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DE2641060A1 - Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2641060A1
DE2641060A1 DE19762641060 DE2641060A DE2641060A1 DE 2641060 A1 DE2641060 A1 DE 2641060A1 DE 19762641060 DE19762641060 DE 19762641060 DE 2641060 A DE2641060 A DE 2641060A DE 2641060 A1 DE2641060 A1 DE 2641060A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzimidazol
acid
phenylacetylamino
carbonylamino
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19762641060
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Schmitt
Manfred Dipl Chem Dr Schorr
Elmar Dr Schrinner
Manfred Dipl Chem Dr Worm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE19762641060 priority Critical patent/DE2641060A1/de
Publication of DE2641060A1 publication Critical patent/DE2641060A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • ß-Lactamverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
  • Gegenstand der Erfindung sind ß-Lactamverbindungen der allgemeinen -in der X die Bedeutung von besitzt, worin R1 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest, R² und R4 für Wasserstoff oder nierdrigmolekulares Alkyl, R3 und R5 für Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekulares Alkyl oder Alkoxy, A für CH oder Stickstoff B für eine einfache Bindung oder Methylenoxy C für eine einfache Bindung oder Phenylen und D für eine einfache Bindung, niedrigmolekulares Alkylen oder Oxyalkylen steht, Y die Bedeutung von gegebenenfalls substitulertem Phenyl, einem gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Heterocyclus oder Dihydrophenyl und Z von besitzt, worin E für Wasserstoff, Acetoxy oder -S-G steht und G einen gegebenen falls substituierten IIeterocyclus darstellt und deren physiologisch verträgliche Salze und Ester.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von ß-Lactajnverbindungen der allgemeinen Formel I und von deren physiologisch verträglichen Salzen und Estern, das darin besteht, daß man a) Amino-ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel II in der Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder Salze oder an der Carboxylgruppe geschützte Derivate derselben, mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel III oder IV, in denen R bis R5 und A bis D die oben angegebene Bedeutung haben, insbesondere in Form eines gegenüber einer Aminogruppe reaktionsfähigen Derivates, oder eines Salzes einer solchen Verbindung umsetzt, oder b) Amino-ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel V in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder Salze oder an der Carboxylgruppe geschützte Derivate derselben, mit Carbonsäuren der allgemeinen Formeln VI oder VII, in denen R¹ bis R5, A bis D und Y die oben angegebene Bedeutung haben, insbesondere in Form eines gegenüber-einer Aminogruppe reaktionsfähigen Derivate, oder eines Salzes einer solchen Ver-.bindung umsetzt und in an sich bekannter Weise gegebenenfalls α) eine geschütz'te Carboxylgruppe in Freiheit-setzt, --ß) die -Carbonsäure in ein physiologisch verträgliches-Salz oder einen physiolqgiseh verträglichen Ester überführt oder γ) eine inden Carbonsäuren der-Formel I-oder ihren Salzen in 3-St-ellung .vorhandene Acetoxygruppe durch Umsetzung mit einer "Verbindung der allgemeinen Formel HS-G,o-der ihren Salzen, wobei G die obengenannte Bedeutung besitzt, gegen den-Rest -S-G austauscht.
  • Soweit R1 alkyl darstellt, kommt hierfür gegebenenfalls sub--stituiertes, lineares, verzweigtes gesättigtes oder ungesättig--tes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie- z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Allyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, -vorzugsweise jedoch mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in Betracht, wobei als Substituenten z.B. Halogen, vorzugsweise- Chlor oder Fluor, Cyano, niedrigmolekulares Alkoxy, wie z.B. Methoxy, ein Heterocyclus, wie z.B. Thienyl,-Furyl oder-Pyridyl, Aryloxy, insbesondere Phenoxy, bevorzugt jedoch Aryl, insbesondere -Phenyl in Frage kommen, wobei die Phenyl- -und Phenoxysubsti -tuenten-noch weiter substituiert sein können, beispielsweise durch niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise-Methyl, Hydroxy, Halogen, vorzugsweise Chlor, niedrigmolekulares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, niedrigmolekulares Alkylendioxy, insbesondere ~Methylendioxy, Aryloxy, vorzugsweise Phenoxy, Halogenphenoxy, insbesondere Chlorphenoxy. R kann auch für Cycloalkyl, insbesondere Cyclohexyl stehen. Steht R1 für Aryl, insbesondere Phenyl, so kommt vorzugsweise der unsubstituierte, oder z.B.
  • mit Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, niedrigmolekularem Alkoxy, vorzugsweise Elethuxyt Athoxy, Propoxy, niedrigmolekula rem Alkyl, vorzugsweise Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenyl, Aryloxy, insbesondere Phenyloxy, ein- oder mehrfach substituierte Arylrest in Betracht. Der letztgenannte Phenyloxy-Substituent kann vorzugsweise auch durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, niedrigmolekulares Alkoxy, vorzugsweise blsthoxy, Äthoxy, Propoxy, niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy substituiert sein.
  • Steht R1 für einen heterocyclischen Rest, so kommen beispielsweise Thienyl, Furyl oder Pyridyl in Frage.
  • Die Reste R und R4 bedeuten vorzugsweise Wasserstoff; wenn sie für niedrigmolekulares Alkyl stehen, so kommt bevorzugt Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in Betracht. Die Reste R3 und R5 können Halogen, vorzugsweise Chlor, niedrigmolekulares Alkyl. vorzugsweise Methyl oder niedrigmolekulares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy bedeuten; bevorzugt stehen sie jedoch für Wasserstoff. Steht D für niedrigmolekulares Alkylen oder Oxyalkylen, so sind auch hier die niedrigen Reste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Y kann insbesondere stehen für Phenyl, jedoch auch für substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten beispielsweise in Betracht kommen Hydroxyl, vorzugsweise in 4-Stellung, Alkyl mit 1 - ll Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy, oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor.
  • Y kann weiterhin die Bedeutung besitzen von Dihydrophenyl, wie 2,5-Dihydrophenyl, oder einem monocyclischen, aromatischen Heterocyclus, wie z.B. 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl oder 2- oder 3- oder 4-Pyridyl, wobei die Heterocyclen auch noch substituiert sein können, beispielsweise durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, oder niedriges Alkoxy, vorzugsweise Methoxy.
  • Steht E für einen Mercaptoheterocyclus (- S - G) so ist dieser über Schwefel gebunden. Es kommen hierfür gegebenenfalls substituierte fünf- oder sechsgliedrige, vorzugsweise fünfgliedrige Ringe in Betracht, die 1 - 4 Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff, insbesondere Stickstoff, gegebenenfalls zusammen mit Schwefel, als Ringatome besitzen. Der Rest E in seiner Bedeutung als Mercaptoheterocyclus kann noch mit einem ankondensierten aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ringsystem, beispielsweise einem Pyridin- oder Triazolring, vorzugsweise mit einem Benzolring verbunden sein, wobei jedoch der nicht mit einem Ringsystem kondensierte Rest G bevorzugt ist. Das den Rest G bildende Ringsystem kann auch ganz oder teilweise, bevorzugt jedoch nicht hydriert sein.
  • Für den Rest G seien beispielsweise folgende grundlegende Ringsysteme genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazinyl, Oxazinyl, Triazinyl, Thiadiazinyl, Oxadiazinyl, Dithiazinyl, Dioxazinyl, Oxathiazinyl, Tetrazinyl, Thiatriazinyl, Oxatriazinyl, Dithiadiazinyl, Imidazolinyl und Tetrahydropyrimidyl, sowie deren benzokondensierte Derivate, wie z.B. Benzooxazolyl, Benzthiozolyl und Benzimidazolyl.
  • Von den vorstehend beispielhaft aufgeführten Ringsystemen kommen vorzugsweise in Betracht fünfgliedrige Ringsysteme mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, wie z.B. Oxazolyl, vorzugsweise Oxazol-2-yl, Oxadiazolyl, vorzugsweise 1,3,-Oxadiazol-r-yl, Imidazolinyl, vorzugsweise Imidazolin-2-yl und sechsgliedrige Ringsysteme mit 1 bis 3 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Schwefelatom, wie z.B. Pyridyl, wie Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidyl, vorzugsweise Pyrimid-2-yl und Pyrimid-4-yl, Tetrahydropyrimidyl, vorzugsweise 1,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl, Thiadiazinyl, insbesondere 4H-1 ,3,4-Thiadiazin-2-yl, Triazinyl, vorzugsweise 1,3,4-Triazin-2-yl und 1,3,5-Triazin-4-yl und Pyridazinyl, insbesondere Pyridazin-3-yl.
  • Besonders bevorzugt sind fünfgliedrige Ringsysteme mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen, wie Thiazolyl, insbesondere Thiazol-2-yl, Thiadiazolyl, insbesondere 1,3, 4-Thiadiazol-5-yl und 1 , 2, 4-Thiadiazol-5-yl, fünfgliedrige Ringsysteme mit 3 bis 4 Stickstoffatomen, wie Triazolyl, vorzugsweise 401-1 ,2,4-Triazol-3-yl und Tetrazolyl, vorzugsweise lH-Tetrazol-5-yl.
  • Besonders bevorzugt sind auch die Pyridylreste.
  • Der Rest G kann ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei beispielsweise folgende Substituenten in Frage kommen: Alkyl mit beispielsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B.
  • Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Hexyl, vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlensto-ffatoment insbesondetre Methyl, Cycloalkyl wie z.B. Cyclopentyl und'Cyclohexyl, niedrigmolekulares Alkyl mit t bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, das substituiert ist, beispielsweise durch Aryl, wie z.B. Phenyl oder Thienyl, durch Aryloxy, beispielsweise Phenoxy, durch niedrigmolekulares Alkoxy, wie z.B. Methoxy oder Äthoxy, durch niedrigmolekulares Alkoxycarbonyl wie z.B. Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, durch Halogen wie z.B. Chlor, oder durch Carboxy, niedrigmolekulares Alkoxy wie z.B. Methode und Äthoxy, niedrigmolekulares Alkenyl wie z.B. Allyl, niedrigmolekulare Alkyl- und Alkenylmercaptogruppen wie Z.B. Methylmercapto und Allylmercapto, niedrigmolekulares Alkoxycarbonyl, wie z.B. Methoxyearbonyl, niedrigmolekulares Alkoxycarbonylamino, wie z.B. Athoxycarbonylamino, niedrigmolekulares Carboxyalkylthio, wie z.B. Carboxymethylthio, Amino, niedrigmolekulares Mono- und Dialkylamino, wie z.B. Methylamino, Dimethylamino, Äthylamino, Diäthylamino, Oxido,. Hydroxy, Nitro, Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor, Mercapto, Carboxy, Aryl, wie z.B. Phenyl, substituiertes Phenyl, wie beispielsweise niedrigmolekulares Alkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Halogenphenyl, wie z.B. Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Alkylphenyl, insbesondere niedrigmolekulares Alkylphenyl, wie t-Butylphenyl, Tolyl, Nitrophenyl, oder Pyridyl, Methylpyridyl, Furyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl, 2-Thiazolyl, 2-Pyrrolyl, 4-Imidazolyl, 5-Pyrazolyl und 4-Isoxazolyl.
  • Als Reste G sind diejenigen erfindungsgemäß bevorzugt, die substituiert sind durch niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, Aryl, insbesondere Phenyl, Amino, Carboxy, Carhoxyalkyl, Carboxyalkylthio und Oxido.
  • Als spezielle Beispiele für den Rest G seien im folgenden insbesondere genannt: 1H-1,2,3-Triazol-5-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 5-Metllyl-1,2,4-triazol-3-yl, 4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 5-Methyl-4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-Phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 5-Äthyl-1,2,4-triazol-3-yl, 4-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 5-Äthyl-4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 5-Phenyl-1,2,4-triazol-3-yl, 5-(4-Methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl, 5-(4-Pyridyl)-1,2,4-triazol-3-yl, 5-[4-(2-Methyl-pyridyl)]-1,2,4-triazol-3-yl, 5-Phenoxymethyl-1,2,4-triazol-3-yl, 5-Methoxymethyl-1,2,4-triazol-3-yl, 5-Äthoxycarbonylmethyl-1,2,4-triazol-3-yl, 5-(2-Äthoxyäthyl)-1,2,4-triazol-3-yl, 5-(2-Aminoäthyl)-1,2,4-triazol-3-yl, 4-Methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-(4-Äthoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-(4-Äthoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-(4-Äthoxyphenyl)-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-(4-Äthoxyphenyl)-5-(4-aminophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-Allyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-Amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-Amino-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-Methyl-5-phenyl-1,2,4-triazol-3-yl, 1H-Tetrazol-5-yl, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-n-Propyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-n-Butyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-p-Chlorphenyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-Benzyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-Allyl-1H-tetrazol-5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 2-Methylmercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-i-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Phenyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(4-Methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(2-Furyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(3-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Carboxymethylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Carboxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(4-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Äthoxycarbonylmethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Phenyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Äthoxycarbonylamino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 3-Methylmercapto-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,3-Oxadiazol-5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-Äthyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(4-Nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-Thiazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-Furyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(4-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-Methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-Tolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-Hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-n-Propyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-Benzyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(1-Naphtyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-Pyrrolyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(4-Imidazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(5-Pyrazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, Thiazol-2-yl, 4-Methyl-thiazol-2-yl 4-Phenyl-thiazol-2-yl, 4-Pentyl-thiazol-2-yl, 4-Hexyl-thiazol-2-yl, 4-p-t-Butylphenyl-thiazol-2-yl, 4-p-Phenylphenyl-thiazol-2-yl, 4-Athyl-thiazol-2-yl 4,5-Dimethyl-thiazol-2-yl, Benzthiazol-2-yl, 4,5-Dimethyl-oxazol-2-yl, 4-Phenyl-oxazol-2-yl, Benzoxazol-2-yl, Oxazolin-2-yl, Imidazol-2-yl, Imidazolin-2-yl, Benzimidazolin-2-yl 1-Methyl-imidazoiin-2-yl 2-Furyl, 2-Thiophenyl, 2-Pyrrolyl, 2-Thiazolinyl, 3-Isoxazolyl, 3-Pyrazolyl, Thiatriazol-5-yl.
  • Purinyl Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, 5-Nitro-pyrid-2-yl, 1-Oxidopyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl, 4-Hydroxy-pyrimid-2-yl, 4-Hydroxy-6-methyl-pyrimid-2-yl, 2-Hydroxy-pyrimid-1 -yl 2-Phenyl-5-äthoxycarbonyl-6-methyl-pyrimid-4-yl, 2-Phenyl-5-äthoxycarbonyl-6-äthoxy-pyrimid-4-yl 2-Phenyl-5-äthoxycarbonyl-6-amino-pyrimid-4-yl, 2-Hydroxy-5-cyano-6-methyl-pyrimid-4-yl, 2,6-Dimethyl-5-acetyl-pyrimid-4-yl, 2-Undecyl-5-acetyl-6-methyl-pyrimid-4-yl, 2,6-Dimethyl-5-äthoxycarbonyl-pyrimid-4-yl, Triazolopyridyl, Pyridazinyl )'yrazinyl, 5-Methyl-6-hydroxy-1,3,4-triazin-2-yl, 5-Phenyl-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl, 5-Hydroxy-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl.
  • Die Amino-f3-Lactainverbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
  • Die Säuren der allgemeinen Formel III köiinen in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Iminoäthern in denen R z.B. für niedrigmolekulares Alkyl stehen kann, oder aus den entsprechenden Aldehyden und den Diaminobenzoesäurederivaten in denen R¹ beispielsweise für Wasserstoff oder niedrigmolekularos Alkyl stehen kann, erhalten werden.
  • Analog erhält man die Säuren der allgemeinen Formel IV aus den entsprechenden Iminoäthern und den Uianlinodcrivatcn, in denen R z. B. für niedrigmolekularos Alkyl stehen kann.
  • Vorhandene Estergruppen werden anschließend in üblicher Weise verseift.
  • Die Herstellung der neuen ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel I kann nach Verfahren a durch Einwirkung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III oder IV auf eine Amino-f3-Lactainverbindung der allgemeinen Formel II erfolgen, beispielsweise in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, insbesondere eines Carbondiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Besonders vorteilhaft werden die neuen ß-Lactamverbindungen der allgemeineIl Formel I verhalten, indem man die Säure der allgemeinen Formel III oder IV in Form eines reaktionsfähigen Derivates mit einer Mnino -ß-Lac tamve rbindung der allgemeinen Formel II rcagieren läßt. Bewährt haben sich besonders die Säurechloride. Sie können aus den Carbonsäuren in an sich bekannter Weise durch Einwirkung von beispielsweise Thionylchlorid gewonnen werden. Dabei kann überschüssiges Thionylchlorid gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. In manchen Fällen ist es jedoch vorteilhaft. die Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie z.B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie z. B. Toiuol, durchzuführen. Die Säurechloride fallell als Hydrochloride an, die iür die weitere Umsetzung direkt verwendet werden können. Außer den Säurechloriden kann man auch andere Derivate der Carbonsäuren der Formel III oder IV einsetzen, wie beispielsweise Säurebromide, aktivierte Ester wie z. B. p-Nitrophenylester, p-Nitrophenylthioester oder :Cyanmethylester, Säureazide oder symmetrische bzw. gemischte anhydride, beispielsweise mit Pivaloylsäurechlorid oder Chlorameis)'ensäure'e star. Die Amino-ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel II werden vorteilhaft in Form.ihrer Salze acyliert. Geeignet sind z.B. Alkali- oder tert. Aminsalze wie das Natrium-, Kalium- oder Triäthylaminsalz. Diese Salze können in die Reaktion direkt eingesetzt oder auch erst im Reaktionsgemisch aus der Amino-ß-Lactam-Verbindung und geeigneten Basen wie Natriumhydrogencarbonat, Dinatriumhydrogenphosphat oder Triäthylamin hergestellt werden. Die Acylierung seibst nimmt .man im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels vor. Geeignet ist beispielsweise Wasser,.in dem man das -Salz der Amino-ß-Lactamverbindung der Formel II löst bzw.
  • ,:verteilt. Besonders bewährt hat es sich, wenn man dann das Hydrochlorid des Säurechlorids in fester Form einträgt. Zur Bin--dung des entstehenden Chlorwasserstoffs setzt man ein weiteres Mol einer Base wie z.B. Natriumhydrogencarbonat oder Triäthylamin zu. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder schwach erniedrigten Temperaturen, vorzugsweise zwischen etwa -5 und C vorgenommen.
  • -Die ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel I scheiden sich direkt ab und können durch Abfiltrieren gewonnen werden oder -sie werden durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert.
  • Die Acylierung der Amino-ß-Lactamverbindungen der Formel II kann aber auch in Gegenwart organischer Lösungsmittel vorgenommen werden. Bewährt haben sich Solventien vom Typ des Dimethylformamids und Dimethylsulfoxids oder halogenierte Kohlenasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform. Besonders vorteilhaft verwendet man Dimethylformamid, in dem sich die Triäthylaminsalze der Amino-B-Lactamverbindungen lösen. In diese Lösung kann man die Hydrochloride der Säurechloride der Carbonsäuren der Formel III oder IV in fester Form eintragen, wobei man vorzugsweise Raumtemperatur oder schwach erniedrigte Temperaturen einhält. Bei Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel bleiben die gebildeten neuen Produkte im allgemeinen zunächst gelöst. Nach dem Abtrennen ausgefallener Salze lassen sie sich durch Zugabe eines geeigneten Fällungsmittels, -wie z+B. Diäthyläther oder Diisopropyläther abscheiden.
  • Die reaktionsfähigen Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III oder IV können nicht nur mit den Amino-ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel II in der vorstehend beschriebenen Weise, sondern auch mit Derivaten dieser Verbindungen, die dem Schutz der Carboxylgruppen dienen, umgesetzt werden.
  • Hierfür konnten in erster Linie Ester in Betracht, die sich gegebenenfalls in einem neutralen, sauren oder schwach basischen Medium solvolytisch, z.B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, hydrogenolytisch, reduktiv, durch nucleophilen Austausch oder photolytisch zur freien Carboxylgruppe spalten lassen.
  • Durch Solvolyse mit einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder Alkoholen, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen leicht spaltbare Estergruppen sind vor allem solche, die sich von Phosphinyl- Silyl-, Germanyl-, Plumbyl- oder Stannylalkoholen ableiten, wie sie beispielsweise beschrieben sind in der DOS 2 222 09k (1972), der britischen Patentschrift 1 073 530, der niederländischen Auslegeschrift 67/17107 oder der DOS 1 800 698. Bevorzugt sind Gruppen der allgemeinen Formel R7R8P(O)-O-CO- oder R7R8R9Si-O-CO-, worin R7, R8, R9 gleich oder verschieden sind und vorzugsweise für niedriges Alkyl oder Aryl, beispielsweise Phenyl, stehen.
  • Ester, die in saurem Medium leicht gespalten werden, sind solche1 die sich von niedrigen Alkoholen ableiten, die in anstellung polyverzweigt sind oder einen oder mehrere Elektronendonatoren wie gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste oder Heterocyclen aromatischen Charakters oder Aroylreste oder Acyloxyreste besitzen. Als Beispiele seien genannt der tert. Butylester, der Cyclohexylester, der Adamantylester, der 2-Tetrahydropyranylester, der p-Nitrobenzylester, der Benzhydrylester, der Tritylester, der 3,4-Dimethoxybenzylester, der Benzoylmethylester, der Acetoxymethylester oder der Pivaloyloxymethylester.
  • Estergruppen, die sich hydrolytisch schwach basisch oder sauer abspalten lassen, sind z.B. aktivierte Ester, die sich von gegebenenfalls substituiertem Phenol oder Benzylalkohol ableiten, wie z.B. 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 4-Nitrobenzyl-oder Triphenylmethylester. Die sich beispielsweise vom gegebenenfalls substituierten Benzylalkohol, wie z.B. dem 4-Nitrobenzylalkohol ableitenden Ester können auch hydrogenolytisch gespalten werden.
  • Reduktiv durch Behandeln mit naszierendem Wasserstoff oder durch elektrolytische Reduktion gespalten werden, können beispielsweise Estergruppen, die sich von halogenierten niedrigmolekularen Alkoholen, wie z.B. 2,2,2-Trichloräthanol, 2-Chloräthanol, 2-Bromäthanol oder 4-Pyridylmethanol ableiten.
  • Photolytisch, beispielsweise durch UV-Licht, abspaltbare Estergruppen leiten sich ab von durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituierten Methanolen. Derartige Alkohole sind z.B.
  • 4-Methoxy-benzyl-alkohol, 3,5-Dimethoxy-benzyl-alkohol oder 2-Nitrobenzyl-alkohol.
  • Die Umsetzung dieser Derivate der Amino-ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel II mit reaktionsfähigen Derivaten der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III oder IV kann in Gegenwart inerter Lösungs- oder Verdünnungsmittel in der oben bei Verwendung der Salze der Verbindungen der Formel II angegebenen Art erfolgen. Ihr schließt sich dann noch eine in an sich bekannter Weise erfolgende Spaltung, beispielsweise durch Solvolyse, z.B. eine Verseifung durch Einwirkung von Wasser oder verdünnten Säuren, oder eine reduktive Spaltung, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, oder eine photolytische Spaltung, z.B.
  • durch Bestrahlung mit UV-Licht unter neutralen oder sauren Bedingungen an.
  • Das Verfahren b zur Herstellung der erfindungsgemäßen ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI oder VII mit Amino-ß- Lactamverbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.
  • Das kann z.B. in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, insbesondere eines Carbodiimids, wie z.B.
  • des Dicyclohexylcarbodiimids, geschehen. Besonders vorteilhaft setzt man die Säuren der Formel VI oder VII aber in Form reaktionsfähiger Derivate ein. Bewährt haben sich auch hier wieder insbesondere die Säurechloride in Form der Hydroehloride. Im übrigen verfährt man bei der Umsetzung in analoger Weise, wie für die Reaktion der Säuren der allgemeinen Formel III oder IV mit Amino-ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel II beschrieben.
  • Die Amino-ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel V können auch in Form von leicht wieder spaltbaren Derivaten, die dem Schutz der Carboxylgruppe dienen, eingesetzt werden. Hier kommen insbesondere solche Ester in Betracht, wie sie bereits im Falle der Amino-ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel II erwähnt wurden. Handelt es sich dabei um Ester, die leicht hydrolytisch gespalten werden können, so führt man die Reaktion mit den Säuren der allgemeinen Formel VI ,oder VII oder ihren Derivaten unter Ausschluß von Wasser durch. Im übrigen kann die Reaktion so durchgeführt werden, wie es bereits für die Umsetzung der Verbindungen II mit III oder IV beschrieben wurde.
  • Die als Ausgangsprodukt verwendeten Säuren der allgemeinen Formel VI oder VII können aus den entsprechenden Aminoessigsäuren oder ihren Estern durch Einwirkung reaktionsfähiger Derivate der Säuren der allgemeinen Formel III oder IV und gegebenenfalls anschließende Verseifung vorhandener Estergruppen gewonnen werden.
  • Die als Ausgangsprodukt verwendeten Amino-ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel V sind literaturbekannt oder können nach analogen Methoden dargestellt werden. Sie sind z.B.. in dem holländischen Patent 7 005 519, dem belgischen Patent 759 570 oder dem japanischen Patent 7 135 751 beschrieben.
  • Bei den nach Verfahren a oder b dargestellten Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihren Salzen, in denen Z für steht, kann die Acetoxygruppe durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel HS-G, worin G die obengenannte Bedeutung besitzt, gewünschtenfalls gegen den Rest -S-G ausgetauscht werden. Dieser Austausch wird bevorzugt in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln oder in Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Als organische Lösungsmittel dienen beispielsweise Aceton, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran und Acetonitril. Die Reaktionstemperatur kann weit variiert werden; die bevorzugte Temperatur beträgt etwa 20 bis 120°, besonders bevorzugt ist der Temperaturbereich von etwa 40 bis 800C. Die Reaktionsdauer ist stark temperaturabhängig und beträgt beispielsweise bei 60 bis 800C etwa drei bis eine Stunde.
  • Die Reaktion gelingt in einem weiten pH-Bereich; um jedoch hohe Ausbeuten zu erzielen, empfiehlt es sich, in einem pH-Bereich von etwa 3 bis 9 zu arbeiten, besonders bevorzugt ist der pH Bereich von 6 bis 7,5. Zur Konstanthaltung des optimalen pH-Wertes ist es zweckmäßig, schwache Basen, wie ,z.B. Natriumbicarbonat zuzusetzen oder in Puffergemischen wie z.B. Natriumhydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat zu arbeiten.
  • Die Austauschreaktion kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß einer oder beide Reaktionspartner direkt als Salze eingesetzt werden.
  • Zur Erzielung besonders hoher Ausbeuten empfiehlt es sich, die Reaktion unter einem inerten Schutzgas wie z.B. Stickstoff oder Argon durchzuführen.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte der Formel I können als solche in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze oder Ester zur Verwendung kommen. Als derartige, physiologisch verträgliche Salze seien beispielsweise die Kalium-, Natrium- und Ammoniumsalze, wie z.B. das Triäthylamin- oder Triäthanolaminsalz oder auch die Hydrochloride und die Amidosulfonsauren Salze genannt. Die Salzbildung erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben äquivalenter Mengen einer Verbindung der Formel I und-der Base oder Säure in Lösung und Eindampfen oder Ausfällen.
  • Sollen die anfallenden Carbonsäuren der Formel I in physiologisch verträgliche Ester überführt werden, so kann dies nach literaturbekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung von Salzen der Carbonsäuren,vorzugsweise der Alkali-, wie z.B.
  • der Natriumsalze, oder der Ammoniumsalze, vorzugsweise der Triäthylammoniumsalze mit Alkylhalogeniden, wie z.B. dem Chlormethylacetat oder Pivalinsäurechlormethylester erfolgen.
  • Die Herstellung physiologisch verträglicher Ester der Säuren der allgemeinen Formel I kann auch durch Acylierung entsprechender Ester der Amino-ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel II oder V mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel III und IV bzw. VI und VII erfolgen.
  • Als physiologisch verträgliche. Ester seien beispielsweise der Acetoxymethyl-, der Pivaloyloxymethyl- oder der Phthalidester genannt.
  • Die neuen ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante antibiotische Eigenschaften mit einem breiten Wirkungsspektrum gegen bakterielle Krankheitserreger.
  • Besonders ausgeprägt ist die Wirkung gegen grammnegative Problemkeime, wie z.B. Pseudomonas oder Proteus.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte stellen demnach wertvolle Therapeutika dar, die in hervorragender Weise zur Bekämpfung bakterieller Infektionen geeignet sind. Sie können als solche oder zusammen mit therapeutisch üblicherweise eingesetzten Hilfsstoffen, z.B. Traganth, Milchzucker, Talkum, Agar-Agar usw. in Form galenischer Zubereitung, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln sowie auch in Form von Lösungen oder Suspensionen appliziert werden, die den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg enthalten. Für die parenterale Applikation kommen vorzugsweise Suspensionen oder Lösungen in Wasser in Betracht. Es können Jedoch auch andere physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Polyglykole',, sowie Lösungsvermittler zugefügt werden. Auch eine Kömbination mit anderen Wirkstoffen ist möglich. So können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise gleichzeitig andere Antibiotika appliziert werden, wie solche aus der Reihe der Penicilline, Cephalosporine oder Verbindungen, die die Symptomatik bakterieller Infektionen beeinflussen, wie z.B. Antipyreti.kas Anagetika, Antiphlogistika.
  • Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, schränken sie jedoch nicht darauf ein.
  • Beispiele Die neuen ß-Lactamverbindungen wurden durch ihre spektroskopischen Daten charakterisiert. Es wurden die IR- und N4i-Spektren aufgenommen, die in allen Fällen mit der angegebenen Struktur übereinstimmten.
  • Für die Dünnschichtchromatographie wurden DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (Fa. Merck) und als Laufmittel folgende Gemische verwendet: Laufmittel 1 (L1) : n-Butanol / eisessig / Wasser =3:1:1 Laufmittel 2 (L2) : n-Butanol / Eisessig / wasser / Äthanol = 5 : 1,5 : 2 : 1,5 Laufmittel 3 (L3) : Aceton Vorprodukte Methode A 2-Phenyl-benzimidazol-5-carbonsäure.
  • 15,2 g (0,1 M) 3,4-Diaminobenzoesäure und 18,5 g (0,1 M) Benziminoäthylåther-hydrochlorid wurden in 150 ml Methylglykol 10 Stunden unter Rückfluß gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand in in NaCII aufgelöst. Nach Filtration der alkalischen Lösung wurde mit 2n Essigsäure abgepuffert und die dabei ausfallende Säure abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen.
  • Nach der Trocknung bei 100°C. wurden 20,9 g 2-Phenylbenzimidazol-5-carbonsäure vom Schmp. 255 - 2570 C erhalten.
  • 2-Phenyl-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 23,8 g (0,1 M) 2-Phenyl-benzimidazol-5-carbonsäure wurden in 250 ml Thionylchlorid eingetragen und 3 Stunden bei 950 C (Badtemperatur) gerührt. Danach wurde abgekühlt, abgesaugt und mit absolutem Äther nachgewaschen. Die im Vakuum -Exsikkator über P205 getrocknete Verbindung wog 26,6 g Schmp. > 3000 C.
  • 2-Phenyl-benzimidazol-4-carbonsäure Analog der Methode A konnten aus 15,2 g (0,1 M) 2,3-Diaminobenzoesäure und 18,5 g (0,1 M) Benziminoäthylätherhydrochlorid 19,2 g 2-Phenyl-benzimidazol-4-carbonsäure vom Zers.-punkt 297 - 3000 C erhalten werden.
  • 1-Methyl-2-phenyl-benzimidazol-5-carbonsäure 16,6 g (0,1 M) 3-Amino4-methylamino-benzoesäure und 18,5 g (0,1 M) Benziminoäthyläther-hydrochlorid wurden analog Methode A uingesetzt und aufgearbeitet.
  • Es wurden 18,3 g der Titelverbindung vom Zersetzungspunkt 2850 C erhalten. 1-Methyl-2-phenyl-benzimidazol-6-carbonsäure 12,5 g (0,075 M) 4-Amino-3-methylamino-benzoesäure und 13,9 g (0,075 M) Benziminoäthyläther-hydrochlorid wurden analog Methode A zur Umsetzung gebracht und in gleicher Weise aufgearbeitet. Es konnten 9,5 g der Titelverbindung vom Schmp. 248 - 250 C erhalten werden.
  • Methode B 2-Phenyl-benzimidazol-5-carbonsäure ao g Cu-2-acetat und 15,2 g (0,1 M) 3,4-Diaminobenzoesäure wurden in 400 ml 50 %igem Methanol vorgelegt und unter Rühren 10,6 g (0,1 M) Benzaldehyd zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 1000 C hochgeheizt und 3 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt.
  • Danach wurde abgekühlt, abgesaugt und der so isolierte Kupferkomplex an der Luft getrocknet. Dieser Komplex wurde mit zerlegt, indem die gesamte Menge in 500 ml 70 %igem Äthanol zum Sie erhitzt, und eine Stunde H2S - Gas durchgeleitet wurde. Nach Abbruch der Gaseinleitung wurde noch eine Stunde bei Siedetemperatur nachgerührt. Nach der angegebenen Reaktionszeit wurde das Kupfersulfid heiß abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde wie in A beschrieben aus verd. Natronlauge und verd. Essigsäure umgefällt und getrocknet.
  • Ausbeute: 18,6 g 2-Phenyl-benzimidazol-5-carbonsäure vom Schmp. 255 - 257° C.
  • Beispiel 1: 6-[D-2-(2-Phenyl-benzimidazol-5-yl-carbonylaminõ)-2-phenylacetylamino3-penicillansäure a) In eine Lösung von 3,5 g (0,01 M) wasserfreier 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 3,03 g Triäthylamin in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurden bei 00 C bis 50 C 2,33 g (0,01 M) 2-Phenyl-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid eingetragen, Das Reaktion gemisch wurde 2 Stunden bei 0°C C bis 50 C nachgerührt und anschließend mit 200 ml Diisopropyläther versetzt. Das dabei als Oel ausfallende Produkt wurde, nach Abdekantieren des Lösungsmittels, mit 50 ml in Essigsäure verrührt, wobei das neue Penicillin kristallin zerfällt. Dann wurde abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen, und im Vakuum-Exsikkator getrocknet.
  • Ausbeute: 4,2 g der Titelverbindung Das erhaltende Penicillin wurde zusammen mit 1,2 g Diäthylessigsäure-kaliumsalz in einem Gemisch aus 20 ml Isopropanot und 20 ml Aceton gelöst und in 100 ml Diisopropyläther eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und im Vakuum-Exsikkator über P205 getrocknet. Es wurden 4,4 g des Kaliumsalzes der Titelverbindung vom Zers.-punkt 2200 C erhalten.
  • (Rf = 0,68; L1).
  • b) 4,5 g 6- (D-2-Aminophenylacetylamino ) -penicillansäure-triäthylammoniumsalz wurden in 60 ml Methylenchlorid verteilt und bei 00 C nacheinander 2,18 g Trimethylchlorsilan und 4 ml Triäthylamin zugetropft; Das, Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten nachgerührt und danach 2,93 g 2-Phenyl-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid eingetragen.
  • 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Lösungsmittel am Rotavapor abgezogen. Der Rückstand wurde mit 50 ml in Essigsäure angerührt und abgesaugt.
  • Nach der Trocknung im Vakuum-Exsikkator wurden 6,1 g der Titelverbindung erhalten. Die Überführung dieser Säure in das Kaliumsalz geschah analog wie in Beispiel 1 a beschrieben.
  • c) Analog Beispiel 1 a erhält man aus 1,73 g 6-Aminopenicil3.ansäure und ,0 g 2-(2-Phenylbenzimidazol-5-yl-carbonylamino)-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid 2,2 g 6-[D-2-(2-Phenyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino ) -2-phenylacetylamino]-penicillansäure (Rf = 0,68; L 1).
  • Die 2-(2-Phenyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-phenylessigsäure wurde durch Umsetzung von D (-) Phenylglycinmethylester mit 2-Phenyl-benzimidazol-5-carbonsäurechloridhydrochlorid und anschließender Verseifung mit 2 n NaOI erhalten.
  • Beispiel 2: Analog Beispiel 1 a wurden aus 69 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 4,55 g 2-Methyl-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 7,5 g 6-[D-2-(2-Methylbenzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 215 - 2200 C erhalten.
  • (Rf = 0,47; L 1).
  • Beispiel 3: Analog Beispiel 1 a wurden aus 3,5 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 2,99 g 2-(2-Thienyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 3,6 g 6-[D-2-(2- < 2-Thienyl-) benzimidazol-5-yl-carbonylamino )2-phenylacetylamino ipenicillansä.ure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2250 C erhalten.
  • (Rf = 0,70; L 1).
  • Beispiel 4: Analog Beispiel 1 a wurden aus 3,5 g 6-(D-2-Amino-phenylacetylamino)-penicillansäure und 3,23 g 2-(4-Methoxyphenyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 5,1 g 6-LD-2-(2-#4-Methoxyphenyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2200 C erhalten.
  • (Rf = 0,67; L 1).
  • Beispiel 5: Analog Beispiel 1 a wurden aus 5,95 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 5,8 g 2-(4-Chlorphenyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 7,8 g 6-[D-2-(2-#4-Chlorphenyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino ]-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2200 C erhalten.
  • (Rf = 0,70; L 1).
  • Beispiel 6: Analog Beispiel 1 a wurden aus 7 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 4,34 g Benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 4,7 g 6-[D-2-(Benzimidazol-5-yl-carbonylamino )-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2050 C erhalten.
  • (Rf = 0,50; L 1).
  • Beispiel 7: Analog Beispiel 1 a wurden aus 6,65 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 5,5. g 2-(2-Furyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 8, 9 g 6- [D-2- (2-#2-Furyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2180 C erhalten.
  • (Rr = 0,65; L 1).
  • Beispiel 8: Analog Beispiel 1 a wurden aus 6,65 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 6,2 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 9,0 g 6- [D-2- (2-(4-Hydroxyphenyl> -benzimidazol-5-yl-carbonylamino ) -2-phenylacetylamino]-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2250 C erhalten.
  • (Rf = 0,71; L 1).
  • Beispiel 9: Analog Beispiel 1 a wurden aus 3,66 g 6-(D-a-Amino-4-hydroxyphenylacetylamino)-penicillansäure und 2,93 g 2-Phenyl-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 3,5 g 6-[D-2-(2-Phenyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetylamino]-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2220 C erhalten.
  • (Rf = 0,77; L 1).
  • Beispiel 10: Analog Beispiel 1 a wurden aus 6,3 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 6,8 g 2-(4-Biphenylyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid. 10,4 g 6-[D-2-(2-(4-Biphenylyl> -benzimidazol-5-yl-carbonylamino ) -2-phenylacetylamino]-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2250 C erhalten.
  • (Rf = 0,70; L 1).
  • Beispiel 11: Analog Beispiel 1 a wurden aus 5,25 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 5,0 g 2-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 8,2 g 6-[D-2(2-#2-##2-Thienyl##-vinyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 222° C erhalten.
  • (Rf = 0,73; L 1) Beispiel 12: Analog Beispiel 1 a wurden aus 5,95 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 5,4 g 2-(4-Tolyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 7,1 g 6-[D-2-(2-94-Tolyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2230 C erhalten (Rf = 0,67; L 1).
  • Beispiel 13: Analog Beispiel 1 a wurden aus 6,3 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 6,6 g 2-(4-Trifluormethylphenyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid.
  • 6,7 g 6-[D-2-(2-(4-Trifluormethylphenyl)-benzimidazol-5-ylcarbonylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2050 C erhalten (Rf = 0,75; L 1).
  • Beispiel 14: Analog Beispiel 1 a wurden aus 6,3 g-6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 5,5 g 2-Phenyl-benzimidazol-4-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 6,0 g 6- [D-2- (2-Phenylbenzimidazol-4-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino)-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2200 C erhalten (Rf = 0,69; L 1).
  • Beispiel 15: Analog Beispiel 1 a wurden aus 5,95 g 6-(D-2-Åminophenylacetylamino)-penicillansäure und 5,5 g 1-Methyl-2-phenylbenzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 6, 9 g 2-(1-Methyl-2-phenyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino ]-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2000 C erhalten (Rf = 0,62; L 1).
  • Beispiel 16: Analog Beispiel 1 a wurden aus 6,3 g 6-[D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansaure und 6,2 g 2-(3,4-Dihydroxyphenyl ) -benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 8,1 g 6-[D-2-(2-<3,4-Dihydroxyphenyl) -benzimidazol-5-ylcarbonylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-rvaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2150 C erhalten (Rf = 0,62; L 1).
  • Beispiel 17: Analog Beispiel 1 a wurden aus 5,95 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 5,1 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid .9,2 g 6-[D-2-(2-#4-Hydroxyphenyl#-benzimidazol-4-yl-carbonylamino)-2-phenyl-acetylamino]-penicillansäure erhalten. Diese Säure wurde zusammen mit 3 g 2-Äthylhexacarbonsäure-natriumsalz in 50 ml ethanol gelöst und in 250 ml Ather eingerührt. Das Natriumsalz wurde abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und im Vakuum-Exsi.xkator getrocknet. Es wurden 7,9 g Natriumsalzvom Zersetzungspunkt 2250 C erhalten.
  • ( = 0,68; L 1).
  • Beispiel 18: Analog Beispiel 17 wurden aus 6,3 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 5,7 g 1-Methyl-2-(2-thienyl)-bezimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 7,1 g 6-tD-2-(1-Methyl-2-#2-thienyl#-benzimidazol-5-yl-carboxylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-natriumsalz vom Zersetzungspunkt 2150 C erhalten.
  • (Rf = 0,65; L 1).
  • Beispiel 19: Analog Beispiel 17 wurden aus 2,8 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 3,6 g 2-t4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 1,0 g 6-{D-2-[2-(4-#4-Chlorphenoxy#-phenyl)-benzimidazol-5-ylcarbonylamino ]-2-phenylacetylamino}-penicillansäure-natriumsalz vom Zersetzungspunkt 2250 C erhalten.
  • (Rf = 0,77; L 1).
  • Beispiel 20: Analog Beispiel 17 wurden aus 5,95 g 6-(D-2-AminoWlenylacetyiamino)-penicillansaure und 5,4 g 2-(4-Fluorphenyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 7,8 g 6-[D-2-(2-#4-Fluorphenyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-natriumsalz vom Zersetzungspunkt 220° C erhalten.
  • (Rf = 0,70; L 1).
  • Beispiel 21: 12,1 g 6-[d-2-(2-phenyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-kaliumsalz wurden in 5U ml Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren wurden , g Pivalinsäurechlormethylester zugetropft und 3 Stunden bei 500 C nachgerührt. Im Anschluß daran wurde das Dimethylformamid am Rotavapor abgezogen und der Rückstand mit 250 ml Äther angerührt und abgesaugt. Um den erhaltenen Penicillinester von etwa noch vorhandener Säure zu befreien, wurde das Produkt 15 Min. mit 70 ml 2 %iger wässriger Natriumbikarbonatlösung gerührt, abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Nach der Trocknung im Vakuum-ExsiVkator wurden 7 g 6-[D-2-(2-Phenylbenzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-pivaloyloxymethylester erhalten.
  • (Rf = 0,69; L 3).
  • Beispiel 22: Analog Beispiel 17 wurden aus 5,7 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 4,9 g 2-(4-Pyridyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 6,0 g 6-[D-2-(2-#4-Pyridyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-natriumsalz vom Zersetzungspunkt 2j50 C erhalten.
  • (Rf = 0,57; L 1).
  • Beispiel 23: Analog Beispiel 17 wurden aus 6,3 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 5,7 g 1-Methyl-2-phenyl benzimidazol-6-carbonsäurecalorid-hydrochlorid 8,7 g 6-[D-2-(1-Methyl-2-phenyl-benzimidazol-6-yl-carbonylamino)-2-phenylacetyl-amino]-penicillansäure-natriumsalz vom Zersetzungspun]t 2100 C erhalten.
  • (Rf = 0,61; L 1).
  • Beispiel 24: Analog Beispiel 17 wurden aus 6,3 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 5,6 g 2-Benzyl-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 7,0 g 6-[D-2-(2-Benzyl benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-natriumsalz vom Zersetzungspunkt 2100 C erhalten.
  • (Rf = 0,62; L 1).
  • Beispiel 25: a) 4-(Benzimidazol-2-yl)-phenoxyessigsäure 51,6 g 4-Äthoxycarbonimidoyl-phenoxyessigsäureäthylesterhydrochlorid und 19,5 g 1,2-Phenylendiamin wurden in 200 ml Methylglykol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum asdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat angerührt. Es wurden 46 g 4-(Benzimidazol-2-yl)-phenoxyessigsäureäthylester-hydrochlorid erhalten. Dieser Ester konnte durch einstündiges Erwärmen mit 150 ml 2n Natronlauge auf 500 C verseift werden. Nach der Zugabe von 150 ml 2n Essigsäure kristallisierte die gewünschte Säure als Ilydrat aus.
  • Ausbeute: 29,9 g Zersetzung ab 1950 0 b) 4- (Benzimidazol-2-yl ) -phenoxyessigsäurechlorid-hydrochlorid 5,72 g 4-(Benzimidazol-2-yl)-phenoxyessigsäure wurden mit 60 ml Thionylchlorid 3 Stunden bei 950 C (Badtemperatur) gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, abgesaugt und mit abs. äther nachgewaschen.
  • Es wurden 6,2 g der Titelverbindung vom Zersetzungspunkt 225 - 2270 C erhalten.
  • c) Analog Beispiel 1 a wurden aus 3,5 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 3,23 g 4-(Benzimida.zol-2-yl)-phenoxyessigsäurechlorid-hydrochlorid 4,4 g 6-[D-2-(4-(Benzimidazol-2-yl)-pheno,xyacetylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2100 C erhalten.
  • Rf = 0,62; L 1).
  • Beispiel 26: a) Analog Beispiel 25 a wurden aus 31,4 g 4-Ä'thoxy-carbonimidoyl-phenylessigsäureäthylester-hydrochlorid und 12,6 g Phenylendiamin 20,5 g 4-(Benzimidazol-2-yl)-phenylessigsäure vom Zersetzungspunkt 264 - 2660 C erhalten.
  • b) Analog Beispiel 25 b konnten aus 5,04 g 4-(Benzimidazol-2-yl)-phenylessigsäure und 70 ml Thionylchlorid 4,9 g 4-(Benzimidazol-2-yl)-phenylessigsäurechlorid-hErdrochlorid hergestellt werden.
  • c) Analog Beispiel 1 a wurden aus 5,25 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 4,9 g 4-(Benzimidazol-2-yl)-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid 6,9 g 6-[D-2-(4-#Benzimidazol-2-yl#-phenylacetylamino)-2-phenylacetylamino ]-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2080 C erhalten.
  • (Rf = 0,59; L 1).
  • Beispiel 27: a) Analog Beispiel 25 a.wurden aus 25,7 g 4-Äthoxycarbonimidoyl-benzoesäureäthylester-hydrochlorid und 10,8 g 1,2-Phenylendiamin 14,4 g 4-(Benzimidazol-2-yl)-benzoesäure erhalten.
  • Schmp. > 3500 C.
  • b) Analog Beispiel 25 b wurden aus 4,76 g 4-(Benzimidazol-2-yl)-benzoesäure und 70 ml Thionylchlorid 5,7 g 4- (Benzimidazol-2-yl)-benzoesäurechlorid-hydrochlorid hergestellt.
  • c) Analog Beispiel 1 a wurden aus 6,65 g 6-(D-2-Arninophenylacetylamino)-penicillansäure und 5,7 g 4-(Benzimidazol-2-yl)-benzoesäurechlorid-hydrochlorid 9,9 g 6-[D-2-(4-(Benzimidazol-2-yl>-benzoylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 2200 C erhalten.
  • (Rf = 0,69; L 1).
  • Beispiel 28: a) Analog Beispiel 25 a wurden aus 68,2 g 4-(Äthoxycarbonimidoyl-methoxy)-benzoesäureäthylester-hydrochlorid und 25,7 g 1,2-Phenylenuiamin 57,7 g 4-(Benzimidazol-2-ylmethoxy )-benzoesäure-monohydrat vom Schmelzpunkt 2850 (Z.) erhalten.
  • b) Analog Beispiel 25 b konnten aus 5,72 g 4-(Benzimidazol-2-yl-methoxy)-benzoesäure-monohydrat und 80 ml Thionylchlorid 6,1 g 4-(Benzimidazol-2-yl-methoxy)-benzoylchloridhydrochlorid hergestellt werden.
  • c) Analog Beispiel 17 wurden aus 5,25 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 5,5 g 4-(Benzimidazol-2-yl-methoxy)-benzoylchlorid-hydrochlorid 7,5 g 6-[D-2-(4-#Benzimidazol-2-yl-methoxy#-benzoylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-natriumsalz vom Zersetzungspunkt 2100 C erhalten.
  • (Rf = 0,69; L 1).
  • Beispiel 29: a) Analog Beispiel 25 a wurden aus 18,7 g 2,3-Diaminopyridin und 49,5 g 4-Äthoxycarbonimidoyl-phenoxyessigsäureäthylester-hydrochlorid 17,4 g 4-(1H-Imidazol[4,5-b]pyridin-2-yl)-phenoxyessigsäure vom Zersetzungspunkt 275 - 2770 C erhalten.
  • b) Analog Beispiel 25 b konnten aus 5,38 g 4-(1H-Imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl)phenoxyessigsäure und 70 ml Thionylchlorid 4,5 g 4-(1H-Imidazol[4,5-b]pyridin-2-yl)-phenoxyessigsäurechlorid-hydrochlorid hergestellt werden.
  • c) Analog Beispiel 17 wurden aus 4,76 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 4,5 g 4-(1H-Imidazo[4,5-b] pyridin-2-yl)-phenoxyessigsäurechlorid-hydrochlorid 4,5 g 6- [D-2- (4- < 1H-Imidazo [4, 5-b ]pyridin-2-yl> -phenoxyacetylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-natriums21z erhalten.
  • Rf = 0,52; L 1).
  • Beispiel 30 1,01 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino)-cephalosporansäure wurden in 25 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert und durch Zugabe von 1,04 ml Triäthylamin in Lösung gebracht.
  • Zu dieser Lösung gab man portionsweise bei Co 0,73 g 2-Phenyl-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid, rührte zwei Stunden bei 0° und drei Stunden bei Raumtemperatur, destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab und verrührte den Rückstand mit 10 ml 2n-Essigsäure. Nach Kühlen (1 h / 00) wurden die Kristalle abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und über P2O5 im Vakuum getrocknet.
  • Es wurden 1,32 g 7-[D-2-(2-Phenyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmp. 219 - 221 ° (Z.), (Rf = 0,69; L 2), erhalten.
  • Beispiel 31: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,01 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino)-cephalosporansäure und 0,4Q g 2-Lvlethyl-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 0,92 g 7-[D-2-(2-Methylbenzilaidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cepnalosporansäure vom Schmelzpunkt 224 - 2260 (Z.), (Rf = 0,42; L 2) erhalten.
  • Beispiel 32: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,01 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino ) -cephalosporansäure und 0,82. g 2- (4-Chlorphenyl ) -benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 1,48 g 7-[D-2-(2-#4-Chlorphenyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt 234 -236° (Z.) (Rf = 0.72; L 2), erhalten.
  • Beispiel 33: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,01 g 7-(D-2-Aminophenyl acetylamino)-cephalosporansäure und 0,81 g 2-(4-Methoxyphenyl ) -benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 1,45 g 7-[D-2-(2-#4-Methoxyphenyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt 230 - 2320 (Z.), (R = 0,65; L 2), erhalten.
  • f Beispiel 34: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,01 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino)-cephalosporansäure und 0,71 g 2-(2-Furyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 1,42 g 7-[D-2-(2-#2-Furyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt 233 - 2350 (Z.), (Rf = 0,64; L 2) erhalten.
  • Beispiel 35: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,01 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino)-cephalosporansäure und 0,77 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 1,20 g 7-[D-2-(2-#4-Hydroxyphenyl)-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt 264 -266° (Z.), (Rf = 0.66; L 2), erhalten.
  • Beispiel 36: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,01 g 7-(D-2-Aminophenylacetylarnino)-cephalosporansäure und 0,O2 g 2-(4-Biphenylyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 1;55 g 7-[D-2-(2-(4-Biphenylyl)-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt 229 - 2310 (Z.), (Rf = 0,70; L 2), erhalten.
  • Beispiel 37: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,01 g 7-(D-2-Sminophenylacetylamino)-ceShalosporansäure und 0,73 g 2-Phenyl-benzimidazol-4-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 1.02 g 7-[D-2-(2-Phenyl-benzimidazol-4-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt 1£0 - 181° (Z.), (Rf = 0,64; L 2), erhalten.
  • Beispiel 38: Analog Beispiel 30 wurden aus 0,81 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino)-cephalosporansäure und 0,61 g 1-Methyl-2-phenylbenzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 1.05 g 7-[D-2-(1-Methyl-'2-phenyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino ) -2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt 179 - 180° (Z.), (Rf = 0,55; L 2), erhalten.
  • Beispiel 39: Analog Beispiel 30 wurden aus 0,bl g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino)-cephalosporansäure und 0,60 g 2-(2-Thienyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 1.10 g 7-LD-2-(2-#2-Thienyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt 212° (Z.), (Rf = 0,64, L 2), erhalten.
  • Beispiel 40: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,70 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino)-cephalosporansäure und 1,32 g l-Methyl-2-(2-thienyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 2,4 g 7-ED-2-(l-Methyl-2-<2-thienyl>-benzimidazol-5-yl- \ carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-ce1,.pllalosporansäure -vom Schmp. ca.- 175° (Z.), (Rf = 0,38; L 2), erhalten.
  • Beispiel 41: Analog Beispiel 30 wurden aus 0,40 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino)-cephalosporansäure und 0,42 g 2-t4-(4-Chlorphenoxy ) -phenyl ]-benzirnidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 0,62 g 7-{D-2-[2-(4-#4-Chlorphenoxy#-phenyl)-benzimidazol-5-yl-carbonylamino]-2-phenylacetylamino}-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt ca. 2100 (Z.), (Rf = 0,60; L 2), erhalten.
  • Beispiel 42: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,11 g 7-(D-2-Aminophenylacet-ylamino) -cephalosporansäure und 0,85 g 2- (4-Hydroxyphenyl ) -benzimidazol-4-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 1,63 g 7-[D-2-(2-(4-Hydro=typhenyl)-benzimidazol-4-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmp. 241° (Z.), (Rf = 0.56; L 2), erhalten.
  • Beispiel 43: Analog Beispiel 30 wurden aus 2,02 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino )-cephalosporansäure und 1,55 g 2-(4-Fluorphenyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 2,95 g 7-[D-2-(2-(4-Fluorphenyl>-benzimiclazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetyl-amino]-cephalosporansäure vom Schmp. ca. 225 (Z.), (Rf = 0,65; L 2), erhalten.
  • Beispiel 44: Analog Beispiel 30 wurden aus 2,37 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino)-cephalosporansäure und 1,80 g 1-Methyl-2-phenylbenzimidazol-6-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 3,23 g 7-[D-2-(l-Methyl-2-phenyl-benzimidazol-6-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt ca. 1880 (Z.)1 (Rf = 0,51; L 2), erhalten.
  • Beispiel 45: Analog Beispiel 30 wurden aus 2,02 g 7-(D-2-lMminophenylacetylamino)-cephalosporansäure und 1,54 g 2-Benzyl-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 3,15 g 7-[D-2-(2-Benzylbenzimidazol-5-yl-arbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt ca. 2200 (Z.), (Rf = 0,57; L 2), erhalten.
  • Beispiel 46: Analog Beispiel 30 wurden aus 2,02 y 7-(D-2-Aninophenylacetylamino )-cephalospdransäure und 1,76 g 2- (3, 4-I4ethylendioxibenzyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 2,0 y 7-[D-2-(2-#3,4-Methylendioxy-benzyl#-benzimidazol-5-ylcarbonylamino)-2-phenylacetylamino)-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt ca. 2000 (Z.) (Rf = 0,45;'L 2), erhalten.
  • Beispiel 47: 1,89 g 3-Methyl-7- (D-2-aminophenylacetylamin) -3-cephein-4-carbonsäure wurden in 20 ml Wasser und 2 ml Aceton unter Zusatz von 1,37 g Natriumhydrogencarbonat gelöst. Zu dieser Lösung gab man portionsweise bei 0°C 1,6 g 2-Phenyl-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid, rührte eine Stunde bei Co und eine Stunde bei Raumtemperatur, säuerte mit verdünnter Salzsäure an; saugte das Produkt ab, wusch es mit wenig Wasser und trocknete es.
  • Es wurden 1,0 g 3-Methyl-7-[D-2-(2-phenyl-benzimidazol-5-ylcarbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid vom Schmelzpunkt 2350 (Z.), (Rf = 0,66; L 2), erhalten.
  • Beispiel 48: Analog Beispiel 30 ruurden aus 1,73 g 3-Methyl-7-(D-2-aminophenylacetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure und 0,98 g 2-Methylbenzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 1,95 g 3-Methyl-7-ED-2-(2-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 210° (z.), (Rf = o,a9; L 2) erhalten.
  • Beispiel 49: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,73 g 3-Methyl-7-(D-2-aminophenylacetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,63 g 2-(4-chlorphenyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 2,5 g 3-Methyl-7-[D-2-( 2-(4-Chlorphenyl) -benzimidazol-5-ylcarbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 229 - 2300 (Z.), (Rf = 0,82; L 2), erhalten.
  • Beispiel 50: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,73 g 3-lvIethyl-7-(D-2-aminophenylacetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,61 g 2-(4-Methoxyphenyl)-enzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 2,6 g 3-Methyl-7-[D-2-(2-#4-methoxyphenyl#-benzimidazol-5-ylcarbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 2130 (Z.), (Rf = 0,71; L 2), erhalten.
  • Beispiel 51: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,73 g 3-Methyl-7-(D-2-amlnophenylacetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,41 g 2-(2-Furyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechloria-hdrochlorid 2,6 g 3-Methyl-7-[D-2-(2-#2-furyl#-benzimidazol-5-yl-carbonyl amino)-2-,ohenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 2250 (Z.), (Rf = 0,71; L 2), erhalten.
  • Beispiel 52: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,73 g 3-Methyl-7-(D-2-aminophenylacetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,54 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 2,2 g 3-Methyl-7-[D-2-(2-#4-hydroxyphenyl#-benzimidazol-5-ylcarbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 245° (Z.), (Rf = 0.72; L 2), erhalten.
  • Beispiel 53: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,73 g 3-Methyl-7-(D-2-aminophenylacetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,84 g 2-(4-Biphenylyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 3,1 g 3-Methyl-7-[D-2-(2-#4-biphenylyl#-benzimidazol-5-ylcarbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 230° (Z.), (Rf = 0,83; L 2), erhalten.
  • Beispiel 54: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,73 g 3-Methyl-7-(D-.2-aminophenylacetylamino ) -3-cephem-4-carbonsäure und 1,46 g 2-Phenyl-benzimidazol-4-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 2,25 g 3-Methyl-7-[D-2-(2-phenyl-benzimidazol-4-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 2140 (Z.), (Rf = 0,78, L 2), erhalten.
  • Beispiel 55: 1,88 g 7-[D-2-(2-<4-Chlorphenyl)-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]cephalosporansäure wurden in 25 ml Wasser und 2,5 ml Aceton suspendiert und nach Zugabe von 0,52 g 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol und 0,35 g Natriumhydrogencarbonat 1,5 Stunden auf 750 erhitzt. Danach wurde abgekühlt, mit 2n-Essigsäure angesäuert, das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Es wurden 1,08 g 3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-7-ED-2-(2-(4-chlorphenyl>-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 200° (Z.), (Rf = 0,64; L 2), erhalten.
  • Beispiel 56: Das Beispiel 55 wurde wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol 0,46 g 1-Methyl-5-mercapto-tetrazol eingesetzt wurden.
  • Es wurden 1,05 3-[(1-Methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(2-<4-chlorphenyl)-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino ]-3-cephem-4-carbonsäure vom Scamelzpunkt ca. 2350 (Z.), (Rf = 0,69; L 2), erhalten.
  • Beispiel 57: 1,00 g 7-tD-2-(2-(Furyl)-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure wurden in 30 ml Wasser und 10 ml Aceton suspendiert. Durch Erwärmen auf 600 und Hinzufügen von'0,22 g Natriumhydrogencarbonat erhielt man eine klare Lösung. Dazu gab man eine heiße Lösung von 0,40 g 2-Mercapto-4-phenyl-thiazol und 0,20 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser und 3 ml Aceton. Man rührte noch eine Stunde bei 750, kühlte danach, sauyte das auskristallisierte Produkt ab, wusch es mit wenig Wasser und trocknete es im Vakuum über P205.
  • Es wurden 0,78 g 3-[(4-Phenyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(2-#2-furyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz vom Schmelzpunkt ca. 2300 (Z.), (Rf = 0,80; L 2), erhalten.
  • Beispiel 58: 1,23 g 7-[D-2-(2-#2-Furyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino) 2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure wurden in 35 ml Wasser und 12,5 ml Aceton suspensiert. Durcn Erwärmen auf 600 und Hinzufügen von 0,27 g Natriumhydrogencarbonat erhält man eine klare Lösung. Dazu gab man eine Lösung von 0,35 g 1-Metnyl-5-mercay)to-tetrazol und 0,2 g Natrium hydrogencarbonat in 12,5 ml Wasser und 4 ml Aceton. Man rührte noch eine Stunde bei 750, kühlte ab, säuerte mit 2n-Essigsäure an, saugte das auskristallisierte Produkt ab, wusch es mit Wasser und trocknete es.
  • Es wurden 1,05 g 3-[(1-Methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl] 7-lD-2-(2-(2-furyl)-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 205°, (Rf = 0,55; L 2), erhalten.
  • Beispiel 5°: Das Beispiel 58 wurde wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des 1-Methyl-5-mercapto-tetrazol u,53 g 2-Phenyl-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol eingesetzt wurden. Es wurden 1,36 g 3-[(2-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(2-<2-furyl)-benzimidazol-5-yl-carbonvlamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 200°, (Rr = 0.72; L 2), erhalten.
  • Beispiel bu: Analog Beispiel 5/ wurden aus 1,09 g 7-[D-2- (2-Phenyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure und 0,50 g 3-Phenyl-5-mercapto-1,2,4-thiadiazol 0,82 g 3-[(3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[D 2-(2-phenyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz vom Schmelzpunkt 1950 (Z.), (Rf = 0,82; L 2), erhalten.
  • Beispiel 61: Analog Beispiel 58 wurden aus 1,09 g 7-[D-2-(2-Phenyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2->henylacetylamino]-cephalosporansäure und 0,4-S g 1-Cyclohexyl-5-mercapto-tetrazol 1,2 g 3-[(1-Cyclohexyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(2-phenylbenzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 1920 (Z.), (Rf = 0,75; L 2), erhalten.
  • Beispiel 62: Analog Beispiel 58 wurden aus 1,09 g 7-[D-2-(2-Phenyl-benzimidavol-5-yl-carvonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalo 5-poransäure und 0,33 g 1-Methyl-5-mercapto-tetrazol 0,98 g 3-[(1-Methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(2-phenylbenzimidazol-5-yl-carbonylamino )-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 1940 (Z.), (Rf = 0,5Z; L 2), erhalten.
  • Beispiel 63: Das Beispiel 62 wurde wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des 1-Methyl-5-mercapto-tetrazol 0,34 g 2-Mercaptopyridin-N-oxid eingesetzt wurden. Es wurden 0,70 g OoLido-pyrid-2-yl)-thiomethyl-7-[D-2-(2-pnenyl-benzimicLa 5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 194° (Z.), (Rf = 0,46; L 2).
  • erhalten.
  • Beispiel 64: Analog Beispiel 55 wurden aus 0,96 g 7-[D-2-(2-#4-Hydroxyphenyl#-benzimidazol-4-yl-carboxylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure und 0,20 g 2-Amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol 0,45 g 3-[(2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(2-#4-hydroxyphenyl#-benzimidazol-4-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 2390 (Z.), (Rf = 0,52; L 2), erhalten.
  • Beispiel 65: Analog Beispiel 57 wurden aus 0,87 g 7-[D-2-(1-Methyl-2-(2-thienyl> -benzimidazol-5-yl-carbonylamino )-2-phenylacetylamino ]-cephalosporansäure und 0,20 g 1-Äthyl-5-mercaptotetrazol (Natriumsalz.) 0,63 g 3-[(1-Äthyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(1-methyl-2-#2-thienyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 1950 (Z.), (Rf = 0,54; L 2), erhalten.
  • Beispiel 66: Das Beispiel 65 wurde wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des 1-Äthyl-5-mercaptotetrazol 0,22 g 1-Allyl-5-mercapto-tetrazol (Natriumsalz) eingesetzt wurden Es wurden 0,70 g 3-[(1-Allyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]- 7-[D-2-(1-methyl-2-#2-thienyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 1920 (Z.), (Rf = 0,56; L 2), erhalten.
  • Beispiel 67: Analog Beispiel 57 wurden aus 0,90 g 7-[D-2-(2-(4-Fluorphenyl>-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure und 0,19 g 2-Mercapto-4-methyl-thiazol 0,38 g 3-[(4-Methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(2-#4-fluorphenyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 2100 (Z.), (Rf = 0,63; L 2), erhalten.
  • Beispiel 68: Das Beispiel 67 wurde wiederholt mit dem Unterschied1., daß anstelle des 2-Mercapto-4-methyl-thiazol 0,24 g 1-Methwvl-5-mercapto-tetrazol (Natriumsalz) eingesetzt wurden.
  • Es wurden 1,1 g 3-[(1-Methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(2-#4-fluorphenyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 2200 (Z.), (Rf = 0,57; L 2), erhalten.
  • Beispiel 69: Analog Beispiel 58 wurden aus 1,02 g 7-LD-2-(1-Methyl-2-phenyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino ) - 2-phenylacetylaminoj-cephalosporansaure und 0,43 g 1-Methyl-5-mercaptotetrazol (liatriumsalz-Dihydrat) 0,74 g 3- L (1-lSIethyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(1-methyl-2-phenyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 200° (.), (R = 0,49; L 2), erhalten.
  • Beispiel 70: Analog Beispiel 58 wurden aus 0,82 g 7-[D-2-(2-Benzyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino)-cephaloporansäure und 0,25 g 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol 0,42 g 3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(2-benzyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca.
  • 200° (Z.), (Rf = 0,57; L 29, erhalten.
  • Beispiel 71: Analog Beispiel 58 wurden aus 1,28 g 7-[D-2-(2-Benzyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino)-cephalosporansäure und 0,52 g 1-Methyl-5-mercapto-tetrazol (Natriumsalz-Dihydrat) 0,72 g 3-[(1-Methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(2-benzyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino ]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 2100 (Z.), (Rf = 0,52; L 2), erhalten Beispiel 72: Analog Beispiel 47 wurden aus 1,74 g 3-Methyl-7-(D-2-aminophenylacetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,60 g 4- (Benzimidazol-2-yl)-phenoxyacetylchlorid-hydrochlorid 0,7 g 3-Methyl-7-[D-2-(4-#benzimidazol-2-yl#-phenoxyacetylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid vom Schmelzpunkt ca. 223° (Z.), (Rf = 0,60; L 2), erhalten.
  • Beispiel 73: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,01 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino)-cephalosporansäure und 0,81 g 4-(Benzimidazol-2-yl)-phenoxyacetylchlorid-hydrochlorid 0,60 g 7- [D-2- (4-#Benzimidazol-2-yl#-phenoxyacetyamino)-2-phenylacetylamino)-cephaloscoransäure-hydrochlorid vom Schmelzpunkt ca. 2200 (z.), (Rf = 0,60; L 2), erhalten.
  • Beispiel 74; Analog Beispiel 3.0 wurden aus 1,10 g 7-(D-2-Aminophenyl, acetylamino)-cephalosporansäure und 0,7,7 g 4-(Benzimidazol-2-yl)-phenylacetylchlorid-hydrochlorid 1,1 g 7-[D-2-(4-#Benzimidazol-2-yl#-phenylacetylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt ca. 2090 (Z.), (Rf = 0,83, L 2), erhalten.
  • Beispiel 75: Analog Beispiel 30 wurden aus 1,01 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino)-cephalosporansäure und 0,59 g 4-(Benzimidazol-2^yl)-benzoylchlorid-hydrochlorid 1,15 g 7-[D-2-(4-(Benzimidazol-2-yl)-benzoylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt ca. 2400 (Z.), (Rf = 0,57; L 2), erhalten.
  • Beispiel 76: Analog Beispiel 30 wurden aus 0,61 g 7-(D-2-Aminopllenylacetylamino)-ceohalosporansäure und 0,48 g 4-(Benzimidazol-2-yl methoxy)-benzoychlorid-hydrochlorid 0,80 g 7-[D-2-(4-#Benzimidazol-2-yl-methoxy#-benzoylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt 1650 (Z.), (Rf = 0,59; L 2), erhalten.
  • Beispiel 77: Analog Beispiel 30 wurden aus 2,02 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino )-cephalosporansäure und 1,62 g 4-(1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-phenoxyacetylchlorid-hydrochlorid 2,2 g 7-[D-2-(4-#1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl#-phenoxyacetylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt ca. 205° (Z.), (Rf = 0,43; L 2), erhalten.
  • Beispiel 78: a) Analog Beispiel 25 a wurden aus 27,9 g 4-(Äthoxycarbonimidoyl-methoxy)-benzoesäureäthylester-hydrochlorid und 10,6 g 2,3-Diaminopyridin 13,9 g 4-(1H-Imidazo[4,5-b] pyridin-2-yl-methoxy)-benzoesäure vom Schmelzpunkt >300° verhalten.
  • b) Analog Beispiel 25 b konnten aus 2,69 g 4-(1H-Imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl-methoxy)-benzoesäure und 35 ml Thionylchlorid 2,6 g 4-(1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-methoxy)-benzoylchlorid-hydrochlorid hergestellt werden.
  • c) Analog Beispiel 30 wurden aus 2,02 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino)-cephalosporansäure und 1,62 g 4-(1II-Imidazo [4,5-b]-pyridin-2-yl-methoy)-benzoylchlorid-hydrochlorid 3.0 g 7-[D-2-(4-#1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-methoxy#-benzOyiamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt ca. 2000 (Z.), (Rf = 0,44; L 2), erhalten.
  • Beispiel 79: a) Analog Beispiel 25 a wurden aus 21,1 g 4-(Äthoxycarbonimidoyl-methoxy ) -phenylessigsäureäthylester-hydrochlorid und 7,6 g 1,2-Phenylendiamin 13,5 g t-(Benzimidazol-2-ylmethoxy)-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 230 - 40 erhalten.
  • b) Analog Beispiel 25 b konnten aus 5,64 g 4-(Benzimidazol-2-yl-methoxy)-phenylessigsäure und 70 ml Thionylchlorid 6,8 g 4-(Benzimidazol-2-yl-methoxy)-phenylacetylchloridhydrochlorid hergestellt werden.
  • c) Analog Beispiel 30 wurden aus 2,02 y 7- (D-2-Aininophenyl acetylamino)-cephalosporansäure und 1,6'8 g 4-(Benzimidazl-2-yl-methoxy)-phenylacetylchlorid-hydrochlorid 3,1 g 7-[D-2-(4-#Benzimidazol-2-yl-methoxy#-phenylacetylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt ca. 190° (Z.), (Rf = 0,56; L 2), erhalten.
  • Beispiel 80 a) Analog Beispiel 25 a wurden aus 16,1 g 4-(A'thoxycarbonimidoyl-methoxy)-phenoxyessigsäureäthylester-hydrochlorid und 5,73 g 1,2-Phenylendiamin 13,6 g 4-(Benzimidazol-2-ylmethoxy)-phenoxyessigsäure vom Schmelzpunkt 254 - 5° erhalten.
  • b) Analog Beispiel 25 b konnten aus 2,98 g 4-(Benzimidazol-2-yl-methoxy)-phenoxyessigsäure und 35 ml Thionylchlorid 2,9 g 4-(Benzimidazol-2-yl-methoxy)-phenoxyacetylchloridhydrochlorid hergestellt werden.
  • c) Analog Beispiel 30 wurden aus 1,21 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino ) -cephalosporansäure und 1,06 g 4- (Benzimidazol-2-yl-methoxy)-phenoxyacetylchlorid-hydrochlorid 1,6 y 7-[D-2-(4-#Benzimidazol-2-yl-methoxy#-phenoxyacetylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt ca. 180° (Z.), (Rf = 0,54; L 2), erhalten.
  • Beispiel 81: Analog Beispiel 55 wurden aus 1,31 g 7-[D-2-(4-#Benzimidazol-2-yl-methoxy)-benzoylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure und 0,52 g 1-Methyl-5-mercapto-tetrazol (Natriumsalz-Dihydrat) 0,65 g 3- r( l-Methyl-tetrazol-5-yl )-thiomethul ]-7-[D-2-(4-#benzimidazol-2-yl-methoxy#-benzoylamino-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 2050 (Z.), (Rf = 0,62; L 2), erhalten.
  • Beispiel 82: Das Beispiel 81 wurde wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des 1-Methyl-5-mercapto-tetrazol 0,40 g 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol eingesetzt wurden. Es wurden 0,61 g 3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(4-#benzimidazol-2-yl-methoxy#-benzoylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephern-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 1900 (Z.), (Rf = 0,54 L 2), erhalten Beispiel 83: Analog Beispiel 55 wurden aus 1,10 g 7-[D-2-(4-#1H-Imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl#-phenoxyacetylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure und 0,43 g 1-Methyl-5-mercapto-tetrazol (Natriumsalz-Dihydrat) 0,68 3-[(1-Methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(4-#1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl#-phenoxyacetylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 2200 (Z.), (Rf = 0,45; L 2), erhalten.
  • Beispiel 84: Analog Beispiel 55 wurden aus 1,8 g 7-[D-2-(4-#1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-methoxy#-benzoylamino)-2-phenylacetylamino] cephalosporansäure und 0,71 g l-Met'nyl-5-mercapto-tetrazol (Natriumsalz-Dihydrat) l,O g 3-[(1-Methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(4-#1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-methoxy#-benzoylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 2100 (Z.), (Rf = 0,48; L 2), erhalten.
  • Beispiel 85: Analog Beispiel 55 wurden aus 1,95 g 7-[D-2-(4-#Benzamidazol-2-yl-methoxy#-phenylacetylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure und 0,76 g l-Methyl-5-mercapto-tetrazol (Natriumsalz-Dihydrat) 1,5 g 3-[(1-Methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[D-2-(4-(benzimidazol-2-yl-methoxy)-phenylacetylamino)-2-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 195° (Z.), (Rf = 0,50; L 2), erhalten.
  • Beispiel £6: Analog Beispiel 17 wurden aus 5,08 6-(D-ac-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 5 g 4-(Benzimidazol-2-yl-methoxy)-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid 6,5 g 6-[D-2-(4-(Benzimidazol-2-yl-methoxy#-phenylacetylamino)-2-phenylacetylamino ]-penicillansäure-natriumsalz erhalten.
  • Schmp. 202° C (Zers. (Rf = 0,67; L 1).
  • Beispiel 87: Analog Beispiel 17 wurden aus 0,97 g 6-(D-α-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 0,9 g 4-(lH-Imidazo[4,5-b] pyridin-2-yl-methoxy ) -benzoesäurechlorid-hydrochlorid 0,6 a 6-(D-2-(4-#1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-methoxy#-benzoylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure-natriumsalz erhalten.
  • Schmp. 2010 C Zers. (Rf = 0,58; L 1).
  • Beispiel 88: Analog Beispiel 17 wurden aus 7,0 g 6-(D-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 7,4 g 2-Undecyl-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 8,7 g 6-[D-2-(2-Undecyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino ) -2-phenylacetylamino J-penicillansäure-natriumsalz vom Zersetzungspunkt 1950 C erhalten.
  • (Rf = 0,6.6; L 1) Beispiel 89: Analog Beispiel 17 wurden aus 5,95 g 6-CD-2-Aminophenylacetylamino)-penicillansäure und 5,6 g 2-(2-Phenyläthyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 7,6 g 6-[D-2-(2-(2-Phenyläthyl>-benzimIdazoL-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino9-penicillansäure-natriumsalz vom Zersetzungspunkt 210° C erhalten.
  • (Rf = 0,64; L 1) Beispiel 99: Analog Beispiel 17 wurden aus 2,27 g 6-(D-2-Aninophenylacetylamino)-penicillansäure und 3 g 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxymethyl]-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 2,2 g 6-{D-2-[2-(4-#4-Chlorphenoxy#-phenoxymethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonylamino]-2-phenylacetylamino}-penicillansäurenatriumsalz vom Zersetzungpunkt 203° C erhalten.
  • (Rf = 0,71; L l) Beispiel 91: Analog Beispiel 30 wurden aus 2,02 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino)-cephalosporansäure und 1,86 g 2-Undecyl-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 2,9g 7-[D-2-(2-Undecyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Zersetzungspunkt ca. 1600 e erhalten.
  • (Rf = 0,75; L 2> Beispiel 92: Analog Beispiel 30 wurden aus 2,02 g 7-(D-2-Aminophenylacetylamino)-cephalosporansäure und 1.60 g 2-(2-Phenylätttiyl)-benzimidazol-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid 2,5g 7-[D-2-(2-#2-Phenyläthyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure vom Zersetzungspunkt 1800 C erhalten.
  • (Rf = 0,68; L 2)

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1.) ß-Lactamverblindungen der allgemeinen Formel I in der X die Bedeutung von besitzt, worin R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest, R² und R4 für Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl, R3 und R5 für Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekulares Alkyl oder Alkoxy, A für CK oder Stickstoff, B für eine einfache Bindung oder Methylenoxy, C für eine einfache Bindung oder Phenylen und D für eine einfache Bindung, niedrigmolekulares Alkylen oder Oxyalkylen steht, Y die Bedeutung von gegebenenfalls substituiertem Phenyl, einem gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Heterocyclus oder Dihydrophenyl und' Z von besitzt, worin E für Wasserstoff, Acetoxy oder -S-G steht und G einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus darstellt und deren physiologisch verträgliche Salze und Ester.
    2.) 6-[D-2-(2-#4-Methoxyphenyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure 3.) 6-[D-2-(2-/4-Chlorphenyl>-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenyl-acetylamino]-penicillansäure 4.) 6-[D-2(2-#4-Tolyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure 5.) 6-{D-2-[2-(4-#4-Chlorphenoxy#-phenyl)-benzimidazol-5-ylcarbonylamino)-2-phenylacetylamino]-penicillansäure 6.) 6-[D-2(2-#4-Fluorphenyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino) -2-phenylacetylamino]-penicillansäure 7.) 6-[D-2(2-Benzyl-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino-penicillansäure 8.) 6-[D-2-(4-#Benzimidazol-2-yl#-phenoxyacetylamino)-2-phenylacetylamino0- penicillansäure 9.) 7-[D-2-(2-#4-Chlorphenyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure 10.) 7-[D-2-(1-Methyl-2-#2-thienyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure 11.) 7-[D-2-[2-(4-#4-Chlorphenoxy#-phenyl-benzimidazol-5-ylcarbonylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure 12.) 7-[D-2-(2-#4-Fluorphenyl#-benzimidazol-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetyl-amino]-cephalosporansäure 13.) 7-[D-2-(4-#-Benzimidazol-2-yl-methoxy#-phenylacetylamino)-2-phenylacetylamino]-cephalosporansäure.
    14.) Verfahren zur Herstellung von ß-Lactamverbindungen der all- besitzt, worin R¹ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest, R² und R4 für Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl, und R5 für Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekulares Alkyl oder Alkoxy, A für CII oder Stickstoff, fl für eine einfache Bindung oder Methylenoxy, C für eine einfache Dindung oder Phenylen und D für eine einfache Bindung, niedrig-molekulares Alkylen oder Oxyalkylen steht, Y die Bedeutung von gegebenenfalls substituiertem Phenyl, einem gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Iieterocyclus oder Dihydrophenyl und Z von besitzt, worin E für Wasserstoff, Acetoxy oder -S-G steht und G einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus darstellt, und deren physiologisch verträglichen Salzen und Estern, dadurch gekennzeichnet. daß man a. Amino-ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel II in der Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder Salze oder an der Carboxylgruppe geschützte Derivate derselben, mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel III oder IV, in denen R1 bis R5 und A bis D die oben angegebene Bedeutung haben, insbesondere in Form eines gegenüber einer Aminogruppe reaktionsfähigen Derivates, oder eines Salzes einer solchen Verbindung umsetzt, oder b. Amino-ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Fonnel V in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder Salze oder an der Carboxylgruppe geschützte Derivate derselben, mit Carbonsäuren der allgemeinen Formeln VI oder VII, in denen R1 bis R5, A bis D und Y die oben angegebene Bedeutung haben, insbesondere in Form eines gegenüber einer Aminogruppe reaktionsfähigen Derivates, oder eines Salzes einer solchen Verbindung umsetzt und in an sich bekannter Weise gegebenenfalls 4 eine geschützte Carboxylgruppe in Freiheit setzt, ß) die Carbonsäure in ein physiologisch vertragliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester überführt oder eine in den Carbonsäuren der Formel I oder ihren Salzen in 3-Stellung vorhandene Acetoxygruppe durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HS-G oder ihreii Salzen, wobei G die obengenannte Bedeutung besitzt, gegen den Rest -S-G austauscht.
    15.) Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel I in der X, Y und Z die obengenannte Bedeutung besitzen und/oder deren pifysiologisch verträglichen Salzen und Estern.
    16. ) Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle Infektionen wirksamen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß eine ß-Lactamverbindung der allgemeinen Formel I in der.X, Y und Z die obengenannte Bedeutung besitzen, und/oder deren physiologisch verträgliches Salz und Ester, gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht wird.
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