezclaron 4-amino-benzoato de etilo (15,00 g, 91 mmol) y yodo (11 ,80 g, 46,5 mmol) con agua (80 mi) y cloro-benceno (4,60 g, 41 mmol). La mezcla se agitó mientras que la temperatura se aumentaba gradualmente hasta 90SC en el transcurso de 30 min. Se añadió peróxido de hidrógeno (30%, 50 mi) durante 10 h a 90BC. Después de haber agitado a esa temperatura durante 6 h adicionales, la mezcla se enfrió y la solución se separó por decantación de los materiales sólidos residuales. Los materiales sólidos se disolvieron en DCM y la solución se lavó sucesivamente con tiosulfato de sodio y salmuera. Después de haber secado (sobre MgS04), el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el resultante material sólido de color pardo se trituró con hexano para eliminar los productos secundarios y di-yodados. El deseado compuesto se obtuvo como un material sólido de color pardo (22,85 g, rendimiento 86%).
4-Acetamido-3-yodo-benzoato de etilo: La anilina procedente del párrafo anterior (1 ,00 g, 3,44 mmol) se disolvió en piridina (5 mi) y la solución se enfrió en hielo. Se añadió gota a gota AcCI (0,32 mi, 4,47 mmol, 1 ,3 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 1 h a 0aC y durante 2 h a la temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se diluyó con HC1 1 N y el producto se extrajo con TB E (100 mi). La fase orgánica se lavó con HC1 1 N (50 mi), se secó (sobre MgS0 ) y se concentró para dar é) material deseado con un material sólido de color tostado (1 ,121 g, rendimiento 97%).
2-Fenil-indol-5-carboxilato de etilo: Siguiendo el procedimiento de A. Bedeschi y colaboradores (Teí. Lett. 1997, 38, 2307), el derivado de acetanilida procedente del párrafo anterior (0,900 g, 2,7 mmol) se hizo reaccionar con fenil-acetüeno (0,385 mi, 3,5 mmol, 1 ,3 equivalentes) en la presencia de PdCI2(PPh3)2 ( 0% en moles) y Cul (10% en moles) en una mezcla de dioxano (5 mi) y tetrametil-guanidina (5 mi). El deseado 2-fenil-indol (0,589 g, rendimiento 82%) se aisló como un material sólido de color amarillo después de cromatografía con resolución rápida con una solución de 15% de EtOAc en hexano.
Ester etílico de ácido 1-ciciohex-1-enil-2-fenil-1H-indoi-5-carboxíHco: El derivado de 2-fenil-indol procedente del párrafo anterior (0,265 g, ,0 mmol) se disolvió en DMF (2 mi) y se añadió monohidrato de hidróxido de cesio (0,208 g, 1 ,2 mmol, 1 ,2 equivalentes). La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota (durante 5 min) 3-bromo-ciclohexeno (0,193 g, 1 ,2 mmol, 1 ,2 equivalentes) como una solución en DMF (1 mi). La mezcla se agitó durante 30 min a 02C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mi), se extrajo con Et20 (2 x 50 mi) y el extracto se secó sobre MgS04. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar una espuma de color blanco (0,095 g) que se usó sin purificación en la siguiente operación.
Ácido 1-ciclohexil-2-fenil-1H-indol-5-carboxílico: El indol bruto procedente del párrafo anterior se hidrogenó de la manera usual (1 atm de H2 gaseoso) en EtOH por encima de 20% de Pd(OH)2 sobre carbono durante 20 h a la temperatura ambiente. Después de haber filtrado con respecto del catalizador, el EtOH se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de eOH (1 mi) y DMSO (1 mi) y se añadió NaOH 5 N (0,5 mi). La mezcla se agitó durante una noche a 502C. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua ( 0 mi). Después de la acidificación con HC1 1 N, el producto se extrajo en Et20 (70 mi) y la solución se secó (sobre Na2S0 ). La evaporación del disolvente dio un residuo de color verde que consistía en una mezcla 2:1 (85 mg)de los deseados ácido 1-ciclohexil-2-fenil-indoI-5-carboxílico y ácido 1 ,3-diciclohexil-2-fenil-indol-5-carboxílico.
EJEMPLO 11: Á cido 1-ciclohexil-3-me til-2-fenil-1H-¡ndol-5-carboxílico:
2-Fenil-3-metil-indo¡-5-carboxUato de etilo: Adaptando el procedimiento de H.-C. Zhang (Tet. Lett. 997, 38, 2349) se disolvió el 4-amino-3-yodo-benzoato de etilo (procedente del Ejemplo 10, 0,500 g, ,72 mmol) en DMF (5 mi) y se añadieron LiCI (0,073 g, 1 ,72 mmol, 1 equivalente), PPh3 (0,090 g, 0,34 mmol, 0,2 equivalentes), K2C03 (1 ,188 g, 8,6 mmol, 5 equivalentes) y fenil-propino (0,645 mi, 5,76 mmol, 3 equivalentes). La solución se desgasificó purgando con argón durante 1 h y se añadió acetato de paladio (0,039 g, 0,17 mmol, 0,1 equivalente). La mezcla se agitó a 80aC bajo argón durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con EtOAc (50 mi). El extracto se lavó con salmuera (3 x 25 mi) y se secó (sobre MgS04). La concentración bajo presión reducida y la purificación por cromatografía de resolución rápida con 10-15% de EtOAc y exano dieron el deseado 2-fenil-3-metil-indol (0,275 g, componente menos polar) y el isómero con 3-fenií-2-metilo (0,109 g, componente más polar).
1-(3-Ciciohexenil)-3-metil-2-fenil-indoi-5-carboxifato de etilo: El isómero menos polar procedente del párrafo anterior (0,264 g, 0,95 mmol) se disolvió en DIVISO (2 mi) y se añadió hidróxido de cesio monohidrato (0, 91 g, 1 ,14 mmol, 1 ,2 equivalentes) seguido por 3-bromo-ciclohexeno (0,183 g, 1 ,14 mmol, 1 ,2 equivalentes en 0,7 mi de DMSO). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron cantidades adicionales de CsOH monohidrato (0,400 g, 2,4 equivalentes) y de 3-bromo-ciclohexeno (0,400 g, 2,4 equivalentes) y se continuó la agitación durante 30 min adicionales. Se añadieron de nuevo cantidades similares de los dos reaccionantes y después de haber agitado durante otros 30 min a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con HCI 1 N (6 mi) y con agua (20 mi). El producto se extrajo con TBME (100 mi), se secó (sobre MgS04) y después de haber concentrado bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida usando 5-10% de EtOAc en hexano como efuyente. Se obtuvo el deseado indol alquilado en N (0,130 g).
1-C¡clohex¡l-3-metil-2-fenil-indol-5-carboxilato de etilo: El producto insaturado procedente del párrafo anterior se hidrogenó (1 atm de H2 gaseoso) de la manera usual sobre una mezcla de Pd(OH)2 en EtOH a la temperatura ambiente durante 3 h.
Ácido 1-ciclohex¡l-3-metil-2-fenH-1H-indol-5-carboxí¡ico: El material hidrogenado procedente del párrafo anterior se disolvió en una mezcla de DMSO (2 mi) y MeOH (2 mi). Se añadió NaOH 5 N (0,5 mi) y la mezcla se agitó durante una noche a 602C. Después de haber diluido con agua (40 mi), la fase acuosa del producto se lavó con una mezcla 1 :1 de Et20 y hexano (50 mi) y luego se acidificó con HC1 1 N a un pH de 1. El ácido puesto en libertad se extrajo con dietil-éter (2 x 50 mi) y el extracto se secó sobre Na2S04. La eliminación del disolvente bajo presión reducida dio el deseado indol como un material sólido de color pardo claro (0,074 g).
EJEMPLO 12: Éster metílico de ácido 2-bromo-3-ciclopentil-1 -metil-1 H-indol-6-carboxílico:
Un matraz de tres bocas con una capacidad de 3 l, equipado con un agitador mecánico, se cargó con ácido indol-6-carboxílico (220 g, 1 ,365 mol) y con granulos de KOH (764,45 g, 13,65 mol, 10 equivalentes). Se añadieron agua (660 mi) y MeOH (660 mi), y la mezcla se calentó a 75gC. Se añadió gota a gota ciclopentanona (603,7 mi, 6,825 mol, 5 equivalentes) durante 18 h usando una bomba. La mezcla de reacción se calentó durante 3 h adicionales (después de lo cual se juzgó que la reacción estaba completa mediante HPLC) y se enfrió a 02C durante 1 h. La sal de potasio precipitada se recogió porfiltración y se lavó con TBME (2 x 500 mi) para eliminar los productos de auto-condensación de ciclopentanona. El material sólido de color pardo se volvió a disolver en agua (2,5 I) y la solución se iavó con TBME (2 x 1 I). Después de la acidificación a un pH de 3 con HCI concentrado (425 mi), el material precipitado de color beige se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 1 l) y se secó en vacío a 702C. El producto bruto pesaba 275,9 g (recuperación 8,9% en masa) y tenía una homogeneidad de 85% (según HPLC). El producto bruto procedente del párrafo anterior (159, 56 g, 0,70 mol) se disolvió en MeOH (750 mi) y se añadió 20% de Pd(OH)2 sobre carbón orgánico (8,00 g). La mezcla se hidrogenó de un aparato de Parr bajo 50 psi [3,5 kg/cm2] de hidrógeno gaseoso durante 18 h. Después de la compleción, el catalizadorse eliminó porfiltración a través de Celite y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El resultante material sólido de color pardo se secó a 702C bajo vacío durante 12 h. El producto bruto ( 53,2 g) se obtuvo como un material sólido de color pardo y era homogéneo en un 77% según la HPLC. El ácido 3-ciclopentil-indol-6-carboxílico bruto (74,00 g, 0,323 mol) se cargó en un matraz de tres bocas con una capacidad de 3 I, equipado con un agitador mecánico y un termómetro. El sistema se purgó con nitrógeno gaseoso y se añadió DMF anhidro (740 mi). Después de disolución en el material de partida, se añadió carbonato de potasio anhidro (66,91 g, 0,484 mol, ,5 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió yodometano (50 mi, 0,807 mol, 2,5 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 5 h, después de lo cual el análisis por HPLC de la mezcla de reacción indicó una conversión de 97% en el éster metílico. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió en pequeñas porciones hidruro de sodio (al 95%, exento de aceite, 10,10 g, 0,420 mol, 1 ,3 equivalentes) durante 3 min (desarrollo exotérmico: aumento de la temperatura interna de 8aC a 30SC). Después de haber agitado durante 15 min adicionales, el baño de enfriamiento se retiró y se continuó la agitación durante 1 ,5 h a la temperatura ambiente, después de lo cual no se observó ninguna progresión adicional (por HPLC). Se añadieron cantidades adicionales de NaH (1 ,55 g, 65 mmol, 0,2 equivalentes) y yodometano (1 ,0 mi, 16 mmol, 0,05 equivalentes) y después de haber agitado durante 15 min, se juzgó que la reacción estaba completa mediante HPLC (metilado en N en un 96%). La mezcla de reacción se vertió lentamente (durante 2 min) en agua (4 l) con vigorosa agitación y después de 10 min, se acidificó a un pH <2 con HCI concentrado (85 mi). La mezcla se agitó durante 5 min para permitir una conversión completa de cualquier cantidad remanente de carbonato de potasio y de bicarbonato de potasio en el cloruro más soluble. El pH se ajustó a ~7 con NaOH 4 N (40 mi) y la mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. El material precipitado se recogió porfiltración, se lavó con agua (600 mi) y se secó a 60aC en vacío. E! producto bruto (con una homogeneidad de 79% según HPLC) se obtuvo como un material sólido de color pardo (72,9 g). El material bruto procedente del párrafo anterior se trituró con una cantidad mínima de MeOH para eliminar una serie de impurezas minoritarias. El material sólido se recogió luego por filtración y se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc caliente. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, se añadió hexano (5 x volumen) y la mezcla se enfrió en hielo y se filtró. Luego el material filtrado se evaporó hasta sequedad para dar el producto deseado. El W-metil-indol procedente del párrafo anterior (10,60 g, 41 ,2 mmol) se disolvió en acetato de isopropilo (150 mi) y se añadió acetato de sodio (5,07 g, 62 mmol, 1 ,5 equivalentes). La suspensión se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota durante 2 min bromo (2,217 mi, 43,3 mmol, 1 ,05 equivalentes). La suspensión de color ámbar pálido viró a un color rojo oscuro (desarrollo exotérmico desde 5aC a 13aC). Esta suspensión se agitó durante 1 h a 02C. La reacción se completó añadiendo una cantidad adicional de bromo (0,21 mi, 4,2 mmol, 0,10 equivalentes) tal como se muestra por un análisis de HPLC. La mezcla de reacción se sofocó luego por adición de una solución acuosa al 10% de sulfito de sodio (15 mi), seguida por agua (50 mi) y K2C03 (10,6 g, 1 ,8 equivalente) para neutralizar al HBr. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 0% de sulfito de sodio y con una solución acuosa de K2C03, y se secó (sobre MgS04). El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se evaporó conjuntamente con TBME (75 mi) para dar un material sólido de color beige, que se secó bajo vacío durante una noche (13,80 g). El material bruto se trituró con MeOH en ebullición (80 mi) durante 30 min, se enfrió en hielo y el material sólido de color beige se recogió por filtración. El producto se secó a 602C bajo vacío (10,53 g, con una recuperación de 76%).
EJEMPLO 13 Ácido 3-ciclopentil-1-metil-2-vinil-1H-indol-6-carboxílico:
A( derivado de 2-bromo-indoi del Ejemplo 12 (2,044 g, 6,08 mmol) en dioxano seco (20 mi) se le añadió vinil-tributil-estaño (1 ,954 mi, 6,69 mmol). La solución se desgasificó haciendo burbujear a su través nitrógeno durante 15 min. Luego se añadió bis(trifenil-fosfina)-paladio(ll)-cloruro (213,4 mg, 0,304 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100aC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con un éter y se lavó sucesivamente con agua y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgS04, filtración y concentración) el residuo se cromatografió con resolución rápida (5 cm, mezcla de 10% de AcOEt y hexano) para proporcionar el compuesto deseado ( ,32 g, 4,70 mmol, rendimiento 77%) como un material sólido de color blanco. Al éster procedente del párrafo anterior (153 mg, 0,54 mmol) en una mezcla de THF (2,8 mi) y metanol (1 ,4 mi) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (226,6 mg, 5,40 mmol en 1 ,6 mi de agua). La mezcla de reacción se agitó a 502C durante 1 ,5 h y se diluyó con agua. La capa acuosa se acidificó con HCI acuoso 1 M y se extrajo tres veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (2 x) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con gS04, filtración y concentración) el ácido bruto deseado se aisló (150 mg). EJEMPLO 14 Ácido 3-ciclohexil-1-metil-2-oxazo¡-5-il-1H-indol-6-carboxí/ico:
Al bromuro del Ejemplo 4 ( ,00 g, 2,855 mmol) en dioxano seco (10 mi) se le añadió vinil-tributil-estaño (917,8 µ?, 3,141 mmol). La solución se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno a su través durante 15 min. Luego se añadió bis(trifenil-fosfina)-paladio(ll)-cloruro ( 01 mg, 0,144 mmol) y la solución se puso a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con un éter y sucesivamente se lavó con agua y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgS04, filtración y concentración) el residuo se cromatografió con resolución rápida (5 cm, gradiente de hexano a 2,5% de AcOEt a 5% de AcOEt a 10% de AcOEt con hexano) para proporcionar el deseado compuesto (773 mg, 2,60 mmol, rendimiento 91%) como un material sólido de color amarillo pálido. Al derivado olefínico procedente del párrafo anterior (100 mg, 0,336 mmol) en una mezcla de acetona (690 µ?), íerc.-butanol (690 µ?) y agua (690 µ?) se le añadieron sucesivamente W-óxido de W-metil-morfolina (NM O; 48 mg, 0,410 mmol) y una solución al 2,5% de tetróxido de osmio en íerc.-butanol (33 µ?). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante tres días y luego se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó consecutivamente con agua (2 x) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con gS0 , filtración y concentración) se aisló el diol bruto ( 17 mg). Al diol bruto obtenido en el párrafo anterior (aproximadamente 0,336 mmol) en una mezcla de THF (3,2 mi) y agua (3,2 mi) a 02C se le añadió peryodato de sodio (86,2 mg, 0,403 mmol). El baño de enfriamiento se retiró luego y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h 45 min. Se añadió luego AcOEt. La solución resultante se lavó consecutivamente con ácido cítrico acuoso al 10%, con agua, con NaHC03 acuoso saturado, con agua (2 veces) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgS04, filtración y concentración) se aisló el deseado aldehido bruto (92 mg, 0,307 mmol, rendimiento 91 %). Una mezcla del aldehido procedente del párrafo anterior (25,8 mg, 0,086 mmol), carbonato de potasio anhidro (12,4 mg, 0,090 mmol) y Tosmic (17,57 mg, 0,090 mmol) en MeOH absoluto (500 µ?) se puso a reflujo durante 2 h. Se añadió luego AcOEt y la mezcla se lavó consecutivamente con agua (2 veces) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgS04, filtración y concentración) se aisló el oxazol bruto deseado (28 mg, 0,083 mmol, rendimiento 96%). Al éster procedente del párrafo anterior (28 mg, 0,083 mmol) en una mezcla de THF (425 µ?), MeOH (210 µ?) y agua (250 µ?) se le añadió hidróxido de litio (34,8 mg, 0,830 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, luego se diluyó con agua y se acidificó con una solución acuosa 1 N de HCI. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 veces) y se lavó consecutivamente con agua (2 veces) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgS04, filtración y concentración), se aisló el ácido bruto del título (30 mg).
EJEMPLO 15 Ácido 2-(1H-benc¡midazol-2-il)-3-ciclohexil-1-metil-1H-indol-6-ca
A una mezcla del aldehido procedente del Ejemplo 14 (28 mg, 0,094 mmol) y 1 ,2-diamino-benceno (10,9 mg, 0,101 mmol) en acetonitrilo (500 µ?) y DMF (200 µ?) se le añadió cloranilo (24,8 mg, 0, 101 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante tres días. Se añadió AcOEt y la mezcla de reacción se lavó consecutivamente con una solución acuosa 1 N de NaOH (2 veces), con agua (4 veces) y con salmuera. Después del tratamiento usual, (con MgS04, filtración y concentración) el residuo se cromatografió con resolución rápida (1 cm, con una mezcla de 30% de AcOEty hexano) para proporcionar el deseado derivado de éster de bencimidazol (11 mg, 0,028 mmol, rendimiento 30%). Al éster procedente del párrafo anterior (11 mg, 0,028 mmol) en una mezcla de THF (240 µ?), MeOH (120 ^) y agua (140 µ?) se le añadió hidróxido de litio (11 ,7 mg, 0,0280 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, luego se diluyó con agua y se acidificó con una solución acuosa 1 N de HCI. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 veces) y se lavó consecutivamente con agua (2 veces) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgS04, filtración y concentración) se aisló el ácido bruto del título (9 mg, 0,0241 mmol, rendimiento 86%).
EJEMPLO 16 Ésfer 6-metíHco de ácido 3-ciclopentil-1-metil-1H-indol-2,6-d¡carboxííico:
Al 3-ciclopentil-aldehído preparado de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 15 (20 mg, 0,07 mmol) y 2-metil-2-buteno (541 µ?, 5, 1 mmol) en terc.-butanol (500 µ?) a 0eC se le añadió una solución recientemente preparada de clorito de sodio (64,2 mg, 0,71 mmol) en un tampón de fosfato (98 mg de NaH2P04 en 150 µ? de agua). La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a la temperatura ambiente y luego se añadió salmuera. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó consecutivamente con una solución acuosa 0,5 N de HCI y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgS04, filtración y concentración) se aislaron 23,1 mg del deseado ácido bruto como un material sólido de color amarillo.
EJEMPLO 17 2-Bromo-3-ciclopentil-benzofurano-6-carbonitrilo:
A una solución de 3-bromo-fenol (10 g, 57,8 mmol) en 1 ,2-dicloro-etano (50 mi) se le añadió AICI3 (1 ,5 g, 86,2 mmol), cuidadosamente, en dos porciones iguales a la temperatura ambiente. Luego se añadió gota a gota cloruro de ciclopentano-carbonilo (7,7 g, 58,1 mmol) por medio de una jeringa a la temperatura ambiente. La solución de reacción se calentó luego a reflujo bajo N2 durante un período de tiempo de 2 horas. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió cuidadosamente en 100 mi de una suspensión espesa de hielo y HCI 1 N. Después de unos pocos minutos de haber agitado suavemente, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 1 ,2-dicloro-etano. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y con salmuera y se secaron sobre MgS04. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre una almohadilla de gel de sílice mediante hexanos. Se recogieron 17,2 g (78%) del producto como una mezcla de un líquido de color amarillo y un material sólido de bajo punto de fusión. A una solución del anterior fenol (12,2 g, 45,3 mmol) en 80 mi de DMF a 0SC se le añadió 60% de NaH (2,67 g, 66,7 mmol). El baño de hielo se retiró y la solución de reacción se dejó en agitación durante 30 minutos. Luego se anadió gota a gota a través de una jeringa bromo-acetato de etilo (11 ,4 g, 68,3 mmol). Se observó un débil desarrollo exotérmico (~40SC) y la solución de reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en 150 mi de una mezcla de hielo y agua, luego se acidificó a pH 4-5 con HC1 1 N. La mezcla de reacción se extrajo luego con EtOAc. Las fases se separaron y la fracción orgánica se lavó con NaHC03 saturado, con agua y con salmuera, luego se secó sobre gS04. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El material bruto se acarreó a la siguiente operación tal como estaba y se trató como en un rendimiento teórico. 6,1 g (45,3 mmol) del anterior éster bruto se combinaron con 61 mi de NaOH 1 N y 137 mi de THF y se agitaron a la temperatura ambiente durante una noche (se puede añadir una cantidad adicional de NaOH 1 N si persiste un material de partida). Después de hidrólisis el THF se separó por arrastre y la fase acuosa se extrajo con EtOAc, que fue desechado. La fase acuosa se acidificó luego a un pH de 2-3 con HC1 1 N y se extrajo con EtOAc. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, luego se secó sobre gS04. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El material bruto se acarreó a la siguiente operación tal como estaba y se trató como en un rendimiento teórico. 13,3 g (40,7 mmol) del ácido bruto procedente del párrafo anterior se disolvieron en 200 mi de Ac20. Se añadió NaOAc (6,7 g, 81 ,7 mmol) y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 5 horas bajo N2. Se retiró el calor y la mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó luego con 100 mi de tolueno y se neutralizó con una mezcla de hielo y NaOH 6 N (FUERTE DESARROLLO EXOTÉRMICO!). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas se combinaron y lavaron con agua y con salmuera, luego se secaron sobre MgS0 . El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre una almohadilla de gel de sílice mediante éter de petróleo. Se recogieron 7,8 g (72%) de un producto como una mezcla de un líquido transparente y un material sólido de bajo punto de fusión. El bromo-benzofurano procedente del párrafo anterior (29,6 g, 11 ,6 mmol) se disolvió en 60 mi de DMF. Se añadió CuCN (12,0 g, 134,0 mmol) y la mezcla resultante se puso a reflujo bajo N2 durante 7 horas. Se retiró el calor y la mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en 300 mi de NaCN acuoso al 5% y se añadieron 200 mi de EtOAc. La solución resultante se agitó suavemente hasta que todos los materiales sólidos hubieran pasado a estado de solución. Las capas se separaron y la fracción acuosa se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron con NaCN acuoso al 5%, con agua y con salmuera, y luego se secaron sobre gS04. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El material sólido bruto de color pardo se limpió sobre una almohadilla de gel de sílice mediante una mezcla de 10% de EtOAc y hexanos, y luego se purificó por recristalización en hexanos. Se añadió gota a gota una solución de /V-bromo-succinimida (5,340 g, 30 mmol) en DMF (20 mi) a una solución del anterior derivado de benzofurano (2,00 g, 9,47 mmol) en DMF (20 mi). La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, después de lo cual se estimó que la bromación estaba completa (por HPLC). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó consecutivamente con agua (3 veces) y con salmuera. Después de haber secado (sobre gS0 ) el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida usando una mezcla de 3% de EtOAc en hexano para dar el derivado de 2-bromo-benzofurano del título como un material sólido de color blanco (1 ,45 g, rendimiento 53%).
EJEMPLO 18 Ácido 3-ciclopentil-2-piridin-2-il-benzofurano-6-carboxílico:
El derivado de 2-bromo-benzofurano del Ejemplo 17 (0,850 g, 2,93 mmol), 2-tri(n-butil)estannil-piridina (1 ,362 g, 3,7 mmol), trifenil-fosfina (0,760 g, 2,90 mmol), cloruro de litio (0,250 g, 5,9 mmol) y Cul (0,057 g, 0,3 mmol) se disolvieron en D F (30 mi) y la mezcla se desgasificó haciendo burbujear a su través argón durante 30 min. Se añadió tetrakis-(trifenil-fosfina)paladio (0,208 g, 0, 8 mmol) y la mezcla se agitó a 100aC bajo una atmósfera de argón. Después de 19 h, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en agua (70 mi) y se extrajo con TBME. La fase orgánica se lavó con agua (2 veces) y con salmuera, se secó (sobre MgS04) y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida. El deseado derivado de 2-(2-piridil)benzofurano (0,536 g, rendimiento 63%) se obtuvo como un material sólido de color blanco. El nitrilo procedente del párrafo anterior (0,200 g, 0,694 mmol) se suspendió en una mezcla de H2S04 concentrado (5 mi), AcOH (4 mi) y-agua (2 mi). Después de haber puesto a reflujo durante 1 ,5 h, la TLC mostró una hidrólisis completa. La mezcla se enfrió en hielo y el NaOH 10 N se añadió gota a gota a un pH de 9. La capa acuosa se lavó con diclorometano y luego se acidificó a un pH de 6 con HCI 5 N. El producto se extrajo con EtOAc, se secó (sobre MgS04) y los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. El deseado ácido carboxílico se obtuvo como un material sólido de color blanco.
EJEMPLO 19 Ester etílico de ácido 2-bromo-3-ciclopentil-benzo[b]tiofeno-6-carboxíl¡co:
A una solución de 3-bromo-6-ciclopentanocarboni!-fenol del Ejemplo 17 (5,194 g, 9,30 mmol) en D F (58,0 mi) se le añadieron 1 ,4-diaza-bic¡clo[2.2.2]octano (4,33 g, 38,60 mmol) y cloruro de dimetil-tiocarbamilo (4,77 g, 38,6 mmol) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se acidificó con HC1 1 N a un pH de 3 y luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS0 . La mezcla bruta se purificó a través de un tapón de gel de sílice con una mezcla de 3% de EtOAc y hexanos para proporcionar 6,976 g (100%) del deseado tiocarbamato como un aceite incoloro. El ?,?-dimetil-tiocarbamato de 0-3-bromo-6-ciclopentano-carbonilo puro procedente del párrafo anterior (43,147 g, 121,1 mmol) se calentó a una temperatura interna de 180-190EC durante 5 h. Se usó TLC (con 20% de EtOAc y hexanos: Rf 0,6 (material de partida), 0,5 (producto) para vigilar el progreso de la reacción. El materia! bruto se usó para la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional. El ?,?-dimetil-tiocarbamato de S-3-bromo-6-ciclopentano-carbonilo bru ta procedente del párrafo anterior se disolvió en MeOH (600 mi), se añadió KOH (40,0 g, 714 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 ,5 h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en agua y se acidificó mediante HCl 6 N a un pH de 3. Esta se extrajo con EtOAc y el producto bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice con 1-5% de EtOAc y hexanos. Se obtuvieron 31 ,3 g (91 %) del deseado derivado de tiofenol como un aceite de color amarillo. A una solución del 3-bromo-5-ciclopentano-carbonil-tiofénol procedente del párrafo anterior (0,314 g, 1 ,105 mmol) en acetona (5,0 mí) se le añadió K2C03 (0,477 g, 3,45 mmol) seguido por ia adición de bromo-acetato de etilo (0,221 g, 0,147 mi, 1 ,33 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un papel de filtro y el material filtrado se concentró. La purificación mediante gel de sílice con una mezcla de 5% de EtOAc y hexanos proporcionó 0,334 g (82%) del producto como un aceite incoloro. El éster bruto procedente del párrafo anterior se disolvió en THF (12,0 mi), se añadió NaOH 1 N (5,0 mi) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2-3 h, o hasta que la TLC indicase una reacción completa. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se añadió agua y la mezcla se acidificó con HCI 6 N a un pH de 3 y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se usó sin purificación adicional. Al ácido bruto procedente del párrafo anterior se le añadieron anhídrido de ácido acético (16,0 mi) y luego NaOAc (0,573 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de hielo y tolueno. Se añadió NaOH 6 N hasta un pH de aproximadamente 7, y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y el residuo se purificó mediante gel de sílice con hexanos para proporcionar 0,795 g (80%) de 6-bromo-3-cicIopentil-benzotiofeno como un aceite Incoloro. Una mezcla del 6-bromo-3-ciclopentil-benzoíiofeno procedente del párrafo anterior (0,723 g, 2,57 mmol) y cianuro de cobre (0,272 g, 3,04 mmol) en D F (1 ,4 mi) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Se añadió NH OH 2 N y la mezcla se agitó durante 10 minutos y se filtró a través de Celite. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El producto se usó sin purificación adicional. El 3-ciclopentil-6-ciano-benceno-tiofeno (17,65 g, 77,65 mmol) se disolvió en ácido acético (3 0 ml),se añadió bromo (49,64 g, 310,6 mmol) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y se usó una HPLC para vigilar el progreso de la reacción. Después de que la reacción estuvo completa, se añadió tolueno a la mezcla de reacción para eliminar el ácido acético (con 3 x 100 mi). El producto bruto se secó bajo presión reducida y se usó sin purificación adicional. El derivado de ciano bruto procedente del párrafo anterior se anadió a etanol (150 mi, desnaturalizado) y H2S04 concentrado (45 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1-2 días. Después de su compleción (según HPLC) la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de hielo y agua y se extrajo con diclorometano (5 x 100 mi), las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 5% de NaHC03 al 5% y con salmuera. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó con gel de sílice mediante una mezcla de 1 % de EtOAc y hexanos. Las fracciones recogidas se concentraron y el residuo se suspendió en metanol. El material sólido se filtró y lavó con metanol enfriado por hielo para proporcionar 15,9 g (58% en dos etapas) del éster etílico puro como un material sólido de color ligeramente amarillento.
EJEMPLO 20 Ácido 3-ciclopentil-2-pirídin-2-il-benzo[bJtiofeno-6-carboxífico:
El 2-bromo-benzotiofeno del Ejemplo 19 (0, 354 g, 1 ,00 mmol), 2-tri(n-butil)estannil-piridina (0,442 g, 1 ,2 mmol), trifenil-fosfina (0,262 g, 1 ,00 mmol), cloruro de litio (0,085 g, 2,0 mmol) y Cul (0,019 g, 0,1 mmol) se disolvieron en DMF (10 mi) y la mezcla se desgasificó haciendo burbujear a su través argón durante 30 min. Se añadió tetrakis-(trifenil-fosfina)- paladio (0,069 g, 0,06 mmol) y la mezcla se agitó a 100SC bajo una atmósfera de argón. Después de 24 h, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en agua (70 m!) y se extrajo con TBME. La fase orgánica se lavó con agua (2 veces) y con salmuera, se secó (sobre MgS04) y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida. El deseado éster de 2-(2-piridil)benzotiofeno (0,197 g, rendimiento 56%) se obtuvo como un material sólido ceroso de color amarillo pálido. El éster procedente del párrafo anterior se hidrolizó de la manera usual usando NaOH, para dar el ácido del título que se podría usar o se podría purificar por HPLC y cromatografía de resolución rápida. El ácido se podría acoplar a derivados de aminas siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 37.
EJEMPLO 21 Ácido 3-ciclopentil-2-furan-3-il-benzo[b]tiofeno-carboxílico:
El éster de 2-bromo-benzotiofeno del Ejemplo 19 se acopló con ácido 3-furano-borónico como se describe en el Ejemplo 3 para dar el deseado éster de 2-(3-furil)-benzotiofeno con un rendimiento de 85%. La saponificación del éster etílico se llevó a cabo con NaOH a la temperatura ambiente para dar el derivado de ácido carboxílico del título.
EJEMPLO 22 Ácido 3-ciclohexiM-met¡l-2-fenil-1H^¡rrolo[2,3-b]pmdina-6-carboxílico:
Se disolvió el 7-aza-indol (15,00 g, 0,027 mol) en MeOH (330 mi) y se añadieron metóxido de sodio (al 25% p/p en MeOH, 1 ,72 mi, 0,753 mol) y ciclohexanona (52,86 mi, 0,51 mol). La mezcla se puso a reflujo durante 60 h y luego se concentró bajo presión reducida. Después de haber enfriado en una mezcla de hielo y agua, la mezcla de reacción se acidificó a un pH de 8 con HCI 3 N y el material sólido precipitado se recogió por filtración. El producto se lavó con agua, se trituró con una mezcla de TBME y hexano y se secó tratando azeotrópicamente con tolueno (19,8 g). El material procedente del párrafo anterior (15,00 g, 75,65 mmol) se disolvió en una mezcla de EtOH ( 30 mi) y THF (30 mi) y se añadió una mezcla de 20% de Pd(OH)2 sobre carbón (1 ,30 g). La mezcla se hidrogenó bajo 1 atm de H2 gaseoso durante 24 h, después de cuyo momento se añadió una cantidad adicional de catalizador (1,30 g). Después de haber agitado bajo H2 gaseoso durante 16 h adicionales, el catalizador se eliminó por filtración y la solución se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo que se trituró con TBME para dar un material sólido de color ámbar (13,9 g). El derivado de aza-indol procedente del párrafo anterior (7,50 g, 37,45 mmol) se disolvió en DME (130 mi) y se añadió ácido mefa-cloro-perbenzoico (12,943 g, 60,0 mmol). Después de haber agitado durante 2 h, se eliminaron los materiales volátiles bajo presión reducida y el residuo se suspendió en agua (100 mi). La mezcla se basificó a un pH de 10 por adición de una solución acuosa saturada de Na2C03 mediando agitación enérgica. El material sólido se recogió luego por filtración, se lavó con agua con una pequeña cantidad de TBME y se secó (7,90 g). El A/-óxido bruto procedente del párrafo anterior (4,00 g, 18,49 mmol) se disolvió en DMF (350 mi) y se añadió N H (dispersión al 60%, 1 ,52 g, 38 mmol) en pequeñas porciones durante 5 min. La mezcla se agitó durante 30 min y se añadió gota a gota yodometano (1 ,183 mi, 19 mmol) durante 20 min a la suspensión. Después de haber agitado durante 3 h a la temperatura ambiente, no se midió más progreso por análisis mediante HPLC. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo 3 veces con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó (sobre MgS04) y se evaporó para dar un material sólido de color ámbar (3,65 g, con una homogeneidad de 60% según NMR) que se usó inmediatamente sin purificación. El producto bruto procedente del párrafo anterior (0,80 g, 3,47 mmol) se disolvió en MeCN ( 0 mi). Se añadió trietil-amina (1 ,13 mi, 8,1 mmol) seguida por cianuro de trimetil-siíilo (2,13 mi, 16 mmol). Luego la solución se puso a reflujo durante 19 h. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se sofocó por lenta adición de NaHC03 acuoso y el producto se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó (sobre MgS04) y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice usando una mezcla de 15% de EtOAc y hexano (0,285 g). El nitrilo (0,300 g, 1 ,254 mmol) se suspendió en EtOH ( 5 mi) y se hizo burbujear a su través cloruro de hidrógeno gaseoso durante 15 min para dar una solución transparente. Luego la solución se puso a reflujo durante 1 ,5 h hasta que la TLC mostró una conversión completa del material de partida. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con salmuera, se secó (sobre MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre gei de sílice (con mezclas de 15-20% de EtOAc y hexano) para dar el éster etílico deseado como una goma de color amarillo pálido (0,227 g). El éster procedente del párrafo anterior (0,100 g, 0,35 mmol) se disolvió en THF (4 mi) y se añadió perbromuro de hidrobromuro de piridinio (0,200 g, 0,532 mmol). La mezcla se agitó a 65EC en una ampolla cerrada herméticamente durante 16 h (conversión >80%). La solución se evaporó y el residuo se recogió en EtOAc. La solución se lavó con agua y con salmuera, se secó (sobre MgS04) y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (con una mezcla de 15% de EtOAc y hexano). El bromuro procedente del párrafo anterior (0,100 g, 0,274 mmol), ácido fenil-borónico (0,049 g, 0,4 mmol) y cloruro de litio (0,019 g, 0,045 mmol) se disolvieron en una mezcla de tolueno (2 mi) y Na2C03 1 M (0,43 mi). La mezcla se desgasificó haciendo pasar argón gaseoso a través de la solución durante 30 min y se añadió tetrakis-trifenil-fosfina-paladio (0,035 g, 0,03 mmol). La mezcla se puso a reflujo durante 8 h después de cuyo momento se añadió más cantidad de catalizador (0,035 g, 0,03 mmol). Después de haber puesto a reflujo durante 2 h adicionales, el EtOH se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución se lavó con una solución acuosa al 10% de HCI y con salmuera, y se secó (sobre gS0 ). La eliminación de los materiales volátiles bajo presión reducida dio una goma de color anaranjado que se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice usando una mezcla de 20% de EtOAc y hexano (0,105 g, material bruto). El éster parcialmente purificado procedente del párrafo anterior (0,100 g, 0,276 mmol) se disolvió en una mezcla de THF (2 mi) y EtOH (2 mi). Se añadió NaOH 1 N (2,8 mi) y la mezcla se agitó durante 4 h a la temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se diluyó con HCI acuoso al 10%. El producto se extrajo con EtOAc (3 veces), se secó (sobre MgS04), se evaporó y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 23: Procedimiento general para la preparación de derivados de amidas aromáticas a partir de N-Boc-aminoácidos mono-sustituidos en «:
Aminoácidos mono-sustituidos en a, protegidos con Boc en N fueron acoplados a derivados de aminas aromáticas usando reactivos clásicos para acoplamiento de enlaces de amidas. El grupo protector Boc en N se disoció luego en condiciones ácidas y los apropiados derivados de aminas se aislaron como sales hidrocloruros. El siguiente procedimiento para acoplar N-Boc-alanina con 4-amino-cinamato de etilo es representativo:
(R)-Cloruro de 1-[4-((E)-2-etoxicarbonil-vinil)-fen¡l-carbamoíl]-etil-amonio:
Se disolvió N-Boc-alanina (0,284 g, 1 ,5 mmol) en D SO (2 mi) y se añadió DIEA (1 ,04 mi, 6 mmol, 4 equivalentes). Se añadió 4-amino-cinamato de etilo (0,287 g, 1 ,5 mmol) seguido porTBTU (0,578 g, 1 ,80 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 mi) y la solución se lavó con agua (40 mi), con NaOH 1 N (3 x 25 mi), con KHS04 (2 x 25 mi) y con NaHC03 al 5% (25 mi). El extracto se secó (sobre gS04) y se concentró para dar la deseada anilida protegida con Boc en N como un material sólido de color amarillo (0,411 g). El material procedente del párrafo anterior se agitó durante una 1 h con HCI 4 N en dioxano (10 mi). La eliminación de materiales volátiles bajo presión reducida y la trituración del residuo con TB E dieron la sal hidrocloruro del título como un material sólido de color pardo.
EJEMPLO 24: Ester etílico de ácido 4-(4-amino-fenil)-tiazol-2-carboxíiico:
Se disolvieron 4'-nitro-2-bromo-acetofenona (6,100 g, 25 mmol) y tioxamato de etilo (3,460 g, 26 mmol) en MeOH (20 mi) y la solución se puso a reflujo durante 1 h. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, el material sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con MeOH frío y se secó en vacío (5,15 g, rendimiento 75%). Una suspensión del nitro-éster procedente del párrafo anterior (2,50 g, 8,98 mmol) y Pd(OH)2 al 20% sobre carbono (200 mg) en una mezcla 2:1 de EtOH y THF (60 mi) se agitó durante 3 h bajo 1 atm de hidrógeno gaseoso. La suspensión se filtró para eliminar el catalizador y los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como una espuma de color rojizo (2,05 g, rendimiento 92%).
EJEMPLO 25: Cloruro de 4-(4-etoxicarbonil-tiazol~2-il)-fenil-amonio:
Se disolvieron p-bromo-anilina (13,0 g, 76 mmol) y Boc20 (19,8 g, 91 mmol) en tolueno (380 mi) y se agitaron a 70eC durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA (temperatura ambiente), se evaporó hasta sequedad, se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con HCI 0,1 y con salmuera. La solución orgánica se secó sobre MgS04, se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida, usando un gradiente de 5% a 10% de EtOAc en hexano como eluyente, para obtener la anilina protegida con Boc (23 g). La bromo-anilina protegida con Boc (10,7 g, 39,2 mmoi) se disolvió en THF anhidro (75 mi) en un matraz equipado con un agitador situado en la parte superior. La solución se enfrió a 02C y se añadió gota a gota MeLi (1 ,2 M en Et20, 33 mi, 39,2 mmol) mientras que se mantenía la temperatura interna por debajo de 7SC. La mezcla de reacción se agitó a 02C durante 15 min y luego se enfrió a -78aC antes de que se añadiese gota a gota W-BuLi (2,4 M en hexano, 17 mi, 39,2 mmol), manteniendo la temperatura interna por debajo de -70QC). La mezcla de reacción se agitó a -782C durante 1h, se añadió B(OEt)3 (17 mi, 98 mmol) gota a gota (a una temperatura interna <-652C) y se continuó la agitación durante 45 min a -782C y a 0SC durante 1 h. La mezcla de reacción se trató luego con HCI acuoso al 5% (~ 100 mi, a un pH ~ 1 ) durante 15 min y se añadió NaCI(sólido) para saturar la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo con N10H 0,5 M (4 x 100 mi) y las capas acuosas combinadas se acidificaron con HCI al 5% (150 mi, a un pH ~1) y se extrajo con Et20 (3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el /V-Boc-carbamato de ácido 4-amino-fenil-borónico como un material sólido (7,5 g). Se mezclaron tiourea (7,60 g, 100 mmol) y bromo-piruvato de etilo (12,6 mi, 100 mmol) y se calentaron a 100BC durante 45 min. Después de haber enfriado la mezcla de reacción, el material solido obtenido se trituró con acetona, se filtró y se recristalizó en EtOH para obtener el deseado producto de amino-tiazol (10,6 g, 40 mmol). Luego el amino-tiazol se añadió lentamente (durante un período de tiempo de 20 min) a una solución de nitrito de t-butilo (6,2 g, 60 mmol) y CuBr2 (10,7 g, 48 mmol) en MeCN (160 mi) a 0aC. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 2,5 h. La mezcla se añadió luego a una solución acuosa de HCI (al 20%) y se extrajo con Et20 (2 x 400 mi). La capa orgánica se lavó con HCI acuoso (al 10%), se secó sobre MgS04 anhidro y se evaporó hasta sequedad. El deseado producto de bromo-tiazol se aisló con rendimiento de -85% (4,3 g) después de cromatografía en columna con resolución rápida usando una mezcla de 15% de EtOAc en hexano con el eluyente. A una solución desgasificada del producto de bromo-tiazol (230 mg, 0,97 mmol), el derivado de ácido borónico procedente del párrafo anterior (230 mg, 0,97 mmol) y Na2C03 acuoso (2 M, 3 mi) en DME (3 mi) se le añadió una cantidad catalítica de Pd(PPh3)4 (56 mg, 0,049 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80aC bajo argón durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió luego a TA, se diluyó con EtOAc y se extrajo con salmuera con NaHC03 acuoso (2 veces) y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró hasta sequedad. El producto de carbamato-éster se aisló después de cromatografía en columna de resolución rápida usando de 20% a 30% de EtOAc en hexano: 180 mg. El hidrocloruro de anilina se aisló después de la eliminación del grupo protector Boc con HCI 4 N en dioxano durante 30 min.
EJEMPLO 26: Cloruro de 4-(2-metox¡carbonil-4~metil-tiazol-5-il)-fenil-amonio:
A una solución de 2-amino-4-met¡l-tiazol (7,90 g, 69 mmol) en Et20 (70 mi) a 15EC, se le añadió Br2 lentamente durante un período de tiempo de 30 min, mientras que se agitaba enérgicamente. El material sólido formado se filtró y se recristalizó en EtOH. El producto cristalino se filtró y se secó en vacío para dar el derivado de 5-bromo en forma de la sal de HBr ( 0,3 g). Este producto se disolvió luego en una solución de CuS0 ( 1 ,4 g) y se añadieron a 02C NaBr (9,9 g) en H20 (115 mi) y H2S04 (5 M, 360 mi). Se añadió luego gota a gota una solución acuosa de NaN02 (6,10 g en 20 mi de H20) a la mezcla de reacción durante un período de tiempo de 25 min, manteniendo la temperatura pordebajo de 3aC. La mezcla de reacción se agitó a 32C durante 20 min y luego a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (280 mi) y se extrajo con Et20 (3 x 300 mi). Las capas de éter se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio para eliminar cualquier cantidad de Br2 sin reaccionar, se secaron sobre MgS0 anhidro y se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice (-200 mi). El disolvente se evaporó y el producto deseado se aisló por destilación (p.eb. = 80-81 aC a 15 mm de Hg). [p.eb = punto de ebullición]. Una solución del compuesto intermedio de dibromo (500 mg, 1 ,94 mmol) en hexano (5 mi) se añadió a una solución enfriada (a -70aC) de n-BuLi (870 µ? de solución 2,2 M en hexano), diluida con 10 mi de hexano. La mezcla de reacción se agitó a -70SC durante 1 h y luego se añadió a C02 (sólido). La mezcla se repartió entre H20 y Et20. La capa acuosa se acidificó con HC1 1 N (pH ~2) y se extrajo con EtOAc (2 veces), se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en una mezcla de MeOH y DCM, se trató con CH2N2 (hasta que la solución permaneció de color amarillo) y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el deseado éster5-bromo-4-metil-triazol-2-carboxllato como un material sólido de color amarillo (230 mg). El acoplamiento cruzado según Suzuki de este producto con el ácido 4-amino-feníí-borón/co protegido con Boc en N, como antes se describe (en el Ejemplo 25), dio el bloque de constitución éster metílico de ácido 5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-carboxilato. Este producto se trató con HCI 4 N en dioxano durante 30 min para eliminar el grupo protector Boc y obtener el deseado compuesto.
EJEMPLO 27: (E)-Éster metílico de ácido 3-(4-amino-fenil)-2-metil-acrílico:
Se disolvió el ácido a-metil-4-nltro-cinámico (53 mg, 0,25 mmol) en EtOAc y MeOH y se añadió una solución de CH2N2 en Et20 hasta que se observase un color amarillo persistente. Se añadieron un par de gotas de AcOH para destruir el CH2N2 en exceso. La mezcla se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H20, NaOH acuoso (1 N) y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en EtOH (2 mi), se añadió SnCI2-2H20 (289 mg, 1 ,28 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a TA se diluyó con EtOAc y se sofocó por la adición de NaHC03 saturado acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título (40 mg) como un material sólido de color amarillo.
EJEMPLO 28: Cloruro de 4-((E)-2-metoxicarbon¡l-vinil)-3-metíl-fenil-amonio:
El ácido 4-amino-2-metil-cinámico (0,090 g, 0,51 mmol) y NaOH (1 M, 1 ,1 mi, 1 ,1 mmol) se disolvieron en dioxano (4 mi), se anadió Boc20 (1 17 mg, 0,53 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 15 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H20, el pH de la capa acuosa se ajustó a carácter básico usando NaOH 1 N, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Luego la capa acuosa se acidificó a un pH de ~2 y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las nuevas capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar una goma de color anaranjado (118 mg). El ácido 4-amino-2-metil-cinámico protegido con Boc bruto se volvió a disolver en EtOAc y se añadió una solución de CH2N2 en Et20 hasta que se observase un color amarillo persistente. Se añadieron unas pocas gotas de AcOH para destruir el CH2N2 en exceso y la mezcla de reacción se lavó con HCI acuoso al 10%, con NaHC03 saturado y con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. La purificación por cromatografía en columna de resolución rápida usando 10% de EtOAc en hexano como eluyente, condujo al aislamiento del éster metílico protegido con Boc como un material sólido de color amarillo (36 mg). Finalmente, el grupo protector Boc se eliminó después del tratamiento en condiciones acidas con HCI en dioxano (como se ha descrito anteriormente) para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 29: Éster etílico de ácido 5-amino-1-metil-1H-indol-2-carboxílico:
El éster etílico de ácido 5-nitro-indol-2-carboxllico (0,300 g, 1 ,28 mmol) se disolvió en DMF anhidra (6 mi) y se añadió NaH (0,078 g, 60%, 1 ,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 min, luego se añadió Mel (160 µ?, 2,56 mmol) y se continuó la agitación durante 3 h. La mezcla de reacción se sofocó con la adición de NaHC03 acuoso (-1%) mientras que se agitaba enérgicamente. Ei material sólido de color pardo formado (0,096 g) se filtró y se secó en aire durante una noche. El derivado de A/-metil-nitro (196 mg, 0,79 mmol) se disolvió luego en D F (4 mi), se añadieron H20 (400 µ?) y SnCI2-2H20 (888 mg, 3,95 mmol), y la mezcla se agitó a 602C durante 3 h. Luego la mezcla se repartió entre NaHC03 acuoso al 0% y EtOAcy se agitó enérgicamente. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc y las capas en EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida usando una relación 1 :1 de mezcla de EtOAc y hexano como eluyente para obtener el derivado de 5-amino-indol puro (1 18 mg). La aiquilación en ?/ del 5-nitro-indol-2-carboxilato con otros agentes de alquilación (tales como Etl, bromuro de propargilo, bromuro de bencilo) en las condiciones antes descritas dio los correspondientes 5-amino-1-alquil-1H-indol-2-carboxilatos.
EJEMPLO 30: Ester etílico de ácido 5-{[1-(4-amino-1-t-butoxicarbonil-piperídin-4-il)-metanoíl]-amino}-1-metil-1H-indol-2-carboxíUco:
Una solución de la amina procedente del Ejemplo 29 (70 mg, 0,32 mmoi), ácido W-Fmoc-amino-(4-N-Boc-piperidinil)carboxílico (150 mg, 0,32 mmol), HATU (139 mg, 0,35 mmol), HOAt (48 mg, 0,35 mmol) y colidina (155 mg, 1 ,28 mmol) en DMF (2 mi) se agitó a TA durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico acuoso al 1 % (2 veces), con NaHC03 saturado (2 veces) y con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró hasta sequedad para dar un material sólido de color anaranjado (210 mg) que se usó en la siguiente reacción sin más purificación. Una solución del material sólido bruto (210 mg) en DMF (3 mi) y piperidina (95 mi, 0,95 mmol) se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida, usando un gradiente de disolventes desde 50% de EtOAc en hexano hasta 100% de EtOAc como eluyente para dar el compuesto como material sólido de color pardo ( 10 mg).
EJEMPLO 31 : Ester etílico de ácido 5-{[1-(4-amino-1-etil^iperidin-4-¡l)-metanoil]amino}-1-metfr indol-2-carboxílico:
4) DBU
El derivado de 5-amino-indol del Ejemplo 29 se acopló con ácido N~Fmoc-amino-(4-N-Boc-piperidinil)carboxílico como se describe en el Ejemplo 30. El grupo protector Boc se eliminó con TFA al 25% en CH2CI2 de la manera usual y luego el producto se disolvió en EtOH ( 6 mi). Se añadieron AcOH (133 mg), acetaldehído (33 mg, 0,74 mmol) y NaCNBH3 (23 mg, 0,37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente, el residuo se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSC>4 anhidro y se concentró para dar el derivado N-etílico como un material sólido de color anaranjado. Este materia) sólido se disolvió en THF (2,5 mi), se añadió DBU (1 13 mg, 0,74 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó, el residuo remanente se disolvió en EtOAc y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y con salmuera. La capa orgánica se extrajo ulteriormente con HCI 1 N y con H20 (2 veces), y el pH de las capas acuosas combinadas se ajustó a un pH de - 10 con NaOH 1 N. Luego la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces), ías capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 anhidro y se concentraron hasta sequedad para dar el derivado de amina del título (44 mg).
EJEMPLO 32: (E)-Éster etílico de ácido 3-(4-{[1-(3-amino-piperidin-3-il)-metanoil]-amino}-fenil)-acrííico:
Siguiendo un procedimiento similar ai que se ha descrito en el Ejemplo 31 , el ácido N-Fmoc-amino-(3-N-Boc-piperid¡nil)carboxílico comerciaimente disponible se acopló con el éster etílico de ácido 4-amino-cinámico y el grupo protector Fmoc se eliminó para dar el compuesto del título del Ejemplo 32 en forma racémica. El material de partida racémico, ácido N-Fmoc-amino-(3-N-Boc-piper¡dinil)carboxílico se podría también resolver en sus dos enantiómeros por HPLC preparativa sobre un soporte quiral (Chiralcel OD, 10 micrómetros, diámetro interno 2,00 cm x 25 cm), usando H20 al 35% en MeC como el eluyente.
EJEMPLO 33: Procedimiento general para acoplar aminoácidos dísustituidos en a,a con aminas aromáticas: (E)-Éster etílico de ácido 3-[4-(2-amino-2-metil-propanolilamino)-fenil]-acrílico:
Adaptando el procedimiento descrito por E. S. Uffelman y colaboradores (Org. Lett. 1999, 1 , 1 157), el ácido 2-amino-isobutírico fue convertido en el correspondiente hidrocloruro de cloruro de aminoácido: se disolvió 2-oxazolidinona (12,30 g, 0,141 mol) en MeCN (150 mi) y se añadió en una sola porción pentacloruro de fósforo (49,02 g, 0,235 mol, 1 ,7 equivalentes). La mezcla homogénea se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente. Se añadió ácido 2-amino-isobutírico (14,55 g, 0,141 mol) y la suspensión se agitó durante 48 h a la temperatura ambiente. El deseado hidrocloruro de cloruro de ácido se recogió por filtración, se lavó con MeCN y se secó en vacío. El cloruro de ácido (12,778 g, 80 mmoi, 1 ,4 equivalentes) se suspendió en DCM (200 mi) y se añadió 4-amino-cinamato de etilo (11 ,045 g, 57,7 mmo!, 1 equivalente). Se añadió gota a gota piridina (7,01 mi, 86,6 mmol, 1 ,5 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 3,5 h a la temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de NaOH 1 N (25 m!) y de NaHC03 acuoso saturado (100 mi) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso, con agua y con salmuera y se secó sobre MgS0 . La eliminación del disolvente bajo presión reducida dio el compuesto del título como un material sólido de color blanco (15,96 g, rendimiento 101 %).
EJEMPLO 34: (E)-Éster etílico de ácido 3-(4-{[ 1-(1-amino-ciclobutiI)-metanoíl]-amino}-fenil)-acrílico:
EtOOC COOEt El0H HOOC COOEt 2.THSEOH
El 1 , -ciclobutano-dicarboxilato de dietilo (20,00 g, 100 mmol) y KOH (6,60 g, 100 mmol) se llevaron a reflujo en EtOH (100 mi) durante 2 h. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se repartió entre Et20 y HCI 4 N. El extracto orgánico se lavó con agua y con salmuera y se secó sobre gS04. La eliminación del disolvente bajo presión reducida dio el monoéster como un aceite transparente (14,45 g, rendimiento 84%). El monoéster procedente del párrafo anterior (14,45 g, 84 mmol), Et3N (14,1 mi, 00 mmol) y difenil-fosforil-azída (24,05 g, 87,4 mmol) se disolvieron en tolueno seco (1 4 mi) y la mezcla se calentó a 802C durante 1 h y a 0aC durante una hora adicional. Se añadió trimetil-silil-etanol (9,94 g, 100 mmol) en una sola porción y la mezcla se puso a reflujo durante 48 h. Luego el tolueno se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DCM. La solución se lavó con agua y con salmuera, y se secó sobre MgS04. La concentración bajo presión reducida dio un aceite de color oscuro que se purificó por paso a través de una almohadilla' de gel de sílice usando 30% de EtOAc en hexano como eluyente. El carbamato deseado se obtuvo como un líquido de color amarillo transparente (21 ,0 g). El carbamato procedente del párrafo anterior (1 ,50 g, 5,22 mmol) se disolvió en THF (5 mi) y se añadió NaOH 2 N (5 mi). La mezcla se agitó a 70SC durante 1 h. Después de la dilución con agua, la fase acuosa se lavó con Et20 para eliminar el material de partida que no había reaccionado. La fase acuosa se acidificó luego con KHS0 y el producto se extrajo con EtOAc. El deseado ácido carboxilico libre se obtuvo en forma.de un aceite (1 ,25 g). El ácido procedente del párrafo anterior (0,519 g, 2,0 mmol) se disolvió en DCM ( 0 mi). Se añadió DIEA (1 ,39 mi, 8,0 mmol, 4 equivalentes) seguido por 4-amino-cinamato de etilo (0,573 g, 3,0 mmol, 1 ,5 equivalentes) y HATU ( ,143 g, 3,0 mmol, 1 ,5 equivalentes). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en TBME (100 mi) y la solución se lavó consecutivamente con ácido cítrico acuoso al 0% (2 x 25 mi) y con NaHC03 acuoso saturado (25 mi) y se secó sobre MgS04. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se agitó con TFA (10 mi) durante 30 min. Luego los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se evaporó conjuntamente dos veces con hexano. El producto bruto se disolvió en TBME (60 m!) y la solución se lavó con NaOH 1 N (2 x 25 mi). Después de haber secado (sobre Na2S04), los materiales volátiles se eliminaron en vacío para dar el compuesto del título como un material sólido de color pardo claro (0,500 g).
EJEMPLO 35: Ester 3-[(S)-2-terc.-butoxicarbonila ino-2-(2-amino-tiazoi-4-¡l)-eti^ -éster terc.-butílico de ácido carbónico:
El (S)-5-hidroxi-triptófano se convirtió en el derivado de bís-Boc por el método de V. F. Pozdnev, Chem. Nat Compd. (traducción al inglés) 1982, 18(1), 125) que se aisló en forma del ácido carboxílico libre. Este material (1 ,0377 g, 2,47 mmol) se disolvió en THF (5 mi), se añadió DIEA (0,645 mi, 3,7 mmol) y la mezcla se enfrió en hielo. Se añadió cloroformiato de isobutilo (0,384 mi, 2,96 mmol) y la mezcla se agitó a 0-5sC durante 18 h. Luego se añadió diazometano en exceso en Et20 (0,6 M, 15 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió otra porción de diazometano (10 mi) y después de 40 min, la mezcla de reacción se diluyó con Et20 (75 mi). La solución se lavó consecutivamente con ácido cítrico acuoso al 0% (25 mi) y con NaHC03 acuoso saturado (25 mi), y se secó (sobre MgS0 ). Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida con una mezcla de 40% de EtOAc y hexano. La diazo-metil-cetona se obtuvo como una espuma de color amarillo (0,783 g). La diazo-metil-cetona procedente del párrafo anterior se disolvió en EtOAc (10 mi) y la solución se enfrió a - 30BC. Una solución de HBr en AcOH (48% p/p, 0,384 mi) se añadió gota a gota durante 60 min. La mezcla de reacción fría se diluyó luego con Et20 (100 mi) y se lavó consecutivamente con ácido cítrico acuoso al 10% (2 x 25 mi) y con NaHC03 acuoso saturado (25 mi) y se secó (sobre MgS04). Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se evaporó conjuntamente con hexano para dar la bromometil-cetona como una espuma de color blanco (0,870 g). La bromometil-cetona procedente del párrafo anterior se hizo reaccionar con tiourea (2 equivalentes) en MeCN a la temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se eliminó luego bajo presión reducida y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de DMSO. Esta solución se añadió gota a gota con agitación a una mezcla de agua (15 mi) y DIEA (0,2 mi). El material precipitado que se había formado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título.
Este método es general y se puede aplicar a la preparación de otros derivados de 2-alquilo y de 2-alquilamino-tiazol haciendo reaccionar el apropiado derivado de tioamida o de tiourea con el compuesto de bromometil-cetona antes descrito.
EJEMPLO 36: Ester 3-((S)-2-terc.-butoxicarbonilamino-2-tiazol-4-il-etil)-1H-indol^ tere-butílico de ácido carbónico:
A una suspensión agitada de P2S5 (0,89 g, 2,0 mmol) en dioxano seco (5 mi) se le añadió formamida seca (433 µ?, 10,9 mmol). La mezcla se calentó a 90SC durante 2,5 h (para mantener una suspensión libre, se necesitaba una trituración ocasional). La suspensión se dejó enfriar a la temperatura ambiente, el material sólido se separó por filtración y la bromo-cetona procedente del Ejemplo 29 (0,5 mmol) se añadió al material filtrado. La solución se calentó a 80eC durante 2 h y luego se diluyó con EtOAc (25 mi), se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (2 x 20 mi), con una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio (2 x 20 mi) y con salmuera. Después de haber secado (sobre MgS04) y eliminado el disolvente bajo presión reducida, se obtuvo el compuesto del título.
EJEMPLO 37 (ENTRADA 2050): Procedimiento general para acoplar ácidos 5- ó 6-indol-carboxílicos con amino-amidas disustituidas en a,a: (E)-Ácido 3-[4-(2-{[1-(3-ciclohexi 2-furan-3-il-1H-indol-6-il)-mete propanoilamino)-fenil]-acriUco:
El ácido indol-carboxílico derivado del éster metílico del Ejemplo 3 (0,050 g, 0, 6 mmol) el derivado de amino-amida del Ejemplo 33 (0,053 g, 0,019 mmol, 1 ,2 equivalentes) y HATU (0,122 g, 0,32 mmol, 2 equivalentes) se disolvieron en DMSO (1 mi), se añadió DIEA (0,14 mi, 0,8 mmol, 5 equivalentes). La mezcla se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente y luego se trató con NaOH 2,5 N (0,3 mi) durante 1 h a 50aC para efectuar la hidrólisis de la función de éster cinamato. La mezcla se acidificó luego a un pH de 1 con TFA y el compuesto del titulo se aisló por HPLC de fase inversa preparativa (0,033 g).
EJEMPLO 38 (ENTRADA 1010): Procedimiento general para acoplar derivados de tlazol (Ejemplos 35, 36) a ácidos 6-indol-carboxílicos:
El derivado de tiazol del Ejemplo 35 se desprotegió por agitación con HCI 4 N en dioxano y se acopló con el ácido 6-indol-carboxílico que se derivaba del éster metílico del Ejemplo 3 usando una mezcla de TBTU y DIEA en DMSO como se describe en el Ejemplo 37. Después del acoplamiento, el compuesto del título se aisló directamente por HPLC de fase inversa preparativa.
EJEMPLO 39: [1-(4-Amino-fenii-carbamoíl)-1-metil-etil]-amida de ácido 3-ciclohexil-1-metil-2-pirídil-2-il-1H-indol-6-carboxílico (Entrada 2072):
El derivado de amino-amida que se había preparado a partir del cloruro de cc-amino-isobutirílo y 4-nitro-anilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 33 se acopló de la manera usual (Ejemplo 37) con el derivado de indol del Ejemplo 9. El derivado de nitro se hidrogenolizó (1 atm de H2 gaseoso, sobre 10% de Pd/C) en MeOH durante 5 h para dar el compuesto del título después de purificación por HPLC de fase inversa preparativa.
EJEMPLO 40: (E)-Ácido 3-(4-{[1~(1-{[1-(2-carbamoíl-3-ciclopentil-1-metH-1H-indol-6-il-m amino}-ciclopentil)-metanoíl]-amino}-fenil)-acrílico:
A una mezcla del ácido-aldehido, obtenido por saponificación del éster-aldehído del Ejemplo 16, (50 mg, 0,184 mmol), y de una amina, preparada por adaptación dei procedimiento descrito en el Ejemplo 33, (55,7 mg, 0,184 mmol) en CH2CI2 se !e añadieron sucesivamente HATU (84 mg, 0,221 mmol) y DIEA (128 µ|, 0,736 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó consecutivamente con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (2 veces), con una solución acuosa saturada de NaHC03> con agua y luego con salmuera. Después del tratamiento usual (con gS04, filtración y concentración), el residuo se cromatografió con resolución rápida (2 cm, mezcla de 35% de AcOEt y hexano) para proporcionar el deseado derivado de amida-aldehido (83,5 mg, 0,150 mmol, rendimiento 81 ,5%). Al aldehido procedente del párrafo anterior (87 mg, 0157 mmol) en una mezcla de terc-butanol (2 mi) y 2-metil-2-buteno (1 ,2 mi) a 0aC se le añadió una solución recientemente preparada de clorito de sodio (141 ,6 mg, 1 ,57 mmol) en un tampón de fosfato (216 mg de NaH2P04, 1 ,57 mmol, en 600 µ? de agua). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a la temperatura ambiente y luego se añadió salmuera. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 veces) y las capas orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con una solución acuosa 0,5 N y con salmuera. Después del tratamiento usual (con gS04, filtración y concentración) el ácido bruto deseado se aisló como un material sólido de color blanco (82,6 mg, rendimiento 92,3%). Al ácido (15 mg, 0,0275 mmol) en DMF a 0eC se le añadieron consecutivamente DIEA (7,2 µ?, 0,0413 mmol) y cloroformiato de isobutilo (10,7 µ?, 0,0413 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a esta temperatura y luego se añadió hidróxido de amonio (7,5 µ?, 0,056 mmol). Después de la adición, la mezcla se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió NaOH acuoso 1 N (275 µ?, 0,275 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60SC durante 1 ,5 h. Finalmente se añadió ácido acético glacial para destruir el hidróxido en exceso y la mezcla se purificó por HPLC. Después de la liofilización, la amida deseada se aisló (2,6 mg, 0,005 mmol, rendimiento 18%) como un material sólido de color blanco. Se prepararon otros derivados de 2-carboxamida de una manera similar reemplazado el amoníaco con la amina deseada.
EJEMPLO 41 (E)-Ácido 3-[4-((E)-3-{[1-(3-ciclopentil-1-metil-2-pmdin-2-U-1H-m^ amino}-3-met¡l-but-1-enil)-feniI]-acrílico:
1) HATU / DIPEA
El ácido 3-ciclopentil-1-met¡l-2-pirid¡n-2-il-1 H-indol-6-carboxílico (0,100 g, 0,31 mmol), 2-amino-2-met¡l-1 -propanol (0,028 g, 0,31 mmol) y HATU (0,154 g, 0,41 mmol) se disolvieron en DIVISO (5 mi). A esta mezcla, se le añadió DIEA (0,22 mi, 1 ,2 mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (100 mi) y la solución se lavó consecutivamente con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 25 mi) y con salmuera (25 mi) y se secó sobre MgS0 anhidro. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida (usando 60-70% de EtOAc en hexano) para dar un compuesto intermedio de alcohol primario como un aceite de color amarillo (0,048 g). Este producto se disolvió en CH2CI2 (2 mi), se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,063 g, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 (100 mi), la capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida (usando una mezcla de 60% de EtOAc en hexano) para dar el compuesto intermedio de aldehido (0,011 g). Se añadió lentamente diazometano a una solución de ácido 4-metil-cinámico (3,0 g, 18,5 mmol) en una mezcla de CH3OH y CH2CI2 (5 ml/15 mi) hasta que persistiese el color amarillo, indicando la presencia de diazometano en exceso. La solución se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida y el residuo se volvió a disolver en CCI4 (15 mi). Se añadieron /V-bromo-succinimida (3,62 g, 20,4 mmol) y AIBN (0,304 g, 1 ,85 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas. Luego la solución se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró. La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso (0,5 N, 2 x 50 mi) y con agua (50 mi), se secó sobre MgS04 anhidro y se filtró. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida (con 0-40% de EtOAc en hexano) para obtener el compuesto intermedio de bromuro como un material sólido de color blanco (2,4 g). Este producto se disolvió en (EtO)3P (37,7 mi, 220 mmol) y se calentó a reflujo a 160aC. El bromuro de etilo formado se recogió en un aparato de destilación de Dean-Stark durante un período de tiempo de 2,5 horas. La mezcla de reacción se condensó en vacío para dar un material sólido de color amarillo, que luego se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida (con un gradiente de mezclas de 70-100% de EtOAc en hexano) para dar el fosfonato como un material sólido de color blanco (1 ,9 g). Una solución del fosfonato (20 mg, 0,06 mmol) y NaH (60%, 3,5 mg, 0,087 mmol) en THF anhidro (300 µ?) se agitó a TA durante 30 min. Se añadió una solución del compuesto intermedio de aldehido (11 mg, 0,029 mmol) en THF y se continuó la agitación durante 4 horas. Después de ese período de tiempo, se añadió NaOH acuoso (2,5 N, 50 µ?) y la mezcla se agitó a 40BC durante 15 horas. La mezcla se acidificó con ácido acético glacial (-1 mi), se concentró y se purificó por HPLC inversa con el fin de obtener el compuesto del título (3,7 mg) como un material sólido de color amarillo.
EJEMPLO 42: (Z)-Éster metílico de ácido 3-[2-(1-amino-ciclopentil)-1H-bencirnidazol-5-iÍ]-acrííico:
1) HATU/DIPEA
Se añadió lentamente diazometano a una solución de ácido 4-cloro-3-n¡tro-cinámico en una mezcla de CH3OH y CH2CI2 hasta que persistiese el color amarillo, indicando la presencia de diazometano en exceso. La solución se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DIVISO. La solución se calentó a 1402C y se hizo burbujear amoníaco gaseoso a su través durante un período de tiempo de 4 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se desgasificó con N2 y se vertió sobre hielo. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua fría y se secó en vacío durante 16 horas para dar el éster de ácido 4-amino-3-nitro-cinámico bruto como un material sólido de color amarillo (2,05 g). El material sólido se disolvió en etanol (40 mi), se añadió dihidrato de SnCI2(9,91 g, 43,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se concentró para eliminar la mayor parte del etanol, se diluyó con EtOAc y se añadió lentamente NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se agitó durante 20 min, la capa orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida (usando un gradiente de mezclas de 50% a 70% de EtOAc en hexano) para dar el compuesto intermedio de diamina como un material sólido de color amarillo ( ,03 g). Una porción del éster 3,4-diamino-cinamato (186 mg, 0,970 mmol) y el ácido N-Boc-1-amino-ciclopentano-1 -carboxílico (222 mg, 0,970 mmol) se acoplaron en la presencia de una mezcla de HATU y DIEA (de la manera usual) y el producto de amida que se formó fue deshidratado por calentamiento a 65aC en una solución de ácido acético (4 mi). El residuo de la reacción se purificó por HPLC de fase inversa para dar el éster etílico de ácido (Z)-3-[2-(1-amino-ciclopentil)-1Hbencimidazol-5-il]-acrílico protegido con Boc en N. El grupo protector Boc se eliminó con HCI 4 N en dioxano de la manera usual para dar el (Z)-éster etíliGO de ácido 3-[2-(1-amino-ciclopentil)-1H-bencimidazol-5-il]-acrílico como una espuma de color amarillo (200 mg).
EJEMPLO 43: Ácido 2-amino-3H-bencim¡dazol-5-carboxílico:
Una solución de bromuro de cianógeno (5 M, 1 ,44 mi, 7,22 mmol) se añadió lentamente a una suspensión de 3,4-diamino-benzoato (1 ,0 g, 6,02 mmol) en agua (10 mi). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió lentamente una solución acuosa de Na2C03 (al 10%) hasta que el producto hubiera precipitado como un material sólido de color pardo (890 mg).
EJEMPLO 44:
Ester etílico de ácido 5-amino-3-yodo-1H-indol-2-carboxílico:
El 5-nitro-indol-2-carboxilato de etilo (1 ,00 g, 4,27 mmol) se disolvió en DMF (15 mi), se añadió KOH (0,84 g, 14,9 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió yodo (1 ,084 g, 4,27 mmol) y se continuó la agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de agua (150 mi) que contenía NaHS03 (1 g) y NH OH concentrado (2,5 mi). El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto intermedio de 3-yodo como un material sólido de color beige (1 ,49 g). Una porción de este material sólido (503 mg, ~1 ,4 mmol) se disolvió en metanol (15 mi), se añadió SnCI2 dihidrato ( ,58 g, 6,99 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se concentró para eliminar la mayor parte del etanol, se diluyó con EtOAc y se añadió lentamente NaHC03 acuoso saturado hasta llegar a un pH = 8-9. La mezcla se agitó durante 20 min, la capa orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo (431 mg de un material sólido de color pardo) contenía el deseado producto éster etílico de ácido 5-amino-3-yodo-1/-/-indol-2-carboxílico con una pureza razonable como para ser usado en la síntesis de compuestos inhibidores sin purificación adicional.
EJEMPLO 45: (E)-Ácido 3-(4-{[1-((S)-3-{[1-(3-ciclopentil-1-met^2-p^ metanoil]-amino}-1-metil-pirrolidin-3-il)-metanoí¡J-amino
1) HATU/ Et,N
El ácido 3-ciclopentil-1-metil-2-piridin-2-il-1 H-índol-6-carboxíiico (0,197 mg, 0,589 mmol), la apropiada amina (0,170 g, 0,420 mmol) y HATU (0,320 g, 0,840 mmol) se disolvieron en DMSO (4 mi) . A esta mezcla, se le añadió Et3N (0,300 mi, 2,15 mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc ( 00 mi) y ia solución se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 1 % (2 x 25 mi) con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 25 mi) y salmuera (25 mi), y se secó sobre MgS04 anhidro. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida (usando una mezcla de hexano y EtOAc en la relación 1 :1 ) para dar el producto intermedio como una espuma ligeramente coloreada (280 mg). Este producto se agitó en HCI 4 N en dioxano (3,0 mi) durante 1 hora (para eliminar el grupo protector Boc) y luego todos los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Una porción del residuo (41 mg, 0,060 mmol) se disolvió en etanol (2 mi), se añadieron ácido acético (31 mg, 0,530 mmol), formaldehído acuoso al 37% (15 µ?, -0,2 mmol) y NaBH3CN (5,6 mg, 0,090 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se volvió a disolver en DMSO (1 mi), se añadió NaOH acuoso (2,5 N, 230 µ?, 0,58 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó por la adición de ácido acético (~1 mi) y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa C18 para dar el producto final como un material sólido de color amarillo claro (11 mg).
EJEMPLO 46: INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE POLIMERASA DE ARN DEPENDIENTE DE ARN DE LA NS5B Los compuestos del invento se ensayaron en cuanto a actividad inhibidora frente a la polimerasa dependiente de ARN del virus de la hepatitis C (NS5B) de acuerdo con el siguiente análisis: Los substratos son: un cebador de oligo-uridilato de ARN de 12 nucleótidos (u oligo-uridina-monofosfato) (oligo-U) con biotina en la posición 5'C libre; una plantilla complementaria de poli-adenilato (o adenosina-monofosfato) (poliA) de longitud heterogénea (1.000-10.000 nucleótidos); y UTP-[5,6 3H]. La actividad de polimerasa se mide como la incorporación de UMP-[5,63H] en la forma de cadena alargada a partir del cebador oligo-U. El producto de la reacción marcado con 3H se captura mediante glóbulos de SPA revestidos con estreptavidina y se cuantifica en el sistema TopCount. Todas las soluciones se prepararon a partir de agua MilliQ tratada con DEPC [2 mi de DEPC se añaden a 1 I de agua MilliQ; la mezcla se agita enérgicamente para disolver el DEPC, luego se trata en autoclave a 121eC durante 30 minutos].
Enzima: La NS5B de HCV de plena longitud (SEQ ID NO.1) se purificó como una proteina de fusión de hexa-histidina terminal en N procedente de células de insectos infectados por baculovirus. La enzima se puede almacenar a -20eC en un tampón de almacenamiento (véase seguidamente). En estas condiciones, se encontró que mantenía la actividad durante al menos 6 meses. Substratos: El cebador oligo-U12 biotinilado, la plantilla Poli(A) y el UTP[5,6 3H] se disolvieron en agua. La soluciones se pueden almacenar a -802C.
Tampón para análisis: Tris-HCI 20 mM de pH 7,5 MgCi2 5 mM KCI 25 mM EDTA 1 mM DTT 1 mM
Tampón para almacenamiento de NS5B: NS5B 0,1 µ? Tris HCI 25 mM de pH 7,5 NaCI 300 mM DTT 5 mM EDTA 1 mM n-dodecíl-maltosido 0,1% glicerol al 30%
Cóctel del compuesto de ensayo: Justamente antes del análisis, los compuestos de ensayo del invento se disolvieron en un tampón para análisis que contenía 15% de DMSO.
Cóctel del substrato: Justamente antes del análisis, los substratos se mezclaron en un tampón para análisis en las siguientes concentraciones." Concentración en Concentración final el cóctel de en el análisis Componente substrato
RNAsin® 0,5 U/µ? 1 ,67 U/µ?
Cebador de biotina-ol¡go-Ui2 3 ng/µ? 1 ng/µ?
Plantilla de PoliA 30 ng/µ? 10 ng/µ?
UTP-[5,6 3H] 35 Ci/mmol 0,025 µ??/µ? 0,0083 µ??/µ? 0,25 µ?
UTP 2,25 µ? 0,75 µ?
Cóctel de la enzima: Justamente antes del análisis, el cóctel de la pollmerasa de ARN (NS5B) se preparó en un tampón para análisis para las siguientes especificaciones:
Protocolo: La reacción de análisis se realizó en una placa con fondo en "U" de color blanco Microfluor® (Dynatech® #7105), añadiendo sucesivamente: 20 µ? del cóctel del compuesto de ensayo; 20 µ? del cóctel del substrato; y 20 µ| del cóctel de la enzima ([NS5B] final en el análisis = 10 nM; [d-dodecil-maltosido] final en el análisis = 0,33%; DMSO final en el análisis = 5%). La mezcla de reacción se incubó a la temperatura ambiente durante ,5 horas. Se añadió una solución de STOP (DETENCIÓN) (20 µ?; EDTA 0,5 M, ARNt 150 ng/µ?, seguido por 30 µ? de perlas de PVT revestidas con estreptavidina (8 mg/ml en Tris-HCI 20 mM, de pH 7,5, KCI 25 mM, NaN3 al 0,025%). Luego la placa se sacudió durante 30 minutos. Se añadió una solución de CsCI (70 µ?, 5 M), para llevar la concentración de CsCI a 1 ,95 M. Luego la mezcla se dejó reposar durante 1 hora. Las perlas se contaron luego en un instrumento
TopCount® de Hewlett Packard usando el siguiente protocolo: Modalidad de los datos: cómputos por minuto Escintilador: üq/plast Intervalo de energía: bajo Modalidad de eficiencia: normal Región: 0-50 Retraso del cómputo: 5 minutos Tiempo de cómputo: 1 minuto Resultados esperados: 6.000 cpm/pocillo 200 cpm/pocillo = testigo sin enzima
Basándose en los resultados a diez diferentes concentraciones del compuesto de ensayo, se representaron gráficamente curvas patrón de concentración - % de inhibición y se analizaron para determinar los valores de IC50 (concentración inhibidora del 50%) para los compuestos del invento. Para algunos compuestos, la ICS0 se estimó a partir de dos puntos.
EJEMPLO 47: ESPECIFICIDAD DE LA INHIBICIÓN DE LA POLI ERASA DE ARN DEPENDIENTE DE ARN, NS5B Los compuestos del invento se ensayaron en cuanto a su actividad inhibidora contra la polimerasa de ARN dependiente de ARN del virus de la poliomielitis y contra la polimerasa II de ARN dependiente de ADN de timo de ternero, en el formato que se describe para la polimerasa de HCV, con la excepción de que se usó otra polimerasa en lugar de la polimerasa NS5B de HCV.
EJEMPLO 48: ANÁLISIS DE REPLICACIÓN DE ARN DE HCV BASADO EN CÉLULAS
Cultivo de células Células Huh7 que mantenían establemente un replicón de HCV subgenómico se establecieron como se ha descrito anteriormente (Lohman y colaboradores, 1999, Science 285: 1 10-113) y se designaron como la línea celular S22.3. Las células S22.3 se mantuvieron en un Medio de Earle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con FBS al 0% y neomicína 1 mg/ml (Medio Patrón). Durante el análisis se usó un medio DMEM suplementado con 10% de FBS que contenía 0,5% de DMSO y que carecía de neomicina (Medio para Análisis). 16 horas antes de la adición del compuesto, las células S22.3 se trípsinizan y se diluyen a 50.000 células/ml en el Medio Patrón. Se distribuyen 200 µ? ( 0.000 células) dentro de cada pocilio de una placa de 96 pocilios. Luego la placa se incubó a 372C con 5% de C02 hasta el siguiente día.
Reactivos y materiales:
Preparación del compuesto de ensayo 10 µ? del compuesto de ensayo (en DMSO al 100%) se añadieron a 2 mi del Medio para Análisis para una concentración final de DMSO de 0,5% y la solución se trató por ultrasonidos (se sónico) durante 15 minutos y se filtró a través de una Unidad de Filtro Miiiipore de 0,22 µ?. Se transfirieron 900 µ? a la fila A de una Placa de Titulación de Pocilios Profundos de Polipropileno. Las filas B hasta H contienen partes alícuotas de 400 µ? del Medio para Análisis (que contiene 0,5% de DMSO), y se usan para preparar dilucio-nes en serie (1/2) transfiriendo 400 µ? de una fila a otra fila (no se incluyó ningún compuesto en la fila H),
Aplicación del compuesto de ensayo a células El medio de cultivo de células se aspiró a partir de la placa de 96 pocilios que contenía las células S22.3. Se transfirieron 175 µ? de medio para análisis con la apropiada dilución del compuesto de ensayo desde cada pocilio de la placa de compuesto al correspondiente pocilio de la placa de cultivo de células (la fila H se usó como el "testigo sin inhibición"). La placa de cultivo celular se incubó a 37=C con C02 al 5% durante 72 horas.
Extracción del ARN celular total Después del período de tiempo de incubación durante 72 horas, el ARN celular total se extrajo a partir de las células S22.3 de la placa de 96 pocilios usando el estuche RNeasy 96 kit (Qiagen®, Manual de RNeasy 1999). Dicho brevemente, el medio para análisis se retiró completamente desde las células y se añadieron a cada pocilio de la placa de cultivo de células de 96 pocilios 100 µ? del tampón RLT (Qiagen®) que contenía ß-mercapto-etanol 143 mM. La microplaca se agitó suavemente durante 20 s. Se añadieron luego 100 µ? de etanol al 70SC a cada pocilio de la microplaca y se mezclaron por pipeteo. El material lisado se retiró y se aplicó a los pocilios de una placa RNeasy 96 (Qiagen®) que se había colocado sobre la parte superior de un Bloque de Pocilios Cuadrados Qiagen®. La placa RNeasy 96 se cerró herméticamente con una cinta adhesiva y el Bloque de Pocilios Cuadrados con la placa de RNeasy 96 se cargó dentro del soporte y se colocó dentro de un cubo de rotor de una centrifuga 4K 5C. La muestra se centrifugó a 6.000 rpm (-5.600 x g) durante 4 min a la temperatura ambiente. La cinta se retiró de la placa y se añadieron 0,8 mi de Tampón RW1 (estuche Qiagen® RNeasy 96) a cada pocilio de la placa RNeasy 96. La placa RNeasy se cerró herméticamente con un nuevo trozo de cinta adhesiva y se centrifugó a 6.000 rpm durante 4 min a la temperatura ambiente. La placa RNeasy 96 se colocó sobre la parte superior de otro Bloque de Pocilios Cuadrados limpios, la cinta se retiró y se. añadieron 0,8 mi del Tampón RPE (estuche Qiagen® RNeasy 96) a cada pocilio de la placa RNeasy 96. La placa RNeasy 96 se cerró herméticamente con un nuevo trozo de cinta adhesiva y se centrifugó a 6.000 rpm durante 4 min a la temperatura ambiente. La cinta se retiró y se añadieron otros 0,8 mi de tampón RPE (estuche Qiagen® RNeasy 96) a cada pocilio de la placa RNeasy 96. La placa RNeasy 96 se cerró herméticamente con un nuevo trozo de cinta adhesiva y se centrifugó a 6.000 rpm durante 10 min a la temperatura ambiente. Se retiró la cinta, la placa RNeasy 96 se colocó sobre la parte superior de un estante que contenía microtubos de recogida de 1 ,2 mi de capacidad. El ARN se eluyó añadiendo 50 µ? de agua exenta de RNasa a cada pocilio, cerrándose herméticamente la placa con un nuevo trozo de cinta, y se incubó durante 1 min a la temperatura ambiente. Luego la placa se centrifugó a 6.000 rpm durante 4 min a la temperatura ambiente. La operación de elución se repitió con un segundo volumen de 50 µ? de agua exenta de RNasa. Los microtubos con el ARN celular total se almacenan a -70SC.
Cuantificación del ARN celular total El ARN se cuantificó en el sistema STORM® (Molecular Dynamics®) usando el estuche de cuantificación de ARN RiboGreen® (Molecular Probes®). Dicho brevemente, el reactivo RiboGreen se diluyó a 200 veces en TE (Tris-HCI 10 mM de pH = 7,5, EDTA 1 mM). Generalmente, 50 µ? del reactivo se diluyeron en 10 mi de TE. Una Curva Patrón de ARN ribosomal se diluyó en TE a 2 g/m! y luego se transfirieron cantidades predeterminadas (100, 50, 40, 20, 10, 5, 2 y 0 µ?) de la solución de ARN ribosomal a una nueva placa de 96 pocilios (COSTAR # 3997) y el volumen se completó a 100 µ? con TE. • Generalmente, la columna 1 de la placa de 96 pocilios se usó para la curva patrón y los otros pocilios se usaron para las muestras de ARN que se habían de cuantificar. 10 µ? de cada muestra de ARN que se había de cuantificar sé transfirieron al correspondiente pocilio de la placa de 96 pocilios y se añadieron 90 µ? de TE. Se añadió un volumen (de 100 µ?) de reactivo RiboGreeen diluido a cada pocilio de la placa de 96 pocilios y se incubó durante 2 a 5 minutos a la temperatura ambiente, en estado protegido con respecto de la luz (una muestra de ARN de 10 µ? en un volumen final de 200 µ? genera una dilución de 20 X). La intensidad de la fluorescencia de cada pocilio se midió en el sistema STORM® (Molecular Dynamics®). Se creó una curva patrón sobre la base de las cantidades conocidas del ARN ribosomal y las resultantes intensidades de fluorescencia. La concentración de ARN en las muestras experimentales se determinó a partir de la curva patrón y se corrigió en cuanto a la dilución de 20 X. Reactivos y materiales:
Producto Compañía Na de catálogo Almacenamient o DEPC Sigma D5758 4aC EDTA Sigma E5134 TA Trizma-base Sigma T8524 TA Trizma-HCI Sigma T7149 TA Tiras de tubos de recogida Qiagen 19562 TA Estuche de cuantificación Molecular R11490 -202C de ARN RiboGreen Probé Estuche RNeasy 96 Qiagen 74183 TA Bloques de pocilios Qiagen 19573 TA cuadrados
PCR de RT en Tiempo Real Una PCR de RT (reacción en cadena de polimerasa con transcriptasa inversa) en tiempo real se realizó en el Sistema de Detección de Secuencias ABI Prism 7700 usando el estuche TaqMan EZ RT-PCR Kit (de Perkin-Elmer Applied Biosystems®). La PCR-RT se optimizó para la cuantificación del 5' IRES de ARN de HCV usando la tecnología de Taqman (Roche Molecular Diagpostics Systems) similar a la técnica descrita con anterioridad (Martell y colaboradores, 1999, J. Clin. Microbio!. 37: 327-332). El sistema aprovecha la actividad nucleolítica 5'-3' de la polimerasa de ADN AmpliTaq. Dicho brevemente, el método usa una sonda de hibridación fluorogénica doblemente marcada (sonda PUTR) que se reasocia específicamente con el molde entre los cebadores de PCR (cebadores 8125 y 7028). El extremo 5' de la sonda contiene un reportero fluorescente (6-carboxi-fluoresceína [FAM]) y el extremo 3' contiene un sofocador fluorescente (6-carbox¡-tetrametil-rodamina [TAMRA]). El espectro de emisión del reportero FAM fue suprimido por el sofocador en la sonda de hibridación intacta. La degradación por una nucleasa de la sonda de hibridación deja en libertad al reportero, dando como resultado un aumento en la emisión de fluorescencia. El detector de secuencias ABI Prism 7700 mide al aumento en la emisión de fluorescencia de un modo continuo durante la amplificación por PCR de manera tal que el producto amplificado era directamente proporcional a la señal. El esquema gráfico de amplificación se analizó tempranamente en la reacción en un momento que representa la fase logarítmica de acumulación del producto. Un punto que representa un umbral de detección definido del aumento en la señal fluorescente asociada con el crecimiento exponencial del producto de PCR para el detector de secuencias, fue definido como el umbral de ciclo (Uc). Los valores del L/c son inversamente proporcionales a la cantidad de ARN de HCV de entrada; de manera tal que en condiciones idénticas de PCR, cuanto mayor es la concentración inicial de ARN de HCV, tanto menor es el Uc. Se creó una curva patrón automáticamente por el sistema de detección ABI Prism 7700 representando gráficamente el Uc en función de cada dilución patrón de una concentración conocida de ARN de HCV. Muestras de referencia para la curva patrón se incluyen en cada placa de PCR de RT. El ARN de replicón de HCV se sintetizó (por transcripción de T7) in vitro, se purificó y se cuantificó por OD2eo (Densidad Óptica a 260 nm). Considerando que 1 µg de este ARN = 2,15 X 1011 copias de ARN. se hacen diluciones con el fin de tener 108, 107, 10s, 10s, 104, 103 ó 102 copias de ARN genómico / 5 µ?. El ARN de Huh-7 celular total se incorporó también en cada dilución (50 ng / 5 µ?). 5 µ? de cada patrón de referencia (Replicón de HCV + ARN de Huh-7) se combinaron con 45 µ? de una Mezcla de Reactivos, y se usaron en la reacción de RT-PCR en Tiempo Real. La reacción de RT-PCR en Tiempo Real se ajustó para las muestras experimentales que fueron purificadas sobre placas de 96 pocilios RNeasy 96 combinando 5 µ? de cada muestra de ARN celular total con 45 µ? de una mezcla de reactivos.
Reactivos y Materiales: Producto Compañía Ns de catálogo Almacenamiento
Estuche TaqMan EZ PE Applied N808-0236 -20SC RT-PCR Biosystems
Cápsulas Ópticas PE Applied N801 -0936 TA MicroAmp Biosystems
Placa de Reacción PE Applied N801-0560 TA de 96 Pocilios Biosystems Óptica MicroAmp Preparación de la Mezcla de Reactivos:
Secuencia de cebador delantero (SEQ ID NO. 2): 5' - ACG CAG AAA GCG TCT AGC
CAT GGC GTT AGT - 3'
Secuencia de cebador inverso (SEQ ID NO. 3): 5' - TCC CGG GGC ACT CGC AAG
CAC CCT ATC AGG - 3'
Observación: Esos cebadores amplifican una región de 256-nt (nucleótidos) presente dentro de la región no traducida en 5' de HCV.
Secuencia de la sonda de PUTR (SEQ ID NO. 4): | 6FAM [ - TGG TCT GCG GAA CCG GTG
AGT ACA CC - TAMRA
Testigos sin plantilla (NTC, de No Témplate Controls): En cada placa, se usan 4 pocilios como "NTC". Para estos testigos, se añaden 5 µ? de agua al pocilio en lugar del ARN.
Condiciones de ciclo térmico: 50aC 2 min 60SC 30 min 95aC 5 min
95aC 15 s por 2 ciclos 60aC 1 min
90aC 15 s por 40 ciclos 60aC 1 min
Después de haberse terminado la reacción de PCR de RTel análisis de los datos requiere ajustar la señal de fluorescencia de umbral para la placa de PCR, y se construyó una curva patrón representando gráficamente el valor de Ct en función del número de copias de ARN que se usaron en cada reacción de referencia. Los valores de Ct obtenidos para las muestras de análisis se usan para interpolar un número de copias de ARN basados en la curva patrón. Finalmente, el número de copias de ARN se normalizó (basándose en la cuantificación del ARN RiboGreen del ARN total extraído a partir del pocilio de cultivo de células) y se expresó como equivalentes de genoma / µg de ARN total [e.g^g]. El número de copias de ARN (e.g.^g] procedente de cada pocilio de la placa de cultivo de células era una medida de la cantidad de ARN de HCV en replicación en la presencia de diversas concentraciones del agente inhibidor. El % de inhibición se calculó con la siguiente ecuación:
100 - [(e.g. g de inh.) / (e.g.frg de ctl)x100]
Un ajuste de curvas no lineales con el modelo de Hill se aplicó a los datos de inhibición-concentración y se calculó la concentración efectiva de 50% (EC50) mediante el uso de un sistema lógico SAS (Statistical Software System; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.). En las Tablas 1 a 9 siguientes se aplican los siguientes intervalos: IC50: A = 10 µ?-1 µ?; B = 1 µ -500 nM; y C < 500nM. Ec50: A = 5 µ?-500 nM; y B < 500 nM.
TABLA 1
161
70
71
181
i82
TABLA 5
TABLA 7
206
207
TABLA 8
209
1/3
LISTADO DE SECUENCIAS <110> Boehringer Ingelheim (Canadá) Ltd. <120> Inhibidores de Polimerasas Virales
<130> 13/090 <140> 60/307,674 <141> 2001-07-25 <150> 60/338,061 <151> 2001-12-07 160> 4 170> FastSEQ para versión Windows 210> 1 211> 621 212> PRT 213> HCV NS5B <400> 1 Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp lie Pro
1 5 10 15
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Asp Pro Glu Phe Ser 20 25 30 Ser Tyr Thr Trp Thr Gly Ala Leu lie Thr Pro Cys Ala Ala Glu 35 40 45 Ser Gln Leu Pro lie Asn Ala Leu Ser As Ser Leu Val Arg His 50 55 60 Asn Met Val Tyr Ser Thr Thr Ser Arg Ser Ala Ala Leu Arg Gln 65 70 75 80
Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu Gln Val Leu Asp Asp His Tyr Arg 85 90 95
Val Leu Lys Glu Met Lys Ala Lys Ala Ser Thr Val Lys Ala Lys 100 105 110 Leu Ser Val Glu Glu Ala Cys Lys Leu Thr Pro Pro His Ser Ala 115 120 125 Ser Lys Phe Gly Tyr Gly Ala Lys Asp Val Arg Asn Leu Ser Ser 130 135 140 Ala Val Asp His lie Arg Ser Val Trp Lys Asp Leu Leu Glu Asp
145 150 155 160
Glu Thr Pro lie Asp Thr Thr lie Met Ala Lys Asn Glu Val Phe 165 170 175
Val Gln Pro Glu Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu lie Val 180 185 190 Pro Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp 195 200 205 Val Ser Thr Leu Pro Gln Ala Val Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe
210 215 220 Tyr Ser Pro Lys Gln Arg Val Glu Phe Leu Val Asn Ala Trp Lys 225 230 235 240 2/3
Lys Lys Cys Pro Met Gly Phe Ser Tyr Asp Thr Arg Cys Phe Asp Ser 245 250 255
Thr Val Thr Glu Ser Asp lie Arg Val Glu Glu Ser lie Tyr Gln Cys
260 265 270 Cys Asp Leu Ala Pro Glu Ala Arg Gln Ala lie Lys Ser Leu Thr Glu
275 280 285 Arg Leu Tyr lie Gly Gly Pro Leu Thr Asn Ser Lys Gly Gln Asn Cys
290 295 300 Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly Val Leu Thr Thr Ser Cys Gly
305 310 315 320
Asn Thr Leu Thr Cys Tyr Leu Lys Ala Ser Ala Ala Cys Arg Ala Ala 325 330 335
Lys Leu Gln Asp Cys Thr Met Leu Val Asn Gly Asp Asp Leu Val Val 340 345 350 lie Cys Glu Ser Ala Gly Thr Gln Glu Asp Ala Ala Asn Leu Arg Val
355 360 365 Phe Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser Ala Pro Pro Gly Asp Leu Pro
370 375 380 Gln Pro Glu Tyr Asp Leu Glu Leu lie Thr Ser Cys Ser Ser Asn Val
385 390 395 400
Ser Val Al His Asp Ala Ser Gly Lys Arg Val Tyr Tyr Leu Thr Arg 405 410 415
Asp Pro Thr Thr Pro Leu Ala Arg Ala Ala Trp Glu Thr Al Arg His 420 425 430 Thr Pro lie Asn Ser Trp Leu Gly Asn lie lie Met Tyr Ala Pro Thr 435 440 445 Leu Trp Ala Arg Met Val Leu Met Thr His Phe Phe Ser lie Leu Leu 450 455 460 Ala Gln Glu Gln Leu Glu Lys Ala Leu Asp Cys Gln lie Tyr Gly Ala
465 470 475 480
Cys Tyr Ser lie Glu Pro Leu Asp Leu Pro Gln lie lie Glu Arg Leu 485 490 495
His Gly Leu Ser Ala Phe Ser Leu His Ser Tyr Ser Pro Gly Glu lie
- 500 505 510 Asn Arg Val Ala Ser Cys Leu Arg Lys Leu Gly Val Pro Pro Leu Arg 515 520 525 Val Trp Arg His Arg Ala Arg Ser Val Arg Ala Lys Leu Leu Ser Gln 530 535 540 Gly Gly Arg Ala Ala Thr Cys Gly Lys Tyr Leu Phe Asn Trp Ala Val
545 550 555 560
Arg Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro lie Pro Ala Ala Ser Arg Leu Asp 565 570 575
Leu Ser Gly Trp Phe Val Ala Gly Tyr Asn Gly Gly Asp lie Tyr His
580 585 590 Ser Leu Ser Arg Ala Arg Pro Arg Trp Phe Met Leu Cys Leu Leu Leu
595 600 605 Leu Ser Val Gly Val Gly lie Tyr Leu Leu Pro Asn Arg 610 615 620
<210> 2 <211> 30 <212> DNA <213> Cebador directo 3/3
<400> 2 acgcagaaag cgtctagcc : ggcgttagt
<210> 3 <211> 30 <212> DNA <213> Cebador inverso <400> 3 tcccggggca ctcgcaagca ccctatcagg
<210> 4 <211> 26 <212> D A <213> Sonda PUTR <400> 4 tggtctgcgg aaccggtgag tacacc
Claims (1)
- 210 REIVINDICACIONES 1. Un isómero, enantiómero, diastereoisómero o tautómero de un compuesto representado por la fórmula I: en la que: A es O, S, NR1 ó CR1, en que R1 se selecciona entre el grupo que consta de: H, alquilo (C^) opcionalmente sustituido con: - halógeno, OR11, SR1 ó N(R12)2, en que R11 y cada R12 son independientemente H, alquilo (C -6), cicloalquilo alquil (C^-cicloalquilo (C3_7), alquil (C^-arilo o alquil (C )-Het, estando dichos arilo o Het opcionalmente sustituidos con R10; o ambos R1Z están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que ambos están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; — representa ya sea un enlace simple o un enlace doble; R2 se selecciona entre: halógeno, R21, OR21, SR21, COOR21, S02N(R22)2, N(R )2, CON(R 2)2, NR22C(0)R22 ó NR22C(0)NR22, en que R21 y cada R 2 son independientemente H, alquilo (Ci_6), haloalquilo, alquenilo (C cicloalquilo (C3.r), alquinilo (C2-6), cicloalquenilo (C5-7), arilo de 6 o 10 miembros o Het, estando dichos R21 y R22 opcionalmente sustituidos con Rz0; o ambos R22 están unidos entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; B es NR3 ó CR3, con la condición de que uno de los A ó B ha de ser ya sea CR1 ó CR3, en que R3 se selecciona entre alquilo (C -6), haloalquilo, cicloalquilo (C3_7), cicloalquenilo (C5-7), bicicloalquilo (Ce-10), bicicloalquenilo (C6. 0), arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (Ci-6)-arilo, o alquil (C -6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, arilo, Het, alquil-arilo y alquil-Het opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno o - a) alquilo (0†.$) opcionalmente sustituido con: - OR31 ó SR31, en que R31 es H, (alquilo Ci-6), cicloalquilo 211 alquil (C,.6)-cicloalqu¡lo (C^), arilo, Het, alquil (Ci-6)-arilo o alquil (C,.6)-Het; o - N(R32)2, en que cada R32 es independientemente H, alquilo (Ci-B), cicloalquilo (C3.7), alquil (C-^-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, alquil (C1-6)-arilo o alquil (C1-6)-Het; o ambos R32 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; b) OR33, en que R33 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3_7) o alquil (C^)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, alquil (Ci-6)-arilo o alquil (C -5)-Het; c) SR34, en que R34 es H, alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci„6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquil (Ci.6)-arilo o alquil (C^-Het; y d) N(R35)2, en que cada R35 es independientemente H, alquilo (C1-B), cicloalquilo (C3_7), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, alquil (Ci_s)-arilo o alquil (C^-Heí; o ambos R35 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; K es N ó CR4, en que R4 es H, halógeno, alquilo (C1-6), haloalquilo, cicloalquilo (C3-7) o alquil (CLeVcicloalquilo (C3-7); o R4 es OR41 ó SR41, COR41 ó NR41COR41, en que cada R41 es independientemente H, alquilo (C1-s), cicloalquilo (C3_7) o alquil (C1_6)cicloalquilo (C3-7); o R4 es NR4 R43, en que R42 y R43 son cada uno independientemente H, alquilo (01-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3-7), o ambos R42 y R43 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; L es N ó CR5, en que R5 tiene la misma definición que R4 definido con anterioridad; M es N ó CR7, en que R7 tiene la misma definición que R4 definido con anterioridad; Y1 es O ó S; Z es OR6, en donde R6 es alquilo C -s sustituido con: - 1 a 4 sustituyentes seleccionados de: OP03H, N02, ciano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH alquilo (C1-e) o C(=NH)NHCOalquilo (C1-6); o - 1 a 4 sustituyentes seleccionados de: a) alquilo (C,.6) o haloalquilo, cicloalquilo (C3-7), espirocicloalquilo C3.7, que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.6), alquil (Ci_5)-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R , 212 b) OR , en donde R 4 es (alquilo C1-5) sustitutido con R , cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci.6)-c¡cloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)ariIo o (alquil C-i-e)Het, estando dicho cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C1-e)Het opcionalmente sustituido con R150; c) OCOR105, en donde R105 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil C -B)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituido con R150; d) SR10B, S03H, SO2N(R108)2 o SO2N(R108)C(O)R108, en que cada uno de R108 es independientemente H, alquilo(Ci-6), cicloalquilo (C3_7) o alquil (C1-6)H_:icloalqu¡lo(C3_7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C1-6)Het o ambos R108 están unidos covalentemente entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C _6)arilo o (alquil C1-6)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R 50; e) NR 11R112, en donde R1 1 es H, alquilo (C,^), cicloalquilo (C3_7) o alquil (C^-cicloalquiloíC^), arilo, Het, (alquil Ci.6)ar¡lo o (alquil C1.6)Het, y R11Z es H, CN, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3„7) o alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo, (alquil C1.6)Het, COOR115 o S02R115 , en donde R11S es alquilo (C-|.6), cicloalquilo (C3_7), o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3- ), arilo, Het, (alquil C1-6)- arilo o (alquil C-|.6)Het, con la condición de que cuando R111 es H o alquilo no sustituido, R112 no es H ni alquilo no sustituido, o ambos R111 y R11Z están unidos covalentemente entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_B)arilo, (alquil Ci_6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituido con R150; f) NR116COR117, en que R1ie y R117 es cada uno H, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-B)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)arilo o (alquil Ci_6)Het, estando dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C-i-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil Ci_6)Het opcionalmente sustituido con R150; g) NR 8CONR119R120, en que R 18, R119 y R120 es cada uno H, alquilo (C,.6), cicloalquilo (C3-7), alquil(C -s)-cicloalquilo(C3-7), arilo, Het, (alquil C .6)arilo o (alquil Ci-6)Het, o R118 está covalentemente unido a R119 y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; 213 o R119 y R12D están covalentemente unidos entre sí y ai nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil (C.,.6)-cic[oalquilo(C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.6)arilo o (alquil C -6)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R150; h) NR 21COCOR122, en que R121 y R122 es cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci_6)-cicloalquilo(C3_7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C -s)arilo o (alquil Ci.6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituido con R150; o R122 es OR123 o N(R 24)2, en que R123y cada R124 es independientemente H, (alquilo 01-ß), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-s)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)arilo o (alquilC1-6)Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1-6) o ambos R124 están covalentemente unidos entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)arilo o (alquil C^Het y heterociclo opcionalmente sustituido con R 50; · i) COR127, en que R127 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-e)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.6)arilo o (alquil Ci_6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil C1-8)Het opcionalmente sustituido con R1S0; j) COOR128, en que R128 es alquilo (C1-e) sustituido con R150, cicloalquilo (C3_7) o alquil (C -6)-cicloalquilo(C3-7), arilo, Het, (alquil C -5)arilo o (alquil Ci-6)Het, estando dicho cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci.s)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-s)ar¡lo y (alquil C1.6)Het opcionalmente sustituido con R150; k) CONR1 3R130, en que R129 y R130 son, independientemente, H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (CLeVcicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-ar¡lo o (alquil C^Het, o ambos R129 y R130 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)arilo, (alquil C1-6)Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R1S0; I) arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil Ci.6)Het, estando lodos ellos opcionalmente sustituidos con R150; en que R 50 se selecciona de: 214 - 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, N02, ciano, azido o - 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: a) alquilo (C^) o haloalquilo, clcloalquilo (C3.7), espirocicloalquilo C3-7 que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R 60; b) OR1M, en que R104 es H, (alquilo Ci-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3 arilo, Het, (alquil Ci-6)arilo o (alquil C^Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alqui! C1-6)arilo o (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituido con R 60; c) OCOR105, en que R105 es alquilo (C1-5), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), Het, (alquil Ci.6)arilo o (alquil C1-6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_6)arilo o (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituido con R1S0; d) SR108, SO2N(R108)2 o SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es, independientemente, H, alquiio(Ci_6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci.e)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C1-6)Het o ambos R108 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterocicio saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -s)arilo o (alquil 0 -ß)?ß? o heterocicio opcionalmente sustituido con R 60; e) NR111R112, en que R111 es H, alquilo (C-|.6), cicloalquilo (C3_7) o alquil (C -s)-cieloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C1-6)Het, y R1 2 es H, alquilo (01-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (d^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil d-6)arilo, (alquil d.6)Het , COOR115 o S02R115 , en donde R1 5 es alquilo (Ci.B), cicloalquilo (C3-7), o alquil (d-e)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil Ci_6)Het, o ambos R111 y R112 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterocicio saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil Ci.a)Het, o heterocicio opcionalmente sustituido con R160; f) NR116COR117, en que R116 y R 17 es cada uno H , alquilo (d-e), cicloalquilo (C3_7), alquil (C1.6)-cicloaIquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil d-e)- arilo o (alquil C -6)Het, estando dicho alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (d )-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C1-6)- 215 Het opcionalmente sustituido con R , g) NR118CONR119R120, en que R1 8, R119 y R 20 es cada uno H, alquilo (C -B), cicloalquilo (C3.7), alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C-i-6)arilo o (alquil C1-6)Het, o R119 y R120 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)arilo o (alquil C1-6)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R160; h) NR1 1C0C0R122, en que R1Z es H, alquilo (C1-B) opcionalmente sustituido con R160, y R122 es OR 23 o N(R124)2, en que R123 y cada R124 es, independientemente, H, (alquilo Ci.6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-s)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquií Ci-6)arilo o (alquil Ci_5)Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1-6) o ambos R124 están covalentemente unidos entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil Ci_6)Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con Rieo. j) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-8)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C-i_6)arilo o (alquil Ci.6)Het, estando dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1.6)arilo y (alquil C1.6)Het opcionalmente sustituido con R16C; y k) CONR 29R130, en que R129 y R 30 son, independientemente H, alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci.s)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C -6)Het, o ambos R129 y R130 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)arilo, (alquil C-|.6)Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: tetrazol, halógeno, CN, alquilo C -B, haloalquilo, COOR161, SO3H, S02R161, OR161, N(R162)2, S02N(R 62)2, NR 62COR162, o C0N(R16Z)2, en que R16 y cada R 62es, independientemente, H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci-e)-cicloalquilo (C3.7); o ambos R 62 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno 216 al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o Z es OR6, en que RB es (alquil Ci.6)a ilo sustitutido con: - 1 a 4 sustituyentes seleccionados de: OP03H, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)Nhalquilo (C1-6) o C(=NH)NHCOalquilo (C^); o - 1 a 4 sustituyentes seleccionados de: a) alquilo (C1-e) sustituido con R150a, haloalquilo, cicloalquilo (C3 C3.7 espirocicloalquilo que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-5), alquinilo (C2_8), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3_7), estando dicho haloalquilo, cicloalquilo, espirocicloalquilo, alquenilo, alqunilo y alquii-clcioalquilo opcionalmente sustituidos con R 50, en donde R150a es el mismo que R150, pero no es COOR150b, N(R150b)2, NR 50bC(O)R15Db, OR150 , SR 50b, SO2R 50b, SO2N(R150 )2, en que R150 es H o alquilo C1-6 no sustituido; b) OR104, en que R104 es (alquilo C1-e) sustituido con R150, cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-B)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil C^Het, estando dicho cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)arilo o (alquil C )Het opcionalmente sustituido con R150; c) OCOR105, en que R 05 es alquilo (C -6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C-,.s)- cicloalquilo (C3.7), Het, (alquil C )arilo o (C^alqui Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -s)ar¡lo o (alquil C1-B)Het opcionalmente sustituido con R150; d) SR108a, SO2N(R108a)2 o SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es, independientemente, H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-s)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C^Het o ambos R 08 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.B)arilo o (alquil C1-s)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R156, en que R108a es el mismo que R108 pero no es H ni alquilo C-^ no sustituido; e) NR11 R112, en que R 1 es H, alquila (Ci-B), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-e)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C1-6)Het, y R112 es H, CN, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^arilo, (alquil C1-6)Het , con la condición de que cuando R111 es H o alquilo no sustituido, R112 no es H o alquilo no sustituido, o R112 es también COOR1 5 o S02R115a , en que R115 es H, alquilo (C1-6), 217 cicloalquiio (C3-7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.e)arilo o (alquil d.6)Het, y R 15a es él mismo que R115, pero no es H o alquilo no sustituido, o ambos R11 y R112 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquiio, arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C^Het, o heterociclo opcionalmente sustituido con R 50; f) NR 16COR117, en que R116 y R117 es cada uno alquilo (C -6) sustituido con R150, cicloalquiio (C3.7), alquil (C1-5)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^arilo . o (alquil C1-8)Het, estando dicho cicloalquiio (C3.7), alquil (C-|.6)-cicloalqu¡lo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituido con R150; g) NR 18CONR1 9R120, en que R118, R119 y R120 es cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquiio (C3 ), alquil (C 6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil Ci_5)arilo o (alquil C -6)Het, o R1 8 está covalentemente unido a R 9 y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R120 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dicho alquilo, cicloalquiio, alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)arilo o (alquil C1-6)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R150. h) NR121GOCOR122, en que R121 y R 22 es cada uno H, alquilo (C1-e), cicloalquiio (C3.7), alquil (C-i_e)-cic!oalquilo (C3.7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C1 -6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquiio, alquil- cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)arilo o (alquil C^6)Het opcionalmente sustituido con R 50;. o R 22 es OR123 o N(R124)2, en que R123 y cada R124 es, independientemente, H, alquilo (C1-B), cicloalquiio (C3-7), o alquil (C1-5)-cicloalqu¡lo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-s)arilo o (alquil Ci-6)Het, o R 24 es OH u 0(alquilo C^) o ambos R124 están covalentemente unidos entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo cicloalquiio, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -s)arilo o (alquil C1-6)Het y heterociclo opcionalmente sustituido con R 50; i) COR127, en que R127 es alquilo (C^e) sustituido con R150, cicloalquiio (C3-7) o alquil (C1-s)-cicloa¡quilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C1-6)Het, 218 estando dicho cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_6)arilo o (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituido con R150; j) COOR128, en que R 28 es alquilo (C^) sustituido con R150, cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci_6)arilo o (alquil C-i_6)Het, estando dicho cicloalquilo (C3-7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1.6)arilo y (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituidos con R150; k) C0NR1Z9R130, en que R 29 y R130 son, independientemente, H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci.6)Het, con la condición de que cuando R129 es H o alquilo no sustituido, R130 no es H o alquilo no sustituido, o ambos R129 y R 30 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^arilo, (alquil C1 6)Het y heterociclo opcionalmente sustituido con R150; I) arilo, Het, (alquil C -B)arilo o (alquil C1-6)Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150, en que R 50 es - 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, N02, ciano o azido; - 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: a) alquilo o haloalquilo ( ^6), cicloalquilo (C3_7), espirocicloalquilo C3_7 que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-s), alquinilo (C2_8), alquil (C -6)-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160; b) OR 04, en que R104 es H, (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C-|.6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C^Het opcionalmente sustituido con R160; c) OCOR 05, en que R105 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), Het, (alquil Ci.6)arilo o (alquil C1-B)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil Ci-6)Het opcionalmente sustituido con R150; d) SR108, SO2N(R108)2 o SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R 08 es, independientemente, H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3_7) o alquil (C -6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C1-6)Het o ambos R108 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, 219 estando dicho alquilo, cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil 0·,.6)?T? o heterociclo opcionalmente sustituido con R1B0; e) NR111R112, en que R1 es H, alquilóle), cicloaiquilo (C3.7) o alquil (C -6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci-s)arilo o (alquil C1-6)Het, y R112 es H, CN, alquilo (C -5), cicloaiquilo (C3_7) o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo, (alquil C1-6)Het , COOR115 o S02R115, en que R115 es alquilo (Ci-S), cicloaiquilo (C3.7), o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-s)arilo o (alquil C1-6)Het, o ambos R111 y R11Z están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al quie están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil C1-e)arilo o (alquil C1-6)Het, o heterociclo opcionalmente sustituido con R160; f) NR 16COR117, en que R116 y R117 es cada uno H, alquilo (C1-6), cicloaiquilo (C3- ), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -8)-arilo o (alquil C1-6)Het, estando dicho alquilo (C1-6), cicloaiquilo (C3.7), alquil (CLeJ-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil Ci.B)Het opcionalmente sustituido con R160; g) NR118CONR119R120, en que R118, R119 y R120 es cada uno H, alquilo (C-)_6), cicloaiquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C1-6)Het, o R 19 y R120 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dicho alquilo, cicloaiquilo, alquil (Ci-6)-cic|oalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquii C1-6)arilo o (alquil C1-5)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R1eo; h) NR1 1COCOR122, en que R12 es H, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con Rm, y R122 es OR123 o N(R124)2 , en que R123y cada R124 es, independientemente, H, (alquilo Ci.6), cicloaiquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1-8)arilo o (alquil C1-6)Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1-6) o ambos R124 están covalentemente unidos entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloaiquilo, alquil-cicloalquilo, ariio, Het, (alquii C1-6)arilo o (alquil C1-6)Het y heterociclo opcionalmente sustituido con R160. j) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-5), cicloaiquilo (C3.7), o alquil (C1-s)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1-s)arilo o (alquil 220 C1-6)Het, estando dicho alquilo (C^e), cidoalquilo (C3_7), o alquil (Ci-6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)arilo y (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituido con R16Q; y k) CONR129R130, en que Ri29 y R130 son, independientemente, H, alquilo (C-I-B), cidoalquilo (C3.7), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)arilo o (alquil C1-6)Het, o ambos R 29 y R130 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterocido saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cidoalquilo, alquil-cicloalquilo arilo, Het, (alquil C1-B)arilo, (alquil C1-6)Het y heterociclo opcionalmente sustituido con R160; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: tetrazol, halógeno, CN, alquilo C -6, haloalquilo, COOR161, S03H, S02R161, OR 6 , N(R162)2, S02N(R162)2, NR162COR162 o CON(R162)2, en que R161 y R 62 son como se define antes; o Z es OR6, en que R6 es cidoalquilo (C3.6), aiquenilo (C2-6), arilo de 6 o 10 miembros, arilo, Het, alquil (C1-e)Het, en que dicho cidoalquilo, aiquenilo, arilo, Het o alquil-Het está opcionalmente sustituido con R60; o Z es N(R6a)R6, en que RBa es H o (alquilo C1-e) y R6 es alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con: - 1 a 4 sustituyentes seleccionados de: OP03H, N02, ciano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)Nhalquilo (C1-6) o C(=NH)NHCOalquilo (01-ß); o - 1 a 4 sustituyentes seleccionados de: a) alquilo (C1-6) sustituido con R150a, haloalquilo sustituido con R150, cidoalquilo (C3.7), espirocicloalquilo C3.7 que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, aiquenilo (C2.6), alquinilo (C2.8), alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R 50, en que R1 0a es el mismo que R150, pero no es halógeno, OH, 0(alquilo C1-6), COOH, COO(alquilo d.6), NH2, NH(alquilo C1-s) y N(a!quilo b) OR104, en que R104 es (alquilo C^5) sustituido con R150, cidoalquilo (C3,7), o alquil (Ci.6)-cidoalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil Ci.6)arilo o (alquil C^Het, estando dicho cidoalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)ar¡lo o (alquil C^Het opcionalmente sustituido con R150; c) OCOR 05, en que R10 es alquilo (C^), cidoalquilo (C3.7), alquil (C1-5)- cicloalquilo (C3.7), Het, (alquil C^arilo o (alquil C-, e)Het, estando dicho alquilo, cidoalquilo, arilo, Het, (alquil C1-B)arilo o (alquil C1-6)Het opcionalmente 221 sustituido con R , d) SR108, S03H, SO2N(R108)2 o SO2N(R 08)C(O)R108, en que cada R108 es, independientemente, H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C,.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C1-6)Het o ambos R108 están covalente mente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterocíclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -e)arilo o (alquil C -3)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R150; e) NR111R112, en que R1 1 es H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil Ci-6)Het, y R1 2 es H, CN, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci-B)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo, (alquil C^)Het, COOR 15 o S02R115 , en que R115 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C -a)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C1-6)Het, con la condición de que cuando R111 es H o alquilo no sustituido, R112 no es H o alquilo no sustituido, o ambos R111 y R112 están covaientemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C1-6)Het, o heterociclo opcionalmente sustituido con R D; f) NR116COR117, en que R 6 y R117 es cada uno H, alquilo (C,.e), cicloalquilo (C3„7), alquil (d^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil C^Het, estando dicho alquilo (Ci.B), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituido con R160. g) NR1 8CONR119R120, en que R11B, R1 9 y R120 es cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C-^-clcloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.e)arilo o (alquil Ci.e)Het, o R118 está covaientemente unido a R1 9 y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R120 están covaientemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil Ci-6)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R150; h) NR121COCOR122, en que R121 y R122 es cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci.e)-cicloalquilo (C3.7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil Ci.6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, 222 arilo, Het, (alquil C -6)arilo o (alquil C-i.6l)Het opcionalmente sustituido con R ; o R122 es OR123 o N(R124)2, en que R 23 y cada R124 es, independientemente, H, alquilo (C -B), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci.6)-cciloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C -6)Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1-6) o ambos R124 están covalentemente unidos entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil Ci_6)Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con i) COR127, en que R127 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-8)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C-^arilo o (alquil d-6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituido con R 50; j) COOR128, en que R128 es alquilo (C1-6) sustituido con R150, cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-e)arilo o (alquil Ci_6)Het, estando dicho cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo(C3.7), arilo, Het, (alquil Ci_6)arilo y (alquil C^Het opcionalmente sustituidos con R150; k) CONR129R130, en que R129 y R 30 son, independientemente, H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3_7), alquil (C^l-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C-^-arilo o (alquil C-i_6)Het, o ambos R129 y R 30 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^arilo, (alquil Ci.e)Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; I) arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil Ci_5)Het, todos los cuales están opcionalmente susstituidos con R150, en donde R 50 se selecciona de: - 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, N02, ciano, azido o - 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: a) alquilo o haloalquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3.7), espirocicloalquilo C3.7 que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-6), alquil (C1-e)-cicloalquilo(C3-7), todos los cuales están opcionalemnte sustituidos con R160; b) OR104, en que R1M es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C -s)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C-^arilo o (alquil C1-6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_e)arilo o (alquil Ci.6)Het opcionalmente sustituido con R160; 223 c) OCOR , en que R1 es alquilo (C^e), cicloalquilo (C3.7), alquil (C -6)-cicloalquilo (C3. ), Het, (alquil C -6)arilo o (alquil Ci.6)Het, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C-i-6)arilo o (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituido con R160; d) SR108, SO2N(R108)2 o SO2N(R108)C(O)R10B, en que cada R 08 es, independientemente, H, alquilo (01-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci-S)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C-|.6)arilo o (alquil C1-6)Het o ambos R108 están covalentemnete unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-8)arilo o (alquil C -B)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R 60; e) NR 11R112, en que R111 es H, alquilo (Ct.6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil o (alquil Ci_6)Het, y R 12 es H, alquilo (C1-B), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Chalilo, (alquil C1.6)Het , COOR1 5 o S02R115 , en que R115 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-e)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Chalilo o (alquil C^Het, o ambos R111 y R 12 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo satura de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil Ci.6)Het, o heterociclo opcionalmente sustituido con R160; f) NR116COR117, en que R 16 y R117 es cada uno H, alquilo (d.6), cicloalquilo (C3.7), alquil arilo, Het, (alquil Ci-6)ar¡-lo o (alquil C -6)Het, estando dicho alquilo '(C -6), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci-eV-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil Ci-6)Het opcionalmente sustituido con R 60; g) NR118CONR 9R120, en que R 18, R1 9 y R 20 es cada uno H, alquilo (C^), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)arilo o (alquil C1-6)Het, o R119 y R120 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquil (C -6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)arilo o (alquil C -s)Het o heterociclo opcionalmente sustituido con R160; h) NR121COCOR122, en que R12 es H, alquilo (C-,_B) opcionalmente sustituido con R160, y R 22 es OR123 o N(R 24)2, en que R123 y cada R124 224 es, independientemente, H, alquilo (Ci.6), cicloaiquilo (C3-7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil d.6)Het, o R124 es OH u 0(alquilo Ci_6) o ambos R 24 están covalentemente unidos entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloaiquilo, alquil-cicioalquilo, arilo, Het, (alquil C _6)arilo o (alquil Ci_6)Het y heterociclo opcionaimente sustituido con R160; j) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloaiquilo (C3.7), o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^arilo o (alquil C1-6)Het, estando dicho alquilo (Ci_B), cicloaiquilo (C3_7), o alquil (C1-B)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci-6)arilo y (alquil C -6)Het opcionaimente sustituidos con R160; y k) CONR129R130, en que R129 y R130 son, independientemente, H, alquilo (?-?-ß), cicloaiquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil Ci-6)Het, o ambos R129 y R130 están covalentemente unidos entre sí y al nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dicho alquilo, cicloaiquilo, alquil-cicioalquilo, arilo, Het, (alquil C^arilo, (alquil C^Het y heterociclo opcionaimente sustituidos con R160; en que R 60 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: tetrazol, halógeno, CN, alquilo Cw, haloalquilo, COOR161, S03H, S02R161, OR1B1, N(R162)2, S02N(R 62)2, NR162COR162 o CON(R16Z)2, en que R161 y R162 son como se define antes; o Z es N(R6a)R8 u OR6, en que R6a es como se define antes y R6 es cicloaiquilo (C3.6), aiquenilo (C2-6), arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (C1-s)-arilo, alquil (C1-6)Het, en que dichos alquilo, cicloaiquilo, aiquenilo, arilo, Het, alquil-arilo o alquil-Het están todos ellos opcionaimente sustituidos con R60; o Z es OR6 o N(Rea)R6, en que Rea es como se define antes y R6 es: en que R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-6), haloalquilo, cicloaiquilo (C3_7), arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (C^-arilo, alquil (C-i_s)Het, en que dichos alquilo, cicloaiquilo, arilo, Het, alquil (C^-arilo, alquil (C -6)-Het están opcionaimente 225 sustituidos con R70; o R7 y R8 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un segundo cicloalquilo (C3.7) o un heterociclo de 4, 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o cuando Z es N(R6a)R6, ya sea R7 ó R8 está enlazado covalentemente a R6a para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno; Y2 es O ó S; Rs es H, alquilo (01-6), cicloalquüo (C3.7) o alquil (C -e)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, alquil (Ci.B)-ar¡lo o alquil (C-i^Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R90; ó R9 está enlazado covalentemente ya sea a R7 o a Ra para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros; Q es un arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (C1-B)-CONH-arilo o alquil (C^-CONH-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con: o una sal o un derivado de ellos; en que Het se define como un heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o un heterobiciclo de 9 o 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; y R10, R20, RE0, R7G, R90 y R1C0 están definidos cada uno como: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, OP03H, N02, ciano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH-alquilo (C1-6) ó C(=NH)NHCO-alquilo (C1-6); o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), espiro-cicloalquilo (C3-7) que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos, alquenilo (C2-e), alquinilo (C2.8), alquil (C^-cicloaiquild (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R 50; b) OR1M, en que R104 es H, (alquilo C1-s), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C^ cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil 0 -6)?ß?, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)Het opcionalmente sustituidos con R150; c) OCOR105, en que R105 es alquilo (C1-s), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3-7), Het, (alquil C1-s)-arilo o (alquil C-i^)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-6)-ariío o (alquil C1-6)-Het opcionalmente 226 sustituidos con R ; d) SR108, S03H, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C1-B), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C .6)-Het, o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; e) NR11 R112, en que R 11 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-5)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil d^-arilo o (alquil C^-Het, y R112 es H, CN, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo, (alquil Cn-S)-Het, COOR 5 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-s)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o ambos R 11 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C^-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R 50; f) NR116COR117, en que R116 y R 17 son cada uno H, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3-7), alquil (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-e)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo (Ci.B), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci-s)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil Ci_e)-Het opcionalmente sustituidos con R 50; g) NR1 8CONR1 9R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1.6)-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R119 y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R 19 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C1-6)-cicloalquilo (C^), arilo, Het, (alquil C1-6)-arílo o (alquil C^j-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; h) NR1 1COCOR122, en que R121 y R122 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil- cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^-Het opcionalmente sustituidos con R150; o R122 es OR123 ó N(R 24)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, 227 (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o R124 es OH u 0(alquiio C -6) o ambos R 24 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C1-6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; i) COR127, en que R127 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.e)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-S)-Het opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C -6)-Het, estando dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C-|.e)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil Ci_6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C -6)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil 01-6)-3p??, (alquil C-i_6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; I) arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, todos ios cuales están opcionalmente sustituidos con R150; y en que R150 se define como: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, OP03H, N02, ciano, azido, C(=NH)NH2> C(=NH)NH-alquilo (C1-6) ó C(=NH)NHCO-alquilo (C, ); o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C^.6), cicloalquilo (C3-7), espiro-cicloalquiio (C3-7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2.6), alquinilo (C2.8), alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci-e)-cfcloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^e)-ar\\o o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil 01-6)-??? opcionalmente sustituidos con R1B0; 228 c) OCOR105, en que R es alquilo (C1-B), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), Het, (alquil C1-6)-ar¡lo o (alquil C1.6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-e)-arilo o (alquil C1-e)-Het opcionalmente sustituidos con R160; d) SR108, S03H, S02N(R1oa)2 ó S02N(R1C8)C(0)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C1-8), cicloalquilo (C3-7) ó alquil (C -6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -6)-Het, o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-s)-arilo o (alquil Ci.6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituido con R16°; e) NR 11R112, en que R111 es H, alquilo (d.6), cicloalquilo (C3.7) o alquil . (Ci.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -s)-arilo o (alquil C1-6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3_7) o alquil (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo, (alquil C^-Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C -e), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R1 1 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-e)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; f) NR116COR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (C1-s), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-5)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci-e)-Het, estando dichos alquilo (Ci-6). cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R 60; g) NR11BCONR119R120, en que R1 8, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (Ci_s), cicloalquilo (C3-7), alquil (C -6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C1.e)-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R119 y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C1-B)-cicloalquilo (C3_7), arilo, 229 Het, (alquil C-|.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het o Heterocicio opcionalmente sustituidos con R 60; h) NR121COCOR122, en que R121 y R122 son cada uno H, alquilo (CH), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil Ci-e)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-clcloalquilo, arilo, Het, (alquil C^j-arilo o (alquil Ci_6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; o R122 es OR123 ó N(R 4)2 en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo C1-6). cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o R124 es OH ó 0(alquilo C1-s) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterocicio saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci_6)-Het y heterocicio opcionalmente sustituidos con R 60; i) COR127, en que R127 es H, alquilo (C-,_6}. cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C-|.6)-ar¡lo o (alquil C-¡.6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil Ci_6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; j) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci„6)-Het, estando dichos alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; y k) CONR129R130, en que R 29 y R130 son independientemente H, alquilo (Ci.e), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil Ci.6)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicio saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo, (alquil C-,.6)-Het y heterocicio opcionalmente sustituidos con R160; en que R 60 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (C -6), haloalquilo, COOR161, S03H, SR161, S02R161, OR161 , N(R162)2, S02N(R162)2, ó CON(R162)2, en que R161 y cada R162 son independientemente H, alquilo (Ci-e), 230 cicloalquilo (C3-7) o alquil (CLeJ-cicIoalquilo (C3-7); o ambos R162 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, con la condición de que cuando A es CH, R2 es feniio o N-butilo, B es NR3, R3 es Me, K es CH, L es CH, M es CH, Y1 es O, y Z es NHRe, entonces R6 no es 2. Un compuesto de fórmula (II): en el que A es O, S, ó NR1, y R2, R3, K, L, M y Z son como se han definido en la reivindicación 1. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que A es NR1. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que , Ky L es CH ó N. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que M, K y L es CH. 6. Un compuesto de fórmula (III): en el que B es NR3 y R2, R3, K, L, M yZ son como se han definido en la reivindicación 1. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que M, K y L es CH ó N. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que M, Ky L es CH. 9. Un compuesto de la fórmula: 231 en el que R1, R2, R3 y Z son como se han definido en la reivindicación 1. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R1 se selecciona entre: H o alquilo (C1-6). 1 1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R1 es H, CH3, isopropilo o isobutilo. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 , en el que R1 es H ó CH3. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R1 es CH3. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es CON(R22)2) en el que cada R22 es independientemente H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7), cicloalquenilo (C5..7), arilo de 6 o 10 miembros o Het, o ambos R22 están enlazados entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; o R2 se selecciona entre: H, halógeno, alquilo (C^e), haloalquilo, alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C5-7), arilo de 6 o 10 miembros o Het; en que cada uno de dichos alquilo, haloalquilo, alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C5.7), arilo o Het está opcionalmente sustituido con R20, en que R20 se define como: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano, azido, 232 C(=NH)NH2, C(=NH)NH-aiquilo (C1-6) ó C(=NH)NHCO-alquilo (C1-6); o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2.B), alquinilo (C2_8), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R1S0; b) OR 04, en que R10* es H, (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo o (alquil C1-e)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C.|_6)-arilo o (alquil C^-Het opcionalmente sustituidos con R150; c) OCOR105, en que R105 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3_7), Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C1-e)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R1S0; d) SR 08, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci.e)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci-S)-Het, o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicio saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -6)-Het, o heterocicio opcionalmente sustituidos con R1S0; e) NR R112, en que R111 es H, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het, y R 12 es H, CN, alquilo (C -B), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo, (alquil C1-e)-Het, COOR 15 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil C 6)-Het, o ambos R111 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicio saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil C^j-He., o heterocicio opcionalmente sustituidos con R150; f) NR116COR117, en que R1 8 y R117 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloaIquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo (C-,_6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^-Heí opcionalmente sustituidos con R150; g) R118CO R 19R120, en que R11B, R 19 y R120 son cada uno H, alquilo (C -e), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o 233 (alquil C -6)-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R119 y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R12Q están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C^-cicIoalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil CV6)-arilo o (alquil Ci_e)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; h) NR1 1COCOR122, en que R121 y R122 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3_7), alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C-i-6)-ariIo o (alquil C1.e)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil opcionalmente sustituidos con R150; o R122 es OR 23 ó N(R124)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo C1-e) o cicloalquilo (C3.7), o ambos R 24 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 50; i) COR127, en que R127 es H, alquilo (C1-s) o cicloalquilo (03.7), estando dichos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR 28, en que R 28 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, estando dichos alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C -6)-Het opcionalmente sustituidos con R15C; k) CONR 29R130, en que R 29 y R130 son independientemente H, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-e)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo, (alquil C1-6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R1S0; I) arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; en que R150 es: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido, o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (Ci.6), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2.6), alquinilo (C2-8), alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R1B0; 234 b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C1-6) o cicloalquilo (C3-7), estando dichos alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R16D; d) SR108, S03H, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (0·,.6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, o ambos R108 están enlazados covaientemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160. e) NR111R112, en que R111 es H, alquilo (C1-6), o cicloalquilo (C3-7), y R112 es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7), COOR115 ó S02R115 en que R115 es alquilo (Ci-6) o cicloalquilo (C3-7), o ambos R111 y R112 están enlazados covaientemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160. f) NR 16COR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (Cu) o cicloalquilo (C3.7), estando dichos alquilo (Ci.6) y cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituidos con R 60; g) NR 18CONR119R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (C-|.6) o cicloalquilo (C3.7), o R 16 está enlazado covaientemente a R1 9 y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R120 están enlazados covaientemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; h) NR121COCOR122, en que R121 es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3.7), estando dichos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R160; o R122 es OR123 ó N(R12 )2, en que R 23 y cada R124 son independientemente H, (alquilo Ci-6) o cicloalquilo (C3.7), o ambos R124 están enlazados covaientemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 60; i) COR127, en que R127 es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7), estando dichos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R160; 235 j) COOR128, en que R128 es H, alquilo (01-ß) y cicloalquilo (C3.7), estando dichos alquilo (C1-6) y cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituidos con R160; y k) CONR129R130, en que R129 y R 30 son independientemente H, alquilo (C -6) o cicloalquilo (C3-7), o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo, COOR161, OR161, N(R162)2, S02N(R1e2)2 ó CON(R162)2, en que R 61 y cada R162 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3.7); o ambos R162 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno a! que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R2 se selecciona entre: arilo o Het, cada uno opcionalmente monosustituido o disustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de: halógeno, haloalquilo, N3 o a) alquilo (C -6) opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo (d-6) ó S02(alquilo C1-6); b) alcoxi(Ci_s); e) NR111R112 en que ambos R111 y R1 2 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), o R112 es arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (Ci_6)-arilo o alquil (Ci-6)-Het; o ambos R111 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que contiene nitrógeno, estando cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, alquil-arilo o alquil-Het opcionalmente sustituido con halógeno o: - OR2h ó N(R2h)2, en que cada R2h es independientemente H, alquilo (C -6), o ambos R2h están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que contiene nitrógeno; f) NHCOR 7 en que R117 es alquilo (0·,-?), O-alquilo (C1-6) u O-cicloalquilo (C3-7); 236 i) CO-arilo; y k) CONH2, CONH(alqu¡lo C1-6), CON(alquilo C1-e)2, CONH-arilo ó CONH-alquil (C1-6)-arilo. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R2 es arilo o Het, cada uno opcionalmente monosustituido o disustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de: halógeno, haloalquilo o a) alquilo (C-,_e) opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo (Ci.e) ó S02(alquilo C1-6); b) alcoxi (Ci„6); y e) NR111R112 en que ambos R 11 y R1 2 son independientemente H, alquilo (Ove)- cicloalquilo (C3 o R112 es arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (C1-e)-arilo o alquil (C1-6)-Het; o ambos R1 1 y R1 Z están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que contiene nitrógeno, estando cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, alquil-arilo o alquil-Het opcionalmente sustituido con halógeno o: - OR2h ó N(R )2, en que cada R es independientemente H, alquilo (0 -d), o ambos R2h están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que contiene nitrógeno. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que R2 es fenilo o un heterociclo seleccionado de: sustituidos como se define antes. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que R2 se selecciona entre el grupo que consta de: H, Br, CONHCH3, CON(CH3)2, GONH2, CH=CH2, 237 5 ??? 239 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R3 selecciona entre cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C3_7), bicicloalquilo (C6. bicicloalquenilo (C6-10), arilo de 6 o 10 miembros, o Het. 240 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 , en el que R3 es cicloalquilo (C3-7). 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que R3 es ciclopentilo o ciclohexiio. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que Y1 es O. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación , en el que Z es OR6, en que R6 es (alquil Ci-6)arilo sustituido con: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo (C1-6) sustituido con R150a, haloalquilo, cicloalquilo (C3-7), espiro-cicloalquilo (C3_7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo {C2-e), alquinilo (C2-8), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3_7), estando dichos haloalquilo, cicloalquilo, espiro-cicloalquilo, alquenilo, alquinilo y alquil-cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R150, en que R 50a es el mismo que R 50, pero no es COOR150b, N(R,50b)2, NR 50bC(O)R150b, OR150 , SR150b, SO2R150b, S02N( R150b)2, en que R150b es H o alquilo C,_6 no sustituido; b) OR104 en que R104 es (alquilo C1-6) sustituido con R150, cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquiio (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.e arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; d) SR1CSa, SO2N(R108a)2 ó SO2N(R108)C(O)R108 en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-s)-arilo o (alquil C1-e)-Het, o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -s)-arilo o (alquil C1.6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R 50, en que R108a es el mismo que R10B, pero no es H o alquilo Ci-6 no sustituido; e) NR 11R112 en que R 11 es H, alquilo (C1-B), cicloalquilo (Ca-7) o alquil (Ci„6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo, (alquil Ci^-Het, con la condición de que cuando R111 sea H o alquilo no sustituido, R112 no es H o alquilo no sustituido, o R1 2 es también COOR115 ó S02R115a, en que R115 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, 241 (alquil Ci.6)-arilo o (alquil Ci_6)-Het, y R115a es el mismo que R , pero no es H o alquilo no sustituido, o ambos R11 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C-^-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; g) NR1 fiCOR117 en que R1 B y R1 7 son cada uno alquilo (C1-6) sustituido con R 50, cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos cicloalquilo (C3.7), alquil (C-i_6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C1-e)-Het opcionalmente sustituidos con R 50; g) NR 18CONR119R120, en que R1 8, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (01-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci-e)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R1 9 y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (Ci.6)-cicloalqu/lo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-ar¡lo o (alquil C1-B)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R 50; h) NR121COCOR122, en que R121 es H o alquilo (C1-B), y R 22 es OR123 ó N(R 24)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo C^e), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci-6)-cicloalqui1o (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o R124 es OH u 0(alquilo Ci-e) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalqui- lo, arilo, Het, (alquil C -B)-arilo o (alquil C1-6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R1S0; j) COOR128, en que R 2B es alquilo (C1-B) sustituido con R 50, cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)- arilo o (alquil C^-Het, estando dichos cicloalquilo (C3.7), o alquil (C -6)- cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo y (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R15D; 242 k) CONR1Z9R , en que R y R1 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -B)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, aiquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)-arilo, (alquil C-,.6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; I) arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil Ci.6)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; en que R150 se define como: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3-7), espiro- cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.6), alquil (C-,_6)-cicloalquilo (C3_7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160; b) OR104, en que R 04 es H, (alquilo Ci-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci_6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.B)-anlo o (alquil C -S)-Het opcionalmente sustituidos con R160; d) SR M, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C -6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci_B)-arilo o (alquil C1-6)- Het, o ambos R 08 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C -6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; e) NR 1 R112, en que R 11 es H, alquilo (C^), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci_6)-cicloalquiIo (C3^7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil d_6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (C^e), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci_e)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo, (alquil C -6)- Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1.6)-a ilo o (alquil C1-0)-Het, o ambos R 11 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos 243 para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; f) NR11BCOR117, en que R1 6 y R117 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3„7), arilo, Het, (alquil Ci_6)-ar¡lo o (alquil C1-e)-Het, estando dichos alquilo (C-i-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci.6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; g) NR118CONR119R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (CLe cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-e)-Het, o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil Ci.6)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; h) NR121COCOR122, en que R121 es H, alquilo (C1-e) y R122 es OR123 ó N(R 24)2, que R123 y cada R 24 son independientemente H, (alquilo C -6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)-ar¡lo o (alquil C1-6)-Het, o R124 es OH u 0(alquiio C^) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C^-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; j) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (C«), cicloalquilo (C3_7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci-6)-Hét, estando dichos alquilo (C -e), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C -6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil C-i_s)-Het opcionalmente sustituidos con R 60; y k) CONR129R130, en que R129 y R 30 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C -6)-Het, o ambos R 29 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 244 miembros, estando dichos alquilo, cicloaiquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo, (alquil C1-B)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R1B0; en que R1eo se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (Ci,6), haloalquilo, COOR161, S03H, S02R161, OR161, N(R162)2, S02N(R16Z)2, NR162COR162 ó CON(R 62)2, en que R 61 y R162 son como se define antes. 26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que Z es OR6, en que R6 es (alquil Ci-6)-arllo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo (C1-6) sustituido con R150a, haloalquilo, cicloaiquilo (C3-7), espiro-cicloalquilo (C3_7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alqueniio (C2-6), alquinilo (C2.8), alquil (C1-6)- cicloalqullo (C3-7), estando dichos haloalquilo, cicloaiquilo, espiro- cicloalquilo, alqueniio, alquinilo y alquil-cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R150, en que R1SOa es el mismo que R1S0, pero no es COOR150b, N(R150b)2, NR150bC(O)R1S0b, OR15ab, SR 50b, SO2R150 , S02N( R150b)2, en que R1 0b es H o alquilo C1-6 no sustituido; b) OR104 en que R104 es (alquilo C1-6) sustituido con R150, cicloaiquilo (C3-7), o alquil (C1.e)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci-B)-arilo o (alquil C-^-Het, estando dichos alquilo, cicloaiquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; d) S03H, SO2N(R108a)2 ó SO2N(R108)C(O)R108 en que cada R108 es independientemente H, alquilo (Ci.B) y arilo, estando dichos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con R150, en que R108a es el mismo que R108, pero no es H o alquilo C1-6 no sustituido; e) NR 11R112, en que R111 es H, alquilo (CM), cicloaiquilo (C3-7) o alquil (Ci-6)-c¡cloaIqu¡lo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-ariio o (alquil Ci.6)-Het, y R112 es H, alquilo (C1-6), con la condición de que cuando R111 sea H o alquilo no sustituido, R112 no es H o alquilo no sustituido, o R112 es también COOR115 ó S02R115a, en que R115 es H, alquilo (C-|.6) o (alquil C1-6)-arilok y R115a es alquilo C1-6 sustituido 245 con R150 o (alquil Ci-6)-arilo, o ambos R 1 y R 12 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquiio, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_B)-arilo o (alquil Ci.6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR116COR117, en que R1 6 y R117 son cada uno alquilo (C1-6) sustituido con R 50, cicloalquiio (C3_7), arilo, Het, estando dichos cicloalquiio (C3.7), arilo, Het opcionalmente sustituidos con R150; g) NR1 8CONR119R120, en que R 18, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (C1-B), arilo, Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R150; h) NR121COCOR122, en que R121 es H o alquilo (C1-6), y R122 es OR 23 ó N(R124)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo C1-6), arilo o Het, o R124 es OH u 0(alquil C1-6), estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR128, en que R128 es alquilo (C1-6) sustituido con R150; k) CONR129R130, en que R 29 y R130 son independientemente H, alquilo (C1-6), arilo o Het, con la condición de que cuando R 29 es H o alquilo no sustituido, R130 no es H o alquilo no sustituido, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R150; I) arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C .6)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R15D; en que R 50 se define como: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (Ci_6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160. c) OR104, en que R104 es H, (alquilo C1-B), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R 60; d) SR108, SO2N(R 08)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que 246 cada R108 es independientemente H, alquilo (C1-5), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo o Het opcionaimente sustituidos con R1e°; e) NR111R112, en que R111 es H, alquilo (C^), arilo o Het, y R11Z es H, alquilo (C1-e), COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C1-6), estando dichos alquilo, arilo o Het opcionaimente sustituidos con R160; f) NR116COR117, en que R116 y R 17 son cada uno H, alquilo (C1-6), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het, opcionaimente sustituidos con R160; g) NR118CONR119R120, en que R118, R118 y R120 son cada uno H, alquilo (C1-s), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionaimente sustituidos con R160; h) NR12 COCOR122, en que R Z1 es H, alquilo (Cw) y R 22 es OR123 ó N(R 4)2, que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo Ci_6), arilo o Het, o R1 4 es OH u 0(alquilo C1-6), estando dichos alquilo, arilo y Het opcionaimente sustituidos con R160; j) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), opcionaimente sustituido con R 60; y k) CONR129R130, en que R 29 y R130 son independientemente H, alquilo (01-6), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionaimente sustituidos con R160. en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, -CN, alquilo (C1-6), haloalquilo, COOR161, S03H, S02R161, OR161, N(R 62)2, S02N(R162)2, NR 62COR162 ó CON(R 62)2, en que R16 y R162 son como se define antes. 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que Z es OR6, en que R6 es alquenilo (C2-s), alquil (C1-B)-Het, en que dichos alquenilo o alquil-Het están opcionaimente sustituidos con R60, en que R60 es: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno; o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: 247 a) alquilo o haloalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), espiro-cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroáíomos, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-a), alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci.6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-S)-Het opcionalmente sustituidos con R150; d) SR108, SO2N(R 08)2 ó SO2N(R 08)C(O)R108 en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (d^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-B)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; e) NR1 1R112, en que R1 1 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil C -6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C 6)-arilo, (alquil C^-Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (CM), cicloalquilo (C3-7) o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo, (alquil C^J-Het, o ambos R 11 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil 01-d)-?ß?, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR116COR117, en que R116 y R117 son cada uno alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (d.6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo (C1-B), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-c¡cloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C^-Het opcionalmente sustituidos con R150; g) NR118CONR119R120, en que R1 8, R119 y R 20 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C .6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R 19 y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C^6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; 248 h) NR COCOR , en que R1Z1 es H, alquilo (C1-6), opcionalmente sustituido con R150, y R122 es OR123 ó N(R12 )2, en que R123 y cada R 24 son independientemente H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil Ci-B)-Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1-B) o ambos R124 están enlazados covaientemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; i) COR127, en que R127 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil Ci.e)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^-Het opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR128, en que R128 es H, alquilo (C -s), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil (_Ye)-arilo o (alquil C -e)-Het, estando dichos alquilo (C -6), cicloalquilo (C3_7), o alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R Q; k) CONR129R130, en que R129 y R 30 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci_B)-cicloaiquilo (C3-7)i arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo o (alquil C-^y-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covaientemente entre ellos y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil C-|.6)-Het, y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; I) arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil Ci_6)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150, en donde R 50 se define como: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), espiro-cicloalquilo (C3-7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-B), alquinilo (C2^8), alquil (Ci.6)-c¡cloalquilo (C3„7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R 60; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C 6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; d) SR108, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108 en que cada R108 es 249 independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C -6)-Het, o ambos 108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; e) NR1 1R112, en que R111 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1_e)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-5)-arilo o (alquil C1-6)-Het, y Rm es H, CN, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^-cicloalquIlo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil d.6)-Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)-cicloalqu¡lo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-ar¡lo o (alquil C1 6)-Het, o ambos R 11 y R 12 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; f) NR116COR117, en que R 16 y R117 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci_s)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C-^-arilo o (alquil Ci.6)-Het, estando dichos alquilo (C e), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C-^-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R16D; g) NR118CONR119R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil Ci.6)-Het, o R1 8 está enlazado covalentemente a R119 y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (Ci_6)-cicioalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C-|.6)-arilo o (alquil C-^-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; h) NR121COCOR122, en que R121 es H o alquilo (C,-6) opcionalmente sustituido con R160; y R12Z es OR123 ó N(R 2 )2, en que R123 y cada R 24 son independientemente H , (alquilo C-,.B), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-s)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-B)-arilo o (alquil C1-3)-Het, o R124 es OH u 0(alquilo C^e) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre 250 ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C1-5)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; j) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Cv6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -B)-arilo o (alquil Ci-e)-Het, estando dichos alquilo (C-,.6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; y k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-e)-Het, o ambos R 29 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo, (alquil Ci-e)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 60; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (C -6), haloalquilo, COOR161, S03H, SR161, S02R161, OR161, N(R162)2, S02N(R162)2, NR16 COR162 ó CON(R16 )2, en que R161 y cada R162 son independientemente H, alquilo (C-i-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-e)-cicloalqu¡lo (C3-7); o ambos R 62están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en el que R6 es: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno; o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3-7), espiro-cicloalquilo (C3_7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2.6), alquinilo (C2-8), alquil (Ci_6)-c¡cloalquilo (C3_7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C -6)-cicioalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-B)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R 50; 251 d) S03H, SO2N(R10B)2 ó SO2N(R 08)C(O)R108 en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C -6) o arilo, estando dichos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con R150; e) NR111R112, en que R111 es H, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^-Het, y R112 es H, alquilo (C1-6), COOR 15 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C1-6) o (alquil Ci-B)-arilo, o ambos R1 1 y R1 2 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci„6)-arilo o (alquil C-|.6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR116COR117, en que R116 y R117 son cada uno alquilo (0,.6), cicloalquilo (C3.7), arilo o Het, estando dichos alquilo (Ci.6), cicloalquilo (C3.7), arilo o Het opcionalmente sustituidos con R150; g) NR118CONR119R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (C-i-6), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R150; h) NR12 COCOR122, en que R121 es H, alquilo (C1-6), y R122 es OR123 ó N(R12 )2, en que R 23 y cada R 24 son independientemente H, alquilo (Ci-6), ariio o Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1-6), estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR128, en que R128 es H o alquilo (C1-6), opcionalmente sustituido con R150; k) CONR^R130, en que R129 y R 30 son independientemente H, alquilo (C^e), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R150; I) arilo, Het, (alquil C1.6)-arilo o (alquil C -6)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R1so, en donde R 50 se define como: - de 1 a 3 sustítuyentes seleccionados entre: halógeno; o - de 1 a 3 sustítuyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (d.6), alquenilo (C2-6), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C1-6), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R160; d) SR108, SO2N(R108)2 ó SO2N(R 08)C(O)R108 en que cada R108 252 es independientemente H, alquilo (01-6), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R160; e) NR111R112, en que R111 es H, alquilo (C1-e), arilo o Het, y R 12 es H, alquilo (C1-s), COOR115 ó S02R115, en que R1 5 es alquilo (01-6) o arilo, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R160; f) NR116C0R117, en que R 16 y R 17 son cada uno H, alquilo (C e), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R160; g) NR 8CONR119R120, en que R 8, R1 9 y R 20 son cada uno H, alquilo (Ci-6), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R 60; h) NR121COCOR122, en que R121 es H o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con R160; y R122 es OR123 ó N(R124)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo C-,,?), arilo o Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1-6), estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R160; j) tetrazol, COOR128, en que R12S es H o alquilo (C1-6), opcionalmente sustituido con R 60; y k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C1-6), arilo o Het, estando dichos alquilo, arilo y Het opcionalmente sustituidos con R1B0; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (C1-6), haloalquilo, COOR161, S03H, SR161, S02R161, OR161, N(R162)2, S02N(R162)2, NR 62COR162 ó CON(R162)2, en que R16 y cada R 62 son independientemente H , alquilo (C1-5), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C-^-cicloalquilo (C3.7); o ambos R162 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros. 29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que Z es N(R6a)R6, en que RBa es H o alquilo C1-6, y R6a es alquenilo (C2.5), arilo, Het, alquil (Ci.6)-arilo, alquil (C1-6)-Het, en que dichos alquenilo, arilo, Het, alquil-arilo o alquil-Het están opcionalmente sustituidos con: 253 - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, OP03H, N02, ciano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NHalquilo (C1-6) o C(=NH)NHCOalquilo (C1-6); o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), espiro-cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-S), alquinilo (C2-a), alquil (C1-s)-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo Ci-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil Ci-e)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C-|_B)-arilo o (alquil Ci_6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; d) SR108, S02NH(alquilo C1-B) ó S02NHC(0) alquil C1-6; e) NR1 1R112, en que R111 es H, alquilo (C1-s), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)-clcloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil d.ej-arilo o (alquil C1-6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (Ci-S), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-e)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil C^-Het, COOR1 5 ó SOaR115, en que R115 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.e)-arilo, (alquil C1-S)-Het, o ambos R111 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR116COR117, en que R 16 y R117 son cada uno H, alquilo (C,_8), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci-e)-Het, estando dichos alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -6)-Het opcionalmente sustituidos con R 50; g) NR1 8CONR119R120, en que R118, R1 9 y R120 son cada uno H, alquilo (01-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C-|.6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arllo o (alquil C1-6)-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R 19 y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C -s)-cicloalquiio (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-B)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; h) NR121COCOR122, en que R12 y R122 es cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3_7), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3-7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo; cicloalquilo, alquil -cicloalquilo 254 arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil d-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; o R122 es OR123 ó N(R12 )2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^y-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1-6) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil Ci.e)-Het, y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150. i) COR127, en que R 27 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ct_s)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)-ar¡lo o (alquil Ci-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquiio (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, estando dichos alquilo (C^e), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-B)-arilo y (alquil Ci-6)-Het opcionalmente sustituidos con R 5c; k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3_7), alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o ambos R129 y R 30 están enlazados covalentemente entre ellos y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil C1-6)-Het, y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; I) arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -e)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150, en donde R150 se selecciona: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C1-e), cicloalquilo (C3-7), espiro-cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo {C2-e), alquinilo (C2.8), alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-0)-arilo o (alquil C1-e)-Het opcionalmente sustituidos con R 60; 255 d) SR108, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (01-6)-cicloalquilo (C3-7), ariio, Het, (alquil Ci-B)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; e) NR111R112, en que R111 es H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C^-Het, y R112 es H, CN, alquilo (Ci.6), cicloalquilo (C3_7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo, (alquil C1-6)-Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C1-5), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C^-Het, o ambos R111 y R1 2 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; f) NR116COR117, en que R 16 y R117 son cada uno H, alquilo (C,.6), cicloalquilo (C3_7), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C-,_B)-arilo o (alquil C^J-Het, estando dichos alquilo (C -6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-5)-cicloalquiio (C3.7), arilo, Het, (alquil C-^-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R1B0; g) NR118CONR 19R 2°, en que R118, R119 y R 20 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci_e)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C1-e)-c¡cloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci.6)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; h) NR1 1COCOR122, en que R121 es H o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con R 60; y R122 es OR 23 ó N(R1 4)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo d.6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C -6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1 6) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando 256 dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-s)-arilo o (alquil C -6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160¡ j) tetrazol, COOR 28, en que R128 es H, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3_7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1_6)-arilo o (alquil C1-S)-Het, estando dichos alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con Ri€0; y k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci.s)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R129 y R13C están enlazados covaientemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil C 5)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (C1-6), haloalquilo, COOR161, S03H, S02R161, OR161, N(R162)2, S02N(R 62)2, NR162COR162 ó CON(R 62)2, en que R161 y cada R1B2 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-B)-cicloalquilo (C3-7); o ambos R162están enlazados covaientemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros. 30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que R6a es H. 31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, R6 es alquenilo (C2_6), arilo, Het, alquil (C1-6)-arilo, alquil (Ci_e)-Het, en que dichos alquenilo, arilo, Het, alquil-arilo o alquil-Het están todos ellos opcionalmente sustituidos con: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano, azido; o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3_7), espiro-cicloalqui/o (C3.7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.8), alquil (C^-clcloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci.6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil o (alquil C1-e)-Het opcionalmente sustituidos con R150: 257 d) SH, S(aiquilo Ce), S03H, S02NH(alquilo C1-6) ó S02NHC(0) alquil C1-6; e) NR111R112, en que R111 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)~ c'icloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil 01-6)-???, y R112 es H, CN, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil d^-arilo, (alquil C1-6)-Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C1-6), o ambos R1 1 y R 2 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR116COR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), estando dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituidos con R150; g) NR118CONR119R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (C^), cicloalquilo (C3-7), o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; h) NR121COCOR122, en que R12 es H, alquilo (ß1-6), cicloalquilo (C3.7), estando dichos alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R 5D; o R122 es OR123 ó N(R124)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3.7), o R1z4es OH u 0(alquilo Ci-S) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 50; j) COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C -6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -e)-Het, estando dichos alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)-c¡cloalqu¡lo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-B)-arilo y (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R 50; k) CONR 29R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1.6)-cicloaiquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-B)-arilo o (alquil C^6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-ari!o, (alquil C1.6)-Het, y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; I) arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C1r6)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150, y 258 en donde R se selecciona: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C,_6), cicloalquilo (C3-7), espiro-cicloalquilo (C3.7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-8), alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C^e), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), árilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C^-Het opcionalmente sustituidos con R160; d) SH, S(alquilo C1-6), S03H, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R 08 es independientemente H, alquilo (C-i_6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C^-Het, o ambos R108 están enlazados covaientemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^e)-arilo o (alquil C1_6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R 60; e) NR111R112, en que R11 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3 o alquil (d-el-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil C1-6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C-,_6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil C1-6)-Het, COOR115 ó S02R115, en que R11S es alquilo (01-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-8)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C -6)-Het, o ambos R1 y R112 están enlazados covaientemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; f) NRmCOR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (Cu), cicloalquilo (C3.7), alquil (C -6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci_B)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; g) NR118CONR119R120, en que R118, R 19 y R 20 son cada uno H, alquilo 259 (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil C1_6)-Het, o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (C-^-cicloalquilo (C3„7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; h) NR 21COCOR122, en que R1Z1 es H, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con R 60; y R122 es OR123 ó N(R12 )2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo Ci_6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci.s)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-B)-arilo o (alquil C-i-6)-Het, o R124 es OH u 0(alqu¡lo o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-s)-arilo o (alquil C^-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 60; j) tetrazol, COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Cí-eJ-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil Ci_s)-Het, estando dichos alquilo (C^s), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci_6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo y (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; y k) CONR129R130, en que R ZS y R130 son independientemente H, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci.6)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil C1-6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 60; en que, preferiblemente, R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (Ci-6), haloalquilo, COOR161, S03H, S02R161, OR161, N(R162)2, S02N(R162)2, NR162COR162 ó CON(R162)2, en que R161 y cada R 62 son independientemente H o alquilo (C1-6) 32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 , en el que R6 es alqueni-? (C2.6), fenilo, alquil (Ci_6)-arilo, alquil (C1-6)-Het, en que dichos alquenilo, fenilo y la porción de alquilo de dicho alquil-arilo o alquil-Het están opcionalmente sustituidos con 1 260 a) alquilo (01-6), espiro-cicloalquilo (C3-7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-e), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con alquilo Ci.e o alcoxi C-i-6 ; NH2, NH(Me) o N(Me)2; e) NHR112, en que R112 es arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil C1-6)-Het, estando dichos arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C -6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; j) COOH; k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloaiquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1-6)-ari!o o (alquil Ci-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo y (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R 50; I) fenilo o Het, ambos opcionalmente sustituidos con R150, en donde R 50 se selecciona, preferiblemente: - de 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido; o - de 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo(C1-6) o alquenilo (C2-6), ambos opcionalmente sustituidos con R160; b) OR104, en que R104 es H o (alquilo Ci-6), opcionalmente sustituido con COOH; h) NHCOCOOH; j) COOH; y k) CONH2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que Z se selecciona de: 261 262 en que R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-6), haloalquilo, cicloalquilo (C3 arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (Ci.6)-arilo, alquil (C -6)-Het, en que dichos alquilo, cicloalquilo, ariio, Het, alquil (C^-arilo, alquil (C -6)-Het están opcionalmente sustituidos con R70; o R7 y R8 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un segundo cicloalquilo o un heterociclo de 4, 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o cuando Z es N(R6a)R6, ya sea R7 ó R8 está enlazado covalentemente a R6a para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros que contienen nitrógeno; en que R70 está seleccionado entre: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano, azido; o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), espiro-cicloalquilo que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C alquinilo (C alquil (CveJ-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; b) OR 04, en que R104 es H, (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-e)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; d) SR108, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R 08 es independientemente H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3 arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C -6)-Het, o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R S0; e) NR111R112, en que R11 es H, alquilo (C,.6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1 6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-clcloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo, (alquil C1-S)-Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C -e)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C.,_6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o ambos R111 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil Ci )-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR116COR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (d.6), cicloalquilo 263 (C3-7), alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C-,.6)-arilo o (alquil d^-Het, estando dichos alquilo (d-e), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C -6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; g) NR 8CONR119R120, en que R 18, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (Ce), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R1 9 y al nitrógeno al que están unidos para formar un heteroclclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R 19 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci_6)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; h) NR 2 COCOR122, en que R12 es H, alquilo (C,.6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil Ci„6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alqull-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-B)-Het opcionalmente sustituidos con R 50, y R122 es OR123 ó N(R,Z4)2, en que R123 y cada RÍ24 son independientemente H, (alquilo cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o R124 es OH u 0(alquilo C1.5) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquii-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; i) COR127, en que R127 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C,.6)-ariIo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-e)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C -6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C^-Het opcionalmente sustituidos con R150; k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C1-S), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci-ey-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil Ci_6)-Het, o ambos R129 y R 30 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquii-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil C-|.6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; 264 I) arilo, Het, (alquil C1-B)-arilo o (alquil C -e)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150, en que, preferiblemente, R 50 se selecciona: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, cíano, azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C^e), cicloalquílo (C3-7), espiro-cicloalquilo (C3 que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2_8), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C -6) o cicloalquílo (C3-7), estando dichos alquilo y cicloalquílo opcionalmente sustituidos con R1B0; d) SR108 , SO2N(R108)2, en que R108 es H, alquilo (C1-B) o cicloalquílo (C3_7), estando dichos alquilo o cicloalquílo opcionalmente sustituidos con R160. f) NR111R112, en que R es H, alquilo (C1-6) o cicloalquílo (C3 y R1 2 es H, alquilo (0·,_ )> cicloalquílo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloaiquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-8)-arilo, (alquil C1-6)-Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (Ci.6), cicloalquílo (C3.7), o alquil (C-,.6)-cicloa[quilo (C3 arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R111 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocíclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquílo, arilo, Het, (alquil C -e)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterocíclo opcionalmente sustituidos con R160; f) NR116COR117, en que R116 y R1 7 son cada uno H, alquilo (C1-s) o cicloalquílo (C3.7), estando dichos alquilo (C^s) o cicloalquílo (C3-7) opcionalmente sustituidos con R 60; g) R 8CONR11 R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (C -6) o cicloalquílo (C3.7); o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocíclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquílo o heterocíclo opcionalmente sustituidos con R160; h) NR1 COCOR122, en que R121 es H, alquilo (C1-6) o cicloalquílo (C3_7), estando dichos alquilo o cicloalquílo opcionalmente sustituidos con R 60; o R122 es OR123 ó N(R124)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo Ci-6) o cicloalquílo (C3.7), o R 24 es OH u 265 O(alquilo C^e) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloaíquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; j) tetrazo!, COOR 28, en que R128 es H, alquilo (C^6) o cicloaíquilo estando dichos alquilo (C -6) y cicloaíquilo opcionalmente sustituidos con R160; y k) CONR129R130, en que R 29 y R 30 son independientemente H, alquilo (C -6) o cicloaíquilo (C3-7), o ambos R129 y R 30 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloaíquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 60; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (C1-6), haioalquilo, COOR161, OR 61, N(R1B2)2 ó CON(R162)2, en que R161 y cada R162 son independientemente H o alquilo (C1-6)- 35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-6), haioalquilo, cicloaíquilo arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (Ci_6)-ar¡lo, alquil (C1-6)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre halógeno o: a) alquilo (Ci-B); y b) N(R8a")2, COR8a, ó S02R8a"COOR8a, COCOOR8a, CON(R8a')2, COCON (R8a')2, en que cada R8a ó R8a' es independientemente H, alquilo (C -6), cicloaíquilo (C3.7), o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7); o cada R8a' está independientemente enlazado covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ambos enlazados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R8a" es independientemente alquilo (01-6), cicloaíquilo (C3-7) o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3.7); o R7 y R8 están enlazados covalentemente entre ellos para formar cicloaíquilo (C3,7), heterociclo de 4, 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, y S. 36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en el que R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-a), haioalquilo, cicloaíquilo (C3.7), arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquil (Ci-B)-arilo, alquil (C1-6)-Het; o R7 y Rs están enlazados 266 covalentemente entre ellos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano o pentametilen-sulfuro; en que dichos alquilo, haloalquilo, cicloalquilo (C3.7), arilo de 6 o10 miembros, Het, alquil (Ci-6)-arilo, alquil ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano o pentametilen-sulfuro están opcionalmente mono-sustituidos con sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo (C -6); y b) NH2, N(CH2CH)2, COCH3 ó S02CH3. 37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en el que R7 y R8 se seleccionan entre: o R7 y R8 conjuntamente forman: 38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en el que R7 y R8 se 267 seleccionan entre el grupo que consta de: 39. El compuesto de acuerdo con ia reivindicación 34, en el que R es H; o R está enlazado covalentemente ya sea a R7 o a R8 para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros. 40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que R9 es H; 41 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que Q es un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C1-6)arilo o (alquil C-^-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con: en los que R100 es: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido; o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C1-e), cicloalquilo (C3.7), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.8), alquil (C .e)-cicloalquilo (C3- ), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo d.e), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.B)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C-^-Het opcionalmente sustituidos con R150; d) SR 08, en que R1M es H, alquilo (01-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C-i_6)-ariio o (alquil C^-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R15a; 268 e) NR111R112, en que R111 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (C -5), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo, (alquil C1-B)-Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C^), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C^-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R1 1 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil Ci_6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R1S0; f) NR1 6COR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (Ci-e). cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-s)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil Ci.6)-Het, estando dichos alquilo (C-i_6), cicloalquilo (C3.7), alquil (d^-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil Ci.e)-Het opcionalmente sustituidos con R150; g) NR118CONR119R120, en que R118, R1 9 y R120 son cada uno H, alquilo (C,.6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C^-cidoalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o R 18 está enlazado covalentemente a R119 y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R 19 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno ai que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C^), arilo, Het, (alquil Ci-6)-aiílo o (alquil C1-6)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R 50; h) NR121COCOR122, en que R121 y R122 son cada uno H, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-5)-cicloalquilo (C3_7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-e)-arilo o (alquil C-i_6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; o R 22 es OR123 ó N(R1 4)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo C1-B), cicloalquilo (C3.7), o alquil (.Ci-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o R 24 es OH u 0(alquilo C1-6) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3- ), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos 269 alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), o alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3.7), ariio, Het, (alquil C1-6)-arilo y (alquil C -6)-Het opcionalmente sustituidos con R 60; k) COIMR129R130, en que R 29 y R130 son independientemente H, alquilo (C^), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-e)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo, (alquil C-|.6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 50; I) arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci_6)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; en que R150 se selecciona entre: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), espiro-cicloalquilo (C3_7) que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2-s), alquinilo (C2.8), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3_7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R160; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (d^-cicloalquilo (C3-7). arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci-6)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C1-e)-Het opcionalmente sustituidos con R160; d) SR108, SO2N(R108)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (C-i-6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (Ci-6)- cicloalquilo (C3-7), ariio, Het, (alquil C1-B)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o ambos R 08 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -s)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; e) NR111R112 , en que R111 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3. ) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (C^), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C -6)-cicloalqu¡lo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo, (alquil C,.6)-Het ó S02R115, en que R115 es alquilo (C^), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-e)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil 01-6)-?ß?, o ambos R111 y R112 están 270 enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C^-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; f) NR116COR117, en que R116 y R117 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci-6)-Het, estando dichos alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3-7), alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), ariio, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil d-eí-Het opcionalmente sustituidos con R 60; g) l\iR118CONR119R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (Cn-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C -6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-ar¡lo o (alquil C1-6)-Het, o R118 está enlazado covalentemente a R 19 y. al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, o R119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (Ci_6)-cicloalquiio (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo o (alquil Ci-6)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; h) NR121COCOR122, en que R121 es H, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con R160, y R122 es OR 23 ó N(R1 )2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo Ci-e), cicloalquilo (C3.7), o alquil (C,.6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C-i^-Het, o R 24 es OH u 0(alquilo Ci-B) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 60; j) tetrazol, COOR128, en que R 28 es H, alquilo (C1-a), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci_6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C1-e)-Het, estando dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R160; y k) CONR1 9R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1.6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C-^-arilo o (alquil C1.6)-Het, o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para 271 formar un heterocido saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-B)-arilo, (alquil C -6)-Het y heterocido opcionalmente sustituidos con R160; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (C1-e), haloalquilo, COOR161, S03H, SR161, S02R161, OR16 , N(R162)2, S02N(R162)2, ó CON(R16Z)2, en que R 61 y cada R162 son independientemente H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1.6)-cicloalquilo (C3-7); o ambos R16Z están enlazados covaientemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocido saturado de 5, 6 o 7 miembros. 42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 41 , en el que Q es un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C1.6)arilo o (alquil C^-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido; o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquehilo (C2_s), alquinilo (C2.8), alquil (C -6)-c¡cloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; b) OR104, en que Rw* es H, (alquilo C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C^-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionalmente sustituidos con R150; d) SR108, SO2N(R103)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R 08 es independientemente H, alquilo (C1-B), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C -6)-Het, o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocido saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C^-Het, o heterocido opcionalmente sustituidos con R 50; e) NR1 1R112, en que R111 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci.6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C^-arilo, (alquil C1-S)-Het, COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (C1-6), 272 cicloalquilo (C3-7) o alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil C1-S)-Het, o ambos R 11 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil Ci_6)-arilo o (alquil Ci.6)-Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; f) NR116COR117, en que R116 y R 17 son cada uno H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3.7), alquil (C-,_B)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, estando dichos alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3.7), alquil (Ci_s)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci^-arilo o (alquil C^-Het opcionalmente sustituidos con R 50; g) NR118CONR119R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo (C1-B), cicloalquilo (C3-7). alquil (C1-e)-c¡cloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil Ci-6)-Het, o R119 y R 20 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C1-6)-arilo o (alquil C -B)-Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; h) NR1 1COCOR122, en que R121 es H, alquilo (C -6), opcionalmente sustituido con R150; y R122 es OR 23 ó N(R12 )2, en que R123 y cada R 24 son independientemente H, (alquilo d-6), cicloalquilo '(C3.7), o alquil (Ci-s)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci-e)-arilo o (alquil Ci.6)-Het, o R 24 es OH u 0(alquilo C1-6) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilp, arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil Ci.6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R150; j) COOR128, en que R128 es H, alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C1-6)- cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci-6)-arilo o (alquil C -e)-Het, estando dichos alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3-7), o alquil (C -6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil Ci_s)-arilo y (alquil Ci_8)-Het opcionalmente sustituidos con R150; k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, (alquil Ci.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, o ambos R1 9y R 3C están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno a! que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-s)-arilo, (alquil C -6)-Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R 50; I) arilo, Het, (alquil C -6)-arilo o (alquil C1-6)-Het, todos los cuales están 273 opcionaimente sustituidos con R 50; en que R 50 se selecciona preferiblemente entre: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, N02, ciano o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo o haloalquilo (C -6), cicloalquilo (C3-7), alquenilp (C2.6), alquinilo (C2-8), alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3-7), todos los cuales están opcionaimente sustituidos con R160; b) OR 04, en que R104 es H, (alquilo Ci-6), cicloalquilo (C3-7), o alquil (Ci-6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y Het opcionaimente sustituidos con R160; c) OCOR105, en que R105 es (alquilo C-,.6), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), Het, (alquil C1-6)-ar¡lo o (alquil C1-e)-Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1.6)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionaimente sustituidos con R 60; d) SR108, SO2N(R 08)2 ó SO2N(R108)C(O)R108, en que cada R108 es independientemente H, alquilo (01-6), cicloalquilo (C3.7), o ambos R108 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo o heterociclo opcionaimente sustituidos con R160; e) NR11 R112 , en que R11 es H, alquilo (C -6), cicloalquilo (C3.7) o alquil (CLeVcicloalquilo (C3-7), arilo, y R112 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3_7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), COOR115 ó S02R115, en que R115 es alquilo (Ci.e), cicloalquilo (C3-7), o ambos R1 1 y R112 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1-5)-arilo o (alquil d-6)-Het, o heterociclo opcionaimente sustituidos con R 60; f) NR116COR117, en que R1 6 y R117 son cada uno H, alquilo (C1-B), cicloalquilo (C3-7), alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3_7), arilo, Het, (alquil Ci.5)-arilo o (alquil C1-S)-Het, estando dichos alquilo (C1-e), cicloalquilo (C3.7), alquil (C1 -6)-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, (alquil C -B)-arilo o (alquil C1-6)-Het opcionaimente sustituidos con R160; g) NR118CONR119R120, en que R118, R119 y R120 son cada uno H, alquilo 274 (C -6), cicloalquilo (C3.7), o 119 y R120 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; h) NR121C0C0R122, en que R121 es H, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con R160; o R122 es OR123 ó N(R12 )2, en que R123 y cada R124 son independientemente H, (alquilo C1-s) o cicloalquilo (C3.7), o R124 es OH u 0(alquilo 01-6) o ambos R124 están enlazados covalentemente entre ellos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; j) tetrazol, COOR 28, en que R128 es H, alquilo (C1-s) o cicloalquilo (C3-7), estando dichos alquilo (C-i-6) y cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituidos con R160; y k) CONR129R130, en que R129 y R130 son independientemente H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3_7), o ambos R129 y R130 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R160; en que R160 se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo (C1-B), haloalquilo, COOR161, S03H, S02R161, OR161, N(R162)2, S02N(R 62)2l NR162COR162 ó C0N(R162)2, en que R16 y cada R162 son independientemente H, alquilo (C^), cicloalquilo (C3.7) o alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3_7); o ambos R162 están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros. 43 El compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, en el que Q es un arilo de 6 o 10 miembros o Het, estando ambos sustituidos opcionalmente con: - de 1 a 3 halógenos, N02, ciano o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) un primer alquilo o haloalquilo (Ci-e), un primer cicloalquilo (C3.7), alquenilo (C2-S), alquinilo (C2.8), alquil (Ci.6)-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R150; b) OR104, en que R104 es H, (alquilo C^); 275 d) S02NHR1oa, en que R108 es H o alquilo (C1-6); e) NR1 1R112, en que tanto R111 como R1 2 son independientemente H o alquilo (C^); f) NHCOR117, en que R117 es H o alquilo (C1-6); g) NHCONR119R120, en que R119 y R 20 son cada uno independientemente H o alquilo (C -6); h) NHCOCOR122, en que R122 es OR123 ó N(R 24)2, en que R123 y cada R124 son independientemente H o (alquilo C^); j) COOR 28, en que R128 es H, alquilo (C1-6); k) CONHR130, en que R130 es H, alquilo (C1-6); I) arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C^-arilo o (alquil C -6)-Het, estando dichos arilo, Het, (alquil C^-arilo o (alquil Ci.6)-Het opcionaimente sustituidos con R 50; y en que R150 se selecciona preferiblemente entre: - de 1 a 3 halógenos; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: a) un primer alquilo o haloalquilo (C,.6), un primer cicloalquilo (C3_7), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-8), alquil (C^-cicloalquilo (C3.7), todos los cuales están opcionaimente sustituidos con tetrazol, OR102, COOR102, en que R102 es H o alquilo (C -e); b) OR104, en que R104 es H, (alquilo d_6); d) S02NHR108, en que R108 es H o alquilo (C1-6); e) NR111 R112 , en que tanto R111 como R 2 son independientemente H o alquilo (?-?^); f) NHCOR117, en que R1 7 es H o alquilo (C1-6); h) NHCOCOR122, en que R122 es OR123 ó N(R12 )2, en que R123 y cada R124 son independientemente H o (alquilo C -6); j) COOR128, en que R12B es H, alquilo (C1-6); y k) CONHR130, en que R130 es H, alquilo (C1-B). 44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 43, en el que Q se selecciona entre: ?76 ?77 278 Un compuesto representado por ia fórmula la: en la que: A es O, S, NR1 ó CR1; B es NR3 ó CR3; R1 se selecciona entre el grupo que consta de: H, alquilo (C -6), bencilo, (alquil Ci.6)-arilo (Ce-??), (alquil C1-6)-heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en que dicho bencilo y dicho heteroátomo están opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de: COOH, COO(alquilo C1-6), halógeno y (alquilo C1-5); R2 se selecciona entre el grupo que consta de: H, halógeno, alquilo (C _6), cicloalquilo (C3-7), fenilo, heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, piridina-N-óxido, y heterobicíclo de 9 o 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dichos fenilo, heterociclo y heterobicíclo opcionalmente sustituidos con 279 desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de: halógeno, C(halógeno)3, alquilo (C^), OH, 0(alquilo C1-6), NH2 y N(alquilo Ci-6)2; R3 se selecciona entre el grupo que consta de: heterociclo de 5, 6 o 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, norbornano, cicloalquilo (C3_7) y cicloalquil (C3.7)-(alquilo C1-6); M es N, CR4 ó COR5, en que R4 se selecciona entre el grupo que consta de: H, halógeno y (alquilo Ci-6); y R5 se selecciona entre el grupo que consta de: H y (alquilo C1-6): y L son N ó CH; representa ya sea un enlace simple o un enlace doble; Y es O ó S; Z es ORB ó NR6R6a; R6 se selecciona entre el grupo que consta de: H, alquilo (C^), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3.6)alquilo (C1-6), arilo (Ce.io). aril (Ce-io)-a1quilo (C -6), alquenilo (C2.6), cicloalquil (C3-s)-alquenilo (C2.6), aril (C6.1D)-alquenilo (C2.6), N{alquil (C1-6)}z, NHCOO-alquil (Ci_6)-arilo (C6-io). NHCO-arilo (C6-10), alquil (C1-6)-heterociclo de 5 o 6 átomos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y heterobiciclo de 9 o 10 átomos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; en que dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, alquenilo y heterociclo están todos ellos opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: OH, COOH, COO-alquilo (C -6), alquilo (C-i_6), alquil (C-i_6)-hidroxi, fenilo, benciloxi, halógeno, alquenilo (C2.4), alquenil (C2-4)-alquil (C-^-COOH, heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en que dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, alquenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: (alquilo C1-6), CF3, OH, COOH, NHC(alquilo NHCO(alquilo Ci-6), NH2„ NH(alquilo C1-6) y N(alquilo C1-6)2; heterobiciclo de 9 o 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho heterobiciclo opcionalmente sustituido con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, OP03H, sulfonamido, S03H, S02CH3, -CONH2, -COCH3, alquilo (d.3), (alquenil C2-4)COOH, tetrazolilo, COOH, -CONH2, triazolilo, OH, N02, NH2, -0(alqu¡l Ci.6)COOH, hidantoína, benzoilen-urea, ciano, azido, -O-alquil (C^)COOH, -O-alquil (d-eJ-COO-alquilo (C1-B), NHCO-alquilo (C1-6), -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, - NHCOCONHCH3, -NHCO-alquil (C1-6)-COOH, -NHCOCONH-alquil 280 (d 6)-COOH, -NHCO-cicloalquil (C3-7)-COOH, -NHCONH-aril (C6-10)- COOH, -NHCONH-aril (C6.10)-COO-alquilo (C1-6), -NHCONH-alquil (d-e)- COOH, -NHCONH-aiquil (C1-6)-COO-a!quilo (C1-6), -NHCONH-alquil (C1-6)- alquenil (C2-6)-COOH, -NH-alquil (C1-5)-aril (C6.10)-O-alquil (C-i_6)-COOH, -NH-alquil (C1-6)-arii (C6-10)-COOH, -NHCH2COOH, - NHCONH2, -NHCO-hidroxi-alquil (d_6)-COOH, -OCO-hidroxi-alquil (d.6)-COOH, cicloalquil (C3-6)-COOH, , , -NHCN, -NHCHO, -NHS02CH3, y -NHS02CF3; estando el arilo de 6 o10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, OP03H, sulfonamido, S03H, S02CH3l -CONH2, -COCH3, alquilo (d_3), (alquenil C2.4)COOH, tetrazolilo, COOH, -CONH2, triazolilo, OH, N02, NH2, -0(alquil d.e)COOH, hidantoína, benzoilen-urea, alcoxi(d-4)> ciano, azido, -O-alquil (C1-6)COOH, -O-alquil (C^-COO-alquilo (C1-6), NHCO-alquilo (d-e), -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO-alquil (C1-6)-COOH, - NHCOCONH-alquil (d 5)-COOH, -NHCO-cicloalquil (C3.r)-COOH, -NHCONH-aril (C6-io)- COOH, - NHCONH-aril (C6.io)-COO-alquilo (C1-6), - NHCONH-alquil (C1-6)- COOH, - NHCONH-alquil (d.6)-COO-alquilo (C1-6), -NHCONH-alquil (Ci_6)- alquenil (C2.6)-COOH, - NH-alquil (C^-aril (C6.10)-O-alquil (C,.6)-COOH, -NH-alquil (d-6)-aril (C6-10)-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO- hidroxi-alquil (C1-6)-COOH, -OCO-hidroxi-alquil (Ci.6)-COOH, cicloalqull (C3.6)-C00H, H Y 0 - , , -NHCN, -NHCHO, -NHS02CH3, y -NHS02CF3; cumarina, alquil (d.6)-amino, NH(alquilo C -6)2, C(halógeno)3, -NH-acilo (C2.4), -NH-aroíio(C6-10), - O-alquil (C,.6)-Het; R6a es H o (alquilo d-6) enlazado covalentemente ya sea a R7 o a R8 para formar pirrolldina; o Z es 281 en que W es CR7R8, en que R7 y R8 son cada uno independientemente H, (alquilo C1-6), cicloaiquilo (C3-7), (alquil C1-6)-fenilo, (alquil C1-6)-cicloalquilo (C3-7), (cicloalquil C3-7)-(alquilo C -B), (cicloalquil C3-7)-(alquenilo C2-4), (alquil C^-OH, fenilo, CH2-bifenilo, heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S, heterobiciclo de 9 o 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S, (alquil C1-6)-heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o (alquil C^-heterobiciclo de 9 o 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o R7 y R8 están enlazados covalentemente entre ellos para formar (cicloaiquilo C3-7), heterociclo de 4, 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o uno de los R7 ó R8 está enlazado covalentemente a R9 para formar una pirrolidina; en que dichos alquilo, cicloaiquilo, heterociclo, heterobiciclo y fenilo están opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de: OH, COOH, (alquilo 01-6), (alquenilo C2.4), CONH2, NH2, NH(alqu¡lo C1-6), N(alquilo C1-6)2, NHCOCOOH, NHCOCON(alquilo d.6)2, NHCOCONH(alquilo C1-6), SH, S(alquilo Cw), NHC(=NH)NH2, halógeno, y COO(alquilo C -6); R9 es H o (alquilo C1-6); y Q se selecciona entre el grupo que consta de: (alquil Ci-3)CONH-arilo, arilo de 6, 9 o 10 miembros, bifenilo, heterociclo de 5 o 6 átomos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, heterobiciclo de 9 o 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; en que dichos arilo, bifenilo, heterociclo y heterobiciclo están todos ellos opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: OH, COOH, COO(alqu¡lo C1-6), alquilo (Ci-6), alquil (C1-6)-COOH, (alquil Ci-6)-(alquinilo C2-4), alquil (C^-hidroxi, fenilo, benciloxi, halógeno, alquenilo (C2-4), alquenil (C2 ^-alquil (Ci.6)-COOH, un segundo heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, NH-segundo heterociclo de 5 o 282 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en que dicho segundo heterocicio y fenilo están opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: (alquilo C1-6), CF3, OH, (alquil d.6)-COOH, 0-(aiquil Ci-6)COOH, (alquil C1-6)-COO(alquilo Ci.e), CH2fenilo, COO(aIquilo C1-6), (alquil C1.6)0(alquilo C1-B), COOH, NCH(alquilo C1-6)2, NCO(alquilo C1-6), NH2, NH(alquilo d.6), halógeno, y N(alquilo 0^ß)2; halógeno, OP03H, bencilo, sulfonamido, SH, SOCH3, S03H, S02CH3, S(alquil d 6)COOH, -CONH2, - COCH3, alquilo (¾), (alquenil C2-4)COOH, en que dicho alquenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo (Ci.6), (alquenil C2.4)COO(alquilo d.6), tetrazolilo, COOH, triazolilo, OH, N02, NH2, -0(al- quil d_6)COOH, hidantoína, benzoilen-urea, alcoxi(C1-4), alcoxi(C1-4)(alquil d 6)COOH, ciano, azido, -O-alquil (d-e)-COOH, - O-alquil (d.e)-COO-alquilo (C1-a), - NHCOCOOH, - NHCOCONHOH, - NHCOCONH2, - NHCOCONHCH3, - NHCO-alquil (d-S)-COOH, - NHCOCONH-alquil (C1-6)-COOH, -NHCO-cicloalquil (C3-7)-COOH, - NHCONH-aril (Ce.io)-COOH, - NHCONH-aril (C6.10)-alquilo (d-e), - NHCONH-alquil (d.6)-COOH, - NHCONH-alquil (C,.6)-COO-alquilo (C,.e), - NHCONH-alquil (d.6)-alquenil (C2_B)-COOH, - NH-alquil (Cn-6)-aril (C6.io)-0-alquil (d.6)-COOH, - NH-alquil (C^s)-aril (C6-io)-COOH, - NHCH2COOH, - NHCONH2, - NHCO-hidroxi-alquil (C1-6)-COOH, -OCO-hidroxi-alquil (d.e COOH, cicloalquil (C3.6)-COOH, -NHCN, -NHCHO, -NHS02CH3, y - NHS02CF3; cumarina, alquil (d.6)-amino, NH(alquilo d.6)2l C(halógeno)3, -NH- acilo (C2.4), - NH-aroílo(C8. o), -CONH(alquilo d-e), -CO-alquil (C1-6)-COOH, - CONH-alquil (C1-6)-COOH, -CO-NH-alanilo, -CONH-alquil (C2-4)-N(alquilo C1-e)2, -CONH-alquil (C2-4)-Het, -CONH-alquil (C2-4)-(COOH)-Het, -CONH(alquilo C1-2)- (OH)(alquil C,.2)OH, - CONH-alquil (d.6)-COOH, -CONH(arilo C6-1D), - CONH-Het, -CONH-aril (C6.10)-COOH, -CONH-aril (C6.io)-COO-alquilo (C1-6), -CONH-alquil (d-e)-COO-alquilo (d-e), - CONH-alquil (C6-io)-alquil (d.6)-COOH, y -CONH-aril (C6.10)-alquenil (C2-6)-COOH, o una de sus sales. 283 Un compuesto de la fórmula: en que A, Rz, R3 y Z son como se define como sigue: 284 285 286 287 288 impuesto de la fórmula: que R1, R2, R7, R8 y Q son como se define como sigue: 289 290 291 292 293 294 295 296 ?97 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 Un compuesto de la formula: 50. Un compuesto de la fórmula: en que R1, R3, R7 y R8 son como se define como sigue: com. i R1 " R3 I R\ 309 en que R1, R2, R7 y R8 se definen como sigue: com. n°; R1 R2 310 311 314 315 316 319 322 324 325 326 327 328 330 331 en que 2, R7 y R8 se definen como sigue: 56. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como un agente inhibidor de la actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN de la la enzima NS5B, codificada por HCV. 57. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como un agente inhibidor de la repiicación de HCV. 335 58. Una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una infección causada por el HCV, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 59. Una composición de acuerdo con la reivindicación 58, que comprende además un agente modulador inmunitario. 60. Una composición de acuerdo con la reivindicación 59, en que dicho agente modulador inmunitario adicional se selecciona entre: a-, ß-, d-, ?- y ?-interferones. 61. Una composición de acuerdo con la reivindicación 58, que comprende además un agente antivírico. 62. Una composición de acuerdo con la reivindicación 61 , en que dicho agente antivírico adicional se selecciona entre: ribavirina y amantadina. 63. Una composición de acuerdo con la reivindicación 58, que comprende además otro agente inhibidor de la proteasa de HCV. 64. Una composición de acuerdo con la reivindicación 58, que comprende además un agente inhibidor de helicasa de HCV, polimerasa, metaloproteasa o I ES. 65. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de una infección causada por el HCV. 66. Un compuesto intermedio representado por la fórmula 1c: 1c en el que A, R2, B, K, L, M, R7 y R8 son como se han definido en la reivindicación 1 , o una sal o un derivado del mismo. 67. Un procedimiento para producir compuestos de fórmula I, que comprende: a) acoplar, en una mezcla que contiene un disolvente aprótico, o no contiene ningún disolvente, un agente de acoplamiento, y a una temperatura de aproximadamente 20aC a aproximadamente 70SC, y el compuesto intermedio 1c 336 1 c con una amina Q-NH2 de manera ta! que se produzcan compuestos de fórmula I en los que A, R2, B, R7, R8, K, L, M y Q son como se han definido en la reivindicación 1. Un compuesto intermedio representado por la fórmula 1d: 1d en que A, R2, B, K, L, M, R7 y R8 son como se han definido en la reivindicación 1 o una sal o un derivado del mismo. 69. Un procedimiento para producir compuestos de fórmula I, que comprende: a) acoplar, en una mezcla que contiene un disolvente aprótico, o no contiene ningún disolvente, un agente de acoplamiento, y a una temperatura de aproximadamente 202C a aproximadamente 170QC, y el compuesto intermedio 1d 1d con una amina Q-IMH2 de manera tal que se produzcan compuestos de fórmula I en los que A, R2, B, R7, R8, QK, L, M y Q son como se han definido en la reivindicación 1. - 337 - RESUMEN Un isómero, enantiómero, diastereoisómero o tautómero de un compuesto, representado por la fórmula I: en el que: A es O, S, NR1 ó CR1, en que R1 se define en la presente memoria descriptiva; — representa ya sea un enlace simple o un enlace doble; R2 se selecciona entre: H, halógeno, R2\ OR2\ SR21, COOR21, S02N(R22)2, N(R22)2, CON(R22)2, NR2 C(0)R22 ó NR 2C(0)NR22, en que R2 y cada R22 se han definido en la presente memoria descriptiva; B es NR3 ó CR3, con la condición de que uno de los A ó B ha de ser o bien CR1 ó CR3, en que R3 se define en la presente memoria descriptiva; K es N ó CR4, en que R4 se define en la presente memoria descriptiva; L es N ó CR5, en que R5 tiene la misma definición con la que R4 se ha definido anteriormente; NI es N ó CR7, en que R7 tiene la misma definición con la que R4 se ha definido anteriormente; Y1 es O ó S; Z es N(R6a)R6 ó OR6, en que RSa es H o alquilo o NR61R62, en que R61 y R62 se han definido en la presente memoria descriptiva; y R6 es H, alquilo, cicioalquilo, alquenilo, Het, alquil-arilo, alquil-Het; o R6 es en que R7 y R8 y Q son como se han definido en la presente memoria descriptiva; Y2 es O ó S; - 338 - R9 es H, (alquilo C^), cicloalquilo (C3-7) o alquil (d^-cicloalquilo (C3.7), arilo, Het, alquil o alquil (C1-6)-Het, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con R90; o R9 está enlazado covalentemente a cualquiera de los R7 ó R8 para formar un heterocicio de 5 o 6 miembros; una sal o uno de sus derivados1 como un agente inhibidor de la polimerasa de NS5B de HCV.
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